专利名称：原人参二醇低元醇衍生物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的原人参二醇衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
原人参二醇具有很强的抗肿瘤作用，其作用强度强于人参皂苷(陈英杰，王红燕等，《中国自然科学基金》1995，446～48)，且毒性小，但由于其水溶性差，因此限制了应用。为了增加原人参二醇的水溶性，本发明对其进行了结构修饰，提供了一系列衍生物，增加了其水溶性，提高了药效，从而使其得到了广泛应用。
发明内容
本发明提供了原人参二醇衍生物。
本发明提供了原人参二醇衍生物的制备方法。
本发明提供了原人参二醇衍生物作为药物的应用。
本发明提供了原人参二醇衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明所述的原人参二醇衍生物具有式I的通式，式I为 其中R1＝H或CO-Alk1-COOM1；R2＝H或CO-Alk2-COOM2；Alk1和Alk2彼此独立，分别代表含1-4个碳原子的亚烷基或含2-4个碳原子的亚烯基；M1和M2彼此独立，分别代表H或碱金属元素。
当R1＝CO-Alk1-COOM1且R2＝CO-Alk2-COOM2时，式I所示的化合物为原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐，优选为原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯及其碱金属盐，分子式为C38H58O9M(M代表H或碱金属元素)。
当R2＝H、R1＝CO-Alk1-COOM1时，式I所表示的化合物为原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐，优选化合物为原人参二醇-3-琥珀酸酯及其碱金属盐，分子式为C34H55O6M1。
当R1＝H、R2＝CO-Alk2-COOM2时，式I所表示的化合物为原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐，优选的化合物为原人参二醇-12-琥珀酸酯及其碱金属盐，分子式为C34H55O6M2。
原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法为a，取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1～2.5∶3～9∶10～30(重量比)的比例混合，加热搅拌反应4～30小时，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，将沉淀物溶于乙醇中，加热溶解，加活性炭脱色，过滤，干燥，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯；b，将原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯碱金属盐。
原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法为a，取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1∶0.5～8∶10～25(重量比)的比例混合，加热搅拌反应4～25小时，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，经硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷(15～30％)洗脱，分别得到原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯；b，分别将原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，分别得到原人参二醇-3-脂肪酸酯碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯碱金属盐。
含有原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯(盐)、原人参二醇-3-脂肪酸酯(盐)和原人参二醇-12-脂肪酸酯(盐)的组合物的制备方法为取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1～3∶0.5～8∶10～25(重量比)的比例混合，加热搅拌反应，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，将沉淀物溶于乙醇中，加热溶解，加活性炭脱色，减压过滤，回收乙醇，干燥，即得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯、原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯的组合物；b，将上述组合物加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯碱金属盐、原人参二醇-3-脂肪酸酯碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯碱金属盐的组合物。
具体实施例方式
制备例1原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯及其钠盐的制备(A)原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯的制备原人参二醇1g和3g琥珀酸酐溶于25ml吡啶中，在75～80℃油浴中搅拌反应25小时，然后将反应混合物倾入250ml冷水中搅拌静置，过夜，过滤，干燥，得到1.35g灰白色固体，
将此固体溶于30ml 95％乙醇中，加适量活性炭脱色，过滤，真空干燥得白色固体1.21g，收率84.6％。
(B)原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐的制备将2.0g原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯溶于50ml丙酮中，在不断搅拌下滴入7ml 1N NaOH乙醇溶液，滴至沉淀完全，继续搅拌30分钟，静置，过滤，真空干燥得1.97g白色固体，收率92.5％。
该化合物能溶于水，微溶于乙醇，难溶于丙酮，乙醚和氯仿。
