经取代的喹啉－4－基胺类似物的制作方法

专利名称：经取代的喹啉－4－基胺类似物的制作方法
技术领域：
本发明一般而言，是有关具有适用的药理学性质的经取代的喹啉-4-基胺类似物，并有关使用此等化合物治疗与辣椒碱受体活化作用有关的病症，判别与辣椒碱受体结合的其它制剂，及作为检测与定位辣椒碱受体的探针上的用途。
先前技术疼痛知觉，或疼痛感觉，是受一种称为″疼痛感受器″的一组专一性感觉神经元的周边末端所调节。有多种物理与化学刺激会诱发哺乳动物的此等神经元活化，以辨识可能的有害刺激。然而，当疼痛感受器的活化作用不当或过度时，可能造成使人衰弱的急性或慢性疼痛。
神经性疼痛涉及没有刺激时的疼痛信号传递，典型地是由神经系统受损所致。大多数情况下，此等疼痛是因周边系统受到初次疼痛后造成周边与中枢神经系统敏感化所致(例如经由直接疼痛或全身性疾病)。神经性疼痛典型为灼热、刺痛且其强度不温和，有时候可能使诱发该疼痛的初次疼痛或疾病更恶化。
目前对神经性疼痛的处理法大多无效。鸦片剂(如吗菲)为强力的止痛剂，但其适用性常受限于其不良副作用，如肉体的上瘾与戒断性质，及呼吸困难、情绪变化与并发便秘的肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经性疼痛经常对一般类鸦片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂克他命或α(2)-肾上腺素促效剂氯压定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少类鸦片剂的用量，但此等制剂经常因副作用而无法耐受。
曾使用辣椒碱局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。辣椒碱为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，可选择性作用在被认为可介导疼痛的小直径的传入神经纤维(A-δ与C纤维)上。对辣椒碱的反应特征为在周围组织中持续活化疼痛感受器，最后使得周边疼痛感受器对一种或多种刺激没有敏感性。由动物试验可见，辣椒碱通过打开钙与钠的阳离子选择性通道而激活C纤维膜去极化。
同样具有类香草醇(Vanilloid)部份的辣椒碱结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，其是大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)一词是经创造以用于描述辣椒碱及与其相关的刺激性化合物的神经细胞膜辨识位置。辣椒碱反应受到另一种辣椒碱类似物(辣椒碱氮呯，capsazepine)的竞争性抑制(进而撷抗)，亦受非选择性阳离子通道阻断剂钌红抑制。此等拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大鼠与人类的后根神经节细胞克隆出类香草醇受体。所判别出的第一种类香草醇受体即是1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒碱受体″在本文中可交换使用，是指此型的大鼠与/或人类受体，及哺乳动物同源物。VR1在疼痛感受中的作用已采用缺乏此受体的小鼠确认，此种小鼠不会被类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎的反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子通道，当受到高温、低pH与辣椒碱受体促效剂时，其开放阀值即下降。例如该通道通常在高于约45℃的温度下开放。打开此辣椒碱受体通道后，通常从表现该受体的神经元与其它附近神经元中释放出炎性多肽，提高疼痛反应。受到辣椒碱初次活化作用后，辣椒碱受体即经由cAMP依赖型蛋白质激酶的磷酸化反应，迅速脱除敏感化反应。
由于其有能力在周围组织中脱除疼痛感受器的敏感化反应，因此VR1促效剂类香草醇化合物已被用为局部麻醉剂。然而，投与促效剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其医疗用途。近来已发现VR1拮抗剂，包括非类香草醇化合物亦适用于治疗疼痛(三见2002年1月31日公开的PCT国际申请公开号WO 02/08221)。
因此，需要一种会与VR1交互作用，但不会诱发VR1促效剂类香草醇化合物的初期疼痛感受的化合物来治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。特别需要此受体的拮抗剂来治疗疼痛，以及如暴露到催泪气体、搔痒等症状，及如尿失禁与膀胱过动症的尿道病症。本发明可符合此需求，并提供进一步的相关优点。

发明内容
本发明提供具有如下通式特征的经取代的喹啉-4-基胺类似物 通式I及此化合物的药学上可接受的盐。通式I中Y与Z分别独立为N或CR1。某些具体实施例中，Y与Z分别独立为N或CH；另一些具体实施例中，Y与Z中至少一个为N(亦即Y为N，Z为N或Y与Z均为N)。R1独立选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基与单-及二-(C1-C4烷基)氨基。
R2为(i)氢、卤素或氰基；(ii)如通式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3烷基或与Ry或Rz结合形成4至10元碳环或杂环，其被经0至2个分别独立选自Rb的取代基所取代；M为共价单键、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)，OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为共价单键或C1-C8烷基，其中该C1-C8烷基是经0至3个分别独立选自Rb的取代基所取代；及Ry与Rz若存在时，为(a)分别独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc结合形成4至10元碳环或杂环，其中各个非氢的Ry与Rz是经0至6个分别独立选自Rb的取代基所取代；或(b)结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基所取代；或(iii)与R7共同形成融合的5至7元环，其是经0至3个分别独立选自氧代基与C1-C4烷基的取代基所取代。在某些具体实施例中，R2不为-NH2。
R7为氢、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或与R2共同形成可视需要经取代的融合环。
Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为未经取代或于附接点的邻位经1或2个分别独立选自如通式LRa基团的取代基所取代。
Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其分别经0至6个分别独立选自氧代基与如通式LRa基团的取代基所取代。某些通式I化合物中，Ar2为5至10元芳香族杂环，其可视需要如上述经取代。其它此等化合物中，通式I的Ar2为苯基或6元芳香族杂环，其可视需要如上述经取代。
L是分别独立选自共价单键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分别独立选自0、1与2；Rx是分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷磺酰基；Rw为氢或C1-C6烷基。
Ra是分别独立选自(i)氢、卤素、氰基与硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)氨基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基所取代。
Rb是分别独立选自羟基、卤素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
在某些方面中，通式I化合物为VR1调节剂，其在辣椒碱受体结合性分析法中的Ki不超过1微摩尔浓度(micromolar)、100毫微摩尔浓度(nanomolar)、50毫微摩尔浓度、10毫微摩尔浓度或1毫微摩尔浓度和/或在辣椒碱受体促效剂或拮抗剂活性测定法中的EC50或IC50值不超过1微摩尔浓度、100毫微摩尔浓度、50毫微摩尔浓度、10毫微摩尔浓度或1毫微摩尔浓度。
在某些具体实施例中，本文所述的VR1调节剂为VR1拮抗剂，且于辣椒碱受体活化作用的体外分析法中并未显现可检测到的促效剂活性。
在某些方面中，本文所述的化合物用可检测的标记物标记(例如放射性标记或与萤光素标记)。
本发明于其它方面还提供一种药物组合物，其中包含至少一种本文所述的化合物(亦即本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐)，与生理上可接受的载剂或赋形剂组合。
在其它方面，本发明提供一种降低细胞辣椒碱受体的钙传导的方法，其包括以表达辣椒碱受体的细胞(例如神经元)与具有辣椒碱受体调节量的至少一种本文所述的VR1调节剂接触。此等接触可于体内或体外进行。
本发明进一步提供抑制类香草醇配体与辣椒碱受体结合的方法。在某些方面，抑制作用是于体外进行。此等方法包括使辣椒碱受体与本文所述的至少一种VR1调节剂，于足以显著抑制类香草醇配体与辣椒碱受体结合的条件与用量下接触。在其它方面，辣椒碱受体是在患者体内。此等方法包括使患者体内表达辣椒碱受体的细胞与至少一种本文所述的VR1调节剂，于足以显著抑制类香草醇配体与体外表达克隆的辣椒碱受体的细胞结合的用量下接触，从而抑制类香草醇配体与患者体内辣椒碱受体结合。
本发明还提供一种治疗患者体内辣椒碱受体调节反应的病症的方法，其包括对患者投与具有辣椒碱受体调节量的至少一种本文所述的VR1调节剂。
在其它方面，本发明提供一种为患者治疗疼痛的方法，其包括对患有疼痛的患者投与辣椒碱受体调节量的至少一种本文所述的VR1调节剂。
本发明还提出一种治疗患者的搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽与/或呃逆的方法，其包括对患有上述一种或多种病症的患者投与辣椒碱受体调节量的至少一种本文所述的VR1调节剂。
本发明还提供一种促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括对肥胖患者投与辣椒碱受体调节量的至少一种本文所述的VR1调节剂。
本发明还提供一种用于判别与辣椒碱受体结合的制剂的方法，其包括(a)将辣椒碱受体与本文所述经标记的VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒碱受体结合的条件下接触，从而产生已结合的有标记VR1调节剂；(b)检测相当于已结合的有标记VR1调节剂在没有试验制剂存在下的含量的信号；(c)将已结合的有标记VR1调节剂与试验制剂接触；(d)检测相当于已结合的有标记VR1调节剂于试验制剂存在下的含量的信号；及(e)与(b)步骤检测到的信号比较，检测(d)步骤信号的下降程度，因此得以判别该制剂是否与辣椒碱受体结合。
在其它方面，本发明提供决定样本中是否含有辣椒碱受体的方法，其包括(a)将样本与本文所述的VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒碱受体结合的条件下接触；与(b)检测与辣椒碱受体结合的VR1调节剂量。
本发明还提供经包装的医药制剂，其包括(a)含于容器中的本文所述药物组合物；与(b)使用该组合物治疗对辣椒碱受体调节作用有反应的一种或多种病症的说明书，如疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆和/或肥胖。
而于另一方面，本发明提供一种制备本文所揭示化合物(包括中间物)的方法。
本发明的此等与其它方面将可三考下列详细说明而了解。
详细描述如上述，本发明提供经取代的喹啉-4-基胺类似物。此等化合物可用于体外或体内，以于各种环境下调节(优选抑制)辣椒碱受体活性。
术语说明本文中通常采用标准命名法叙述化合物。应该了解，具有不对称中心的化合物(除非另有说明，否则)包括所有光学异构物与其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可能出现Z-与E-型，化合物的所有异构型均包括在本发明中，除非另有说明。若化合物呈多种互变异构型时，所叙述的化合物并不限于任一种特定互变异构物，而希望包括所有互变异构型。本文中某些化合物是以包括可变物的通式所描述(例如R3、A1、X)。除非另有说明，否则此等化学式中各可变物的定义分别与其它可变物独立，且化学式中任何出现一次以上的可变物每次出现时的定义也分别独立。
本文中所用的术语″喹啉-4-基胺类似物″包含所有通式I的化合物，及此等化合物的药学上可接受的盐。此等化合物包括啉通过添加环中氮原子修饰喹啉环核心(quinoline core)的类似物及在此核心结构上连接于下文中更详细说明的多种不同取代基的类似物。换言之，喹啉-4-基胺、[1，8]萘啶-4-基胺、[1，5]萘啶-4-基胺与吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基胺等化合物均在喹啉-4-基胺类似物的范围内。
本文所叙述化合物的″药学上可接受的盐″为本领域熟知适用于与人类或动物的组织接触，不会引起过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的酸或碱盐类。此等盐类包括如胺的碱性残基的无机酸与有机酸盐类，及如羧酸的酸性残基的碱金属或有机盐类。明确的医药用盐类包括(但不限于)酸的盐类如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸类如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0至4，等等。同样地，药学上可接受的阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂与铵。本领域技术人员应该了解本文所提供化合物的其它药学上可接受的盐，包括那些列于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton.PA，p.1418(1985)中的盐类。一般而言，药学上可接受的酸或碱盐可由包含碱性或酸性部份的母体化合物依任何习知的化学方法合成。简言之，此等盐类可通过将此等化合物的游离酸或碱型与按化学计量组成所需的适当碱或酸，于水或有机溶剂中，或于此二者的混合物中反应而制备；通常优选使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
应该了解，各通式I化合物可以被配方成(但不一定要)呈水合物、溶剂合物或非共价还合物。此外，多种结晶型与多晶型均在本发明的范围内。本文也提供通式I化合物的前药。″前药″为一种不一定完全符合本文所提供化合物结构式要求的化合物，但可在投与患者后，于体内修饰，产生通式I化合物或本文所提供的其它通式化合物。例如前药可为本文所提供化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、胺或氢硫基键结在任何基团上的化合物，当投与哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、胺基或氢硫基。前药实施例包括(但不限于)本文所提供化合物中醇与胺官能基的乙酸酯、甲酸酯与苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物的前药可通过修饰化合物中的官能基，使其可裂解形成母体化合物而制备。
本文所采用术语″烷基″指直链、分支链或环状的饱和脂族烃。烷基包括具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)与1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基与冰片基。″C0-C4烷基″指共价单键(C0)或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；″C0-C6烷基″指共价单键或C1-C6烷基；″C0-C8烷基″指共价单键或C1-C8烷基。某些具体实施例中，较佳烷基为直链或分支链。本文有些例子中，烷基的取代基有明确说明。例如″C1-C6氰基烷基″指具有至少一个CN取代基的C1-C6烷基。一种代表性的分支氰基烷基为-C(CH3)2CN。同样地，“C1-C6羟烷基”指具有至少一个-OH取代基的C1-C6烷基。
同样地，″烯基″指直链或分支链烯基或环烯基，其中含有至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基与C2-C4烯基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子，如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。″炔基″指直链或分支链或环状炔基，其包含一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个为三键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基与C2-C4炔基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。某些具体实施例中，较佳烯基与炔基为直链或分支链。
本文所采用的″烷氧基″是指如上述的烷基利用氧桥连基连接。烷氧基包括C1-C6烷氧基与C1-C4烷氧基，其分别含有1至6个或1至4个碳原子。明确的烷氧基为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基与3-甲基戊氧基。
同样地，″烷硫基″指如上述的烷基、烯基或炔基经由硫桥连基连接。较佳烷氧基与烷硫基为那些烷基经由杂原子桥连基连接者。
本文所采用术语″氧代基″指酮基(C＝O)。作为非芳香族碳原子上取代基的氧代基会使-CH2转化成-C(＝O)-。
术语″烷酰基″指呈直链或分支排列的酰基(例如-(C＝O)-烷基)，其中是利用酮基的碳连接。烷酰基包括C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基与C2-C4烷酰基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。″C1烷酰基″指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基)均包括在术语″C1-C8烷酰基″的范围内。乙酰基为C2烷酰基。
″烷酮″为其中碳原子呈直链或分支烷基排列的酮基。″C3-C8烷酮″、″C3-C6烷酮″与″C3-C4烷酮″分别指具有3至8、6或4个碳原子的烷酮。例如C3烷酮基的结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，″烷基醚″指直链或分支的醚取代基。烷基醚包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚与C2-C4烷基醚，其分别具有2至8、6或4个碳原子。例如C2烷基醚的结构式为-CH2-O-CH3。
术语″烷氧羰基″指利用羰基连结的烷氧基(即具有通式结构为-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C-6与C2-C4烷氧羰基，其分别具有2至8、6或4个碳原子。″C1烷氧羰基″指-C(＝O)-OH，其包含在术语″C1-C8烷氧羰基″的范围内。“甲氧羰基”指C(＝O)-OCH3。本文所采用″烷酰氧基″指利用氧桥连基连结的烷酰基(即具有通式结构为-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6与C2-C4烷酰氧基，其分别具有2至8、6或4个碳原子。
″烷磺酰基″指如通式-(SO2)-烷基的基团，其中硫原子为连接点。烷磺酰基包括C1-C6烷磺酰基与C1-C4烷磺酰基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲磺酰基为烷磺酰基的代表之一。
″烷基胺基″指通式结构为-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基可相同或不同。此等基团包括例如单-与二-(C1-C8烷基)胺基，其中各烷基可相同或不同，且可包含1至8个碳原子，及单-与二-(C1-C6烷基)胺基，与单-与二-(C1-C4烷基)胺基。
″烷基胺基烷基″指利用烷基连结的烷基胺基(即具有通式结构为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基是分别独立选出。此等基团包括例如单-与二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基与单-与二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基，其中各烷基可相同或不同。″单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C6烷基″指利用直接键或C1-C6烷基连结的单-或二-(C1-C6烷基)胺基。下列为代表性烷基胺基烷基 术语″胺基羰基″指酰胺基(即-(C＝O)NH2)。″单-或二-(C1-C8烷基)胺基羰基″为胺基羰基中一个或两个氢原子被C1-C8烷基置换。若两个氢原子均被置换时，C1-C8烷基可相同或不同。
术语″卤素″指氟、氯、溴与碘。
″卤烷基″为分支、直链或环状烷基经一个或多个卤原子取代(例如″C1-C8卤烷基″具有1至8个碳原子；″C1-C6卤烷基″具有1至6个碳原子)。卤烷基实施例包括(但不限于)单-、二-或三氟甲基；单-、二-或三氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五氯乙基；与1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤烷基为三氟甲基与二氟甲基。术语″卤烷氧基″指利用氧桥连基连接的如上述定义的卤烷基。″C1-C8卤烷氧基″具有1至8个碳原子。″卤烷磺酰基″指利用-SO2-桥连基连接的卤烷基。″C1-C6卤烷磺酰基″具有1至6个碳原子。
不在两个字母或代号之的间的短折线(″-″)是用于表示取代基的连接点。例如-CONH2是利用碳原子连接。
本文所采用″杂原子″为氧、硫或氮。
″碳环″或″碳环基″包括至少一个完全由碳-碳键形成的环(在本文中称为碳环)且不含杂环。除非另有说明，否则碳环中的各碳环可为饱和、部份饱和或芳香族。碳环通常具有1至3个融合、侧接或螺环；某些具体实施例中的碳环可具有一个环或两个融合环。典型地，各环包含3至8个环成员(即C3-C8)；C5-C7环则出现在某些具体实施例中。碳环包括融合、侧接或螺环；典型地包含9至14个环成员。某些代表性碳环为环烷基(即包含饱和和/或部份饱和环的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基与上述任何基团的部份饱和变异基团，如环己烯基)。其它碳环为芳基(即包含至少一个芳香族碳环，含或不含其它融合、侧接或螺环烷基环)。此等碳环包括例如苯基、萘基、芴基、茚满基与1，2，3，4-四氢-萘基。
本文所出示的某些碳环为C6-C10芳基C0-C8烷基(即其中碳环包含至少一个利用直接键或C1-C8烷基连结的芳香环)。此等基团包括例如苯基与茚满基，及上述任一基团利用C1-C8烷基(较佳为利用C1-C4烷基)连结的基团。利用直接键或烷基连结的苯基称为苯基C0-C8烷基(例如苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基)。苯基C0-C8烷氧基为利用氧桥连基或具有1至8个碳原子的烷氧基连结的苯环(例如苯氧基或苯甲氧基)。
