专利名称：作为谷氨酸受体拮抗剂的杂芳基取代的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有通式I的咪唑衍生物及其可药用盐， 其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3、CF2H、OCF3、OCF2H或氰基；R2表示低级烷基；R3表示杂芳基，它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、环烷基、低级烷基-卤素、氰基、低级烷氧基、NR′R"的取代基取代，或者被1-吗啉基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基或1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)1，2OR；R4是氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
目前已经出人意料地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物因具有有价值的治疗性质而显得突出。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激物的传递通过神经递质(由神经元发出)与神经受体的相互作用而发生。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，它在多种中枢神经系统(CNS)功能中起独一无二的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分为两种主要的类型。第一种主要类型，即亲离子受体，形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二种主要类型，此外，还属于G-蛋白偶连受体家族。
目前，已知这些mGluR的八种不同成员，并且其中某些甚至有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，这八种受体可细分为三个亚组mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经紊乱如精神病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失以及慢性和急性疼痛。
在本文中其它可治疗的适应症是分流手术或移植物引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的低氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗的适应症是缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、特发性帕金森氏综合征或由药物引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸功能缺乏的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
完全或部分由mGluR5介导的紊乱例如是神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症、精神病如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性mGluR5拮抗剂尤其用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、作为药物活性物质的上述化合物以及它们的生产。
本发明还涉及按照上文描述的式I化合物的通用方法制备通式I化合物的方法。
而且，本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物以及可药用赋形剂的药物，用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经障碍且尤其是焦虑以及慢性或急性疼痛。
本发明还涉及本发明的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防上述mGluR5受体介导的紊乱的药物中的用途。
无论本说明书中所用的通用术语单独出现还是组合出现，所讨论的术语的下述定义均适用。本说明书所用的术语“低级烷基”指含1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。
术语“低级烷氧基”指经氧原子连接的具有前述定义的低级烷基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳香5-或6-元环。优选的是选自氮或氧的那些杂芳基。特别优选的有吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或呋喃基。该特别优选的杂芳基的实例有吡啶-2，3或4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3或5-基或者呋喃-3-基。
术语“环烷基”指含有3-12个碳原子、优选3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“可药用盐”指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
囊括在式I化合物内的是通式IA化合物及其可药用盐， 其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基R2表示低级烷基；
R3表示杂芳基，它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、低级烷基-卤素、氰基、NR′R″的取代基取代，或者被1-吗啉基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)1，2OR。
优选的式I化合物是其中R1是氯或氰基的那些。
尤其优选的是来自下组的化合物其中R3是未取代或取代的嘧啶-2-基，例如下述化合物2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-嘧啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-嘧啶，或3-[1-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈。
尤其优选的还是下组化合物其中R3是未取代或取代的吡啶-2-基，例如下述化合物3-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，3-[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，3-[2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，3-[2-甲基-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶，3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶，
2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶，3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，或4-{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉。
还优选的是如下定义的下组化合物其中R3是未取代或取代的吡啶-3-基，例如下述化合物2-氯-5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶，或2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶。
优选的还是如下定义的下组化合物其中R3是未取代或取代的哒嗪基或吡嗪基，例如下述化合物5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-3-甲基-哒嗪3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-哒嗪，或2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪。
优选的还是如下定义的下组化合物其中R3是呋喃-3-基，例如下述化合物5-(3-氯-苯基乙炔基)-1-呋喃-3-基-2-甲基-1H-咪唑。
本发明的式I或IA化合物可通过下述方法制备，该方法包括(a)使式II化合物 其中R1、R2和R4如上定义，与式III化合物反应，R3-Z (III)其中R3如上定义且Z为卤素或B(OH)2；或者(b)使式IV化合物