1H-NMR(600MHz C5D5N)0.71(s，3H)0.90(s，3H)0.93(s，3H)0.94(s，6H)1.39(s，3H)1.70(s，3H)1.71(s，3H)2.88(m，2H)2.91(m，2H)2.99(m，2H)3.01(m，2H)4.70(m，1H)5.30(m，1H)5.43(t，1H)13C-NMR(150MHz C5D5N)174.8 174.7 172.4 172.3 130.7 126.380.7 75.1 73.5 56.0 53.1 52.5 50.1 45.8 39.9 38.3 38.1 37.4 37.1 34.7 31.4 30.7 30.330.0 30.0 28.9 28.0 27.0 26.9 25.7 23.8 23.1 18.3 17.7 17.6 16.7 16.1 15.7 ESI-MS643.53(M-H2O+H)683.48(M+Na)制备例2原人参二醇-3-琥珀酸酯及其钾盐，原人参二醇-12-琥珀酸酯及其钾盐的制备(A)原人参二醇-3-琥珀酸酯和原人参二醇-12-琥珀酸酯的制备原人参二醇2g和1.5g琥珀酸酐溶于45ml吡啶中，在70~75℃油浴中搅拌反应20h，然后将反应混合物倾入300ml水中，搅拌，静置，过夜，干燥，得2.33g灰白色固体，经200～300目硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷(15～30％)梯度洗脱先后分别得到类白色固体原人参二醇-3-琥珀酸酯0.75g，收率37.5％；类白色固体原人参二醇-12-琥珀酸酯0.80g，收率40.0％。
(B)原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐的制备原人参二醇-3-琥珀酸酯1.5g溶于80ml丙酮中，充分搅拌，缓慢滴加1N KOH乙醇溶液共4ml，继续搅拌30分钟，静置，待沉淀完全，减压过滤，沉淀物用丙酮洗涤数次，干燥，称重得白色固体1.4g，得率89.7％(C)原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐的制备原人参二醇-12-琥珀酸酯1g溶于60ml丙酮中，充分搅拌，缓慢滴加1N KOH乙醇溶液共3ml，继续搅拌30分钟，静置，待沉淀完全，减压过滤，沉淀物用适量丙酮洗涤3次，沉淀物干燥，称重得白色固体0.92g，得率88.5％。
原人参二醇-3-琥珀酸酯1H-NMR(600MHz C5D5N)0.82(s，3H)0.93(s，6H)0.96(s，3H)0.98(s，3H)1.42(s，3H)1.63(s，3H)1.66(s，3H)2.88(m，2H)2.92(m，2H)4.73(m，1H)5.31(t，1H)13C(150MHz，C5D5N)174.7 172.4 130.7 126.3 80.8 72.9 70.9 56.1 54.7 51.7 50.3 48.6 40.038.6 38.1 37.2 35.9 35.0 32.1 31.3 30.3 30.0 28.1 27.1 26.8 25.7 24.0 23.0 18.4 17.617.0 16.7 16.2 15.8 ESI-MS 525.50(M-2H2O+H)543.52(M-H2O+H)583.50(M+Na)原人参二醇-12-琥珀酸酯1H-NMR(600MHz C5D5N)0.82(s，3H)0.93(s，3H)0.98(s，3H)1.00(s，3H)1.19(s，3H)1.40(s，3H)1.71(s，3H)1.72(s，3H)2.99(m，2H)3.01(m，2H)3.38(m，1H)5.28(m，1H)5.42(t，1H)13C(150MHz，C5D5N)174.8 172.4 130.7 126.377.9 75.3 73.5 56.3 53.2 52.5 50.4 45.8 39.9 39.5 39.1 37.5 37.3 34.9 31.5 30.7 30.028.9 28.6 28.1 27.0 26.9 25.8 23.1 18.7 17.7 17.6 16.24 16.16 15.7 ESI-MS543.49(M-H2O+H)583.50(M+Na)制备例3含有原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯、原人参二醇-3-琥珀酸酯和原人参二醇-12-琥珀酸酯及其钠盐组合物的制备(A)原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯、原人参二醇-3-琥珀酸酯和原人参二醇-12-琥珀酸酯的组合物的制备原人参二醇2g，琥珀酸酐4g，吡啶40ml，装入100ml三颈瓶中，75～78℃油浴中，搅拌回流20h放冷，倾入500ml冷水中，析出沉淀，减压抽滤，得白色沉淀物，将此溶于80ml95％乙醇中加热溶解，加活性炭脱色，静置，过滤，回收乙醇干燥即得2.62g产品。
(B)原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯钠盐、原人参二醇-3-琥珀酸酯钠盐和原人参二醇-12-琥珀酸钠盐组合物的制备取上述(A)中衍生物的组合物2.5g，溶于150ml丙酮中，充分搅拌，边搅拌边滴加1NNaOH乙醇溶液至沉淀完全后，继续搅拌30分钟，静置，待沉淀完全，减压过滤，沉淀物用适量丙酮洗涤3次，抽干，干燥，称重得白色粉末2.28g。
试验例1原人参二醇衍生物对体外培养人源肿瘤细胞增殖的抑制作用1.1材料和试剂原人参二醇-3-琥珀酸钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐按制备例制备；RPMI1640培养基GIBCO公司生产；新生牛血清(超级)，杭州四季青生物工程材料有限公司，生产批号020523；胰蛋白酶，Sigma公司生产；磺基罗丹明B(sulforhadamine B，SRB)，Sigma公司；
注射用链霉素，山东瑞阳制药有限公司，1g(100万单位)/支，批号200105101；注射用青霉素钠，山东鲁抗医药股份有限公司，80万单位/支，批号L020318；其它常用化学试剂均为国产分析纯。
细胞株人肺腺癌细胞株A549购自中国医学科学院北京肿瘤研究所药理室。
仪器CO2培养箱，超净工作台，酶标仪，倒置显微镜，细胞培养瓶(Costar，USA)，96孔细胞培养板(Costar，USA)。
软件Microsoft Excel 7.0统计分析软件；Microcal Origin 6.0数据处理软件。
1.2实验方法RPMI1640培养基一袋加水一升，补加2克碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22μm除菌滤膜过滤除菌。90ml培养基加灭活新生牛血清10ml即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25％溶液后过滤除菌。
准确称取原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐各80.0mg于灭菌离心管中，加入DMSO 1ml，配成80mg/ml原液。取10μl原液加到10ml的完全培养液中，即成为80μg/ml应用液，再分别用完全培养液稀释为40、20、10和5μg/ml的应用液。
