专利名称：中药提取物固体分散体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种固体分散体的制备方法，特别是一种中药提取物固体分散体的制备方法，用于中药制剂技术领域。
背景技术：
中药提取物是指利用各种中药提取分离技术从中药中制取的生物活性组分，是临床和中成药制药工业使用的一种形式，一般包括中药粗提物、有效部位和有效成分。固体分散体是指药物以分子、胶体或超细粒子状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系，又称固体分散物。制备固体分散体可以增加难溶性药物的分散度，提高溶解度，加快溶出速度，从而提高药物的生物利用度，亦可实现药物的缓、控释。固体分散体作为制剂的中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。目前常用的固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等。熔融法是将药物与载体混匀后加热熔融，或将载体加热熔融后再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊后冷却；溶剂法又称共沉淀法或共蒸发法，是将药物与载体共同溶解于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中混合，除去溶剂后得到固体分散体；溶剂-熔融法是将药物用少量有机溶剂溶解后，与融化了的载体混合均匀，除去有机溶剂，冷却固化而得。
经对现有技术文献的检索发现，集中于中药单一成分固体分散体的研究，如葛根黄豆苷元-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体、黄芩苷-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体、齐敦果酸-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体等(王影等.固体分散体的控释机理及中药固体分散制剂的研究进展，中国医院药学杂志.2003，23(10)624-626)，而中药提取物固体分散体的研究则相对较少。这主要是因为中药提取物大多具有成分复杂，入药剂量大，难以熔融或(且)在溶剂量少、条件温和的情况下难以找到合适的溶剂溶解的特点，采用目前常规的固体分散体的制备方法无法进行制备，严重阻碍了中药提取物固体分散体的研究进程，限制了固体分散技术在中药制剂领域中的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种适合中药提取物固体分散体的制备方法，使许多中药提取物固体分散体的制备成为可能，同时简化了工艺步骤，降低了能耗与生产成本。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明改变了现有的制备方法中中药提取液经过处理得到中药提取物后再与载体材料溶解混合处理制备固体分散体的制备模式，而是将中药提取物制备过程中的中间产物即中药提取液直接或稀释后与载体材料混合处理制备固体分散体，包括如下两个基本步骤(1)制备中药提取液按中药提取物的制备方法，在提取、分离或浓缩过程中制得的未经干燥成提取物的粗提液、分离液或浓缩液；(2)制备固体分散体将步骤(1)的提取液直接或稀释后与载体材料混和，搅拌，使载体材料溶解，除去溶剂，即得中药提取物的固体分散体。
所述的中药提取物包括中药粗提物和有效部位，粗提物是指从中药材或饮片中所能提取的全部或大多数未经分离的有效成分的混合物，有效部位是指从中药、天然药物中提取的一类成分或数类成分的混合物，有效部位包括生物碱类、黄酮类、醌类、木脂素类、萜类、苷类、香豆素类中的一种或一种以上的混合物。
所述提取过程包括煎煮过程、浸渍过程、渗漉过程、回流过程、连续回流提取过程、超声提取过程。
所述分离过程包括沉降过程、过滤过程、离心过程、树脂分离过程、萃取过程。
所述浓缩过程包括常压浓缩过程、减压浓缩过程。
所述中药提取液溶剂包括水、乙醇、甲醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、环己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯中一种或几种的混合物。
所述除去溶剂的方法包括蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥。
所述载体材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、半乳糖、甘露糖、胆酸类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、表面活性剂中的一种或一种以上的混合物。
