含有哌拉西林和三唑巴坦的注射用组合物的制作方法

专利名称：含有哌拉西林和三唑巴坦的注射用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有哌拉西林(一般为哌拉西林钠)和三唑巴坦-(一般为三唑巴坦钠)，商业名为Zosyn的药用组合物。该组合物作为抗生素静脉给药用于患严重感染的住院病人。它们在美国和一些国家如印度以注册商标Zosyn市售并在其它国家以注册商标Tazocin市售。此处所用的术语“Zosyn”指在美国以注册商标为Zosyn销售的产品。本发明特别涉及的药用组合物进一步包括氨基羧酸螫合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其药学上可接受的盐，任选的缓冲剂(最优选为柠檬酸盐)以及任选的氨基糖苷类抗生素。此处所描述的药用组合物一般具有增强的抗胃肠外给药溶液中微粒形成的性能，并增强了与氨基糖苷类抗生素的体外兼容性。
背景技术：
Zosyn为一种含有哌拉西林钠和三唑巴坦钠的市售抗生素产品。美国专利4,562,073公开了该产品。专利号为4,477,452和4,534,977的美国专利中公开了哌拉西林的冻干制剂。
Zosyn为一种抗生素，用于治疗由对哌拉西林耐药、对哌拉西林/三唑巴坦敏感的产β-内酰胺酶的微生物菌株所致的中度到重度感染，此类病症如由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的住院性肺炎；腹内感染，尤其是由埃希氏大肠杆菌(Escherichia coli)引起的阑尾炎(伴发穿孔或脓肿)和腹膜炎；皮肤和皮肤组织感染，包括由金黄色葡萄球菌引起的蜂窝织炎、皮肤脓肿和局部缺血/糖尿病足感染；妇科感染，尤其是由埃希氏大肠杆菌引起的产后子宫内膜炎或盆腔感染疾病。这些感染的严重性突出了需要迅速有效和可靠的治疗的必要性。
哌拉西林是一种广谱的β-内酰胺抗生素，在室温溶液中固有地不稳定。不利的是，在室温溶液中的不稳定性进一步导致微粒生成增加。此外，哌拉西林易被β-内酰胺酶破坏。三唑巴坦减少了产β-内酰胺酶细菌对哌拉西林的破坏。基本上，三唑巴坦持久地灭活β-内酰胺酶，使哌拉西林成分破坏易感菌。
多微生物感染通常包括产β-内酰胺酶的病原体。这些酶往往导致对青霉素和头孢菌素的耐药性。缺乏治疗时这些微生物将会不受阻地繁殖和生长，对患者带来严重的或致命的后果。
药物不仅被制成乳剂、混旋剂或溶液剂，还制成供临用前重构的冻干制剂。有利的是，冻干制品是稳定的，可以贮藏并易于重构。此外，冻干制品可无菌保存并且基本上不含有不溶性物质。然而，当Zosyn被重构或冷冻袋解冻时，微粒物质即开始生成。
Zosyn可为粉末(冻干品)，通过在静脉内给药前添加相容的重构稀释剂进行重构。
Zosyn还可为包含哌拉西林钠、三唑巴坦钠和作为缓冲剂的柠檬酸钠的液体预混合制剂。美国专利6,207,661公开了该剂型。该液体预混制剂冷冻贮存并在解冻后对患者非肠道给药，如果需要，添加相容的稀释剂。所添加的柠檬酸作为缓冲剂调节pH为约6.5。
在医院背景下，可任选添加氨基糖苷类抗生素到该冷冻的、解冻的或重构的处方中，然而却不会没有形成微粒的缺点。
任选在氨基糖苷类抗生素存在下的重构的冻干品或冷冻解冻产品中的锌含量会促进微粒的形成。静注溶液中存在的锌已知会出现在塑料贮藏容器、隔膜和管道中。静注袋中的锌量即使是由相同的生产厂家生产也会在批与批之间变化。典型地，医院不会在使用前分析袋子，因此将不知道锌的存在水平。
重构和解冻的冷冻制剂在给予患者之前的的准备贮藏过程中会产生微粒。微粒的形成随着重构或解冻以及传递到患者的时间增加而增加。在重构或解冻后贮藏也会使得不期望的微粒形成。众所周知，在溶液中存在微粒，特别是如果作为静脉注射，可能是有害的。尤其是，输液-静脉炎已被证明可能涉及静脉内液体微粒物质的存在(Remmington′s Pharmaceutical Sciences，18 edition，Mack Publishing，1990，page 1567)。
已发现当与相容的稀释剂一起使用时，Zosyn在玻璃和塑料容器(如塑料注射器，静注袋和管)中是稳定的。对于Zosyn的稳定性已进行了多种研究。例如，Park TW等，在Am J Health Syst Pharm；1995；52(Sep 15)；2022-2024研究了Zosyn在两种连续流动的腹膜透析(CAPD)溶液中在3个温度下通过分别添加200mg/ml哌拉西林钠溶液和25mg/ml的三唑巴坦钠至含有1.5％葡萄糖的2升Dianeal PD-2袋以及含4.25％葡萄糖的2升Dianeal PD-2袋中并将所得产品分别贮藏在4℃、23℃或37℃。在所有研究时间内未观察到沉淀或颜色改变。发现哌拉西林和三唑巴坦在2CAPD溶液中能在37℃稳定至少1天，在23℃稳定7天和在4℃稳定14天。Mathew M等，在J ClinPharm Ther；1994；19(Jun)；397-399中，通过采用该文献中所报导的改良的稳定指示的高效液相色谱分析方法研究了三唑巴坦钠存在下的哌拉西林钠在5％葡萄糖和普通注射盐水混合物中的稳定性。上述溶液在塑料袋中分别贮存在室温和冰箱中。它们在研究过程中仍保持澄清。所得溶液在25℃稳定2天，在5℃稳定28天。