其中R2、R3和R4如上定义，与式V化合物反应， 其中R1如上定义且X为卤素；或者(c)使式VI化合物 其中R2、R3和R4如上定义且hal为卤素，与式VII化合物反应， 其中R1如上定义且Y为三甲基甲硅烷基或氢，并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
如(a)中所述的反应可按照标准方法进行，例如通过采用芳香硼酸和铜催化剂在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中使式II化合物芳基化来进行[参见例如Colmann等人，Org.Lett.21233(2000)]，或者通过将式II化合物和其中Z为卤素的式III化合物与碱如碳酸钾或碳酸铯一起在溶剂如二甲基甲酰胺中加热来进行，或者按照Buchwald条件进行Pd催化[参见例如实施例8；Buchwald等人，Tetrahedron Lett.402657(1999)]。如(b)中所述的反应可通过使式IV化合物与式V化合物在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中发生Sonogashira偶联反应来进行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。在一个实施方案中，式V化合物中X的含义是溴或碘。如上述(c)中所述的反应可例如在CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N、n-Bu4F的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。
盐形式可通过熟练技术人员已知的标准方法制备。
式II、IV、VI和VII化合物是新的，并且同样是本发明的实施方案。
式III和V化合物可自商业获得，或者它们的制备是熟练技术人员已知的。
式II化合物可如下制备使式VIII化合物 其中R2和R4如上定义且hal是卤素，与上述式VII化合物反应。
式VIII化合物可按照例如Cliff和Pyne所述[Synthesis 681-682(1994)]来制备。
式IV化合物可如下制备使式IX化合物 其中R2、R3和R4如上定义，与(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲基酯如Ohira[Synth.Comm.19561-564(1989)]中所述进行反应来制备。
式VI化合物可通过使上述式VIII化合物与式X化合物反应来制备，R3-B(OH)2(X)其中R3如上定义。
反应可通过式VIII化合物的芳基化进行，所述芳基化通过采用芳香硼酸(式X化合物)和铜催化剂在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中于氧气氛下进行[参见例如Colmann等人，Org.Lett.21233(2000)]。
式VII化合物可通过使上述式V化合物与式XI化合物反应来制备 该反应通过在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中发生Sonogashira偶联反应来进行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。
式IX化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过使式XII化合物氧化来制备 式XII化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过使式XIII化合物去保护来制备 式XIII化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用式XVa烷化剂R2-hal(XVa)使式XIV化合物烷基化来制备。
式XVa起始化合物可自商业购得。
式XIV化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理式XV化合物来制备
式XV化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用还原剂处理式XVI化合物来制备 式XVI化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过使式XVII化合物水解来制备 式XVII化合物可按照熟练技术人员已知的方法通过用例如原甲酸三乙酯、硝基乙酸乙酯(ethylnitro acetate)、冰乙酸和铁粉处理式XVIII化合物来制备R3-NH2(XVIII)。
式XVIII化合物可自商业购得。
通式I、IA化合物以及它们的可药用盐还可通过通用方法生产，如下所述a)使式II化合物 与式III的R3Z化合物反应，其中R3如上定义且Z是卤素或B(OH)2，得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如上定义且hal优选是氯或氟，并且当R4不是氢时，如果希望的话，b)使式IA化合物与式VI化合物反应R4HalVI得到式I化合物 其中R1、R2、R3和R4如上定义，且如果期望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
方法在方案1中概括出。
原料是已知化合物，或者可按照本领域已知的方法制备，例如如实施例C所述。
方案1
步骤1将式IV化合物，例如1-氯-3-碘苯，溶于THF和三乙胺中。混合物抽真空并通入氩气，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦和双(三苯膦)氯化钯(II)，反应混合物于室温搅拌约1小时。加入碘化亚铜(I)和三甲基甲硅烷基乙炔。反应混合物于室温搅拌过夜。纯化后，获得所需产物式V化合物。
步骤2溶液1将所得式V化合物如(3-氯-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，synthesis 1994，681-682)溶于无水THF和无水DMF中。该混合物抽真空并通入氩气，以从溶液中除去氧气。
溶液2将三苯膦、双(三苯膦)氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺溶于无水THF中。混合物同样抽真空并通入氩气，以从溶液中除去氧气。
将溶液2加热至约40℃，滴加溶液1。反应混合物加热至约60℃，滴加四丁基氟化铵溶液。然后将反应物于室温搅拌过夜。纯化后，获得所需产物式II化合物。该产物仍然含有四丁基铵盐，未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤3将式II化合物，例如4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑，溶于二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾和式III化合物，例如2-氯-嘧啶，反应混合物于80℃搅拌过夜。处理和纯化后，获得所需式I化合物。
式I化合物的可药用盐可按照本身已知的方法并考虑欲被转化为盐的化合物的性质来容易地制备。无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适用于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙、镁等)的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适用于形成酸性化合物的可药用盐。
如上文已经提到的，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经紊乱、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经紊乱例如是癫痫症、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、多发性硬化症、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、特发性帕金森氏综合征或由药物引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸功能缺乏的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、尼古丁成瘾、精神病、鸦片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可治疗的适应症是分流手术或移植物引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的低氧、心脏停搏和低血糖。