″杂环″或″杂环基″具有1至3个融合、侧接或螺环；其中至少一个为杂环(即一个或多个环原子为杂原子，其余环原子为碳)。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；某些具体实施例中，各杂环中每个环具有1或2个杂原子。各杂环通常包含3至8个环成员(某些具体实施例中出示具有4或5至7个环成员的环)，而包含融合、侧接或螺环的杂环，其典型包含9至14个环成员。某些杂环包含硫原子作为环成员；某些具体实施例中，硫原子经氧化成SO或SO2。杂环可视需要经多种指定的取代基取代。除非另有说明，否则杂环可为杂环烷基(即各环为饱和或部份饱和)或杂芳基(即基团中至少一个环为芳香族)。杂环基团通常可利用任一个环或取代基原子连结，但其前提为应形成安定的化合物。N-连结的杂环基是利用其组分氮原子连结。
杂环基包括例如azepanyl、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、酞2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基与其中硫原子经氧化的变异基团、三嗪基以及上述任何基团经1至4个上述的取代基取代的基团。
某些杂环基为包含1个杂环或2个融合或螺环的4至10元、5至10元、3至7元、4至7元或5至7元基团，其可视需要经取代。4至10元杂环烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、azepanyl、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉基、硫代吗啉基与1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。此等基团可经指定的基团取代。代表性芳香族杂环为吖辛因基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。(C3-C10)杂环烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、azepanyl、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉基、硫代吗啉基与1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，及其分别经取代的基团。代表性芳香族杂环为吖辛因基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
其它杂环基包括例如吖啶基、azepanyl、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基与其中硫原子经氧化的变异基团、三嗪基、吨基与上述任何基团经1至4个上述的取代基取代的基团。
″杂环C0-C8烷基″为利用共价单键或C1-C8烷基连结的杂环基。(3至10元杂环)C0-C6烷基为利用直接键结或C1-C6烷基连结的3至10元杂环基。(5至7元杂环)C0-C8烷基为利用共价单键或C1-C8烷基连结的5至7元杂环；(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基为用利共价单键或C1-C4烷基连结的4至7元杂环烷基环。
本文所采用″取代基″是指共价键结于所需分子内部原子的分子部份基团。例如″环取代基″可为如卤素、烷基、卤烷基的部份基团或如本文所讨论，与作为环成员的原子(较佳为碳或氮原子)共价键结的其它基团。术语″取代″是指使用如上述取代基置换分子结构中的氢原子，但不可超过所指定原子上的价数，并可由此取代法得到化学上安定的化合物(即可被分离、判定其特性及测试其生物活性的化合物)。
″可视需要经取代″的基团为未经取代或在一个或多个可利用的位置被氢以外的一个或多个合适基团(其可相同或不同)取代，典型为1、2、3、4或5个位置。此等视需要选用的取代基包括例如羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、胺基、单-或二-(C1-C8烷基)胺基、C1-C8卤烷基、C1-C8卤烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、单-或二-(C1-C8烷基)胺基羰基、-SO2NH2、和/或单或二(C1-C8烷基)磺酰胺基，及碳环与杂环基团。可视需要选用的取代也以″经0至X个取代基取代″的方法表示，其中X为可使用取代基的最高数目。某些可视需要经取代的基团是经0至2、3或4个分别独立选出的取代基取代(即未经取代或经至多达所出示的最高取代基数目取代)。
术语″VR1″与″辣椒碱受体″在本文中交换使用，是指1型类香草醇受体。除非另有说明，否则此等术语包括大鼠与人类VR1受体(例如GenBank登录号AF327067、AJ277028与NM_018727；某些人类VR1cDNAs的序列示于美国专利案No.6,482,611的SEQ ID NOs1-3，及编码的氨基酸序列示于SEQ ID NOs4与5)，及在其它物种中发现的其同源物。
″VR1调节剂″也在本文中称为″调节剂″，为一种调节VR1活化作用和/或VR1-介导的信息传递作用的化合物。本文所明确提供的VR1调节剂为通式I化合物与通式I化合物的药学上可接受的盐。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。若对VR1的Ki小于1微摩尔浓度，较佳为小于100毫微摩尔浓度、10毫微摩尔浓度或1毫微摩尔浓度时，则该调节剂的结合性为″高亲和性″。测定对VR1的Ki的代表性分析法示于本文中实施例5。
若调节剂显著抑制类香草醇配体与VR1的结合和/或VR1-介导的信息传递时(采用例如实施例6所示的代表性分析法)，则视该调节剂为″拮抗剂″；通常此等拮抗剂在实施例6所提供的分析法中，抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩尔浓度，较佳为小于100毫微摩尔浓度，更佳为小于10毫微摩尔浓度或1毫微摩尔浓度。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂与反向促效剂。某些具体实施例中，本文所提供的辣椒碱受体拮抗剂不为类香草醇。
VR1的″反向促效剂″为当不添加类香草醇配体时，使VR1的活性降至其基础活性以下的化合物。VR1的反向促效剂也可抑制类香草醇配体在VR1的活性，和/或也可抑制类香草醇配体与VR1结合。化合物抑制类香草醇配体与VR1结合的能力可采用结合性分析法测定，如实施例5所示的结合性分析法。VR1的基础活性及因VR1拮抗剂的存在而降低的VR1活性可采用钙离子移动分析法测定，如实施例6的分析法。
VR1的″中性拮抗剂″为一种抑制类香草醇配体在VR1上的活性，但不会显著改变受体基础活性的化合物(即在实施例6所述的钙离子移动分析法中，没有类香草醇配体存在时，VR1活性降低程度不超过10％，更佳为不超过5％，甚至更佳为不超过2％；最佳为其活性没有可测得的下降)。VR1的中性拮抗剂可抑制类香草醇配体与VR1结合。
本文所采用″辣椒碱受体促效剂″或″VR1促效剂″为一种可将受体活性提高到超过受体的基础活性的化合物(即增强VR1活化作用和/或VR1所介导的信息传递)。辣椒碱受体促效剂活性可采用实施例6所提供的代表性分析法判别。一般而言，此等促效剂在实施例6所提供的分析法中，EC50值小于1微摩尔浓度，较佳为小于100毫微摩尔浓度，更佳为小于10毫微摩尔浓度。某些具体实施例中，本文所提供的辣椒碱受体促效剂不为类香草醇。
″类香草醇″为包含利用两个氧原子与相邻环碳原子键结的苯基环(其中一个碳原子与苯环上所键结的第三个部份基团的连接点呈对位)的辣椒碱或任何辣椒碱类似物。若类香草醇与VR1结合的Ki(依本文所说明方法测定)不超过10μM时，则该类香草醇为″类香草醇配体″。类香草醇配体促效剂包括辣椒碱、欧凡尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺与树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。类香草醇配体拮抗剂包括辣椒碱氮呯与碘代树脂毒素。
″辣椒碱受体调节量″为VR1调节剂投药给患者时的用量，该用量在患者体内达到的浓度足以改变类香草醇配体与VR1的体外结合性(采用实施例5所提供的分析法)和/或VR1所介导的信息传递(采用实施例6所提供的分析法)。辣椒碱受体可存在于例如体液中如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴液、细胞间质液、眼泪或尿液。
″治疗有效量″为足以显著减轻患者所治疗的病症的投药量。此等减轻程度可采用任何适当标准检测，包括缓和一种或多种症状，如疼痛。
″患者″为接受本文所提供化合物(例如VR1调节剂)治疗的任何个体。患者包括人类，及其它动物如宠物(例如狗与猫)与家畜。患者可能患有一种或多种对辣椒碱受体调节作用有反应的病症症状(例如疼痛、暴露到类香草醇配体、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸病变、咳嗽和/或呃逆)，或可能没有此等症状(即可进行预防性处理)。
经取代的喹啉-4-基胺类似物如上述，本发明提供经取代的喹啉-4-基胺类似物，其可用于多方面，包括用于治疗疼痛(例如神经病变性或周边神经所介导的疼痛)；暴露到辣椒碱；暴露到酸、热、光、催泪气体空气污染物、胡椒粉或相关制剂；呼吸病症如哮喘或慢性阻塞性肺病；搔痒；尿失禁或膀胱过动症；咳嗽或呃逆；和/或肥胖。此等化合物也可作为检测与定位VR1的探针，及在配体结合性与VR1所介导的信息传递分析法中作为标准物而用于体外分析法中(例如分析受体活性)。
本文所提供的某些化合物可在毫微摩尔浓度(即低于微摩尔浓度)下显著调节辣椒碱与VR1的结合作用，较佳为低于毫微摩尔浓度，更佳为低于100微微摩尔浓度、20微微摩尔浓度、10微微摩尔浓度或5微微摩尔浓度。此等调节剂最好不为类香草醇。某些较佳调节剂为VR1拮抗剂且于实施例6所述的分析法中没有显著促效剂活性。较佳VR1调节剂并以高亲和性与VR1结合，且基本上不会抑制人类EGF受体酪氨酸激酶的活性。
某些化合物如通式II 通式II或为此等化合物的药学上可接受的盐类，其中Y与Z中至少一者为N；Y与Z中另一者为N或CR1。某些具体实施例中，Z为N(例如Z为N，Y为CH，或Y与Z均为N)。另外的具体实施例中，Y为N。
R1为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；某些具体实施例中，R1为氢、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基，以氢较佳。
R2为(i)氢、卤素或氰基；(ii)如通式-Rc-M-A-Ry的基团，通式中Rc为C0-C3烷基或与Ry或Rz结合形成4至10元碳环或杂环，其可经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代；M为共价单键、O、S、SO2、C(＝O)(即 )、OC(＝O)(即 )、C(＝O)O(即 )、O-C(＝O)O(即 )、C(＝O)N(Rz)(即 )、OC(＝O)N(Rz)(即 )、N(Rz)C(＝O)(即 )、N(Rz)SO2(即 )、SO2N(Rz)(即 )；或N(Rz)(即 )；A为共价单键或C1-C8烷基，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；及Ry与Rz若存在时，为(a)分别独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc结合形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢Ry与Rz是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；或(b)结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；因此R2不为-NH2；或(iii)与R7共同形成融合的5至7元环，其是经0至3个分别独立选自氧代基或C1-C4烷基的取代基取代。
应该了解，如通式Rc-M-A-Ry的基团中，若两个相邻可变物为键结时，则这两个可变物共同形成单键。例如若Rc为C0烷基，M与A均为共价单键时，则R2为-Ry。
某些化合物中，R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。代表性R-2基团包括氢、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基与吡啶基C0-C2烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。
R7为氢、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或与R2共同形成融合的可视需要经取代的环。某些化合物中，R7为氢。
Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为未经取代或于连接点的邻位上经1或2个分别独立选自通式LRa基团的取代基取代。换言之，若Ar1为单取代的苯基时，则取代基位于2-位置上；若Ar1为双取代的苯基时，则取代基位于2-与6-位置上。同样地，若Ar1为经取代的吡啶-2基时，则取代基位于3-位置上。较佳Ar1基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别为未经取代或于邻位上经下列基团单取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。特别佳基团为苯基与吡啶基，其可视需要如上述经取代。
Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其分别经0至6个分别独立选自氧代基与如通式LRa的取代基取代。某些具体实施例中，Ar2为苯基或5或6元杂芳基(例如6元杂芳基)，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如通式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环的基团，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代。代表性Ar2基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、与哒嗪基，其分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、和单-与二-(C1-C6烷基)氨基。较佳者，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。某些此等化合物中，Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；与Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
L分别独立选自共价单键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m(即-S-、 或 )、N(Rx)(即 )、C(＝O)N(Rx)(即 )、N(Rx)C(＝O)(即 )、N(Rx)S(O)m(例如 )、S(O)mN(Rx)(例如 )与N[S(O)mRw]S(O)m(例如 )；其中m分别独立选自0、1与2；Rx分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷磺酰基；及Rw为氢或C1-C6烷基；Ra独立选自(i)氢、卤素、氰基与硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)氨基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；及Rb独立选自羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
某些通式II化合物中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基；R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基；及R7为氢。
某些通式II化合物如通式IIa 通式IIa
通式中Ar2为苯基或6元芳香族杂环，其分别经0至3个分别独立选自如通式LRa基团的取代基取代；R2a为氢、卤素或C1-C4烷基；其余可变物如通式II的说明。
通式IIa中，代表性Ar2基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基。某些具体实施例中，Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基。代表性Ar1基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别为未经取代或经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。某些此等化合物中，Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；而Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基。
某些通式I化合物如通式III 通式III通式III中，Ar1、Y、Z、R2与R7如通式I的说明；Ar2为5至10元杂芳基，其是经0至6个分别独立选自氧代基或如通式LRa基团的取代基取代，如上述通式I的说明。
某些通式III化合物中，各R1为氢。
通式III化合物中，R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。代表性R2基团包括C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基与吡啶基C0-C2烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。
某些通式III化合物中，Ar2为5或6元杂芳基(例如6元杂芳基)，其是经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如通式LRa的基团或(b)共同形成的融合5至7元杂环的基团，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代。代表性Ar2基团包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基。较佳者，Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。代表性Ar1基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别为未经取代或经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。某些此等化合物中，Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；而Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基。
此外的通式III化合物中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基；Y与Z分别独立为N或CH；R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基；及R7为氢。
某些通式I化合物如通式IV 通式IV通式IV中R7、Y、Z、Ar1与Ar2如上述通式I中说明；及R2为(i)卤素或氰基；(ii)如通式-Rc-M-A-Ry的基团，通式中Rc为C0-C3烷基或与Ry或Rz结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至2个分独立选自Rb的取代基取代；M为共价单键、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为共价单键或C1-C8烷基，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；及Ry与Rz若存在时，为(a)分别独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc结合形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢Ry与Rz是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；或(b)结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；因此R2不为-NH2；或(iii)与R7共同形成融合的5至7元环，其是经0至3个分别独立选自氧代基或C1-C4烷基的取代基取代。
某些通式IV化合物中，R2为(i)羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。代表性的此等R2基团包括C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基与吡啶基C0-C2烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。
某些通式IV化合物中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基；Y与Z分别独立为N或CH；R2为(i)羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基；及R7为氢。
某些通式IV化合物如通式IVa 通式IVa通式IVa中Ar1、Y与Z如通式IV中说明；Ar2为苯基或6元杂芳基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取基取代(a)如通式LRa的基团或(b)共同形成的融合5至7元杂环的基团，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；R3与R4为(i)分别独立选自(a)氢；及(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C-1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与C1-C8烷磺酰基，其分别经0至6个个分别独立选自Rb的取代基取代；或(ii)与其所连接的N结合形成4至10元杂环基，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；R5与R6分别独立为(i)分别独立选自氢、羟基与C1-C6烷基；或(ii)共同形成酮基；及n为1、2或3。
某些通式IVa化合物中，R3与R4分别独立为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷磺酰基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。其它通式IVa化合物中，R3与R4结合形成吖丁啶、吡咯啶、吗啉、哌啶或哌嗪，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。