肠胃外的药品应尽可能在给药前目测检查微粒物质和变色。尽管现存的Zosyn制剂在按照推荐生产厂家的说明书进行制备时显示出令人满意的澄清度，仍期望在重构和解冻时使药用组合物中发生的微粒生成最少化。
发明简述令人惊奇的是，发现将氨基羧酸螫合剂，例如，将乙二胺四乙酸(EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其合适的盐掺合到组合物中通常可利于抑制三唑巴坦和哌拉西林组合物中的微粒形成。
此外，已发现包含氨基羧酸螫合剂，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其合适的盐的三唑巴坦和哌拉西林组合物与缓冲剂优选柠檬酸缓冲剂一起显示出在与氨基糖苷类抗生素混合时微粒形成减少。
本发明为本领域提供了一种新的预混合的哌拉西林或哌拉西林-三唑巴坦的药用组合物，该组合物避免了先有技术的微粒形成并且能被冷冻和解冻并通过胃肠外给药用于治疗或控制细菌感染，该组合物包含有效量的(a)哌拉西林或其药学上可接受的盐(通常为哌拉西林钠)，(b)三唑巴坦或其药学上可接受的盐(通常为三唑巴坦钠)以及一种氨基羧酸螫合剂例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、羟基乙二胺三乙酸(HEDTA)、氮三乙酸(NTA)、O，O′-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、反-1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CyDTA)或其药学上可接受的盐(通常为钠盐)。本发明药用组合物可为(A)可以在肠胃外给药前通过添加一种相容的重构稀释剂重构的粉末形式，或者(B)肠胃外给药的即用形式。本发明的组合物与先有技术相比减少了微粒形成。
微粒除了气泡外由移动的、随机来源的、体外的物质组成，由于所存在物质的量少以及它的不均匀组成，这些微粒不能用化学分析进行定量。
在本发明的一个实施方案中，在一种缓冲溶液中包括有效量的三唑巴坦(三唑巴坦钠)和哌拉西林(哌拉西林钠)并进一步地包括有效量的本发明的氨基羧酸螫合剂。该实施方案中的pH可维持在约6.0-7.5的范围内。该pH以及溶液稳定性可通过缓冲剂，例如有效量的柠檬酸盐维持。
本发明的氨基羧酸螫合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐。优选地，乙二胺四乙酸(EDTA)为乙二胺四乙酸二钠，(USP)，其中的USP指美国药典。
在本发明的另一实施方案中，任何先前的实施方案可能添加葡萄糖水合物或无水葡萄糖以制成生理等渗的(a.k.a.、等渗的、等压的)。
本发明的一个优选实施方案为，在此所描述的药用组合物中进一步任选包括氨基糖苷类抗生素。
本发明包括适于制备有效治疗哺乳动物细菌感染的固体冻干组合物，该组合物在重构时通常减少微粒的形成。
本发明还包括一种用于治疗哺乳动物细菌感染的重构冻干组合物的水溶液。
本发明还包括一种冻干组合物和其它本发明组合物的制备方法。本发明提供了一种用于治疗或控制细菌感染优选通过肠胃外给药的药用组合物的生产方法，该药用组合物为粉末形式，可在肠胃外给药之前通过添加相容的重构稀释剂进行重构，或以适于解冻的冷冻组合物形式在需要时在肠胃外给药之前用相容的稀释剂稀释；它的工艺包含冷冻或冷冻-干燥该溶液，该溶液包含有效量的(a)哌拉西林或其药学上可接受的盐(b)三唑巴坦或其药学上可接受的盐、一种氨基羧酸螫合剂及其药学上可接受的盐以及任选的一种缓冲剂，最优选柠檬酸盐和任选在水性溶媒中包括氨基糖苷类抗生素。
本发明还包括一种采用本发明组合物治疗哺乳动物细菌感染的方法。
本发明另外还包括一种采用本发明解冻组合物治疗哺乳动物细菌感染的改良方法。
本发明还包括一种粉末(冻干组合物)，该粉末以合适浓度溶解在单位剂量的IV袋或瓶中的水介质中，适于静脉给药治疗哺乳动物细菌感染。
本发明进一步包括保存在一个剂量-浓缩液的密封容器中的冻干组合物。
本发明的进一步方面为一种冻干组合物的制备方法和一种能冷冻和解冻的液体组合物的制备方法。
本发明的药用组合物克服了本领域内已知的药用组合物的缺点。尤其是，本发明解决了在重构和解冻时在药用组合物中微粒形成的减少。有利的是，可任选包括一种氨基糖苷类抗生素的本发明的药用组合物也减少微粒形成。
本发明的其它优点和特征在阅读下列对本发明的详细描述后将会变得显而易见。