式I化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛药。可治疗的疼痛种类包括炎性痛如关节炎和类风湿病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、痛觉过敏、严重慢性痛、术后痛和与各种病症如癌症、心绞痛、肾绞痛或胆石绞痛(billiay colic)、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理活性采用下述方法测试对于结合试验，采用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 151-13(1998)]将编码人Glu5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。细胞膜匀浆于-80℃储存至分析当天，在分析当天使它们溶化并重新悬浮和polytronised在结合缓冲液(15mM Tris-HCl、120mMNaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2，pH7.4)中，最终分析浓度为20pg蛋白质/孔。
于4℃向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小时后(终体积为200μl)，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性试验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束后，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至unifilter(具有结合GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]对HEK-293细胞中重组人Glu 5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入激动剂次于最大的加入后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcelfit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数逻辑方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合试验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式计算Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值是引起竞争性放射配体([3H]MPEP)50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，经试验测定放射性配体的Kd值。
本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述测试中所测定的式I化合物的活性的范围为Ki＜160nM。
式I化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液的形式)进行。
式I化合物及其可药用盐可以用药物惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，然而当为软明胶胶囊时通常不需要载体。适于生产溶液和糖浆的载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的含水注射液，但是通常不是必需的。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
如前面已经提及的，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的赋形剂的药物同样是本发明的目的，制备该药物的方法亦如此，所述方法包含将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质用一种或多种治疗惰性载体制成盖仑剂型。
剂量可以在宽范围内变化，当然可在每个具体病例中适合个体的需求。对所有所述的适应症而言，口服或胃肠道外施用的有效剂量通常为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。体重70千克成人的日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
下述实施例用于进一步解释本发明实施例12-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶将4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑(200mg，0.92mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(255mg，1.85mmol)和2-氯-嘧啶(159mg，1.38mmol)，反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倾入70mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品从二异丙醚中重结晶，获得所需化合物，为灰白色固体(212mg，78％)，MSm/e＝295.1(M+H+)。
实施例22-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝363.1(M+H+)。
实施例33-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氟-6-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝299.2(M+H+)。
实施例43-[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氟-6-三氟甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝353.1(M+H+)。
实施例53-[2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氟-5-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝299.2(M+H+)。
实施例63-[2-甲基-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氟-4-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝299.2(M+H+)。
实施例72-氯-5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-5-氟吡啶制备标题化合物，MSm/e＝328.1(M+)。
实施例85-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-3-甲基-哒嗪按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和5-氯-3-甲基-哒嗪制备标题化合物，MSm/e＝309.2(M+H+)。
实施例94-(3-氯-苯基乙炔基)-1-呋喃-3-基-2-甲基-1H-咪唑将4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑(200mg，0.92mmol)溶于10mL二氯甲烷中。加入粉末状分子筛(3A，200mg)、3-呋喃-硼酸(207mg，1.85mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(43mg，0.093mmol)。反应混合物中通入氧气10分钟，于室温继续搅拌过夜。反应混合物经dicalite speed plus pad过滤，用50mL二氯甲烷洗涤。滤液用50mL水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)，所需化合物为褐色油状物(21mg，8％)，MSm/e＝283.1(M+H+)。
实施例102-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-嘧啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-4-甲基-嘧啶(按照Harden，D.B.；Makrosz，M.J.；Strekowski，L.；J.Org.Chem.1988，53，4137中所述制得)制备标题化合物，MSm/e＝309.1(M+H+)。