某些具体实施例中，通式IVa的R3与R4分别独立选自(i)氢或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、5至10元杂环C0-C8烷基与-(SO2)C1-C8烷基，其分别可视需要经取代。其它具体实施例中，R3与R4分别独立选自(i)氢与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚满基C0-C4烷基、5至6元杂芳基C0-C4烷基与4至7元杂环烷基C0-C4烷基，其分别可视需要经1至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。代表性的此等R3与R4基团包括C1-C6烷基、C2-C6烯基、5至7元杂环C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素与C1-C4烷基。例如R3与R4中至少一者可为吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或四唑基C0-C4烷基，其分别经0、1或2个取代基取代。或者，R3和/或R4可与R5或R6基团结合(并结合R3与R4所连接的N及N与R5或R6的间任何碳原子)形成可视需要经取代的杂环，如5至10元的单-或双环基团。
其它具体实施例中，通式II中R3和/或R4可形成可视需要经取代的杂环。例如R3与R4可与其所连接的N共同形成可视需要经取代的杂环；或R3或R4可与R5或R6部份基团结合形成可视需要经取代的杂环。任一情况下，其所形成的杂环可为例如4或5至10元的单-或双环基，其是经0至4个取代基(例如1至4个取代基或0、1或2个取代基)取代。某些具体实施例中，各取代基分别独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、杂环C0-C8烷基与杂环C1-C8烷氧羰基。某些具体实施例中，此等取代基为低碳数烷基，如甲基和/或乙基。
包含R3和/或R4的杂环基可为杂芳基，其包含芳香环(例如可视需要经取代的吖啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咔唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、喹噁啉基、萘啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基)。其中一种杂芳基为3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。或者，该杂环可为可视需要经取代的杂环烷基，如azepanyl、吖辛因基、十氢喹啉基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、咪唑啶基、咪唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、硫代吗啉基或1，1-二氧代基-硫代吗啉-4-基。可由R3与R4形成的代表性杂环包括(但不限于)可视需要经取代的azepane、azocane、二氢异喹啉、咪唑、吗啉、八氢喹啉、哌嗪、哌啶与吡咯啶。可由R3或R4与R5或R6组合形成的代表性杂环包括(但不限于)可视需要经取代的哌啶与吡咯啶。
某些具体实施例中，通式IVa的R5与R6分别独立为(每次出现时)氢或可视需要经取代的C1-C6烷基；此外，或者，任何R5或R6可与任何其它R5或R6形成可视需要经取代的5至7元环烷基，或(如上述)与R3或R4结合形成可视需要经取代的杂环。某些具体实施例中，各R5与R6为C1-C2烷基或氢。n可为1、2或3，某些具体实施例以1较佳。
某些通式IV化合物如通式IVb 通式IVb通式IVb中Ar1、Ar2、Y与Z是如通式IV的说明；R3选自(i)氢；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基，与5至10元杂环C0-C8烷基，其分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；R5与R6分别独立为(i)分别独立选自氢、羟基与C1-C6烷基；或
(ii)共同形成酮基；及n为1、2或3。
某些通式IVb化合物中，R3为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基，其是经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基与单-与二-(C1-C6烷基)氨基。某些此等化合物中Y与Z分别独立为N或CH；Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代；各R5与R6分别独立选自氢与C1-C2烷基；及n为1。
通式IVb的某些具体实施例中，R3为(i)氢或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基，或5至10元杂环C0-C8烷基，其分别可视需要经取代。其它具体实施例中，通式IV的R3为(i)氢或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、苯基C0-C4烷基、5至6元杂芳基C0-C4烷基，或4至7元杂环烷基C0-C4烷基，其分别可视需要经1至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。代表性R3基团包括氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基醚与苯甲基，其分别为未经取代或经1至3个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素与C1-C4烷基。或者，R3可与R5或R6基团(及R3所键结的O和O与R5或R6的间任何碳原子)结合形成可视需要经取代的杂环，如5至10元的单环或双环基团。所得杂环可为例如经0至4个(例如0、1或2个)分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、杂环C0-C8烷基与杂环C1-C8烷氧羰基。
某些通式III的具体实施例中，R5与R6分别独立为(每次出现时)氢或可视需要经取代的C1-C6烷基；此外，或者，任何R5或R6可与任何其它R5或R6结合形成可视需要经取代的5至7元环烷基，或(如上述)与R3结合形成可视需要经取代的杂环。某些具体实施例中，各R5与R6为C1-C2烷基或氢。n可为1、2或3，某些具体实施例中，以1较佳。
本文所提供化学通式的某些具体实施例中，R2为氢、氨基、羟基、卤素或可视需要经取代的-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(5至8元杂环烷基)、-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C8烷基)。可视需要经取代的基团包括例如未经取代的基团与经1至4个分别独立选自下列的取代基取的基团卤素、氰基、羟基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、与卤C1-C6烷基。杂环烷基包括那些在杂环烷基中包含一个直接连结于-(CH2)n的氮或氧原子者。
本文所提供化学通式的某些具体实施例中，Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经1或2个如上述的取代基取代；若出现此等取代基时，其最好分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。例如Ar1可具有一个选自下列的取代基卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷基与卤C1-C6烷氧基。Ar1基团包括(但不限于)吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基与3-卤-吡啶-2-基。
本文所提供化学通式的某些具体实施例中，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经1或2个如上述的取代基取代。某些具体实施例中，其中一个取代基是位于6元Ar2的对位上。可视需要选用的Ar2取代基如上述，包括例如卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、C1-C6烷磺酰胺、C1-C6卤烷磺酰胺、单-与二-(C1-C6烷基)氨基与3至10元杂环。较佳Ar2取代基包括C1-C4烷基、C1-C4卤烷基与如通式-(SO2)Ra的基团，其中Ra为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。Ar2基团包括苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基与噻二唑基，其分别可视需要经1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、-SO2-Ra与-SO2NRx-Ra。Ar2基团包括(但不限于)苯基、2-吡啶基与3-吡啶基，其分别在对位经下列取代基取代卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、第三丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丙-2-磺酰基、三氟甲磺酰基或2，2，2-三氟乙磺酰基。
本文所提供代表性化合物包括(但不限于)那些明确说明于实施例1至3者。应该了解，本文所示的明确化合物仅供代表，并无意限制本发明范围。此外，如上述，本发明所有化合物均可呈游离酸或碱或其药学上可接受的盐类。
在本发明的某些方面，本文所提供的经取代的喹啉-4-基胺类似物可显著改变(调节)VR1活性，其是采用体外VR1功能性分析法测定，如钙离子移动分析法、后根神经节分析法或体内疼痛解除分析法。可采用VR1配体结合性分析法作为此等活性的初步筛选。本文所提及的″VR1配体结合性分析法″是指标准体外受体结合性分析法，如实施例5所提供的，″钙离子移动分析法″(本文中也称为″信号传递分析法″)可依实施例6所述进行。简言之，可采用竞争性分析法分析与VR1的结合性，其中是将VR1制剂与可结合VR1的有标记(例如125I或3H)化合物(例如辣椒碱受体促效剂如RTX)及无标记的试验化合物一起培养。本文所提供的分析法中，所使用的VR1较佳为哺乳动物VR1，更佳为人类或大鼠VR1。受体可经重组表达或自然表达。VR1制剂可为例如来自重组表达人类VR1的HEK293或CHO细胞的膜制剂。与可显著调节类香草醇配体与VR1结合的化合物一起培养时，会导致与VR1制剂结合的标记物量相对于没有该化合物存在时的标记物结合量下降或提高。此下降或提高可依本文所说明，用于决定对VR1的Ki。一般而言，在此等分析法中可使与VR1制剂结合的标记物量降低的化合物较佳。
如上述，作为VR1拮抗剂的化合物较适用在某些具体实施例。此等化合物的IC50值可采用标准体外VR1-所介导的钙离子移动分析法(如实施例6所示)测定。简言之，是由表达辣椒碱受体的细胞与目的化合物及可指示细胞内钙浓度的指示剂(例如膜可通透的钙敏感性染料如Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如Molecular Probes，Eugene，OR)，当与Ca++结合时，二者均会产生萤光信号)接触。此等接触最好在包含化合物及指示剂其中一者或两者的缓冲液或培养基的溶液中，与细胞培养一次或多次下进行。接触时间应维持足以使染料进入细胞中(例如1至2小时)。细胞经洗涤及过滤排除过量染料后，再与类香草醇受体促效剂(例如辣椒碱、RTX或欧凡尼(olvanil))，典型于等于EC50浓度的浓度下接触，并测定萤光反应。当接触过促效剂的细胞与作为VR1拮抗剂的化合物接触时，该萤光反应通常相较于在没有试验化合物下与促效剂接触的细胞会下降至少20％，较佳为至少50％，更佳为至少80％。本文所提供VR1拮抗剂的IC50较佳为小于1微摩尔浓度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
其它具体实施例中，以作为辣椒碱受体促效剂的化合物较佳。辣椒碱受体促效剂活性通常依实施例6所述测定。当细胞与1微摩尔浓度的作为VR1促效剂的化合物接触时，该萤光反应增加量通常比与100nM辣椒碱接触的细胞所观察到的萤光反应增加量提高至少30％。本文所提供VR1促效剂的EC50较佳为小于1微摩尔浓度，小于100nM或小于10nM。
VR1调节活性也或者可采用培养的后根神经节分析法(如实施例9所述)和/或体内疼痛解除分析法(如实施例10所述)分析。本文所提供化合物较佳为在本文所提供一种或多种功能性分析法中对VR1活性具有统计上显著的明确效。
某些具体实施例中，本文所提供VR1调节剂基本上不会调节配体与其它细胞表面受体的结合如EGF受体酪氨酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体。换言之，此等调节剂基本上不会抑制细胞表面受体如人类上皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体的活性(例如对此等受体的IC50或IC40较佳为大于1微摩尔浓度，最佳为大于10微摩尔浓度)。较佳者，调节剂不会在0.5微摩尔浓度、1微摩尔浓度或更佳为10微摩尔浓度下显著抑制EGF受体活性或烟碱乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的分析法可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)药厂的酪氨酸激酶分析试剂盒。
本文所提供的较佳化合物为非镇定剂。换言之，在测定疼痛解除的动物模型中(如本文实施例10所提供的模型)，化合物的用量达充分止痛的最低剂量的两倍剂量时，在镇定的动物模型分析法中仅会造成暂时镇定(即持续时间不超过解除疼痛所维持时间的1/2)或较佳统计上不显著的镇定作用(采用Fitzgerald等人说明于(1988)Toxicology49(2-3)433-9的方法)。较佳者，其剂量达充分止痛的最低剂量的5倍剂量时，不会产生统计上显著的镇定作用。更佳者，本文所提供化合物在小于25mg/kg(较佳为小于10mg/kg)的静脉内剂量下或小于140mg/kg(较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg)的口服剂量下，不会产生镇定作用。
若需要时，可分析本文所提供化合物的某些医药性质，包括(但不限于)口服生物利用度(较佳化合物的口服生物利用度为在口服剂量于小于140mg/kg，较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg，甚至更佳为小于10mg/kg，也更佳为小于1mg/kg与最佳为小于0.1mg/kg时可达到化合物的治疗有效浓度)、毒性(较佳VR1调节剂当以辣椒碱受体调节量投药给个体时，应无毒性)、副作用(当对个体投与治疗有效量的化合物时，较佳VR1调节剂所产生的副作用应相当于安慰剂的副作用)、血清蛋白质结合性及体外与体内半衰期(较佳VR1调节剂的体外半衰期应等于体内半衰期，以便进行Q.I.D.投药法，较佳为T.I.D.投药法，更佳为B.I.D.投药法及最佳为一天一次投药法)。此外，可能需要经调节CNS VR1活性而用于治疗疼痛的VR1调节剂对血脑障壁有不同渗透性，因此上述每日口服总剂量可提供此等调节作用达医疗有效程度，同时降低用于治疗周边神经所介导的疼痛的VR1调节剂的脑中浓度为较佳的作法(即此等剂量在脑中(例如CSF)所产生的化合物浓度应不足以显著调节VR1活性)。可采用本领域熟知的例行分析法来分析此等性质及判别特别用途的优良化合物。例如用于预估生物利用度的分析法包括通过人类肠单层细胞的运输，包括Caco-2单层细胞。化合物在人体中渗透血脑障壁的性质可采用接受化合物投药(例如经静脉内)的实验室动物脑中化合物浓度来评估。血清蛋白质结合性可由白蛋白结合性分析法预估。化合物半衰期是与化合物剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可由本文实施例7所述的微粒体半衰期的分析法预估。
如上述，本文所提供较佳VR1调节剂是无毒性。一般而言，应该了解本文所采用术语″无毒性″是一种相对定义，意指任何经美国食品与药物检验局(″FDA″)核准用于投与哺乳动物(较佳为人类)，或符合所制定的标准可被FDA核准投与哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外，极佳的无毒性化合物通常会符合下列一项或多项标准(1)基本上不会抑制细胞ATP生成；(2)不会显著延长心脏QT间隔；(3)不会造成显著的肝肿大，与(4)不会造成肝脏酶大量释出。
本文所采用″基本上不会抑制细胞ATP生成″的化合物为一种符合本文中实施例8所示标准的化合物。换言之，依实施例8所述，经过100μM此等化合物处理的细胞，其ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少50％。在更佳具体实施例中，此等细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少80％。″不会显著延长心脏QT间隔″的化合物为一种不会使荷兰鼠、迷你猪或狗在接受可产生体内治疗有效浓度的最低剂量的两倍浓度投药后显著延长心脏QT间隔的化合物(由心电图测定)。某些较佳具体实施例中，非经肠通式或口服投与0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不会于统计上显著延长心脏QT间隔。″统计上显著″意指采用标准参数分析法(如Student′sT test T检验)测定统计显著性时，其结果与对照组结果的差异达p＜0.1或更佳为达p＜0.05显著水准。
若实验室嚙齿类动物(例如小鼠或大鼠)每天接受可产生体内治疗有效浓度的最低剂量的两倍浓度投药处理5至10天后，所造成肝对体重比例的增加不超过平行对照组(matched control)的100％时，则该化合物即″不会造成显著的肝肿大″。在更佳的具体实施例中，此等剂量不会使肝肿大程度超过平行对照组的75％或50％。若采用非嚙齿类动物(例如狗)时，此等剂量不应使肝对体重比例的增加超过平行对照组的50％，较佳不超过25％，更佳为不超过10％。此等分析法中，较佳投药剂量包括非经肠通式或口服投与0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，若实验室嚙齿类动物接受可产生体内治疗有效浓度的最低剂量的两倍浓度投药后，不会使实验室嚙齿类动物血清中ALT、LDH或AST浓度提高程度超过平行伪处理对照组(mock-treated control)的100％时，该化合物即″不会促进肝脏酶大量释出″。在更佳的具体实施例中，此等剂量不会使此等血清浓度超过平行对照组的75％或50％。或者，若在体外肝细胞分析法中，浓度(于体外与肝细胞接触及培养的培养基中或其它此等溶液中)等于化合物的体内最低治疗有效浓度的两倍时，不会使任何此等肝脏酶释放到培养基中的可检测量高于平行伪处理的对照组细胞培养基中所观察到的基底值，则该化合物″不会促进肝脏酶大量释出″。在更佳的具体实施例中，当化合物的浓度为体内最低治疗有效浓度的5倍(较佳为10倍)时，不会使任何此等肝脏酶释放到培养基中的可检测量高于基底值。
其它具体实施例中，某些较佳化合物不会在其浓度等于体内最低治疗有效浓度时抑制或诱发微粒体细胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些较佳化合物在其浓度等于体内最低治疗有效浓度时，不会致使染色体断裂(例如采用小鼠红血球前驱物细胞小核分析法、Ames小核分析法、螺旋小核分析法等等测定)。其它具体实施例中，某些较佳化合物在此等浓度下不会诱发姊妹染色单体交换(例如中国仓鼠卵巢细胞)。
如下文所讨论，为了检测的目的，本文所提供的VR1调节剂可标记同位素或放射性。例如通式I-III化合物中可能有一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的相同元素的原子置换。本文所提供化合物中可出现的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟与氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F与36Cl。此外，经重同位素如氘(即2H)取代时，可因代谢安定性较高而产生某些治疗优势，例如提高体内半衰期或降低所需剂量，因此有时候较有利。
经取代的喹啉-4-基胺类似物的制备经取代的喹啉-4-基胺类似物通常采用标准合成法制备。起始原料可自如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)药厂供货商所提供的商品取得，或可由自商品取得的前驱物，采用已建立的方法制备。例如可采用类似下列反应图所示的合成途径，及合成有机化学相关领域中已知的合成法一起制备。下列反应图中的各代号是指与本文所提供化合物的说明一致的任何基团。
下列反应图与实施例中所使用的其它定义为Ac2O乙酸酐AcOH 乙酸CDCl3氘化氯仿δ 化学位移DME乙二醇二甲基醚DMF二甲基酰胺DPPF 1，1′-双(二苯基膦基)二茂络铁EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐Et 乙基EtOH 乙醇1H NMR质子核磁共振HPLC 高压液相层析法Hz 赫兹iPr异丙基iPrOH 异丙醇LCMS 液相层析法/质谱KHMDS 双(三甲硅烷基)胺化钾MS 质谱(M+1) 质量+1KtBuO 第三丁醇钾MeOH 甲醇THF四氢呋喃Pd2(dba)3三[二亚苯甲基丙酮]二钯Pd2(PPh3)4四(三苯基膦基)钯(O)Xanthos4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨反应

图1 反应图2
反应图3 反应图4
反应图5 反应图6
反应图7 反应图8
反应图9 反应图10
反应图11 某些具体实施例中，本文所提供化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此化合物可以不同立体异构型存在。此等型可为例如外消旋物或光学活性型。如上述，所有立体异构物均包括在本发明范围内。尽管如此，仍可能需要得到单一镜像异构物(即光学活性型)。制备单一对镜像构物的标准方法包括不对称合成法与外消旋物解析法。外消旋物解析法可依例如一般方法进行如于解析剂(resolving agent)存在下结晶，或使用例如手性HPLC管柱层析。
化合物可在其合成法中使用包含至少一个放射性同位素原子的前驱物进行放射性标记。各放射性同位素较佳为碳(例如14C)、氢(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。氚标记的化合物也可以下列方法经催化制备于氚化的乙酸中，使用铂催化的交换反应；于氚化的三氟乙酸中，使用酸催化的交换反应；或使用化合物作为底物，与氚气体进行非均相催化的交换反应。此外，某些前驱物可依需要使用氚气体进行氚-卤素交换反应，使用氚气体还原不饱和键或使用硼氚化钠还原。放射性标记的化合物制备可由专为合成放射性标记的探针化合物的放射性同位素供货商进行。
药物组合物本发明也提供一种药物组合物，其包含一种或多种经取代的喹啉-4-基胺类似物，及至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂。药物组合物可包含例如下列一项或多项水、缓冲液(例如中性的缓冲生理盐水或磷酸盐缓冲生理盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或氨基酸(如甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。此外，本文所提供的药物组合物中也可(但不一定)包括其它活性成分。
药物组合物可配制供任何适当投药方式使用，包括例如局部、口服、经鼻、经直肠或非经肠通式投药。本文所采用术语非经肠式包括经皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊髓内、颅内、鞘内、与腹膜内注射，及任何类似的注射或输液技术。某些具体实施例中，以适合口服的组合物较佳。此等组合物包括例如锭剂、糖衣锭、菱形锭、水性或油性悬浮液、可匀散的粉剂或粒剂、乳液、硬性或软性胶囊或糖浆或西也剂。其它具体实施例中，本发明组合物可呈冷冻干燥物配制。局部投药用配方可能较适于某些病症(例如用于治疗皮肤病如烧伤或搔痒)。直接投药至膀胱的配方(膀胱内投药，intravesicularadministration)可能较适于治疗尿失禁及膀胱过动症。