优选实施方案的描述本发明的组合物比起其它哌拉西林和哌拉西林-三唑巴坦给药剂型提供了许多优点。例如，不管是从重构的冻干剂或冷冻解冻的预混合剂行所衍生的注射用的溶液或输液都可显示出微粒数量以及形成速率的减少。抑制微粒形成可以用缓冲剂缓冲本发明的药用组合物达到，例如，用柠檬酸盐维持适合pH值在约6.0-7.5范围以及进一步添加氨基羧酸螫合剂或它的盐。优选的pH为约6.5。表1进一步显示了在乙二胺四酸二钠二水合物形式的EDTA存在下，减少了24小时内微粒产生的数目。任选的氨基羧酸螫合剂在医院背景下可在对患者给药前添加或者还可与即用的药用组合物预先混合。
本发明的另一个方面，氨基糖苷类抗生素可以任选添加到本发明的药用组合物中。进一步地，氨基糖苷类抗生素在医院背景中可任选通过在给患者给药前将其添加到解冻的冷冻袋或重构的冻干组合物中混合或与冻干或冷冻药用组合物进行预混合。如表1中所示，在氨基糖苷类抗生素丁胺卡那霉素存在下增加了24小时产生的微粒数。然而，在柠檬酸盐和以乙二胺四酸二钠二水合物形式的EDTA存在下，微粒形成减少。
本发明的某些药用组合物是预混合的，因此它们可以解冻或重构后直接使用，它消除了在解冻或重构后与一种微粒形成抑制剂(和任选的氨基糖苷类抗生素)形成混合物的要求。当微粒形成抑制剂EDTA(或其它氨基羧酸螫合剂)可任选被添加到解冻的或重构的药用组合物中时，优选的在冷冻前或冻干前预混合具有的优点是避免粗心添加错误的试剂或错误的量到组合物中并且使得更易于给予患者。
进一步地，本发明的某些药用组合物为预混合的因此它们可在解冻或重构后直接使用，它消除了在解冻或重构后与一种氨基糖苷类抗生素形成混合物的要求。当氨基糖苷类抗生素可任选被添加到解冻或重构药用组合物中时，优选在冷冻前或冻干前预混合，其所具有的优点是避免由于粗心而添加错误的试剂或错误的量到组合物中并且使得更易于给予患者。
术语“剂量-浓缩液”指所述药用组合物的溶液。可以将剂量-浓缩液保存在容器中，通过向该容器中的药用组合物添加水性溶剂形成所述的剂量-浓缩液或将它移除并在外部贮存。可以剂量-浓缩液使用，但通常进一步稀释到单位剂量浓度给哺乳动物给药。因此，全部体积的剂量-浓缩液或等分液可用于制备单位剂量以通过本发明的方法进行治疗。
术语“氨基羧酸螫合剂”指一种具有螫合(结合)含有哌拉西林和三唑巴坦的组合物中金属离子性质的化合物。本发明优选的氨基羧酸螫合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，例如，乙二胺四乙酸，钙二钠盐(优选为水合物)；乙二胺四乙酸，二铵盐(优选为二水合物)；二钾盐；乙二胺四乙酸，二钠盐(优选为二水合物并且如果需要，以无水形式)；乙二胺四乙酸，四钠盐(优选为水合物)；乙二胺四乙酸，三钾盐(优选为二水合物)；乙二胺四乙酸，三钠盐(优选为水合物)和乙二胺四乙酸二钠盐，USP(优选为二水合物)。此处所描述的药用组合物优选地含有有效量的微粒形成抑制剂。
乙二胺基四乙酸二钠盐USP为本发明所优选使用的氨基羧酸螫合剂形式。氨基羧酸螫合剂如乙二胺四乙酸二钠盐USP的量优选为每克哌拉西林含有约0.01-40mg范围内的氨基羧酸螫合剂，更优选为每克哌拉西林含有约0.1-0.5mg范围内的氨基羧酸螫合剂，或其中范围的任何组合或子组合。
哌拉西林钠为本发明组合物中哌拉西林的优选形式。哌拉西林游离酸为制备本发明组合物所采用的优选的哌拉西林来源。游离酸可以在制备过程转变为钠盐。哌拉西林钠从D(-)-α-氨苄基青霉素衍生得到。哌拉西林钠的化学名为(2S，5R，6R)-6-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺]-53，3-二甲基-7-氧代-硫杂-1-氮杂双环(3.2.0)庚烷-2-甲酸钠，化学分子式为C23H26N5O7SNa，分子量539.6。
当制备冷冻(解冻后即用)剂型时，哌拉西林游离酸优选与一定量的去离子水混合并用碳酸氢钠或其它合适试剂中和，使溶液浓度在约8-90mg/ml的优选范围内，更优选在约25-85mg/ml的范围内，最优选在约30-80mg/ml范围内或其中范围的任何组合或子组合。
当制备冻干剂型(在给哺乳动物使用前需重构和稀释的干燥粉末)时，哌拉西林游离酸优选与一定量的去离子水混合，用碳酸氢钠或其它适合试剂中和，使溶液浓度在150-500mg/ml的优选范围之内，更优选在约200-400mg/ml范围内，最优选在约220-350mg/ml范围或任何其中范围的组合范围内。更低浓度的溶质可以成功制得，但具有增加生产时间及相关费用的缺点。
当冻干制剂被重构和稀释给药时，哌拉西林在溶液中的浓度在约8-90mg/ml的优选范围内，更优选在约25-85mg/ml范围内，最优选在约30-80mg/ml范围内或其中范围的任何组合或子组合。
