专利名称：一种用于治疗口腔疾病的滴丸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有祛风解毒，消肿止痛，清咽利喉作用，用于风热所致咽痛、咽干、咽喉红肿、牙龈肿痛、口腔溃疡症的药物组合物，特别涉及以金喉健喷雾剂的配方为基础，经剂型改制而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
根据国家药品标准WS-10293(ZD-0293)-2022中给出的配方和提取工艺制备而成的金喉健喷雾剂，是以艾纳香油、大果木姜子油、薄荷脑、甘草酸单胺盐为原料制备而成的药物组合物，是治疗风热所致咽痛、咽干、咽喉红肿、牙龈肿痛、口腔溃疡症十分有效的药物。由于其具有明显的治疗效果因此被制成了喷雾剂并获得国家发明专利，但国内目前尚无滴丸剂型出现。
由于受药物及现有技术等原因限制，现有大部分药用喷雾剂均不能做到定量给药，因此操作时剂量难以准确控制，这即直接影响着治疗效果，同时又可能因操作不当而造成浪费并增加不良反应的发生率；该剂型使用人群受限，尤其是老人和儿童不便应用；该剂型的制造成本偏高，客观上增加了患者的医疗负担。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于风热所致咽痛、咽干、咽喉红肿、牙龈肿痛、口腔溃疡等症口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低，且可大大提高用药准确性的金喉健滴丸。
本发明所涉及的金喉健滴丸以含有药物活性成分的艾纳香油、大果木姜子油、薄荷脑、甘草酸单胺盐为原料，在金喉健喷雾剂工艺的基础上，再经过滴丸工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的金喉健滴丸[滴丸原料的制备方法]以g或kg为单位，按照艾纳香油56.1％、大果木姜子油14％、薄荷脑16.1％、甘草酸单胺盐13.8％的比例，准确称取以上四味中药，除甘草酸单胺盐外，其余艾钠香油等三味，加适量乙醇使之溶解，另取甘草酸单胺盐，加水适量加热使溶解，与上述乙醇溶液合并，搅匀，减压低温浓缩至密度为1.2～1.5的稠膏，或再经减压、低温干燥、粉碎成干粉即得。
1.原料——经以上工艺得到的含有活性药物成分的稠膏或干粉；2.基质聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比(以g为单位，按重量份计)药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所给出的比例，准确称取含有活性药物成分的稠膏(或干粉)和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有活性药物成分和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有活性药物成分的稠膏(或干粉)和基质的药物组合物混合液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中。
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果根据国家药品标准WS-10293(ZD-0293)-2022中给出的配方和提取工艺制备而成的金喉健喷雾剂，是以艾纳香油、大果木姜子油、薄荷脑、甘草酸单胺盐为原料制备而成的药物组合物，是治疗风热所致咽痛、咽干、咽喉红肿、牙龈肿痛、口腔溃疡症十分有效的药物。由于其具有明显的治疗效果因此被制成了喷雾剂并获得国家发明专利，但国内目前尚无滴丸剂型出现。
由于受药物及现有技术等原因限制，现有大部分药用喷雾剂均不能做到定量给药，因此操作时剂量难以准确控制，这即直接影响着治疗效果，同时又可能因操作不当而造成浪费并增加不良反应的发生率；该剂型使用人群受限，尤其是老人和儿童不便应用；该剂型的制造成本偏高，客观上增加了患者的医疗负担。
本发明所涉及的金喉健滴丸与现有喷雾剂相比，具有以下有益效果1.本发明所涉及的金喉健滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有药物活性成分的稠膏或干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的金喉健滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。滴丸的药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，患者医疗费用较低。
4.本发明所涉及的金喉健滴丸把含有药物活性成分的稠膏(或干粉)与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的金喉健滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施例方式
现以几组具体实施例的试验及其结果，就本发明所述金喉健滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组单一基质的试验[配方](按照[滴丸原料的制备方法]给出的工艺进行制备，即可得到含有药物活性成分的干粉。)1.原料——经前面方法制备而成的含有活性药物成分的干粉；2.基质聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体；3.配比(以g为单位，按重量份计)药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
试验1为了观察含有药物活性成分的干粉与不同基质在1∶1的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将含有药物活性成分的干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物活性成分的干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2为了观察含有药物活性成分的干粉与不同基质在1∶3的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将含有药物活性成分的干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物活性成分的干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3为了观察含有药物活性成分的干粉与不同基质在1∶9的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将含有药物活性成分的干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物活性成分的干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组混合基质的试验[配方](按照[滴丸原料的制备方法]给出的工艺进行制备，即可得到含有药物活性成分的干粉。)1.原料——经前面方法制备而成的含有活性药物成分的干粉；2.基质2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，
2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；3.配比(以g为单位，按重量份计)3.1复合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
试验4为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶1的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶3的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶9的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7∶为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶1的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶3的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶9的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶1的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶3的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶9的配比时所制得的金喉健滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
表1 干粉与单一基质的组合实验(干粉∶基质＝1∶1)
表2 干粉与单一基质的组合实验(干粉∶基质＝1∶3)
表3 干粉与不同基质的组合实验(干粉∶基质＝1∶9)
表4 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶1)
表5 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶3)
表6 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶9)
表7 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶1)
表8 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶3)
表9 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶9)
表10 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶1)
表11 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶3)
表12 干粉与混合基质的组合实验(干粉∶混合基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当含有药物活性成分的干粉与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当含有药物活性成分的干粉与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当含有药物活性成分的干粉与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标虽有提高，但已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种治疗口腔疾病的口服滴丸制剂，以艾纳香油、大果木姜子油、薄荷脑、甘草酸单胺盐等四味纯中药为原料，在金喉健喷雾剂前端工艺的基础上，经浓缩得到含有活性药物成分的稠膏或干粉后，再经特定的工艺制备而成，其中1.1中药的配方——以g或kg为单位，按照艾纳香油56.1％、大果木姜子油14％、薄荷脑16.1％、甘草酸单胺盐13.8％的比例入药，制备成含有活性药物成分的稠膏或干粉；1.2基质——聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；1.3配比——以g为单位，按重量份计，稠膏或干粉∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如权利要求1或2所述的任何一种滴丸制剂，其特征在于所述含有活性药物成分的稠膏或干粉与基质的混合比例为1∶1～1∶4。
全文摘要
本发明公开了一种具有祛风解毒，消肿止痛，清咽利喉作用的药物组合物，特别涉及在金喉健喷雾剂成方的基础上，经剂型改制而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于风热所致咽痛、咽干、咽喉红肿、牙龈肿痛、口腔溃疡等症口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的金喉健滴丸。本发明所涉及的滴丸制剂，在金喉健喷雾剂工艺的基础上，再经过滴丸工艺制备而成。
文档编号A61P1/02GK1634440SQ20041008842
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司