实施例112-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-嘧啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-5-氟-嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝313.1(M+H+)。
实施例123-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-哒嗪按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和3-氯-6-甲基-哒嗪制备标题化合物，MSm/e＝309.3(M+H+)。
实施例132-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-6-甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+H+)。
实施例142-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-6-三氟甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝362.2(M+H+)。
实施例152-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-5-甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+H+)。
实施例162-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-4-甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+H+)。
实施例173-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和3，5-二氟-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝312.1(M+H+)。
实施例182-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-嘧啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝309.1(M+H+)。
实施例193-[2-甲基-1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝300.4(M+H+)。
实施例203-[1-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝316.1(M+H+)。
实施例212-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯吡嗪制备标题化合物，MSm/e＝295.3(M+H+)。
实施例223-(2-甲基-1-吡嗪-2-基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氯吡嗪制备标题化合物，MSm/e＝286.1(M+H+)。
实施例234-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和4-氯-嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝294.1/296.1(M+H+)。
实施例243-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-哒嗪按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和3-氯-6-甲基吡嗪制备标题化合物，MSm/e＝309.3(M+H+)。
实施例253-氯-6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-哒嗪按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和3，6-二氯哒嗪制备标题化合物，MSm/e＝329.1(M+)。
实施例263-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲氧基-哒嗪将3-氯-6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-哒嗪(100mg，0.30mmol)溶于2mL甲醇中，加入1.5mL甲醇钠溶液。反应混合物回流3小时。冷却至室温后，反应混合物用30mL水处理，用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得所需产物，为白色固体(53mg，53％)，MSm/e＝325.3(M+H+)。
实施例27{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-哒嗪-3-基}-二甲基-胺将3-氯-6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-哒嗪(100mg，0.30mmol)溶于2mL二甲基甲酰胺中，加入二甲胺盐酸盐(124mg，1.5mmol)和碳酸铯(396mg，1.2mmol)。反应混合物在微波中于140℃加热60分钟。冷却至室温后，反应混合物用50mL水处理，用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)，获得所需产物，为白色固体(57mg，55％)，MSm/e＝338.1(M+H+)。
实施例282-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-6-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+)。
实施例292-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-6-三氟甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝362.2(M+)。
实施例302-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-5-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+)。
实施例315-甲基-2-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-咪唑和2-氟-5-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝342.1(M+)。
实施例322-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-4-甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+)。
实施例332-氯-5-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-咪唑和2-氯-5-氟吡啶制备标题化合物，MSm/e＝362.3(M+)。
实施例343-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和3，5-二氟吡啶制备标题化合物，MSm/e＝312.1(M+)。
实施例353-[1-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和3，5-二氟吡啶制备标题化合物，MSm/e＝303.5(M+)。
实施例363-氟-5-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-咪唑和3，5-二氟吡啶制备标题化合物，MSm/e＝346.3(M+)。
实施例37{5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-二甲基-胺按照实施例27的通用方法，由3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶和二甲胺盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝337.3(M+)。
实施例383-[1-(5-二甲氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈按照实施例27的通用方法，由3-[1-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈和二甲胺盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝328.4(M+)。