细胞贴壁培养于含10ml完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱合湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25％胰蛋白酶消化细胞2分钟，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30ml后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
取处于对数生长期的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/毫升。于96孔板中每孔加入细胞悬100μl细胞悬液加到96孔板中，另用一培养板加同样细胞悬液做本底对照。加完细胞的培养板于CO2培养箱中培养12小时后倒掉原培养液，96孔板中分别加入不同浓度的药物及完全培养液作正常对照。加完药后培养板置于CO2培养箱中培养。上述实验均在严格无菌条件下进行。
将对照用培养板取出于含细胞孔中轻轻加入25μl 50％预冷的三氯醋酸溶液于培养液面上，静置5分钟后，在4℃冰箱放置1小时，弃去上层液体，用去离子水洗5遍，置空气中干燥后留待与加药培养板一并染色分析。加药培养48小时后，取出培养板，于每孔加入50ul预冷的50％三氯醋酸，静置5分钟后移入4℃冰箱中静置1小时，取出用去离子水洗5遍，空气中干燥，待完全干燥后每孔加入1％的乙酸配制的0.4％的SRB 100ul，染色20分钟后倒掉染液，用1％乙酸洗5次，去除未结合的染料。空气中干燥后用pH 10.5的10mmol/L的非缓冲Tris碱液150ul溶解，在平板振荡器上振荡5分钟，在BioRad酶标仪上测定各孔在490nm的光吸收。本底对照板的细胞同样处理测定OD490。根据各孔OD490计算药物对细胞增殖的抑制率
根据药物浓度对数与抑制率，用Microcal Origin软件作直线回归，得到直线方程，计算抑制率在50％时对应的药物浓度即为原人参二醇衍生物对肿瘤细胞的半抑制浓度(IC50)。
1.3实验结果表1.不同浓度药物对A549细胞的增殖抑制率和半抑制浓度(IC50，μg/ml)
实验结果表明，原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐均可浓度依赖性地抑制体外培养的人肺腺癌A549的体外增殖，半抑制浓度IC50分别为14.9、20.6和29.4μg/ml，说明这三个化合物具有较强的细胞毒活性。
试验例2原人参二醇衍生物对小鼠体内移植瘤增殖的抑制作用2.1材料和试剂原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐，按制备例制备。
C57BL/6小鼠，60只，体重18-22g，购自上海西普尔-毕凯实验动物有限公司。
Lewis肺癌瘤株，购自医科院北京药物所。
2.2实验方法取已接种10天的Lewis肺癌、生长状态良好的小鼠，脱颈处死，用酒精消毒皮肤后，剥取肿瘤组织，加入五倍重量的生理盐水后用组织匀浆器研磨成匀浆，100目灭菌不锈钢网过滤。消毒每只小鼠左侧腋皮肤，接种瘤液0.2ml。接瘤后第二天随机分为5组，分别为模型组、顺铂对照组(10mg/kg×1d)、原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐(50mg/kg)、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐(50mg/kg)、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐(50mg/kg)组。顺铂用生理盐水配成0.5mg/ml，给药量0.2ml/10g体重，接种第二天腹腔给药一次。原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐分别用注射用生理盐水配成2.5mg/ml，接种第二天起每日腹腔给药，连续10天，给药量0.2ml/10g体重。末次给药后第二天处死小鼠，剥取瘤组织称重。计算抑瘤率。
2.3实验结果实验结果见表2，结果表明，原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐注射给药对小鼠Lewis肿瘤均具有明显的抑制作用，抑瘤率分别达61.9％、63.7％和65.5％，与顺铂组(69.0％)比较未见明显差异。给药组各组小鼠一般状态观察表明，顺铂组小鼠毛色暗淡，活动减少，精神状态较差，顺铂组体重明显低于模型组及其他各给药组。而原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐三组小鼠一般状态明显优于顺铂组，体重与模型组比较没有明显降低。表明原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐具有明显的抗肿瘤作用，且毒副作用较顺铂小。
表2.原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐对Lewis肺癌体内增殖的抑制作用
与模型组比较**，P＜0.01；与顺铂组比较##，P＜0.01。
试验例3原人参二醇衍生物对H22肝癌腹水小鼠生命延长的作用3.1材料和试剂
原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐，按制备例方法制备。
昆明种小鼠，60只，体重18～22g，山东省天然药物工程技术研究中心动物中心提供。
H22肝癌瘤株，购自医科院北京药物所。
3.2实验方法取已接种10天的H22肝癌腹水小鼠，脱颈处死，用酒精消毒腹部皮肤后，抽取腹水，加入三倍重量的生理盐水稀释。消毒每只小鼠腹部皮肤，接种瘤液0.2ml。接瘤后第二天随机分为5组，分别为模型组、顺铂对照组(10mg/kg×1d)、原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐(50mg/kg)、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐(50mg/kg)、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐(50mg/kg)组。顺铂用生理盐水配成0.5mg/ml，给药量0.2ml/10g体重，接种第二天腹腔给药一次。原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐分别用注射用生理盐水配成2.5mg/ml，接种第二天起每日静脉给药，连续7天，给药量0.2ml/10g体重。给药结束后继续饲养小鼠，观察记录小鼠死亡时间。根据各组小鼠平均存活时间计算药物对小鼠的生命延长率。
3.3实验结果表3.原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐对H22肝癌腹水小鼠生命延长作用
与模型组比较**，P＜0.01。