本发明具有以下优点(1)解决了很多中药提取物由于其成分复杂，入药剂量大，难以熔融或(且)难以找到合适的溶剂溶解的特点而难以制备成固体分散体的难题，在保留提取物全部组分的同时，使许多难以用常规方法制备的中药提取物通过本发明的制备方法能够制备成固体分散体；(2)中药提取液未经干燥成提取物，而直接制备固体分散体，减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本，具有广阔的工业化应用前景。
具体实施例方式
实施例1贯叶连翘粗提物固体分散体称取50g贯叶连翘于索氏提取器中，用95％乙醇作溶剂连续回流至乙醇无色，收集滤液，即得贯叶连翘总提取液。量取贯叶连翘总提取液100mL用95％乙醇稀释至200mL，置蒸发皿中与聚乙烯吡咯烷酮K30 30g混合，于70℃恒温水浴，同时45rpm恒速电动搅拌条件下，挥散溶剂，直到溶液形成粘稠的半固体，立即置-22℃冰箱中冷冻固化8h左右，取出，60℃真空干燥24h以上，即得固体分散体。
实施效果贯叶连翘总提取液中直接加入聚乙烯吡咯烷酮K30混合溶解较易，经蒸发溶剂、真空干燥后制成了药物分散良好的贯叶连翘粗提物固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
实施例2吴茱萸总生物碱固体分散体称取50g吴茱萸于提取器中，用70％乙醇溶液2000mL浸泡、回流提取，回收乙醇至残余物无乙醇味，然后用足量的1％盐酸溶液溶解残余物，使生物碱成为盐溶于水中，同时有大量的树脂状沉淀析出，滤过，滤液用浓氨水调至pH为9左右，生物碱又以游离形式沉淀出来，用氯仿萃取多次至水相生物碱反应微弱，合并氯仿萃取液，即得吴茱萸总生物碱提取液。量取吴茱萸总生物碱提取液300mL和羟丙基纤维素30g，置蒸发皿中混合，于70℃恒温水浴，同时45rpm恒速电动搅拌条件下，挥散溶剂，直到溶液形成粘稠的半固体，立即置-22℃冰箱中冷冻固化8h左右，取出，60℃真空干燥24h以上，即得固体分散体。
实施效果吴茱萸总生物碱提取液中直接加入羟丙基纤维素混合分散较易，经蒸发溶剂、真空干燥后制成了药物分散良好的吴茱萸总生物碱固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
实施例3元宝枫叶总黄酮(黄酮类)称取元宝枫叶粉500g，用60％(V/V)丙酮-水3000mL浸泡过夜，然后在55℃加热5h，不时搅拌，趁热过滤，重复提取3次，叶渣用提取溶剂洗两次，压滤，合并滤液，减压回收溶剂得到水相，水相用石油醚萃取脱脂3次，取水相置容器中，即得元宝枫叶总黄酮提取液，加入甘露醇50g，于70℃恒温水浴，同时45rpm恒速电动搅拌条件下，挥散溶剂，直到溶液形成粘稠的半固体状，立即置-22℃冰箱中冷冻固化8h左右，取出，60℃真空干燥24h以上，即得固体分散体。
实施效果元宝枫叶总黄酮提取液中直接加入甘露醇混合溶解容易，经蒸发溶剂、真空干燥后制成了药物分散良好的元宝枫叶总黄酮固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
实施例4虎杖总蒽醌(蒽醌类)固体分散体称取适当切碎的虎杖100g，置玻璃仪器中，超声提取二次，每次加入6倍量乙醇，超声提取0.5h，将提取液抽滤，减压回收乙醇至相对密度为1.05(50-60℃)的虎杖总蒽醌提取液，加入半乳糖30g使溶解成均一溶液，然后在一定条件下喷雾干燥，即得固体分散体。
实施效果虎杖总蒽醌提取液中直接加入半乳糖混合溶解，喷雾干燥后制成了药物分散良好的虎杖总蒽醌固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
实施例5五仁醇(木脂素类)固体分散体的制备按照五仁醇浸膏的制备方法，取干燥后的五味子1200g，用9600mL 30％乙醇浸泡过夜，滤过，滤液弃去，生药残渣干燥，粉碎成粗粉，干燥(测水分)，称重，加75％乙醇回流提取3次，第一次加4倍粗粉量75％乙醇回流3h，第二次加3倍量75％乙醇，回流2h，第三次加3倍量75％乙醇，回流1h，合并提取液，静置48h，过滤，滤液减压回收乙醇，再加2倍粗粉量90％乙醇回流2h，提取液静置24h，滤过，收集滤液，即得五仁醇提取液。取五仁醇提取液2000mL置容器中，加入聚乙烯吡咯烷酮K30 300g使溶解成均一溶液，然后在一定条件下喷雾干燥，即得固体分散体。
实施效果五仁醇提取液中直接加入聚乙烯吡咯烷酮K30混合溶解，经喷雾干燥后制成了药物分散良好的五仁醇固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
实施例6银杏萜内酯(萜类)固体分散体银杏粉500g用70％的乙醇水溶液，在80℃下提取5h，再重复浸提一次，过滤，浓缩，除去乙醇。水溶液用四氯化炭萃取3次，除去残留的叶绿素等物质。在水相中加入氢氧化钠水溶液，调节pH为7.5，用醋酸乙酯萃取5次，合并有机相，浓缩干燥。水相中加入盐酸水溶液，调节pH3.5，乙醚萃取5次，合并有机相，浓缩干燥。两次干燥的粉末合并，用乙醇溶解后，用活性炭脱色，过滤，浓缩干燥得浅黄色粗品。将粗品溶于丙酮，通过填充活性炭和硅胶的吸附柱，除去残存的酚类和其他杂质，流出液即为银杏内酯提取液。取银杏萜内酯提取液350mL置蒸发皿中，加入泊洛沙姆188 30g混合使溶解，于70℃恒温水浴，同时45rpm恒速电动搅拌条件下，挥散溶剂，直到溶液形成粘稠的半固体，在一定条件下冷冻干燥，即得固体分散体。