口服用组合物还可包含一种或多种成分，如甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以提供吸引人且适口的制剂。锭剂包含活性成分与适合制造锭剂的生理上可接受的赋形剂混合。此等赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如淀粉、明胶或金合欢胶)及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道中崩解与吸收，从而提供较长期的持续作用。例如可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方也可呈硬明胶囊，其中是由活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶囊，其中是活性成分与水或油介质混合(例如花生油、液态石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液包含活性成分(群)与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。此等赋形剂包括悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄耆胶与金合欢胶)；与匀散剂或湿化剂(例如天然磷脂如卵磷脂、亚烃基氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七碳伸乙基氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂例如乙烷基或正丙基对羟基安息香酸盐、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂与一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的配制可将活性成分(群)悬浮于植物油中(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油中如液态石蜡。油性悬浮液可包含稠化剂如蜂蜡、硬性石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(如如上述)和/或调味剂，以提供适口的制剂。此等悬浮液可添加抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
适合制备水性悬浮液的可匀散性粉剂与粒剂可加水，使活性成分与匀散剂或湿化剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂混合。合适的匀散剂或湿化剂及悬浮剂实施例已如上述。也可包含其它赋形剂如甜味剂、调味剂与着色剂。
药物组合物也可配制成水包油性乳液。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液态石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶质(例如金合欢胶或黄耆胶)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂、与衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如山梨糖醇酐单油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。乳液也可包含一种或多种甜味剂和/或一种或多种调味剂。
糖浆与西也剂可使用甜味剂配制，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等配方也可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
局部投药用配方典型地包含与活性成分(群)组合的局部用媒剂，且可添加或不添加其它可视需选用的成分。合适的局部用媒剂与其它成分是本领域熟知的，且应该了解，其可依特定的物理形式与传送模式选择媒剂。局部用媒剂包括水；有机溶剂如醇类(例如乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如丁二醇、异戊间二烯二醇或丙二醇)；脂族醇(例如羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物，及有机溶剂的混合物如醇与甘油；以脂质为主的物质如脂肪酸、酰基甘油(包括油类如矿物油，与天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神经鞘脂质与蜡类；以蛋白质为主的物质如胶原与明胶；以聚硅氧为主的物质(包括非挥发性及挥发性)；与以烃为主的物质如微囊海绵与聚合物基质。组合物可另包括一种或多种适合改善所施用配方的安定性或有效性的成分，如安定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透加强剂、湿化剂与持续释放性材料。此等成分的实施例说明于Martindale的The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London1993)与Martin(编辑)的Remington′s Pharmaceutical Sciences。配方可包括微胶囊，如羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、毫微粒子或毫微胶囊。
局部用配方可制成多种物理型式，包括例如固体、糊剂、乳霜、泡沫物、洗液、凝胶、粉剂、水性液体与乳液。此等型式的物理外观与粘度可通过使用配方中所含乳化剂与粘度调整剂及其用量来控制。固体通常坚实，无法倾倒，经常配制成棒状或杆状或粒状；固体可不透明或透明，其可视需要包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。乳霜与洗液通常类似，其差异主要在其粘度；洗液与乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，且经常包含乳化剂、溶剂与粘度调整剂，及湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。凝胶可制成多种不同粘度，由浓稠或高粘度至稀薄或低粘度。此等配方如同洗液与乳霜，也可包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。液体比乳霜、洗液或凝胶稀薄，通常不包含乳化剂。液态局部产品经常包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。
适用于局部用配方的乳化剂包括(但不限于)离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂如聚氧乙烯油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。合适的粘度调整剂包括(但不限于)保护性胶体或非离子性胶质如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡与棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物的形成可添加胶凝剂如几丁聚醣、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚四元盐(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯高分子(carbomer)或氨化甘草酸盐。合适的界面活性剂包括(但不限于)非离子性、两性、离子性与阴离子性界面活性剂。局部用配方中可使用例如下列一种或多种二甲硅酮共多元醇、聚山梨醇酐脂肪酸酯20、聚山梨醇酐脂肪酸酯40、聚山梨醇酐脂肪酸酯60、聚山梨醇酐脂肪酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA与椰子酰胺MEA、油基甜菜碱、椰子酰胺丙基磷脂酰基PG-二铵化氯、与月桂基醚硫酸铵。合适的防腐剂包括(但不限于)抗微生物剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸与甲醛，及物理性安定剂与抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸与没食子酸丙酯。合适的湿化剂包括(但不限于)乳酸与其它羟基酸与其盐类、甘油、丙二醇与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂基酯与矿物油。合适的香料与色素包括(但不限于)FD&C红色40号与FD&C黄色5号。局部用配方中可包含的其它成分包括(但不限于)研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如金缕梅、酒精与药草萃液如甘菊萃液)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂、调理剂、推进剂、不透明剂、pH调整剂与保护剂。
配制凝胶的合适局部用媒剂实施例为羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；与聚山梨醇酐脂肪酸酯80(1.9％)。调配泡沫的合适局部用媒剂实施例是鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；Quaternium 52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
传送局部用组合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如布、卫生纸、棉花、小棒或刷子；喷洒(包括喷雾、气雾或泡沫喷洒)；滴药法；倾注；浸泡；及润洗。也可使用控制释放的媒剂。
药物组合物也可制成无菌的注射用水性或油性悬浮液。依所使用的媒剂与浓度而定，调节剂可以悬浮或溶解于媒剂中。此等组合物可依据本领域已知的方式，使用如上述的合适匀散剂、湿化剂和/或悬浮剂配制。可接受的媒剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌的非挥发油类作为溶剂或悬浮介质。因此任何无刺激性的非挥发油均可使用，包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，用于制备注射用化合物的脂肪酸如油酸与辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂可溶于媒剂中。
化合物也可配制成栓剂(例如经直肠投药用)。此等组合物的制法可由药物与常温下呈固体，但在直肠温度下却呈液体的无刺激性赋形剂混合，因此可于直肠中融化释出药物。合适的赋形剂包括例如可可奶油与聚乙二醇。
药物组合物可配制成持续释放配方(即如投药后可缓慢释出调节剂的胶囊配方)。此等配方通常依已知的技术制备并经例如口、直肠或皮下植入投药，或植入所需目标位置。此等配方中使用的载剂为生物可兼容性，生物也可降解；较佳配方可释放相当恒定浓度的调节剂。持续释放配方中的调节剂含量是依例如植入位置、释放速度与所期望持续时间与所治疗或预防病症的性质而定。
外加或并用上述投药法外，调节剂也可合宜地加至食物或饮水中(例如供投药给非人类动物时，包括宠物(如狗与猫)与家畜)。动物饲料与饮水组合物的调配使动物在进食时，同时摄取适量组合物。也适合使组合物形成可加至饲料或饮水中的预混合物。
VR1调节剂通常以辣椒碱受体调节量投与，较佳为治疗有效量。较佳的全身剂量不超过每天每公斤体重50毫克(例如每天每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常高于静脉内投药剂量的约5-20倍(例如每天每公斤体重0.01至40毫克)。
可与载剂材料组合使用形成单一剂量单位的活性成分用量将依例如所治疗患者及特定的投药模式变化。剂量单位通常包含约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可采用本领域已知的例行试验与方法决定。
药物组合物可包装用于治疗对VR1调节作用有反应的病症(例如治疗暴露到类香草醇配体、疼痛、搔痒、肥胖或尿失禁)。包装的药物组合物可包括一容器，内装治疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂及说明书(例如卷标)，指示其中所包含的组合物是用于治疗患者对VR1调节作用有反应的病症。
使用方法本文所提供化合物可用于多方面改变辣椒碱受体的活性和/或活化作用，包括体内与体外。某些方面，VR1拮抗剂可用于体外或体内抑制类香草醇配体促效剂(如辣椒碱和/或RTX)与辣椒碱受体结合。一般而言，此等方法包括的步骤为由辣椒碱受体与辣椒碱受体调节量的一种或多种本文所提供的VR1调节剂于类香草醇配体存在下，于水溶液中及于其它适合配体与辣椒碱受体结合的条件下接触。辣椒碱受体可呈溶液或悬浮液(例如存在于分离的膜或细胞制剂中)，或存在于培养或分离的细胞中。某些具体实施例中，辣椒碱受体是由患者的神经元细胞表达，且该水溶液为体液。较佳者，可对动物投与一种或多种VR1调节剂，其投药量应使动物体内至少一种体液所含类似物的治疗有效浓度为1微摩尔浓度或以下；较佳为500毫微摩尔浓度或以下；更佳为100毫微摩尔浓度或以下，50毫微摩尔浓度或以下，20毫微摩尔浓度或以下，或10毫微摩尔浓度或以下。例如此等化合物的投药剂量可小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤，有时候小于1毫克/公斤。
本文也提供一种调节(较佳为抑制)细胞辣椒碱受体的信息传递活性(即钙传导)的方法。此等调节法是由辣椒碱受体(体外或体内)与辣椒碱受体调节量的一种或多种本文所提供VR1调节剂，于适合调节剂(群)与受体结合的条件下接触而达成。受体可呈溶液或悬浮液，存在于培养或分离的细胞制剂中或在患者体内的细胞中。例如细胞可为于动物体内接触的神经元细胞。或者，该细胞可为于动物体内接触的上皮细胞，如膀胱上皮细胞(泌尿上皮细胞；urothelial cell)或呼吸道上皮细胞。信息传递活性的调节作用可通过检测其对钙离子传导性的影响来分析(也称为钙离子移动或流量)。信息传递活性的调节作用也可通过检测接受本文所提供一种或多种VR1调节剂治疗的患者的症状改变来分析(例如疼痛、烧伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)。
本文所提供VR1调节剂(群)较佳为经口或局部投与患者(例如人类)，且当调节VR1信息传递活性时，其存在于动物的至少一种体液中。用于此方法于体外调节VR1信息传递活性的较佳VR1调节剂浓度为1毫微摩尔浓度或以下，较佳为100微微摩尔浓度或以下，更佳为20微微摩尔浓度或以下，及于体液如血液中的体内浓度为1微摩尔浓度或以下，500毫微摩尔浓度或以下，或100毫微摩尔浓度或以下。
本发明并提供一种治疗对VR1调节作用有反应的病症的方法。本发明中，术语″治疗″包括缓和疾病的治疗法及症状处理，其可为预防性(即在症状出现之前处理，以预防、延缓或降低症状的严重性)或治疗性(即在症状出现后处理，以降低症状的严重性和/或持续时间)。不论类香草醇配体的局部含量，若病症的特征为辣椒碱受体活性不当，和/或若辣椒碱受体活性的调节作用造成病症或其症状减轻时，则称该病症″对VR1调节作用有反应″。此等病症包括例如因暴露到VR1活化刺激所造成的症状、疼痛、呼吸病变如哮喘，与慢性阻塞性肺病、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与肥胖，其更详细说明于下文中。此等病症可采用本领域已知的标准诊断及追踪。患者可包括人类、家庭宠物与家畜，其剂量如上述。
疗程可能随所使用的化合物与所治疗的特定病症而定。然而，治疗大多数病变时，以每天投药4次或以下的频率较佳。通常，以每天投药2次的剂量疗程更佳，以每天投药1次特别佳。治疗急性疼痛时，需要可迅速达到有效浓度的单一剂量。然而应该了解，对任何特定患者的特定剂量与疗程将依多项因素决定，包括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径与排泄速度、药物组合与治疗期间特定疾病的严重性。通常，以足以提供有效治疗的最低剂量较佳。通常可采用适合所治疗或预防病症的医学或兽医学标准追踪患者以侦测疗效。
因暴露到辣椒碱受体活化刺激而产生症状的患者包括因热、光、催泪气体或酸而引起灼伤的个体及粘膜暴露到(例如因食入、吸入或眼睛接触)辣椒碱(例如辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物如酸、催泪气体或空气污染的个体。所产生的症状(可使用本文所提供VR1调节剂，尤指拮抗剂治疗的症状)可包括例如疼痛、支气管收缩与发炎。
可使用本文所提供VR1调节剂治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛，包括(但不限于)周边神经所介导的疼痛(尤指神经性疼痛)。本文所提供化合物可用于治疗例如乳房切除手术后疼痛症候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经性疼痛、牙痛(牙齿疼痛)、齿列疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群和/或两侧周围神经病变。其它神经性疼痛病症包括灼痛(反射性交感神经失养症-RSD、周边神经损伤后续发)、神经炎(包括例如坐骨神经炎、周边神经炎、多发神经炎、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段神经炎与贡博氏(Gombault′s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如如上述者、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颌关节神经痛、莫顿氏(Morton′s)神经痛、鼻睫状神经痛、枕骨神经痛、红色神经痛(red neuralgia)、斯卢德氏(Sluder′s)神经痛、脾颚神经痛、眶上神经痛与翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉骨胳疼痛、AIDS相关神经病变、MS的相关神经病变及脊柱疼痛的相关疼痛。头痛包括涉及周边神经活性的疼痛，如窦、簇集(即偏头痛神经痛)与一些紧张性头痛与偏头痛，也可依本文的说明治疗。例如当患者出现偏头痛前的先兆时，即可投与本文所提供的化合物预防偏头痛。其它可依本文所说明治疗的疼痛病症包括″口腔灼热症候群″、分娩疼痛、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气疼痛、月经疼痛、急性与慢性背痛(例如下背疼痛)、痔疮疼痛、消化不良疼痛、心绞痛、神经根疼痛、等位疼痛与异位疼痛-包括癌症的相关疼痛(例如骨癌患者)、与暴露到毒液有关的疼痛(与发炎)(例如因蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)及创伤的相关疼痛(例如手术后疼痛、割伤疼痛、挫伤与断骨，与灼伤疼痛)。其它可依本文所述治疗的疼痛病症包括与炎性肠道疾病、激惹性肠道症候群和/或炎性肠道疾病相关的疼痛。
某些方面，本文所提供VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本文所采用术语″机械性疼痛″指头痛以外的疼痛，其不为神经病变性或因暴露到热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(不为热或化学灼伤或其它暴露到有害化学物质的刺激和/或疼痛)如手术后疼痛及因割伤、挫伤与断骨引起的疼痛；牙痛、齿列疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌症的相关疼痛；心绞痛；腕管症候群；及因骨折、分娩、痔疮、肠部胀气、消化不良及月经引起的疼痛。
可治疗的搔痒病症包括干癣性搔痒、因血液透析引起的搔痒、aguagenic搔痒，及与外阴前庭炎有关的搔痒、接触性皮肤炎、昆虫叮咬与皮肤过敏。可依本文说明治疗的尿道病症包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)，及过激性或不稳定膀胱症状(包括因脊柱造成迫尿肌屈曲过度与膀胱过度敏感)。某些此等治疗法中，VR1调节剂是经由导管或类似装置投药，以直接注射VR1调节剂至膀胱中。本文所提供化合物也可用为止咳剂(预防、缓解或压抑咳嗽)及治疗呃逆，及促进肥胖患者减轻体重。
其它方面，本文所提供VR1调节剂可用于组合疗法中，供治疗涉及发炎成分的病症。此等病症包括例如自体免疫病变与已知具有发炎成分的病理性自体免疫反应，包括(但不限于)关节炎(尤指类风湿关节炎)、干癣、克隆氏症(Crohn′s disease)、红斑性狼疮、应激性肠道症候群、组织移植物排斥与移植器官的超急性排斥。其它此等病症包括创伤(例如头部或脊柱受伤)、心脏-与脑-血管疾病与某些传染性疾病。
此等组合疗法中，VR1调节剂是与消炎剂一起投与患者。VR1调节剂与消炎剂可存在同一药物组合物中，或可分开依任一顺序投药。消炎剂包括例如非类固醇消炎药(NSAIDs)、非专一性与环氧化酶-2(COX-2)专一性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、氨甲喋呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体与介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID实施例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生钠(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如ARTHROTECTM)、速灵达(sulindac)(CLINORILTM)、噁丙嗪(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、乙哚乙酸盐(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羟氯喹宁(hydroxy chloroquine)(PLAQUENILTM)。一种特别种类的NSAID包括抑制环氧化酶(COX)的化合物，如希利克补(celecoxib)(CELEBREXTM)与洛菲克补(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAID还包括水杨酸盐如乙酰基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁(TRILISATETM)与双水杨酯(salsalate)(DISALCIDTM)及皮质类固醇如可体松(CORTONETM乙酸盐)、地塞美松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(prednisolone)(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)(PEDIAPREDTM)与泼尼松(prednisone)(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