三唑巴坦钠为本发明组合物中优选的三唑巴坦形式。三唑巴坦游离酸为制备本发明组合物所采用的优选的三唑巴坦来源。该游离酸可以在本发明药用组合物的制备过程中转变为钠盐。从青霉素母核衍生的三唑巴坦钠是一种青霉烷砜。它的化学名为(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-(3.2.0)庚烷-2-甲酸-4，4-二氧化钠。三唑巴坦钠的化学分子式为C10H11N4NaO5S，分子量为322.3。当制备冷冻(解冻后即用)制剂时，三唑巴坦游离酸可被添加到哌拉西林溶液中以形成三唑巴坦钠浓度在约0.1-25mg/ml的优选范围内，更优选地在约1.0-22mg/ml的范围内，最优选在约3-20mg/ml的范围内或其中范围的任何组合或子组合。
当制备冻干制剂(给哺乳动物使用前需重构和稀释的干燥粉末)时，三唑巴坦游离酸可被添加到哌拉西林溶液中以形成三唑巴坦钠浓度在约15-125mg/ml的优选范围内，更优选地在约2-100mg/ml的范围内，最优选在约27-90mg/ml的范围内或其中范围的任何组合或子组合。
当冻干药用组合物被重构和稀释给药时，溶液中三唑巴坦的浓度在约0.1-25mg/ml的优选范围内，更优选地在约1.0-22mg/ml的范围内，最优选在约3-20mg/ml的范围内或其中范围的任何组合或子组合。
当所述剂型为患者即用时，溶液中哌拉西林钠、三唑巴坦钠、作为缓冲剂的柠檬酸盐和氨基羧酸螫合剂的总浓度优选在约9-125mg/ml的范围内。更优选的总浓度为在约14-115mg/ml范围内，最优选为在约20-105mg/ml范围内或其中范围的任何组合或子组合。这些量使得有效量的哌拉西林或哌拉西林/三唑巴坦以普通剂量给药，量为约50-250ml。合适的pH范围为约6.0-7.5。所得的哌拉西林或哌拉西林/三唑巴坦溶液随后可以被带进到优选的pH范围约6.1-6.9中，更优选在约6.3-6.7范围内。在本发明的一种优选形式中所得溶液的pH约为6.5。盐酸或其它适宜的酸可用于向下调节pH，而碳酸氢钠或其它适宜的碱可用于向上调节pH。
为了在冷冻和解冻及重构的冻干药用组合物中维持pH在优选范围内，可用柠檬酸盐或其它适宜缓冲剂缓冲。柠檬酸盐为优选缓冲剂因为它能维持溶液的pH而没有明显的药物降解。当采用如磷酸盐此类的缓冲剂时，pH在冷冻阶段不能被维持(见“Effect Of Freezing OnThe pH And Composition Of Sodium And Potassium PhosphateSolutionsThe reciprocal system KH2PO4--Na2HPO4--H2O，″L.Van denBerg and D.Rose，Arch.Biochem.Biophys.，81，p.319(1959))。添加缓冲剂是为了控制pH以加强稳定性需要。优选地，合适量的柠檬酸钠常用于缓冲该制剂，控制pH以使稳定最大化而没有明显的药物催化或降解或者在注射时引起患者的疼痛。
柠檬酸钠二水合物为本发明使用的缓冲剂优选形式。柠檬酸钠二水合物的量优选在约0.25-5mg/ml范围内，更优选在约0.6-5mg/ml的范围内，最优选在约1.0-4.0mg/ml范围内或其中范围的任何组合或子组合。这些范围是针对给药所进行的重构、稀释或解冻的范围。
此处所用的柠檬酸为柠檬酸或其盐，优选柠檬酸钠。可用的柠檬酸钠为无水柠檬酸三钠、二水柠檬酸三钠和五水柠檬酸三钠。二水柠檬酸钠也就是二水柠檬酸三钠，为优选。优选形式为二水柠檬酸三钠。
生理上可接受的稀释剂可任选被添加以提高冻干产品的冻干物特性。可接受的稀释剂包括但不不限于糖、无机盐和氨基酸。可接受的糖的代表性例子包括葡萄糖、甘露糖醇、乳糖和蔗糖等。盐的代表性例子包括氯化钠、磷酸钠和氯化钙等。可接受的氨基酸的代表性例子包括精氨酸、酪氨酸和亮氨酸等。
任选按需将葡萄糖优选添加到解冻的药用组合物溶液或重构的冻干药用组合物溶液中以得到生理等渗(大约300mosmol/kg)溶液。葡萄糖水合物或无水物都可用于本发明中。葡萄糖水合物的浓度在约5-30mg/ml的优选范围内，更优选在约6-22mg/ml范围内或其中范围的任何组合或子组合。在完成配制和混合后，进一步地包含氨基羧酸螫合剂的预混合的哌拉西林或哌拉西林/三唑巴坦溶液置于合适剂量容器中。适宜的容器包括由Baxter以GALAXY为商标名销售的容器。上述容器随后在冷冻器中于-20℃或更低温度下贮存。
本发明典型的药用组合物包括下列范围哌拉西林范围为约8-500mg/ml；更优选约为12-300mg/ml；三唑巴坦在约0.1-125mg/ml范围内；更优选为约1.5-75mg/ml；柠檬酸盐在约0.25-25mg/ml范围内；更优选为约0.6-15mg/ml；
氨基羧酸螫合剂在约0.002-10mg/ml范围内；更优选为约0.003-1mg/ml；葡萄糖可任选添加到本发明药用组合物中，范围约为5mg/ml-100mg/ml。