实施例394-{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉按照实施例27的通用方法，由2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-氟-吡啶和硫代吗啉制备标题化合物，MSm/e＝395.1，397.1(M+H+)。
实施例404-{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉-1，1-二氧化物将4-{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉(250mg，0.63mmol)溶于6mL甲醇中，加入Oxone单过硫酸三盐(389mg，0.63mmol)。反应混合物于室温搅拌4天。然后另外加入Oxone单过硫酸三盐(78mg，1.3mmol)以驱使反应完成。反应混合物用50mL水处理。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为9，反应混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶4)纯化，获得所需产物，为白色固体(97mg，36％)，MSm/e＝427.4，429.4(M+H+)。
中间体的合成实施例A4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑 步骤1 (3-氯-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷将1-氯-3-碘苯(10.0g，41.9mmol)溶于100mL无水THF和17.5mL三乙胺中。将混合物抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦(329mg，1.25mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(1.47g，2.09mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。加入碘化亚铜(I)(239mg，1.25mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(6.28g，6.39mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于500mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。获得所需产物，为浅黄色油状物(7.38g，纯度～70％，产率～59％)。
步骤2 4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑溶液1将(3-氯-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷(7.1g，70％，23.8mmol)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(4.5g，21.6mmol，合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，synthesis 1994，681-682)溶于50mL无水THF和5mL无水DMF中。该混合物抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2将三苯膦(113mg，0.43mmol)，双(三苯膦)-氯化钯(II)(910mg，1.30mmol)、碘化亚铜(I)(41mg，0.22mmol)和三乙胺(4.52mL，32mmol)溶于50mL无水THF中。该混合物同样抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2加热至40℃，滴加溶液1。反应混合物加热至60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液，28mL，28mmol)。反应物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物溶于200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞95∶5梯度)，获得所需产物，为浅褐色固体(6.93g，纯度～50％，产率～74％)。该产物仍然含有四丁基铵盐，未经任何进一步纯化用于下一步骤。
实施例B3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈 按照实施例A(步骤1和2)的通用方法，由3-碘-苄腈和5-碘-2-甲基-1H-咪唑制备标题化合物。
实施例C5-氯-3-甲基-哒嗪 步骤1 3-甲基-哒嗪-2-氧化物将3-甲基哒嗪(10g，106mmol)溶于62mL乙酸中，加入过氧化氢(30％水溶液，58mL，568mmol)。反应混合物于回流加热6小时，蒸发溶剂。残余物溶于200mL水中，用碳酸钠中和，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品在甲苯中连续重结晶三次而纯化，获得所需产物，为白色固体(800mg，6％)。
步骤2 6-甲基-4-硝基-哒嗪-1-氧化物将3-甲基-哒嗪-1-氧化物(450mg，4.09mmol)溶于2mL浓硫酸中。滴加硝酸(0.47mL，11.4mmol)，反应混合物于回流加热4小时。将反应混合物小心倒入粉碎的冰中，混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(270mg，42％)未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤3 4-溴-6-甲基-哒嗪-1-氧化物将6-甲基-4-硝基-哒嗪-1-氧化物(270mg，1.74mmol)溶于2mL乙酸中，加入乙酰基溴(650mL，8.7mmol)，反应混合物于回流加热1小时。将反应混合物倾入粉碎的冰中，混合物通过加入氢氧化钠而中和，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯80∶20-＞30∶70梯度)，获得所需产物，为浅褐色固体(150mg，45％)。
步骤4 5-氯-3-甲基-哒嗪将4-溴-6-甲基-哒嗪-1-氧化物(150mg，0.79mmol)溶于5mL氯仿中。于0℃加入三氯化磷(501mg，3.65mmol，溶于1mL氯仿中)。反应混合物于室温搅拌36小时，然后倒入粉碎的冰中。加入碳酸钠中和混合物，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯80∶20-＞30∶70梯度)，获得所需产物，为褐色油状物(70mg，69％)。
实施例D5-氯-3-甲基-哒嗪 步骤13-甲基-哒嗪-1-氧化物将3-甲基哒嗪(10g，106mmol)溶于62mL乙酸中，加入过氧化氢(30％水溶液，58mL，568mmol)。反应混合物于回流加热6小时，蒸发溶剂。残余物溶于200mL水中，用碳酸钠中和，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品在甲苯中连续重结晶三次而纯化，获得所需产物，为白色固体(800mg，6％)。
步骤26-甲基-4-硝基-哒嗪-1-氧化物将3-甲基-哒嗪-1-氧化物(450mg，4.09mmol)溶于2mL浓硫酸中。滴加硝酸(0.47mL，11.4mmol)，反应混合物于回流加热4小时。将反应混合物小心倒入粉碎的冰中，混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(270mg，42％)未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤34-溴-6-甲基-哒嗪-1-氧化物将6-甲基-4-硝基-哒嗪-1-氧化物(270mg，1.74mmol)溶于2mL乙酸中，加入乙酰基溴(650mL，8.7mmol)，反应混合物于回流加热1小时。将反应混合物倾入粉碎的冰中，加入氢氧化钠中和混合物，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯80∶20-＞30∶70梯度)，获得所需产物，为浅褐色固体(150mg，45％)。
步骤45-氯-3-甲基-哒嗪将4-溴-6-甲基-哒嗪-1-氧化物(150mg，0.79mmol)溶于5mL氯仿中。于0℃加入三氯化磷(501mg，3.65mmol，溶于1mL氯仿)。反应混合物于室温搅拌36小时，然后倒入粉碎的冰中。加入碳酸钠中和混合物，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯80∶20-＞30∶70梯度)，获得所需产物，为褐色油状物(70mg，69％)。