此等组合疗法中，VR1调节剂的合适剂量通常如上述。消炎剂的剂量与投药方法可三见例如制造商于”Physician′s Desk Reference”中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与消炎剂的组合投药结果可降低消炎剂要产生治疗效果时所需剂量。因此，本发明组合或组合治疗法中，消炎剂的剂量最好低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高消炎剂剂量。此剂量低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高消炎剂剂量的3/4时更佳，甚至更佳为低于1/2，极佳为低于1/4，最佳剂量为低于最高剂量的10％。应该了解，组合中VR1拮抗剂成分要达到所需效果时所需剂量同样会受组合中消炎剂成分剂量与效力影响。
某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与消炎剂的组合投药法是将一种或多种VR1调节剂与一种或多种消炎剂包装在同一包装中，其可在同一包装中分装在不同容器中、或由一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种消炎剂形成混合物装在同一容器中。较佳混合物是配制成口服投药用(例如形成丸剂、胶囊、锭剂，等等)。某些具体实施例中，包装中包含卷标，指示该一种或多种VR1调节剂与一种或多种消炎是用于共同治疗发炎疼痛病症。极佳的一种组合为其中的消炎剂(群)包括至少一种COX-2专一性环氧化酶抑制剂如法克补(valdecoxib)(BEXTRA)、路米克补(lumiracoxib)(PREXIGETM)、抑特克补(etoricoxib)(ARCOXIA)、希利克补(celecoxib)(CELEBREX)和/或洛菲克补(rofecoxib)(VIOXX)。
其它方面，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种其它解除疼痛的医药组合使用。某些此等医药也为上列的消炎剂。其它此等医药为麻醉-止痛剂，其典型作用在一种或多种类鸦片受体亚型(例如μ、κ和/或δ)，较佳为作为促效剂或部份促效剂。此等药剂包括鸦片制剂、鸦片制剂衍生物与类鸦片剂，及其药学上可接受的盐类与水合物。较佳具体实施例中，麻醉-止痛剂的明确实施例包括阿芬他尼(alfentanyl)、安依痛(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐酰胺(bezitramide)、丁丙诺菲(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬坦尼(fentanyl)、海若因、氢可酮、氢化吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋甲吗凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左吗喃(levorphanol)、麦啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲吗凡(methorphan)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、鸦片萃出物、鸦片液体萃出物、鸦片粉末、鸦片粒剂、生鸦片、鸦片酊剂、羟考酮(oxycodone)、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、喷他左辛(pentazocine)、派替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲吗喃(racemethorphan)、消旋吗喃(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)与上述制剂的药学上可接受的盐类与水合物。
麻醉止痛剂的其它实施例包括乙酰吩(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙醇(acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙酰美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基吗啡、β-乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、丁菲喃(butorphanol)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普吗啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋莫酰胺(dextromoramide)、二普酰胺(diampromide)、二乙基噻丁烯(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、二孟赛哚(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二噁菲定丁酸盐(dioxaphetyl butyrate)、地匹派酮(dipipanone)、羟蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托哒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氢化吗啡醇(hydromorphinol)、羟基普地定(hydroxypethidine)、酮基贝米酮(ketobemidone)、左旋莫酰胺(levomoramide)、左旋酚酰基吗喃(levophenacylmorphan)、甲基脱氧吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、吗啡啶(morpheridine)、吗啡、甲基普酰胺(methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯、吗啡-N-氧化物、吗咯吩(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、纳布菲(nalbuyphine)、纳曲酮(naltyhexone)、烟可待因(nicocodeine)、烟吗啡(nicomorphine)、去甲基酰基美沙醇(noracymethadol)、去甲基左吗喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基吗啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索卡因(pentazocaine)、吩哚散(phenadoxone)、酚安普酰胺(phenampromide)、酚吗喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他酰胺(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、备解素(properidine)、丙吡氨(propiran)、消旋莫酰胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)与其药学上可接受的盐类与水合物。
其它明确的代表性止痛剂包括例如TALWIN Nx与DEMEROL(均来自温莎药厂(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt & Coleman药厂；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P.药厂；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll药厂；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen药厂；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均来自Endo药厂；Chadds Ford，PA)；HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(均来自Richwood药厂；Florence，KY)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(均来自Roxanne Laboratories实验室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb药厂；New York，NY)。其它止痛剂包括CB2-受体促效剂，如AM1241，及与α2δ次单位结合的化合物，如纽停(Neurontin)(Gabapentin)与普加灵(pregabalin)。
此等组合疗法中合适的VR1调节剂剂量通常如上述。其它解除疼痛的医药剂量与投药方法可三见例如制造商于”Physician′s DeskReference”中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛医药的组合投药结果可降低要产生治疗效果时所需各治疗剂的剂量(例如其中一种或两种药剂的剂量可小于上述或制造商所建议最高剂量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛医药的组合投药法是如上述，将一种或多种VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛的医药包装在同一包装中而达成。
作为VR1促效剂的调节剂也可用在例如群体控制(替代催泪气体)或个人保护(例如呈喷雾配方)或经由辣椒碱受体去敏感化作用，作为治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动症的治疗剂。通常，用于群体控制或个人保护的化合物是依据习知催泪气体或胡椒喷雾技术而配制及使用。
另一方面，本发明提供多种本文所提供化合物的非医药体外与体内用途。例如此等化合物可加以标记，(于样本例如细胞制剂或组织切片、制剂或其部份中)用为检测与定位辣椒碱受体的探针。此外，本文所提供化合物包含合适的反应性基团(如芳基羰基、硝基、或叠氮基)时，可用于受体结合位置的光亲和性标记试验。此外，该化合物也可用为受体活性分析法中的阳性对照组，作为测定候选试剂与辣椒碱受体结合的能力的标准，或作为正子放射断层扫瞄摄影(PET)显影或单光子放射计算机断层扫瞄摄影(SPECT)的放射追踪剂。此等方法可用于判别活体中的辣椒碱受体。例如VR1调节剂可采用多种习知技术标记(例如以如本文中说明的放射性核种如氚进行放射性标记)，并与样本培养一段合适的时间(例如先分析一段结合时间而决定)。培养后，排除未结合的化合物(例如通过洗涤)，采用任何适合于所使用标记物的方法检测已结合的化合物(例如自动放射照相术或闪烁计数法，测定标记放射性的化合物；可采用光谱分析法检测冷光基团与萤光基团)。依相同方式处理作为对照组而含有有标记的化合物与较高量(例如超过10倍以上)无标记的化合物的平行样本。试验样本中残留可检测的标记物含量高于对照组时，表示样本中含有辣椒碱受体。检测分析法(包括培养细胞或组织样本中辣椒碱受体的受体自动放射照相术(受体图谱分析；receptor mapping))可依Kuhar述于”Current Protocols inPharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.节中的方法进行。
本文所提供调节剂也可用于各种习知细胞分离方法中。例如调节剂可连结至组织培养板或其它担体的内表面，用为固定化的亲和性配体，从而于体外分离辣椒碱受体(例如分离表达受体的细胞)。一项较佳具体实施例中，调节剂是连结于萤光标记物，如萤光素，与细胞接触后，使用萤光活化的细胞筛选法(FACS)分析(或分离)。
本文所提供调节剂可进一步用于判别其它可结合于辣椒碱受体的制剂的分析法。一般而言，此等分析法为标准竞争结合分析法，其中已结合的有标记VR1调节剂被试验化合物置换。简言之，进行此等分析法的方式为(a)由辣椒碱受体与本文所说明有放射性标记的VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒碱受体结合的条件下接触，从而产生已结合的有标记VR1调节剂；(b)检测已结合的有标记VR1调节剂于没有试验制剂存在下的信号；(c)由已结合的有标记VR1调节剂与试验制剂接触；(d)检测已结合的有标记VR1调节剂于试验制剂存在下的信号；及(e)与(b)步骤检测到的信号比较，检测(d)步骤信号的下降程度，因此得以判别该制剂是否与辣椒碱受体结合。
下列实施例是供说明用，并非加以限制。除非另有说明，否则所有试剂与溶剂均为标准商品级，未再进一步纯化即使用。采用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用的步骤，以制成其它本文所提供的其它化合物。
实施例下列实施例中，质谱数据为电喷洒MS，是使用加装Waters 600帮浦，Waters 996光二极管数组检测器，Gilson 215自动取样机与Gilson841微注射器的Micromass Time-of-Flight LCT，以15V或30V锥管电压(cone voltage)，在阳离子模式下测得。采用MassLynx(AdvancedChemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件收集数据及分析。取1微升样本体积注射至50×4.6毫米Chromolith SpeedROD C18管柱中，采用两相线性梯度，依6毫升/分钟的流速冲提。采用220至340nm UV范围内测得的总吸光度检测样本。冲提条件为移动相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；移动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度时间(分钟)％B0100.51001.21001.2110每次注射的间的总计算机运作时间为2分钟。
实施例1与2所说明化合物中，依本文实施例6所测定IC50为1微莫耳或以下。
实施例1代表性经取代的喹啉-4-基胺类似物的制法A.采用反应图1的制程，依下列步骤制备2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-(4-三氟甲基苯基)-胺1.2-氰基-3-三氟甲基吡啶 取DMF(3500mL)、H2O(35mL)、2-氯-3-三氟甲基-吡啶(250g；1.38mol)、Zn(CN)-2(97g；0.83mol)、Pd2(dba)3(19.0g)与DPPF(22.4g)于22.0升烧瓶中合并。反应混合物中经通入N230分钟进行脱气。将反应混合物加热至120℃ 4.5小时，此时，再加9.5g Pd2(dba)3与11.2gDPPF至反应混合物中。反应混合物再于120℃下加热2小时后，冷却至室温一夜。所得深褐色溶液于冰与冷水浴中冷却。添加含饱和NH4Cl(1380mL)、28％NH4OH(345Ml)与水(1380mL)的混合物，并将该混合物于冰浴中搅拌1小时。在此搅拌混合物中添加3.0升EtOAc，搅拌混合物15分钟。使用EtOAc(2×2升，2×1.5升)重还抽吸萃取该混合物4次，使EtOAc层与混合物分离。合并的EtOAc萃液经1时硅藻土过滤，并以硫酸钠(500g)脱水。将脱水的萃液过滤，于40℃下真空浓缩至体积3升。混合物于80℃下真空浓缩，产生深褐色油状物，经真空蒸馏，产生2-氰基-3-三氟甲基吡啶。
2.2-乙酰基-3-三氟甲基吡啶 2-氰基-3-三氟甲基吡啶(179g；1.04mol)与THF(1200mL)于5.0升烧瓶中合并，以冰与盐混合物冷却。以90分钟时间滴加3.0MMeMgI/Et2O(694mL)，同时保持反应混合物内温在5℃以下。添加后，反应混合物于0℃下再搅拌30分钟，然后慢慢搅拌倒至含3.0公斤碎冰的12升容器中(6℃)。原有反应瓶中未溶解的镁盐经加冰(750g)中止反应，移至12升瓶中。所得混合物经6.0N HCl水溶液酸化至pH 2.0，于＜10℃下搅拌30分钟。混合物经EtOAc(5×1升)萃取，合并的萃液经盐水(1.5升)洗涤，经硫酸钠(500g)脱水。脱水的萃液经过滤，于40℃下真空浓缩，产生深褐色油状物。粗产物真空蒸馏，产生2-乙酰基-3-三氟甲基吡啶的透明浅黄色液体。
3.3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮 取2-乙酰基-3-三氟甲基吡啶(150g；0.79mol)与(Me)2N-CH(OMe)-2(236g；1.98mol)于1升烧瓶中合并。混合物于105℃下搅拌加热5小时。于60℃真空下移除过量(Me)2N-CH(OMe)-2，并将混合物于高度真空下干燥(0.1托)1小时，产生3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮的褐色油状物。
4.3-氨基-3-甲氧丙烯腈盐酸盐 添加丙二腈(198g；3mol)、HCO2Me(1.0L)与MeOH(240mL)至3升烧瓶中，以冰与盐混合物冷却。以60分钟时间滴加SOCl2，同时保持反应混合物内温在10℃以下。添加后，反应混合物于0至10℃下再搅拌60分钟，产生黄色固体悬浮液。过滤分离混合物中的盐，并将该固体经HCO2Me(2×75mL)洗涤，风干15分钟。该盐于25℃下真空干燥1小时，产生3-胺基-3-甲氧基丙烯腈盐酸盐的白色固体。
5.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-腈 取3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(191.7g；0.79mol)、EtOH(2000mL)、NH4OAc(302.6g；9.93mol)与3-氨基-3-甲氧丙烯腈盐酸盐(211.2g；1.57mol)于5升烧瓶中合并。反应混合物加热至80℃7小时。使混合物冷却至室温，减压排除溶剂。过滤分离此阶段的固体，并以少量冷EtOH洗涤，产生133g浅砖红色固体。固体经750mL EtOAc处理，再将该混合物经饱和NaHCO3洗涤。该有机萃液经硫酸钠(100g)脱水，过滤，于40℃下真空浓缩，产生6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶-5-腈的浅砖红色固体。
6.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸 取6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-腈(2.33g，8.82mmol)溶于12M HCl(50mL)中，于110℃下加热一夜。减压排除酸水溶液，产生标题化合物的盐酸盐。
7.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯 取6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸盐酸盐(11.33g，35.44mmol)、N-羟基-琥珀酰亚氨(8.15g，70.9mmol)与EDCI(10.19g，53.16mmol)溶于含无水THF(100mL)与亨尼氏碱(Hunig′s base)(16.12g，125mmol)的溶液中。反应混合物于室温下搅拌一夜。添加乙酸乙酯(200mL)，并将有机相经水(3×100mL)与盐水(100mL)萃取。有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂，以产生标题化合物的褐色泡沫状物。
8.4-羟基-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯(10.4g，27.3mmol)的50mL无水THF溶液一次添加全量至含第三丁醇钾(7.36g，65.6mmol)与4-甲氧基-乙酰乙酸甲酯(8.77g，60.7mmol)的无水THF(100mL)混合物中。于室温下搅拌反应一夜。加水(30mL)，并将溶液浓缩(约30mL)。所得混合物经醚(2×50mL)萃取。将水相经盐酸酸化，以CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并的有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂，产生标题化合物的浅褐色油状物，静置时会固化。
9.2-甲氧甲基-7-(3-(三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇
取4-羟基-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.508mmol)溶于12M HCl(20mL)中，于110℃下加热6小时。将反应混合物倒至冰上(100g)，以CH2Cl2(4×150mL)萃取。再将合并的有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂。粗产物经硅胶制备性TLC，以己烷/丙酮(3∶1)冲提纯化，产生标题化合物的白色固体。
10.4-氯-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇(191mg，0.569mmol)溶于含氯仿(15mL)、POCl3(0.212mL，2.28mmol)与2，6-二甲基吡啶(0.256mL，2.28mmol)的溶液中。反应经回流加热一夜。将该混合物减压浓缩。使所得残质溶于EtOAc(50mL)中，以水(50mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)与盐水(50mL)萃取。有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂。粗产物经硅胶管柱层析法，以己烷/EtOAc(1∶1)冲提纯化，产生标题化合物的白色固体。
11.2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-(4-三氟甲基苯基)-胺 取4-氯-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(25mg，0.0708mmol)溶于含异丙醇(2mL)与4-三氟甲基-苯氨(25mg，0.155mmol)的溶液中。混合物于60℃下加热一夜。将该溶液减压浓缩。经硅胶制备性TLC，以己烷/丙酮(2∶1)冲提后，分离出标题化合物的浅黄色固体，质谱479(M+1)。
B.采用类似制程，制备2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-(4-第三丁基苯基)-胺(质谱467.2) C.2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺是依反应图2所示制程制备，如下 于氮气下，在含4-氯-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1mmol)、碳酸铯(2mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(1mmol)的二噁烷(10mL)脱气混合物中添加Pd2dba3(0.05mmol)与xantphos(0.05mol)。混合物于90℃下搅拌一夜，浓缩，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩。经管柱层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，产生2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺。MS 480(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.88(1H，d)，8.62(1H，s)，8.18(1H，d)，8.07(1H，s)，7.88(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.56(1H，d)，7.54(1H，d)，7.30(1H，d)，4.77(2H，s)，3.52(3H，s)，2.63(1H，br s)。