任选添加到本发明药用组合物的是氨基糖苷，在约0.1mg/ml-75mg/ml范围内。本发明药用组合物的一个非限定性例子，优选在冷冻组合物情况下，包含(a)约4.0g量的哌拉西林或其药学上可接受的盐(以哌拉西林游离酸计)，(b)约0.5g量的三唑巴坦或其药学上可接受的盐(以三唑巴坦游离酸计)，(c)约1mg的EDTA或EDTA药学上可接受的盐和(d)约100ml注射用水。该组合物可以包含作为任选进一步成分作为缓冲剂的约0.2g的柠檬酸盐、约2.0g的葡萄糖、约500mg丁胺卡那霉素和约160mg的妥布霉素。该组合物优选包括(a)相当于约4g哌拉西林游离酸的哌拉西林钠，(b)相当于约0.5g三唑巴坦游离酸的三唑巴坦钠和(c)大体为1mg的EDTA钠盐并且可以包括约0.2g作为缓冲剂的柠檬酸钠。
氨基羧酸螫合剂可以任选在冷冻前或解冻后添加。进一步地，一种氨基糖苷类抗生素可以任选在冷冻前或解冻后添加，尤其当在医院背景下使用时。
冷冻容器在使用前应该以一种方便的方式解冻。上述制剂从冷冻器中取出在室温放置一天后将保持有效。或者，上述容器可以在约5℃(±3℃)冷藏多达14天。
任选添加到冻干的和重构的以及冷冻的和解冻的给予患者的氨基糖苷包括在约0.1-75mg/ml范围内的丁胺卡那霉素和妥布霉素，优选在约0.1-15mg/ml范围内，更优选在约1-10mg/ml范围内。
说明性的、非限定性的本剂型例子在下表1中列出。很多其它例子按指南原则和此处所包含的教导可轻易地构想出。例如，溶液pH可改变，葡萄糖可以任选被添加，浓度可轻微改变并且仍使该制剂为等渗的，柠檬酸盐缓冲浓度可改变但仍保持足够的缓冲容量而不会在给患者输液时引起疼痛。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明药用组合物中各种成分的添加顺序可以改变。进一步地，此处所举的例子目的是为了举例说明本发明而绝非限制本发明的实施方式。
术语“冻干组合物”指对按本发明方法制备的物质的固态冷冻-干燥的组合物，该组合物包含的基本成分有(1)哌拉西林；(2)三唑巴坦；进一步包括(3)柠檬酸盐并且另外包括(4)氨基羧酸螫合剂并且进一步包括调节pH和任选添加的氨基糖苷类抗生素。
任选添加的氨基糖苷类抗生素，包括在冻干组合物中的丁胺卡那霉素以优选的约1-100mg/ml的范围存在，更优选在约5-75mg/ml范围内。
如本领域技术人员所知，冻干是一种干燥方法，其中水在产品冷冻后从其中升华，任选使用真空手段。冻干或冷冻干燥的细节见Remmingtong′s Pharmaceutical Sciences，第84章，第1565页，第18版，A.R.Gennaro编，1990，Mace Publishing Company。
除了冻干外，还可以使用本领域技术人员熟知的技术。制备该组合物的非限定性技术包括单个或作为完全混合物的成分的无菌粉末填装。在填装前制备该粉末的非限定性技术包括喷雾干燥、托盘干燥、批量冻干、筛分方法包括研磨和/或过筛和沉淀。
制备本发明冻干组合物的方法本发明的冻干组合物指通过将包含Zosyn的溶液进行冷冻-干燥所制备的制剂。该溶液包含所有的成分，其中包括哌拉西林、三唑巴坦，进一步包括柠檬酸盐，另外包括一种氨基羧酸螫合剂和任选一种氨基糖苷类抗生素在合适的pH被冷冻，任选可以经过加热处理过程以提高冻干物的特性，然后在高真空下干燥以升华水。此冻干制剂包括上述提到的供静脉给药的冻干制剂。冻干制剂可以通过常规的方法生产，包括托盘冻干和瓶冻干方法。瓶冻干方法利于制备本发明以下所述的多剂量单位。粉末形式可以直接通过其它技术，如喷雾干燥或者将单个或合并成分的适宜的盐的干燥粉末混合直接制备。
为了通过本发明的方法获得本发明药用组合物的溶液，将柠檬酸二水合物溶于适量的溶剂中混合并搅拌，加入哌拉西林酸和三唑巴坦酸，持续搅拌。所得溶液用足够量的碳酸氢钠饱和，使pH达到约6.5，将EDTA(特别是二乙胺四乙酸二钠)加入到该水溶液后任选添加氨基糖苷类抗生素。所得溶剂优选为含水溶剂，如水、纯水、注射用水、5％葡萄糖水溶液或等渗氯化钠溶液。
若需要，冻干前待加工溶液可以经过过滤过程。过滤过程包括，例如在注射剂制备情况下，进行无菌过滤和/或在冻干前对待加工溶液进行超滤以使微生物或其它污染物在冻干前从待加工溶液中除去。
若需要，冻干前待加工溶液可以经过分装过程。分装过程包括，例如在小瓶冻干情况下，在冻干到小瓶前将待加工溶液分装到合适体积的过程，将哌拉西林钠/三唑巴坦钠、柠檬酸盐、氨基羧酸螫合剂和任选的氨基糖苷类抗生素的浓度考虑在内，以便小瓶产品具有所需量的哌拉西林钠/三唑巴坦钠。
冻干过程如下进行优选地，冻干组合物通过受控的冷冻-干燥过程制备。将待加工溶液为首次冷冻，然后经过低压环境(a.k.a.真空)以促进升华，温和加热以优化产品的干燥速率。