实施例E2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-氟-吡啶 按照实施例1的通用方法，由4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2，6-二氟吡啶制备标题化合物，MSm/e＝312.0，314.0(M+H+)。
药物组合物的制备实施例I按照常规方法生产下述组合物的片剂mg/片活性成分100粉状乳糖95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基纤维素钠 10硬脂酸镁2片重250
实施例II按照常规方法生产下述组合物的片剂mg/片活性成分200粉状乳糖100白色玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基纤维素钠 20硬脂酸镁4片重400实施例III生产下述组合物的胶囊剂mg/粒胶囊活性成分50结晶乳糖60微晶纤维素 34滑石粉 5硬脂酸镁1胶囊填充重量150将具有适宜粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，过筛，之后混入滑石粉和硬脂酸镁。将最终混合物填充入适宜大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.通式I化合物及其可药用盐， 其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3、CF2H、OCF3、OCF2H或氰基；R2表示低级烷基；R3表示杂芳基，它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、环烷基、低级烷基-卤素、氰基、低级烷氧基、NR′R″的取代基取代，或者被1-吗啉基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基或1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)1，2OR；R4是氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
2.权利要求1的化合物及其可药用盐，具有通式IA结构， 其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基；R2表示低级烷基；R3表示杂芳基，它任选被一个、两个或三个选自卤素、低级烷基、低级烷基-卤素、氰基、NR′R″的取代基取代，或者被1-吗啉基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任选被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被1，1-二氧代-硫代吗啉基取代，或者被任选被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代的哌嗪基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)1，2OR。
3.权利要求1的式I化合物，其中R1是氯或氰基。
4.权利要求3的式I化合物，其中R3是未取代或取代的嘧啶-2-基。
5.权利要求4的式I化合物，其中所述的化合物是2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-嘧啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-嘧啶，或3-[1-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈。
6.权利要求3的式I化合物，其中R3是未取代或取代的吡啶-2-基。
7.权利要求6的式I化合物，其中所述的化合物是3-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，3-[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，3-[2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，3-[2-甲基-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶，3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶，3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，或4-{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-硫代吗啉。
8.权利要求3的式I化合物，其中R3是未取代或取代的吡啶-3-基。
9.权利要求8的式I化合物，其中所述的化合物是2-氯-5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶，或2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶。
10.权利要求3的式I化合物，其中R3是取代或未取代的哒嗪基或吡嗪基。
11.权利要求10的式I化合物，其中所述的化合物是5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-3-甲基-哒嗪，3-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-哒嗪，或2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪。
12.权利要求3的式I化合物，其中R3是呋喃-3-基。
13.权利要求12的式I化合物，其中所述的化合物是5-(3-氯-苯基乙炔基)-1-呋喃-3-基-2-甲基-1H-咪唑。
14.制备如权利要求1至13中定义的式I化合物的方法，该方法包括(a)使式II化合物 其中R1、R2和R4如权利要求1中定义，与式III化合物反应，R3-Z (III)其中R3如权利要求1中定义且Z为卤素或B(OH)2；或者(b)使式IV化合物 其中R2、R3和R4如权利要求1中定义，与式V化合物反应， 其中R1如权利要求1中定义且X为卤素；或者(c)使式VI化合物 其中R2、R3和R4如权利要求1中定义且hal为卤素，与式VII化合物反应， 其中R1如权利要求1中定义且Y为三甲基甲硅烷基或氢；并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
15.制备如权利要求1至13中定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物 与式III化合物反应R3-ZIII其中R3如上定义且Z是卤素或B(OH)2，得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1中定义且hal是氯或氟，或者当R4不是氢时，如果需要的话，b)使式IA化合物与式VI化合物反应R4Hal (VI)得到式I化合物 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中定义，且如果期望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
16.用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱的药物，含有一种或多种如权利要求1至13中任一项所要求的化合物以及可药用赋形剂。
17.权利要求16的药物，用于治疗和预防急性和/或慢性神经紊乱，特别是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛。
18.权利要求1至13中任一项的化合物及其可药用盐，用于治疗或预防疾病。
19.权利要求1至13中任一项的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，制备用于治疗和预防急性和/或慢性神经紊乱，特别是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛的药物。
21.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)咪唑衍生物、其可药用盐以及其制备方法，其中，R
文档编号A61K31/4439GK1802368SQ200480015869
公开日2006年7月12日 申请日期2004年6月7日 优先权日2003年6月12日
发明者B·布特尔曼, S·M·切卡雷利, G·杰什科, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, E·维埃拉 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司