实施效果银杏内酯提取液中直接加入泊洛沙姆188混合溶解，经蒸发溶剂、冷冻干燥后制成了药物分散良好的银杏萜内酯固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
实施例7三七总皂苷(苷类)固体分散体三七300g，粉碎以70％乙醇回流提取，提取液过滤澄清后，回收乙醇适量，水浴蒸发至无醇味，加蒸馏水适量，冰箱放置24h后抽滤得三七样品液(0.2g生药/mL)。吸取三七样品液223mL上柱，依次用1000mL蒸馏水洗去水溶性杂质，1000mL 50％乙醇洗脱三七总皂苷，收集50％乙醇洗脱液，即得三七总皂苷提取液。取三七总皂苷提取液270ml置蒸发皿中，加入聚乙二醇6000 30g混合使溶解，蒸发溶剂，即得固体分散体。
实施效果三七总皂苷提取液中直接加入聚乙二醇6000混合溶解容易，经蒸发溶剂后制成了药物分散良好的三七总皂苷固体分散体，并且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本。
权利要求
1.一种中药提取物固体分散体的制备方法，其特征在于，采用将制备中药提取物过程中的中间产物即中药提取液直接或稀释后与载体材料混合的方式制备固体分散体，包括如下两个步骤(1)制备中药提取液所述的中药提取液是指按中药提取物的制备方法，在提取、分离或浓缩过程中制得的未经干燥成提取物的粗提液、分离液或浓缩液；(2)制备固体分散体所述固体分散体制备为将步骤(1)的提取液直接或稀释后与载体材料混和，搅拌，使载体材料溶解，除去溶剂，即得中药提取物的固体分散体。
2.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述的中药提取物包括中药粗提物和有效部位，粗提物是指从中药材或饮片中所能提取的全部或大多数未经分离的有效成分的混合物，有效部位是指从中药、天然药物中提取的一类成分或数类成分的混合物，包括生物碱类、黄酮类、醌类、木脂素类、萜类、苷类、香豆素类中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述提取过程包括煎煮过程、浸渍过程、渗漉过程、回流过程、连续回流提取过程、超声提取过程。
4.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述分离过程包括沉降过程、过滤过程、离心过程、树脂分离过程、萃取过程。
5.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述浓缩过程包括常压浓缩过程、减压浓缩过程。
6.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述中药提取液溶剂包括水、乙醇、甲醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、环己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯中一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述除去溶剂的方法包括蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥。
8.根据权利要求1所述的中药提取物固体分散体的制备方法，其特征是，所述载体材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、半乳糖、甘露糖、胆酸类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、表面活性剂类中的一种或一种以上的混合物。
全文摘要
一种中药提取物固体分散体的制备方法，采用将制备中药提取物过程中的中间产物即中药提取液直接或稀释后与载体材料混合的方式制备固体分散体，包括如下两个基本步骤(1)制备中药提取液按中药提取物的制备方法，在提取、分离或浓缩过程中制得的未经干燥成提取物的粗提液、分离液或浓缩液；(2)制备固体分散体将步骤(1)的提取液直接或稀释后与载体材料混和，搅拌，使载体材料溶解，除去溶剂，即得中药提取物的固体分散体。本发明在保留提取物全部组分的同时，使许多难以用常规方法制备的中药提取物能够制备成固体分散体，且减少了生产步骤，降低了能耗与生产成本，具有广阔的工业化应用前景。
文档编号A61K9/00GK1650973SQ20041008473
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月2日 优先权日2004年12月2日
发明者贾伟, 邱明丰, 赵铁 申请人:上海交通大学