制备冻干组合物的典型工艺由下列步骤组成(a)溶解冻干组合物成分，包括柠檬酸钠二水合物、EDTA或其它氨基羧酸螫合剂、哌拉西林酸、三唑巴坦酸和任选的氨基糖苷水溶液；然后调节pH至约6.5；(b)冷却步骤(a)待加工溶液至低于-35℃温度；(c)抽空冻干器至约300μm Hg(40帕斯卡)或以下的压力；(d)在设至约5℃的冻干器架子上加热所得产品；
(e)在低于大气压的压力下，在足够的时间内维持这些条件以将水从含水溶液中去除，得到固态冻干产品。
(f)在约45℃干燥。
优选地，步骤(a)通过溶解在水性溶剂中进行。而且，步骤(b)约经过4小时的时间，(e)优选在约35小时的过程中进行，步骤(f)在不超过约(300毫托)(40帕斯卡)的低于大气压下进行并且使架子温度达到45℃之后维持这些条件10小时。
冻干过程去除了大部分原有存在的水，但成品冻干组合物可以含有一些游离水。典型地，水含量范围可从0％到2％的重量百分比。更典型地，水含量范围从0％到1％。
本发明的剂量-浓缩液和单位剂量构形本发明药用组合物的剂量-浓缩液构形为一个密封的容器，该容器装有一定量的本发明冻干组合物，可供在一个标准治疗时间间隔(如7天)使用。剂量-浓缩液构形通过将冻干组合物置于一种容器中(如玻璃或塑料瓶、小瓶、安瓿)制备，其量为足够哺乳动物12小时到1周范围内，但优选为12小时至24小时的治疗量。该容器还包含足够大的空间位置以使得可以(i)添加含水溶液再加上(ii)另外的必需空间以使得可以振荡并产生冻干组合物在添加的含水溶剂中的完全溶液。
剂量-浓缩液构形的一个例子为具有约250-1000毫升容量的玻璃瓶，包含有约25,000至约40,500毫克的本发明的冻干药用组合物。
一种单独使用的构形的非限定具体实例为，装有冻干药用组合物的50mL带有橡胶塞的玻璃瓶，所装组合物包含约4000mg哌拉西林钠、约200mg柠檬酸二水合物、约500mg三唑巴坦钠和约1mg的EDTA(特别为钠盐)。固体组合物上面的空间足以添加溶剂或稀释剂如注射用无菌水，并有振荡总内容物的另外空间。
可用的构形的另一个非限定性具体实例为，装有冻干药用组合物的约100ml带有橡胶塞的玻璃瓶，所装组合物包含约40.5g哌拉西林钠，约1.8g柠檬酸二水合物，约4.5g三唑巴坦钠和约9mg的EDTA(特别为钠盐)。固体组合物之上的空间足以添加溶剂或稀释剂。
可用构形的另外的非限定性具体实例为，在一个合适大小的带有橡胶塞的玻璃瓶中装有冻干药用组合物，该组合物包含约2000mg哌拉西林钠、约100mg柠檬酸二水合物、约250mg三唑巴坦钠和约0.5mg的EDTA(特别为钠盐)。固体组合物之上的空间足以添加溶剂或稀释剂如注射用无菌水，并有振荡总内容物的另外空间。
将水性溶剂添加到剂量-浓缩液构形中，产生了一种液体浓缩液，通过在以下章节中所述的将等分部分或全部内容物移出并进行稀释即可方便地形成单位剂量的液体药用制剂。
本发明的单位剂量将在剂量-浓缩液容器中形成的冻干组合物的浓缩液加入装有合适的水性溶剂的静注用(静脉内)容器中。适用溶剂为如前所述的注射用的标准溶液(如，5％葡萄糖或无菌水等)。典型的单位剂量注射袋为常规的玻璃或塑料容器，具有进口和出口装置并具有标准(如50ml、100ml和150ml)容量。将本发明冻干组合物制剂的浓缩液以一定量加入单位剂量的IV袋中以达到每毫升约8-90mg Zosyn)的浓度，优选为约每毫升20到每毫升80mg。
在未背离本发明的目的和范围前提下，可将其它药学上可接受的添加剂添加到本发明的冻干制剂中。
实验方法方法样品根据表1中所述的组合物制备将作为冷冻袋的Zosyn4.5g适当地初次解冻或重构典型的解冻后的冷冻袋含有下列成分哌拉西林钠约40mg/ml；三唑巴坦钠约5mg/ml；
葡萄糖水合物，USP约20mg/ml；柠檬酸钠二水合物约2mg/ml。
●冷冻袋在实验台上面解冻。
●对于含EDTA的样品，将1ml 1.0mg/ml二乙胺四乙酸二水合物水溶液加入到5％葡萄糖注射液(USP)中。该液体轻轻地倒转混合约1分钟然后在重构前再另外放置2分钟。
●除了冷冻袋外，含有溶液的Zosyn的制备是通过将冻干物与20ml的5％葡萄糖(水溶液)重构，通过0.2μm的注射过滤器将所得溶液转移至IV袋中然后用另外的20ml的5％葡萄糖(水溶液)荡洗小瓶。将荡洗小瓶的液体回收并用0.2μm的注射过滤器添加到上述IV袋中。将袋中液体轻轻倒转混合30秒。
●袋子标上内容性质和重构时间。
●当添加氨基糖苷类抗生素时，需要立即添加。所得液体在袋中轻轻倒转混合约30秒钟。
●用装有21-规格针管的60cc注射器吸取50ml样品。
●干净的、无颗粒的小瓶用注射用水荡洗后注入约45ml上述样品。立即进行HIAC检测。
●在大小合适的样品小瓶中，制备3ml样品以用于HPLC检测。HPLC检测在样品制备后1小时内开始(表1)。