D.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸是依反应图3，进行下列步骤制备1.4-氯-2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯
取4-羟基-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(500mg，1.27mmol)溶于含POCl3(0.4mL)、2，6-二甲基吡啶(0.43mL)与CHCl3(25mL)的溶液中。混合物经回流加热一夜。减压排除溶剂。残质分溶于CH2Cl2与饱和NaHCO3(水溶液)的间。以CH2Cl2(2×100mL)萃取水层2次。将合并的有机萃液经硫酸钠脱水。减压排除溶剂。粗产物经制备性TLC，以EtOAc\己烷(1∶1)冲提纯化，产生标题化合物。
2.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯 取4-氯-2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(212mg，0.52mmol)溶于乙腈(5mL)中，添加4滴2M HCl(Et2O)。于室温下搅拌混合物3小时。滤出所得黄色沉淀，产生标题化合物的盐酸盐。MS 537.20(M+1)。1H NMR δ(游离碱，CDCl3)9.91(1H，s)，8.88(1H，m)，8.16(2H，m)，7.67-7.55(4H，m)，7.12(1H，d)，6.99(1H，d)，4.42(2H，s)，4.02(3H，s)，3.95(3H，s)。
3.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸
取含4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(114mg，0.212mmol)、LiOH-H2O(45.0mg，1.06mmol)、THF(2mL)与水(0.1mL)的溶液，于室温下搅拌18小时。加水(20mL)，以乙酸酸化。溶液经EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，并经硫酸钠脱水。减压排除溶剂，产生标题化合物。MS 523.18(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)11.50(1H，brs)，8.89(1H，s)，8.19(2H，d)，7.88(1H，dd)，7.67(2H，m)，7.59(1H，dd)，7.51(2H，d)，7.22(I H，br s)，5.30(2H，s)，3.65(3H，s)。
E.4-(第三丁基苯基)-[2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-胺是依反应图4的制程制备，如下1.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-腈(5g)的浓盐酸混合物于100℃下加热12小时。冷却混合物，蒸发至干，产生标题化合物的盐酸盐。
2.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸甲酯 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸(5g)的甲醇(100ml)溶液经氯化氢气体饱和。将混合物回流加热4天，蒸发至干。混合物分溶于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的间。分层，水层再经乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，与蒸发，产生标题化合物。
3.4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸甲酯(1.0mmol)及乙酸酐(2mL)的吡啶(2mL)溶液于90℃下加热8小时。将混合物冷却并蒸发至干。添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，以乙酸乙酯萃取。使合并的有机萃液经盐水洗涤，脱水与蒸发。将固体溶于THF(4mL)中，于-78℃下，滴加至含双(三甲硅烷基)氨化钾(600mg，3.0mmol)的甲苯(6mL)溶液中。使反应回升至室温一夜。加水(10mL)，以乙酸乙酯萃取。水层经盐酸酸化，过滤收集沉淀。风干，产生标题化合物。
4.2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.2g)于POCl3(5mL)中回流18小时。蒸发溶剂，小心使用饱和NaHCO3中和，以EtOAc萃取，经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。
5.4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 添加甲醇钠(4M，1.0mL，4.0mmol)至含2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1.2g，3.5mmol)的THF(30mL)溶液中。于室温下搅拌一夜，加水(25mL)，以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水并蒸发。残质经快速层析法纯化(以1∶2己烷∶醚冲提)，产生标题化合物。
6.4-(第三丁基-苯基)-[2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]氨 取含4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(500mg，1.47mmol)、4-第三丁基苯氨(240mg，1.6mmol)、乙酸钯(33mg，0.15mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(53mg，0.15mmol)与磷酸钾(0.5M，9mL，4.5mmol)的二噁烷溶液(20mL)的混合物于100℃下加热16小时。冷却混合物，并分溶于乙酸乙酯与水的间。分层，水层再经乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水并蒸发。再将残质与醚磨制，产生标题化合物的盐酸盐。MS 453(M+1)。1H NMR δ(DMSO)9.07(1H，s)，8.95(1H，d)，8.86(1H，d)，8.38(1H，d)，7.77(1H，m)，7.66(1H，d)，7.44(2H，d)，7.29(2H，d)，6.27(1H，s)，3.88(3H，s)，1.30(9H，s)。
F.(4-三氟甲基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-胺是依反应图5的制程制备，如下1.4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-2-醇 取含4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(600mg，1.8mmol)、4-三氟甲基苯氨(322mg，2.0mmol)与2M盐酸的醚溶液(1mL，2.0mmol)于异丙醇(15mL)中，于80℃下加热16小时。冷却混合物，过滤收集沉淀。将固体分溶于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的间。分层，水层再经乙酸乙酯萃取。使合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水并蒸发，产生标题化合物。
2.2-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-2-醇(233mg)于POCl3(2mL)中回流2小时。蒸发溶剂，小心使用饱和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。
3.(4-三氟甲基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-叱啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-胺 取含10％Pd-C(10mg)与2-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(40mg)的95％EtOH(10mL)混合物于50psi下氢化。经硅藻土过滤，浓缩浓液。使残质经制备性TLC纯化(以2∶1乙酸乙酯∶己烷冲提)，产生标题化合物。
MS 435(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.98(1H，d)，8.74(1H，s)，8.62(1H，m)，8.18(1H，d)，7.78(1H，d)，7.62(2H，d)，7.50(3H，m)，6.80(1H，m)。
G.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺是依反应图5的制程制备，如下1.2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺
于氮气下，在含4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1mmol)、碳酸铯(2mmol)、2-氨基三氟甲基吡啶(1mmol)的二噁烷溶液(10mL)的脱气混合物中添加Pd2dba3(0.05mmol)与xantphos(0.05mmol)。将混合物于90℃搅拌一夜，浓缩，以EtOAc萃取，经硫酸钠脱水，真空浓缩。经管柱层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，产生标题化合物。
2.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨}-1，8-萘啶-2-醇 取含2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺(128mg)、1M盐酸的醚溶液(0.25mL)与异丙醇于80℃下加热一夜。冷却，过滤收集沉淀，产生标题化合物的盐酸盐。
3.2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-[1，8]萘啶-2-醇(112mg)与氧氯化磷(1mL)回流加热1小时。蒸发至干，分溶于乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液的间，以EtOAc萃取。
将合并的有机相经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。
4.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺 取含2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺(40mg)、甲酸铵(31mg)、10％钯/碳(10mg)的甲醇(2mL)混合物于50℃下搅拌2小时。冷却，经硅藻土过滤，蒸发至干。经制备性薄层层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，产生标题化合物。MS436(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.99(1H，s)，8.84(1H，d)，8.63(1H，d)，8.61(1H，s)，8.32(1H，brs)，8.14(1H，d)，8.05(1H，brs)，7.79-7.85(2H，m)，7.51(1H，dd)，7.22(1H，d)。
H.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(甲氧甲基)-1，8-萘啶-3-羧酸是依反应图6的制程制备，如下1.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-腈 在密封试管中，使氩气通过含2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺(360mg，0.766mmol)、ZnCN2(63mg，0.536mmol)、DMF(10mL)与水(0.1mL)的溶液。添加Pd2dba3(21mg，0.023mmol)与DPPF(25mg，0.046mmol)至该脱气的溶液中，并将该混合物于120℃下再加热1小时。冷却混合物，添加EtOAc(100mL)。使混合物经1N NaOH(3×100mL)萃取。有机层经硫酸钠脱水，减压排除溶剂。将所得固体与Et2O磨制，产生标题化合物的橙色固体。MS 461.02(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.90(1H，d)，8.76(1H，s)，8.73(1H，s)，8.59(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.04(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.91(1H，m)，7.59(1H，dd)，7.22(1H，d)。
2.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-羧酰胺 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-腈(25g，0.054mmol)溶于浓H2SO4(2mL)中，将混合物于常温下搅拌一夜。将混合物倒至冰上，调整pH至约7至8。滤出所得沉淀，产生标题化合物的灰白色固体。MS 479.02(M+1)。1H NMR δ(CD3OD)9.32(1H，s)，9.10(1H，d)，8.97(1H，d)，8.71(1H，s)，8.41(1H，d)，8.05(1H，d)，7.95(1H，d)，7.82(1H，m)，8.90(1H，s)，7.44。
3.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-羧酸 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-羧酰胺(25mg，0.054mmol)溶于12M HCl(3mL)中，于85℃下加热一夜。倒至冰上，调整pH至约4。以EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂。使粗产物残质经制备性TLC，以CH2Cl2/MeOH/AcOH(90∶10∶1)冲提纯化，产生标题化合物。MS 480.00(M+1)。1H NMR δ(CD3OD)9.58(1H，s)，9.20(1H，m)，8.95(1H，m)，8.80(1H，s)，8.38(1H，m)，8.13(1H，d)，8.00(1H，m)，7.75(1H，m)，7.55(1H，d)。
实施例2其它代表性经取代的喹啉-4-基胺类似物的制法A.(4-第三丁基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺是依下列步骤制备1.7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-醇 组合7-氯喹啉-4-醇(1000mg，5.55mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(1583mg，8.33mmol)与甲苯(50mL)，并在溶液中通入氮气10分钟。添加乙酸钯(25mg，0.11mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(78mg，0.22mmol)与K3PO4(2353mg，11.1mmol)，于90℃下加热16小时。冷却，加水(25mL)与EtOAc(50mL)，过滤排除任何不可溶物。分离EtOAc层，并使水层经EtOAc萃取2次(各25mL)。合并EtOAc萃液，脱水(硫酸钠)，与蒸发。经硅胶层析法纯化(94％CH2Cl2/5％ MeOH/1％ NH4OH)，产生7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-醇的白色固体。
2.4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉 取含7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-醇(50mg，0.17mmol)的POCl3(10mL)混合物于90℃下加热16小时。蒸发POCl3，加冰(100g)，然后小心添加饱和NaHCO3。以EtOAc萃取，脱水(硫酸钠)，与蒸发，产生4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉的棕褐色固体。
3.(4-第三丁基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
取含4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉(42mg，0.14mmol)与4-(第三丁基)苯氨(41mg，0.29mmol)的2-丙醇(10mL)混合物回流加热3小时。蒸发混合物，添加1M NaOH(10mL)，以EtOAc萃取2次(各10mL)，脱水(硫酸钠)，与蒸发，产生粗产物。经硅胶层析法，以75％己烷-EtOAc冲提纯化，产生(4-第三丁基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺的白色固体。质谱420.2。
B.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺是依下列步骤制备1.2-(1，2-二甲氧基-亚乙基)-3-氧代基-戊二酸二甲酯 取1，3-丙酮二羧酸二甲酯(20.0g，115mmol)溶于含1，1，1，2-四甲氧基-乙烷(23.8g，158mmol)与乙酸酐(420mL)的溶液中，溶液加热回流4小时。将混合物减压浓缩。添加甲苯(200mL)，减压排除溶剂，产生标题化合物。
2.4，6-二羟基-2-甲氧基甲基-烟碱酸甲酯 取2-(1，2-二甲氧基-亚乙基)-3-氧代基-戊二酸二甲酯(29.8g，115mmol)溶于含EtOH(250mL)、水(250mL)与浓NH4OH(水溶液)(30mL)的溶液中。将混合物加热至60℃5小时。使反应混合物冷却至室温，减压排除EtOH。其余水溶液于冰浴中冷却，以浓盐酸酸化，此时有白色沉淀出现。收集沉淀，于真空烘箱中干燥，产生标题化合物。
3.4，6-二羟基-2-甲氧甲基-5-硝基-烟碱酸甲酯
取4，6-二羟基-2-甲氧基甲基-烟碱酸甲酯(15.9g，74.75mmol)溶于AcOH(60mL)中，于冰浴中冷却至0℃。滴加硝酸(70％，4.73mL)。将所得溶液于室温下搅拌一夜。加水(200mL)至混合物中，有白色沉淀形成。收集沉淀，于真空烘箱中干燥，产生标题化合物的白色固体。
4.6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶-2，4-二醇 取4，6-二羟基-2-甲氧基甲基-5-硝基-烟碱酸甲酯(2.00g，7.75mmol)置入浓盐酸(100mL)中，于120℃下弹形瓶(bomb)中加热一夜。将反应混合物于冰浴中冷却，倒至冰上(200g)。形成白色沉淀。收集沉淀，于真空烘箱中干燥，产生标题化合物。
5.2，4-二氯-6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶 于0℃下添加6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶-2，4-二醇(725mg，3.63mmol)至POCl3(15mL)溶液中。将混合物回升至室温后，回流加热5小时。减压排除过量POCl3，产生浅褐色油状物。将油状粗产物溶于CH2Cl2(100mL)中，以水(100mL)、NaHCO3(100mL)与盐水(100mL)萃取。有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂。粗产物经硅胶层析法，以己烷/EtOAc(4∶1)冲提纯化，产生标题化合物的浅黄色油状物。
6.6-甲氧甲基-3-三硝基-吡啶-2，4-二氨 添加饱和氨的甲醇溶液(20mL)至2，4-二氯-6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶(620mg，2.61mmol)中。于室温下搅拌该混合物1小时。有白色沉淀形成，收集。使沉淀于真空烘箱中干燥，产生标题化合物的白色固体。
7.6-甲氧甲基-2，3，4-三氨基-吡啶 取6-甲氧基甲基-3-硝基-吡啶-2，4-二氨(455mg，2.29mmol)溶于EtOH(50mL)中，并添加10％Pd/C(50mg)。混合物于50psi下氢化2小时。将反应混合物经硅藻土过滤，再将硅藻土以EtOH(25mL)洗涤。减压排除溶剂，产生标题化合物的灰白色固体。
8.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-基氨 取6-甲氧甲基-2，3，4-三氨基-吡啶(353mg，2.10mmol)、2-溴-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐(771mg，2.21mmol；依下文实施例2E所述制备)与NaHCO3(554mg，6.59mmol)溶于含二噁烷(20mL)与水(20mL)的溶液中。于室温下搅拌反应混合物1小时，再于100℃下搅拌3小时。冷却混合物，并经硅藻土过滤。将硅藻土垫以EtOAc(20mL)洗涤。水性混合物经EtOAc萃取(4×100mL)。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。减压排除溶剂，粗产物经硅胶管柱层析法，以丙酮/己烷(1∶1)冲提纯化，产生标题化合物的白色固体。
9.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-醇 取6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-基氨(252mg，0.751mmol)溶于含乙酸(2mL)与水(5mL)的溶液中。加热该混合物至50℃，以1小时时间分批添加亚硝酸钠(362mg，5.26mmol)。将溶液加温至70℃，搅拌一夜。加水(20mL)，水性混合物经EtOAc萃取(4×50mL)。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。减压排除溶剂。粗产物经硅胶层析法，以己烷/丙酮(1∶1)冲提纯化，产生标题化合物的白色固体。
10.8-氯-6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 取6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-醇(146mg，0.436mmol)溶于含CHCl3(20mL)、POCl3(0.12ml，1.31mmol)与2，6-二甲基吡啶(0.2mL，1.31mmol)的溶液中。将混合物回流加热一夜。减压浓缩反应。添加EtOAc(30mL)，并使混合物经NaHCO3(水溶液)(30mL)与盐水(30mL)萃取。有机萃液经硫酸钠脱水，减压排除溶剂。粗产物经硅胶制备性TLC，以己烷/EtOAc(1∶1)冲提纯化，产生标题化合物的浅黄色油状物，静置时固化。