实验结果见表3，结果表明，原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐、原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐注射给药对H22肝癌腹水小鼠均具有明显的延长存活期的作用，生命延长率分别达91.3％、104.8％和99.2％，与顺铂组(134.1％)比较未见明显差异。
权利要求
1.式I所示的新的原人参二醇低元醇衍生物 式I其中R1＝H或CO-Alk1-COOM1；R2＝H或CO-Alk2-COOM2；Alk1、Alk2选自1-4个碳原子的亚烷基或含2-4个碳原子的亚烯基，M1和M2选自H或碱金属元素。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其优选为R1＝H或CO-Alk1-COOM1；R2＝H或CO-Alk2-COOM2；Alk1、Alk2选自含两个碳原子的亚烷基，M1和M2选自碱金属元素。
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，当R1＝CO-Alk1-COOM1，R2＝CO-Alk2-COOM2时，式I所示的化合物为原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐；当R2＝H，R1＝CO-Alk1-COOM1时，式I所表示的化合物为原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐；当R1＝H，R2＝CO-Alk2-COOM2时，式I所表示的化合物为原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐。
4.根据权利要求3所述的衍生物，原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐优选为原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯及其碱金属盐；原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐优选为原人参二醇-3-琥珀酸酯及其碱金属盐；原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐优选为原人参二醇-12-琥珀酸酯及其碱金属盐。
5.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于碱金属元素优选为钠或钾。
6.权利要求3所述的衍生物的制备方法，原人参二醇-3，12--双脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法为a.取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1～2.5∶3～9∶10～20的比例(重量比)混合，加热搅拌反应4～30小时，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，将沉淀物溶于乙醇中，加热溶解，加活性炭脱色，过滤，干燥，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯；b.将原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，即得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯碱金属盐；其中二元羧酸酐具有如下通式 ALK选自Alk1或Alk2。
7.权利要求3所述的衍生物的制备方法，原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法为a.取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1∶0.5～8∶10～25(重量比)的比例混合，加热搅拌反应4～25小时，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，经硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷(15～30％)洗脱，分别得到原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯；b分别将原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯按权利要求6中b所述方法处理，分别得到原人参二醇-3-脂肪酸酯碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯碱金属盐。
8.权利要求3所述的衍生物的制备方法，组合物的制备方法为取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1～3∶0.5～8∶10～25(重量比)的比例混合，加热搅拌反应，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，将沉淀物溶于乙醇中，加热溶解，加活性炭脱色，减压过滤，回收乙醇，干燥，即得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯、原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯的组合物；b.将上述组合物按权利要求6中b所述方法处理，即得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯碱金属盐、原人参二醇-3-脂肪酸酯碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯碱金属盐的组合物。
9.权利要求1-5任一所述的衍生物在药物中的应用。
10.权利要求1-5任一所述的衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了新的原人参二醇衍生物及其制备方法，及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用，本发明提供的原人参二醇衍生物为原人参二醇－3，12－双脂肪酸酯及其碱金属盐、原人参二醇－3－脂肪酸酯及其碱金属盐或原人参二醇－12－脂肪酸酯及其碱金属盐，本发明还提供了原人参二醇衍生物在药物方面的应用。
文档编号A61K31/575GK1778810SQ20041009751
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月23日 优先权日2004年11月23日
发明者马双刚, 姚建文, 王振华, 刘珂 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司