剩余的Zosyn混合样品(约50ml)置于实验室中的密闭柜里，室温贮存并在24小时后再次检测(表1)光遮蔽检测采用HIAC-3000进行。随后进行一种基于USP788的检测方法分析。(见表1)所得数据是以每ml粒子数报告的。粒子结果是基于3次读数的第二和第三次读数的平均数得出。相同的样品重新取样并在第一次检测24小时后再分析。HIAC数据的小结如表I所提供。
有效性分析采用高效液相色谱(HPLC)进行。哌拉西林强度方法可在USP-26(2003)第1483-1485页上获得。所生成的每个样品最初和24小时后用HPLC分析。HPLC数据的小结如表I所提供。
材料1.Zosyn4.5g冻干瓶，实验批号，由Technical Services LederlePlperacillin，Carolina，PR提供。
2.带柠檬酸盐的Zosyn，4.5g冻干瓶，实验批号，由TechnicalServices Lederle Plperacillin，Carolina，PR提供3.Zosyn冷冻IV袋(含柠檬酸盐)，Baxter。
4.硫酸丁胺卡那霉素注射剂，USP，500mg/2ml(BedfordLaboratories)(每袋总量500mg)5.硫酸妥布霉素注射剂，USP，80mg/2ml(Apothecon)(每袋总量160mg)6.5％葡萄糖注射剂，USP。(B.Braun)典型的冻干小瓶包含哌拉西林钠约4000mg；和妥布霉素钠约500mg。
下列表I被分为不同部分(子表IA，子表IB等)。在相同的子表中所示的结果代表了在同一天用相同批次的含Zosyn溶液进行的实验。
表1实验样品说明
***4.5zosyn，zosyn/柠檬酸盐或zosyn冷冻溶液**样品的不完全混合1.zosyn*(EDTA二钠二水合物)2.zosyn/柠檬酸盐冷冻3.zosyn/柠檬酸盐冻干重构T＝妥布霉素，A＝丁胺卡那霉素典型的200升制剂(大约11,800单位)处方
制备批量溶液的典型工艺包含下列步骤溶液A的制备a)在一合适的不锈钢加工容器中加入15升USP注射用水。
b)在适当大小的叶轮式混合器的搅拌下加入下列成分柠檬酸钠，二水合物；和EDTA二钠，USP持续混合直到获得澄清溶液(溶液A)溶液B的制备a)在一合适的不锈钢加工容器(适当大小以容纳和混合200升)中加入140升注射用水并在适合大小的叶轮式混合器的搅拌下加入下列成分哌拉西林单水合物；三唑巴坦，和溶液Ab)用碳酸氢钠(USP)调节pH至6.5；c)任选加入氨基糖苷类抗生素；d)加入USP注射用水调节体积至200升得到批量溶液。
冻干工艺a)所得批量溶液任选经0.2μm过滤器过滤；b)将大约16.9ml溶液注入每个合适的冻干小瓶中；c)每个小瓶配备合适的冻干塞，嵌入大约一半以利于水蒸汽排气；d)小瓶置于冻干架上预冷至5℃；e)将小瓶冷冻至低于-35℃并维持4小时f)冻干机抽真空至压力不超过300μm Hg(微米汞柱)(40帕斯卡)；g)架子温度逐渐升至5℃；h)5度架温维持约30小时；i)架温随后在18小时过程中升至45℃；j)45℃架温维持10小时；k)架温降至30℃，维持1小时；l)恢复冻干室压力，塞上瓶塞。
权利要求
1.一种通过肠胃外给药的有助于治疗或控制细菌感染的药用组合物，该组合物包含有效量的(a)哌拉西林或其药学上可接受的盐，(b)三唑巴坦或其药学上可接受的盐以及氨基羧酸螫合剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的药用组合物，进一步包含适于维持pH在6.0-7.5范围内的缓冲剂。
3.权利要求2的药用组合物，其中缓冲剂适于维持pH大致为6.5。
4.权利要求2的药用组合物，其中缓冲剂为柠檬酸盐。
5.权利要求1的药用组合物，包含哌拉西林钠、三唑巴坦钠和氨基羧酸螫合剂的钠盐。
6.权利要求5的药用组合物，进一步包含柠檬酸钠作为缓冲剂。
7.权利要求1-6中任一项的药用组合物，其中氨基羧酸螫合剂为至少一种选自以下的化合物乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、羟基乙二胺三乙酸(HEDTA)、氮三乙酸(NTA)、O，O′-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、反-1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CyDTA)及其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的药用组合物，其中氨基羧酸螫合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)及其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-8中任一项的药用组合物，进一步包含氨基糖苷类抗生素。
10.权利要求9的药用组合物，其中氨基糖苷类抗生素选自丁胺卡那霉素和妥布霉素。