11.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 在含乙腈(2.5mL)与4-三氟甲基苯氨(42mg，0.263mmol)的溶液中添加8-氯-(6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪(62mg，0.175mmol)的乙腈(1mL)溶液。将混合物于80℃下加热一夜。减压排除溶剂，粗产物反应混合物经硅胶制备性TLC，以己烷/丙酮(2∶1)冲提纯化，产生标题化合物的浅黄色固体。
C.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，5-萘啶-4-胺是依反应图7的制程制备，如下1.5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-6′-腈
取含6′-氯-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-5′-基氨(25g，0.091mol；基本上是依2003年7月31日公开的PCT国际申请案公开案号WO03/062209中的说明制备)、氰化锌(6.75g，0.058mol)、pd2(dba)3(2.63g，2.86mmol)、DPPF(3.16g，5.72mmol)的DMF(250mL)与水(2.5mL)溶液，于氮气及120℃下加热1小时。冷却反应至0℃，添加含饱和氯化铵(200ml)、水(200mL)与浓氢氧化铵(50mL)的溶液。于0℃下搅拌1小时后，滤出黄色沉淀，以水(200mL)与1∶1醚-己烷(200mL)混合物洗涤。固体风干后，于真空烘箱中干燥，产生标题化合物。
2.5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-6′-羧酸 取5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-6′-腈(5g，18.9mmol)溶于12M HCl(100mL)中，于100℃下加热一夜。减压排除酸水溶液，产生标题化合物的盐酸盐。
3.5′-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-6′-羧酸乙酯 取含5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶基-6′-羧酸(5g)的乙醇(100ml)溶液经氯化氢气体饱和。将该混合物回流加热4天，蒸发至干。使混合物分溶于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的间。分层，水层再经乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水与蒸发，产生标题化合物。
4.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-2，4-二醇
取含5′-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6′-羧酸乙酯(10mmol)与乙酸酐(15mL)的吡啶(15mL)溶液于90℃下加热8小时。冷却混合物并蒸发至干。添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，脱水与蒸发。取固体溶于THF(30mL)中，于-78℃下，滴加至含双(三甲硅烷基)氨化钾(6g，30mmol)的甲苯(60mL)溶液中。使反应回升至室温一夜。加水(100mL)，并以乙酸乙酯萃取。水层经盐酸酸化，过滤收集沉淀。风干，产生标题化合物。
5.2，4-二氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-2，4-二醇(1g)于POCl3(5mL)中回流18小时。蒸发溶剂后，小心使用饱和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。
6.4-氯-2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶 添加甲醇钠(4M，0.45mL，1.8mmol)至含2，4-二氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1.5-萘啶(575mg，1.6mmol)的THF(10mL)溶液中。于室温下搅拌1小时，加水(15mL)，以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，与蒸发。残质经快速层析法纯化(以1∶2己烷∶醚冲提)，产生标题化合物。
7.2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺
于氮气下，在含4-氯-2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶(1mmol)、碳酸铯(2mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(1mmol)的二噁烷溶液(10mL)的脱气混合物中添加Pd2dba3(46mg)与xantphos(29mg)。将混合物于100℃下搅拌3小时，冷却，加水(10mL)，以EtOAc萃取。合并的萃液经硫酸钠脱水，真空浓缩。经层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，产生标题化合物。MS 435.98(M+1)。1HNMR δ(CDCl3)8.95(1H，d)，8.90(1H，s)，8.58(1H，s)，8.38(1H，d)，8.30(1H，s)，8.19(1H，d)，8.06(1H，s)，7.88(1H，d)，7.55(1H，m)，7.05(1H，s)，4.16(3H，s)。
8.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-[1，5]萘啶-2-醇 取含2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺(300mg)的33％溴化氢的乙酸溶液(10mL)于100℃下加热18小时。蒸发至干，添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水与真空浓缩。
9.2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺
取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-[1，5]萘啶-2-醇(190mg)与氧氯化磷(3mL)回流加热30分钟。蒸发至干，分溶于乙酸乙酯与饱和NaHCO3的间，以EtOAc萃取。合并的萃液经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。MS469.93(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)9.04(1H，s)，8.85(1H，d)，8.60(1H，s)，8.3-8.36(2H，m)，8.18(1H，d)，7.90-7.98(2H，m)，7.58(1H，m)。
10.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺 取含2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺(94mg)、甲酸铵(126mg)、10％钯/碳(25mg)的甲醇(10mL)混合物于50℃下加热2小时。冷却，经硅藻土过滤，并蒸发至干。经制备性薄层层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，产生标题化合物。
MS 436(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.95-8.93(2H，m)，8.63-8.57(2H，m)，8.34-8.32(2H，m)，8.26(1H，s)，8.18(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.57-7.52(2H，m)。
D.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-胺是依反应图8的制程制备，如下1.2-对甲苯基-3-三氟甲基-吡啶
于氮气下，在含2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶(70.1mmol)、对甲苯基硼酸(70.6mmol)与2M Na2CO3(175.0mmol)的DME(200mL)脱气混合物中添加Pd(PPh3)4(2.8mmol)。将该混合物于80℃下搅拌一夜，浓缩，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩，通过硅胶垫，产生标题化合物。
2.2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶 在含2-对甲苯基-3-三氟甲基-吡啶(8.4mmol)的H2SO4(6mL)溶液中小心添加发烟HNO3(2ml)。于室温下搅拌混合物1小时。将混合物倒至冰-水(30mL)上，以EtOAc萃取，以1N NaOH洗涤，经硫酸钠脱水，与真空浓缩，得到标题化合物。
3.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸 在含2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(7.1mmol)的吡啶(10mL)与水(5ml)混合物的溶液中分批添加KMnO4(25.3mmol)。于110℃下搅拌混合物4小时后，再加25.3mmol KMnO4与10ml水。将混合物于110℃下搅拌一夜。冷却至室温，经硅藻土垫过滤。使滤液真空浓缩，加水稀释，水相经EtOAc洗涤。水层经2N HCl中和，收集沉淀，产生标题化合物。
4.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
取含2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸(5g)的甲醇(100ml)溶液经氯化氢气体饱和。将该混合物回流加热4天，蒸发至干。使混合物分溶于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的间。分层，水层再经乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水与蒸发，产生标题化合物。
5.2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 于50psi下，使含10％Pd-C(150mg)与2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(2g)的95％EtOH(100mL)混合物进行氢化。经硅藻土垫过滤，浓缩滤液，产生标题化合物。
6.4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-喹啉-2-酮 取含2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(296mg，1.0mmol)与乙酸(1mL)的二噁烷溶液(2mL)于60℃加热3小时。将该混合物冷却，加水(1mL)并蒸发至干。使固体溶于THF(4mL)中，于-78℃下，滴加至含双(三甲硅烷基)氨化钾(600mg，3.0mmol)的甲苯(6mL)溶液中。使反应回升室温一夜。加水(10mL)，以乙酸乙酯萃取。水层经盐酸酸化，过滤收集沉淀。风干，产生标题化合物。
7.2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉 取4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-喹啉-2-酮(306mg)于POCl3(5mL)中回流18小时。蒸发溶剂后，小心使用饱和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。
8.2-氯-4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]喹啉 添加甲醇钠(4M，1.1mmol)至含2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉(1.0mmol)的THF(10mL)溶液中。于室温下搅拌一小时，加水(15mL)，以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水并蒸发。取含2-氯-4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉与4-氯-2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉的混合物经快速层析法纯化(以1∶2己烷∶醚冲提)，产生标题化合物。
9.4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]喹啉 取含2-氯-4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉(111mg)、甲酸铵(190mg)、10％钯/碳(30mg)的甲醇(10mL)混合物于室温下搅拌2小时。冷却，经硅藻土过滤并蒸发，产生标题化合物。
10.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-醇 取含4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉(100mg)的33％溴化氢的乙酸溶液(5mL)于100℃下加热18小时。蒸发至干，产生标题化合物的氢溴酸盐。
11.4-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉
取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-醇(145mg)于POCl3(2mL)中回流2小时。蒸发溶剂后，小心添加饱和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩，得到标题化合物。
12.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-胺 于氮气下，在含4-氯-7-[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]喹啉(0.5mmol)、碳酸铯(1mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(0.5mmol)的二噁烷(5mL)脱气混合物中添加Pd2dba3(23mg)与xantphos(15mg)。将该混合物于100℃下搅拌3小时，冷却，加水(8mL)，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩。经层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，与醚/己烷磨制，产生标题化合物。MS 435(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.73(1H，d)，8.56(1H，s)，8.51(1H，s)，8.40(2H，d)，8.11-8.09(3H，m)，7.85(1H，d)，7.67(1H，d)，7.53(1H，d)，7.47(1H，dd)。
E.3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺是依反应图9的制程制备，如下1.2-溴-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮 取1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(2.10g，11.1mmol)溶于HBr(30重量％的AcOH溶液)(14mL)中。将该混合物冷却至0℃，滴加溴(0.62mL)。使所得溶液回升室温，搅拌3小时。反应减压浓缩，产生标题化合物的HBr盐。
2.3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺 取2，3，4-三氨基吡啶(2.5mmol)溶于水(20mL)中。添加NaHCO3(0.63g，7.5mmol)、二噁烷(10mL)与2-溴-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮氢溴化物(0.5g)，于100℃下搅拌2小时。将该混合物冷却，以EtOAc(4×10mL)萃取。将合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。残质经制备性HPLC纯化，产生标题化合物。
3.3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺 于氮气下，在含3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺(72mg，0.25mmol)、碳酸铯(162mg，0.5mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(45mg，0.25mmol)的二噁烷溶液(5mL)的脱气混合物中添加Pd2dba3(11mg)与xantphos(7mg)。于100℃下搅拌混合物3小时，冷却，加水(10mL)，以EtOAc萃取。经硫酸钠脱水，真空浓缩。经层析法，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物冲提纯化，产生标题化合物。MS437(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)9.42(1H，s)，9.28(1H，s)，9.11(1H，d)，8.95(1H，d)，8.90(1H，d)，8.72(1H，s)，8.25(1H，d)，7.89(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.13(1H，d)。
F.7-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-萘啶-4-胺1.4-氯吡啶-2-基氨甲酸第三丁酯
取叠氮基(4-氯吡啶-2-基)甲酮(1.5g，0.008216mol，基本上是依Sundberg与Jiang(1997)述于Org.Prep.Proced.Int.29117-122的方法制备)溶于甲苯(20.0mL)中，于55℃下加热2.0小时。添加第三丁醇(1.96mL，0.02054mol)至反应混合物中，并继续于80℃下加热24小时。冷却混合物，减压浓缩，产生残质。取残质溶于EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各50.0mL)中。分离有机层，水溶液经EtOAc(3×20.0mL)萃取，EtOAc层经盐水洗涤，经硫酸镁脱水并减压浓缩，产生红色固体。粗产物经快速管柱层析法，以5％EtOAc/己烷纯化，产生标题产的白色固体。
2.4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨甲酸第三丁酯 取4-氯吡啶-2-基氨甲酸第三丁酯(1.95g，0.00855mol)溶于无水THF(50mL)中，于氮气下冷却至-78℃。以15分钟时间滴加1.6Mn-BuLi/己烷(12.8mL，0.02053mol)，同时保持反应温度在-70℃以下。将所得橙红色溶液于-78℃下搅拌2小时。滴加DMF(3.3mL，0.04275mol)至反应混合物中，同时保持反应温度在-70℃以下。续于-78℃下搅拌2小时后，以饱和氯化铵(50mL)中止反应。使反应混合物回升至室温，以EtOAc(3×50mL)萃取，并经硫酸镁脱水。过滤，减压浓缩，产生黄色粘性油状物。粗产物经快速管柱层析法，使用15至20％EtOAc/己烷冲提纯化，产生标题产物的白色固体。
3.2-氨基-4-氯烟基醛 于氮气下，取4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨甲酸第三丁酯(1.6g，6.2mmol)溶于无水CH2Cl2(50mL)中。滴加三氟乙酸(2.4mL，31.0mmol)至反应混合物中，于室温下搅拌一夜。添加饱和碳酸钠水溶液(50mL)至反应混合物中，分离有机层，水层经CH2Cl2(2×20mL)萃取，并经MgSO4脱水。过滤与减压浓缩，产生标题产物的黄色固体。
4.5-氯-2-(3-氯吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取2-氨基-4-氯烟基醛(312mg，2.0mmol)与2-乙酰基-3-氯吡啶(310mg，2.0mmol)溶于无水THF(5.0mL)中，于氮气下冷却至-20℃。分批添加t-BuOK(448mg，4.0mmol)至反应混合物中，于10℃下搅拌该混合物2小时。将反应混合物真空浓缩，残质加水(10mL)稀释。滤出固体，固体经水洗涤，于高度真空下干燥，产生标题产物的黄色固体。
5.7-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺 取含5-氯-2-(3-氯吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(82.5mg，0.3mmol)与2-氨基-5-三氟甲基吡啶(97.2mg，0.6mmol)的混合物于180℃下加热2.0小时。冷却混合物，以EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各5.0mL)稀释，分离有机层，水层经EtOAc(2×5mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸镁脱水。脱水的萃液经过滤，与真空浓缩，产生粗产物，经管柱层析法，使用EtOAc至2％ MeOH/EtOAc为冲提液纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.2(s，1H)，9.07(d，1H，J＝1.9Hz)，8.93(d，1H，J＝1.2Hz)，8.68(m，2H)，8.47(s，1H)，8.08(m，2H)，7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.56(dd，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz).MS＝402.22(M+H)。
G.7-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺1.5-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1，8-萘啶
取2-氨基-4-氯烟基醛(156mg，1.0mmol)与2-乙酰基-3-甲基吡啶(136mg，1.0mmol)溶于无水THF(5.0mL)中，于氮气下冷却至-20℃。分批添加t-BuOK(224mg，2.0mmol)至反应混合物中，并使混合物于10℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，残质加水(10mL)稀释，滤出固体，固体经水洗涤，于高度真空下干燥，产生标题产物的黄色固体。