11.权利要求1-10中任一项的药用组合物，该组合物为粉末形式，该粉末可通过在肠胃外给药前添加相容的重构稀释剂进行重构。
12.权利要求1-10中任一项的药用组合物，该组合物为适于解冻的冷冻组合物形式，如果需要，在肠胃外给药前用相容的稀释剂稀释。
13.权利要求1-10中任一项的药用组合物，该组合物以即用形式用于肠胃外给药。
14.权利要求1-13中任一项的药用组合物，该组合物为溶液形式。
15.权利要求14的药用组合物，其中哌拉西林溶液的浓度在约8-500mg/ml的范围内。
16.权利要求14或15的药用组合物，其中柠檬酸盐缓冲剂的溶液浓度在0.25-25mg/ml的范围内。
17.权利要求14-16中任一项的药用组合物，其中三唑巴坦溶液的浓度在0.1-125mg/ml的范围内。
18.权利要求1-17中任一项的药用组合物，该组合物进一步包含有效量的葡萄糖以使该组合物生理等渗。
19.权利要求14-17中任一项的药用组合物，该组合物进一步包含在约5-100mg/ml范围内的葡萄糖溶液。
20.权利要求14-19中任一项的药用组合物，该组合物包含在0.1-75mg/ml范围内的丁胺卡那霉素溶液。
21.权利要求14-20中任一项的药用组合物，该组合物包含在0.1-75mg/ml范围内的妥布霉素溶液。
22.权利要求14-21中任一项的药用组合物，其中氨基羧酸螫合剂或其药学上可接受的盐在约0.002-10mg/ml范围内。
23.权利要求22的药用组合物，其中氨基羧酸螫合剂或其药学上可接受的盐在约0.003-1mg/ml范围内。
24.权利要求1或2的药用组合物，其中所述的药用组合物为在密封容器中的剂量浓缩液，其中所述的容器的空间足以引入一定体积的足以形成所述药用组合物浓缩液的含水溶剂。
25.权利要求1或2的药用组合物，其中所述的药用组合物以单位剂量的液体装在IV袋或IV瓶中以供治疗细菌感染的静脉内给药。
26.权利要求1的药用组合物，包含(a)大体为4.0g量的以哌拉西林游离酸计的哌拉西林或其药学上可接受的盐，(b)大体为0.5g量的以三唑巴坦游离酸计的三唑巴坦或其药学上可接受的盐，(c)大体为1mg的EDTA或其药学上可接受的盐和(d)大体100ml的注射用水。
27.权利要求26的药用组合物，包含(a)相当于4g哌拉西林游离酸的哌拉西林钠，(b)相当于0.5g三唑巴坦游离酸的三唑巴坦钠，(c)大体为1mg的EDTA钠盐和(d)大体为100ml的注射用水。
28.权利要求26或27的药用组合物，进一步包含大体为0.2g的柠檬酸盐作为缓冲剂。
29.权利要求26-28中任一项的药用组合物，进一步包含大体为2.0g的葡萄糖。
30.权利要求26-29中任一项的药用组合物，进一步包含大体为500mg的丁胺卡那霉素。
31.权利要求26-30中任一项的药用组合物，进一步包含大体为160mg的妥布霉素。
32.一种粉末形式的药用组合物，该组合物在肠胃外给药前可通过添加相容的重构稀释剂进行重构以形成如权利要求26-31中任一项中所要求保护的组合物。
33.权利要求26-31中任一项的药用组合物，该药用组合物为适于解冻的冷冻组合物形式，如果需要，在肠胃外给药前用相容的稀释剂稀释。
34.一种适用于通过胃肠外给药治疗或控制细菌感染的药用组合物的生产方法，该药用组合物为粉末形式，可在肠胃外给药之前通过添加相容的重构稀释剂进行重构，或以冷冻组合物形式适于在在肠胃外给药之前解冻并在需要时用相容的稀释剂稀释；该方法包括使溶液冷冻或冷冻-干燥，该溶液在水性溶媒中包含有效量的(a)哌拉西林或其药学上可接受的盐(b)三唑巴坦或其药学上可接受的盐以及氨基羧酸螫合剂或其药学上可接受的盐。
35.一种治疗或控制哺乳动物细菌感染的方法，其中所述方法包括肠胃外给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求13的药用组合物。
36.一种治疗或控制哺乳动物细菌感染的方法，其中所述方法包括肠胃外共同给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求13的药用组合物和氨基糖苷类抗生素。
37.权利要求36的方法，其中氨基糖苷类抗生素选自丁胺卡那霉素和妥布霉素。
全文摘要
一种氨基羧酸螫合剂，优选为EDTA或其盐，发现其有助于抑制哌拉西林/三唑巴坦肠胃外组合中的微粒形成。该组合物还可包含缓冲剂，优选柠檬酸盐和任选的氨基糖苷类抗生素。该产品可为用前解冻的冷冻组合物形式。该产品还可为冻干粉形式，可通过添加水性溶媒重构成溶液。
文档编号A61K31/43GK1802179SQ200480015929
公开日2006年7月12日 申请日期2004年4月7日 优先权日2003年4月14日
发明者J·M·科亨, S·M·沙, C·L·奥夫斯拉格, M·B·法齐 申请人:惠氏控股公司