2.7-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺 取含5-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(51mg，0.2mmol)、2-氨基-5-三氟甲基嘧啶(42.0mg，0.25mmol)、xantphos(11.6mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)与Cs2CO3(130mg，0.4mmol)的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物于100℃下加热20小时。冷却混合物，真空浓缩，以EtOAc/水(各5.0mL)稀释，经硅藻土过滤，再以EtOAc(2×5mL)洗涤硅藻土，将合并的有机层经硫酸镁脱水。脱水的萃液经过滤，与真空浓缩，产生粗产物。经管柱层析法，使用EtOAc为冲提液纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.92(s，1H)，9.0(m，3H)，8.92(d，1H，J＝1.8Hz)，8.58(d，1H，J＝1.0Hz)，8.12(m，2H)，7.80(d，1H，J＝2.1Hz)，7.41(dd，1H)，2.65(s，3H)。MS＝383.3(M+H)。
H.7-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺
取含5-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(51mg，0.2mmol)、2-氨基-5-三氟甲基吡嗪(42.0mg，0.25mmol)、xantphos(11.6mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)与Cs2CO3(130mg，0.4mmol)的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物于100℃下加热20小时。冷却混合物，真空浓缩，以EtOAc/水(各5.0mL)稀释，经硅藻土过滤，再以EtOAc(2×5mL)洗涤硅藻土，将合并的有机层经硫酸镁脱水。脱水的萃液经过滤，与真空浓缩，产生粗产物。经制备性TLC，使用2％MeOH/EtOAc为冲提液纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.6(s，1H)，9.04(d，1H，J＝2.1Hz)，9.0(s，IH)，8.77(s，2H)，8.59(d，1H，J＝1.6Hz)，8.4(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(d，1H，J＝1.9Hz)，7.42(dd，1H)，2.65(s，3H)。MS＝383.11(M+H)。
I.7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-萘啶-4-胺1.5-氯-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取2-氨基-4-氯烟基醛(78mg，0.5mmol)与2-乙酰基-3-三氟甲基吡啶(95mg，0.5mmol)溶于无水THF(2.0mL)中，于氮气下冷却至-20℃。分批添加t-BuOK(112mg，1.0mmol)至反应混合物中，并于10℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物真空浓缩，残质经饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释，滤出固体，固体经水洗涤，于高度真空下干燥，产生所需产物的乳色固体。
2.7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺
取含5-氯-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(62mg，0.2mmol)、2-氨基-5-三氟甲基吡啶(32.4mg，0.2mmol)、xantphos(11.6mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)与Cs2CO3(130mg，0.4mmol)的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物于100℃下加热20小时。冷却混合物，真空浓缩，以EtOAc/水(各5.0mL)稀释，经硅藻土过滤，再以EtOAc(2×5mL)洗涤硅藻土，将合并的有机层经硫酸镁脱水。脱水的萃液经过滤，与真空浓缩，产生粗产物。经制备性TLC，使用EtOAc为冲提液纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.15(s，1H)，9.1(d，1H，J＝2.2Hz)，9.0(d，1H，J＝1.1Hz)，8.95(d，1H，J＝1.2Hz)，8.68(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.3Hz)，8.43(d，1H，J＝2.0Hz)，8.12(dd，1H)，8.0(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(m，1H)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)。MS＝436.08(M+H)。
实施例3其它代表性经取代的喹啉-4-基胺类似物采用例行修饰法，可改变起始物及增加其它步骤来制备本文所提供的其它化合物。表I所示化合物即采用此等方法制备。标示″IC50″一栏中，*表示依实施例6所测定的IC50为1微摩尔浓度或以下(即使暴露到1IC50辣椒碱的细胞所产生萤光反应下降至50％时，所需此等化合物的浓度为1微摩尔浓度或以下。
表I
































实施例4VR1-转感染之细胞与膜制剂此实施例说明用于结合性分析法(实施例5)与功能性分析法(实施例6)之VR1-转感染之细胞与膜制剂之制法。
取编码全长度人类辣椒素受体之cDNA(美国专利案No.6,482,611之SEQ ID NO1、2或3)次选殖至质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳动物细胞中重组表现。
采用标准方法，使人类胚胎肾脏(HEK293)细胞经编码全长度人类辣椒素受体之pBK-CMV表现构筑体进行转感染。在含G418(400μg/ml)之培养基中筛选转感染之细胞两周，以得到一群安定转感染之细胞。经由限制稀释法，自此群细胞中分离出独立纯系，以得到纯系之安定细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，先将细胞接种至T175细胞培养烧瓶内不含抗生素之培养基中，生长至约90％融合度(confluency)。烧瓶随后经PBS洗涤，幷于含5mM EDTA之PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，保存在-80℃下，至分析为止。
取先前冷冻之细胞，利用组织均质器之助匀散于冰冷HEPES均质缓冲液中(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)。组织均质液先于1000xg(4℃)下离心10分钟，藉以排除核部份及细胞碎片，然后取第一次离心之上澄液再于35,000xg(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化之膜部份。将膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中，之后才进行分析。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析试剂盒，#500-O001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实施例5辣椒素受体结合性分析法本实施例说明辣椒素受体结合性之代表性分析法，其可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体之结合亲和性。
与[3H]树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)之结合性试验基本上系依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888中说明之方法进行。此方法中，当结合反应结束后，非专一性之RTX结合会因添加牛α1酸醣蛋白(每支试管100微克)而下降。
RTX(37Ci/毫莫耳)系由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心之化学合成与分析实验室(the Chemical Synthesis and AnalysisLaboratory，Naional Cancer Institute-Frederick Cancer Research andDevelopment Center，Frederick，MD)合成得到。[3H]RTX亦可得自商品(例如药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。取实施例4之膜均质液依上述离心幷再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合性分析法混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104-1×105VR1-转感染细胞。使用上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争结合性分析法)或1,000μl(用于饱和结合性分析法)。非专一性结合之定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)之存在下之结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX之添加浓度范围为7-1,000pM，稀释1至2次。典型作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争结合性分析法系于60pM[3H]RTX及不同浓度之试验化合物存在下进行。将分析混合物移至37℃水浴中，开始进行结合反应，培养60分钟后，使试管于冰上冷却，中止反应。于WALLA玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前2小时先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亚氨))上过滤分离与膜结合之RTX及游离之RTX，及任何与α1酸醣蛋白结合之RTX。使滤纸干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205 BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合性三数之决定系藉由代入变构性希尔公式(the allostericHill equation)，以计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)辅助计算资料(说明于Szallasi等人之(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)。本文所提供化合物于此分析法中对辣椒素受体之Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实施例6钙离子移动分析法本实施例说明用于追踪表现辣椒素受体之细胞对辣椒素及其它辣椒素受体之类香草醇配位体之反应，及分析试验化合物之促效剂与撷抗剂活性之代表性钙离子移动分析法。
经表现质体转感染(依实施例4所述)藉以表现人类辣椒素受体之细胞系经接种至FALCON黑边、透明底板之96孔板中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至融合度70至90％。排空96孔板中之培养基，在各孔中添加FLUO-3 AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1毫克FLUO-3 AM、440μLDMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronic acid)之DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺氨(probenecid)，pH 7.4)中稀释1∶250，每孔50μl稀释溶液)。以铝箔覆盖分析板，于37℃之含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，排空分析板中之染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
采用FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems，Franklin，MA)或FLIPR(萤光显影板读取系统，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)仪器追踪促效剂(例如欧凡尼(olvanil)、辣椒素或RTX)所诱发之钙离子移动作用。在细胞中同时添加不同浓度之撷抗剂钌红或卡吖呯(capsazepine)(RBI；Natick，MA)及促效剂(例如25-50nM辣椒素)。进行促效剂诱发之钙反应时，采用施用促效剂后30至60秒之间得到之资料产生IC50值。使用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)代入公式y＝a*(1/(1-t-(b/x)c))以决定反应之IC-50。此公式中，y为最高萤光讯号，x为促效剂或撷抗剂浓度，a为Emax；b相当于IC50值，c为希尔系数(Hill coefficient)。
为了测定试验化合物撷抗(抑制)表现辣椒素受体之细胞对辣椒素或其它类香草醇促效剂之反应之能力，因此先测定辣椒素之IC50。在各孔如上述制备之细胞中添加20μl KRH缓冲液与1μl DMSO。采用FLIPR仪器，自动取出100μl含辣椒素之KRH缓冲液加至各孔中。采用1nM至3μM之辣椒素终浓度制成之8点浓度反应曲线来决定辣椒素IC50。
取试验化合物溶于DMSO中，于20μl KRH缓冲液中稀释，使分析孔中试验化合物浓度在1μM至5μM之间，加至如上述制备之细胞中。取含所制备细胞及试验化合物之96孔分析板于室温下，在暗室中培养0.5至6小时。应注意不可连续培养6小时以上。在即将测定萤光反应之前，利用FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素之KRH缓冲液(其浓度为由浓度反应曲线所测得IC50浓度之2倍)至96孔分析板之各孔中，使最终样本体积为200μl，最终辣椒素浓度等于IC50。分析孔中试验化合物之最终浓度为1μM至5μM之间。典型地，曝露到1IC50值辣椒素之细胞之萤光反应为约10,000相对萤光单位。相对于对应之对照组，辣椒素受体之撷抗剂使此反应下降至少约20％，较佳为至少约50％，与最佳为至少约80％。造成下降50％时所需撷抗剂浓度为该撷抗剂之IC50，且最好低于1微莫耳浓度、100毫微莫耳浓度、10毫微莫耳浓度或1毫微莫耳浓度。
依上述方法，在没有辣椒素、RTX或其它辣椒素受体促效剂之存在下，系藉由测定表现辣椒素受体之细胞之萤光反应，决定该化合物作为辣椒素受体促效剂之能力。使细胞之萤光高于背景值之化合物即为辣椒素受体促效剂。本发明之某些较佳化合物为本质上无促效剂活性之拮抗剂，其系经由于上述分析法中，于低于4nM之化合物浓度下没有可检测之促效剂活性所证实，更佳为低于10μM之浓度，及最佳为低于或等于100μM之浓度。
实施例7微粒体活体外半衰期此实施例说明采用代表性肝微粒体半衰期分析法分析化合物半衰期值(t1/2值)之方法。
集合之人类肝微粒体系得自XenoTech LLC(3800 Cambridge St.，Kansas City，Kansas 66103(目录编号H0610)。此等肝微粒体亦可得自活体外技术(In Vitro Technologies)(Baltimore，MD)或组织转形技术(TissueTransformation Technologies)(Edison，NJ)。制备6个试验反应，分别含25μl微粒体、5μl之100μM试验化合物溶液与399μL 0.1M磷酸盐缓冲液(19mL 0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4，使用H3PO4调至pH7.4)。制备第7个反应作为阳性对照组，其中包含25μl微粒体、399μl 0.1M磷酸盐缓冲液与5μl 100μM已知其代谢性质之化合物溶液(例如DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反应系于39℃下预培养10分钟。
辅因子混合物之制法为取16.2毫克NADP与45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐于4mL 100mM MgCl2中稀释。葡萄糖-6-磷酸盐脱氢溶液之制法为取214.3μl葡萄糖-6-磷酸盐脱氢悬浮液(Boehringer-Manheim药厂，目录编号0737 224，由洛氏药厂(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)供应)于1285.7μl蒸馏水中稀释。添加71μl起始反应混合物(3mL辅因子混合物；1.2mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢溶液)至6个试验反应中之5个以及阳性对照组中。添加71μl 100mM MgCl2至第6个试验反应中，作为阴性对照组。在各指定时间点(0、1、3、5、与10分钟时)，取75μl之各别反应混合物滴加至96孔含有75μl冰冷乙腈之深孔分析板的孔中。将样本涡转混合，于3500rpm下离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)。自各反应中取出75μl上澄液移至96孔分析板中，其中各孔含有150μl 0.5μM已知其LCMS图形(内标准)之化合物。进行各样本之LCMS分析法，由AUC测定未代谢之试验化合物含量，画出化合物浓度对时间之曲线，外插得到试验化合物之t1/2值。
本发明所提供较佳化合物于人类肝微粒体中之活体外t1/2值最好大于10分钟及小于4小时，较佳为30分钟至1小时之间。
实施例8MDCK毒性分析法此实施例说明采用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞之细胞毒性分析法分析化合物之毒性。
在透明底板之96孔分析板(PACKARD，Meriden，CT)之各孔中添加1μl试验化合物，使分析法中化合物终浓度为10微莫耳浓度、100微莫耳浓度或200微莫耳浓度。对照组孔中则添加没有试验化合物之溶剂。
取MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(美国菌种培养收集处(AmericanType Culture Collection，Manassas，VA))，依ATCC生产资料页之指示，维持在无菌条件下。取融合之MDCK细胞经胰蛋白处理，收集后，使用温热(37℃)培养基(VITACELL伊格氏最低必需培养基(MinimumEssential Medium Eagle)、ATCC目录#30-2003)稀释至浓度0.1×106个细胞/毫升。添加100μL稀释之细胞至各孔中，但其中5个标准曲线对照组分析孔中改含100μl没有细胞之温热培养基。分析板随后于37℃下，于95％O2、5％CO2中，恒定振荡培养2小时。培养后，于每孔中添加50μL哺乳动物细胞溶胞液，孔上加盖PACKARD TOPSEAL贴纸，再将分析板于合适振荡器上，在约700rpm下振荡2分钟。
相对于未处理之细胞，会引起毒性之化合物将会降低ATP生产。PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测试剂盒(产品编号6016941)通常系依据制造商之指示使用，以测定已处理及未处理之MDCK细胞中之ATP产量。使PACKARD ATP LITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡后，即取冷冻干燥之底物溶液于5.5mL底物缓冲液(来自试剂盒)中再组成。冷冻干燥之ATP标准溶液于去离子水中再组成，形成10mM母液。关于5个对照组孔，则分别添加10μL经一系列稀释之PACKARD标准物至各标准曲线对照组孔中，使各连续孔之最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM与12.5nM。于所有孔均添加PACKARD底物溶液(50μL)，然后加盖，将分析板于合适之振荡器上，于约700rpm下振荡2分钟。将白色PACKARD贴纸粘在各分析板底部，使用金属箔包裹分析板，将样本保持在黑暗中10分钟。然后于22℃下使用冷光计数器(例如PACKARD TOPCOUNT微分析板闪烁与冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)测定冷光度，幷由标准曲线计算ATP含量。比较经试验化合物处理之细胞中的ATP含量与未处理细胞中所测得ATP含量。经10μM较佳试验化合物处理之细胞中的ATP含量为未处理细胞之至少80％，较佳为至少90％。当试验化合物使用100μM浓度时，经较佳试验化合物处理之细胞中检测之ATP含量为未处理细胞之至少50％，较佳为至少80％。
实施例9背根神经节细胞分析法此实施例说明用于分析化合物之VR1撷抗剂活性之代表性背根神经节细胞分析法。
依标准方法，自新生老鼠中切下DRG，解离及培养(Aguayo与White(1992)Brain Research 57061-61)。培养48小时后，洗涤细胞一次，与钙敏感性染料Fluo-4 AM(2.5-10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培养30至60分钟。然后再洗涤细胞一次。添加不同浓度化合物至细胞中。采用萤光计测定Fluo-4萤光之变化，追踪细胞内钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加之变化。收集60至180秒之资料，以测定最高萤光讯号。然后以萤光讯号做为化合物浓度之函数画图，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需之浓度，或IC50。辣椒素受体之撷抗剂之较佳IC50低于1微莫耳浓度、100毫微莫耳浓度、10毫微莫耳浓度或1毫微莫耳浓度。
实施例10测定疼痛解除之动物模式此实施例说明分析化合物解除疼痛程度之代表性方法。
A.疼痛解除试验下列方法系用于分析疼痛解除程度。
机械性异常疼痛基本上系依Chaplan等人之(1994)J.Neurosci.Methods 5355-63及Tal与Eliav之(1998)Pain 64(3)511至518中说明之方法分析机械性异常疼痛(对无害刺激产生之异常反应)。取一系列不同刚度之凡弗瑞(von Frey)丝线(典型为一系列8-14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟或直到大老鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。采用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)决定各丝线之施加顺序与频率。使用此系列中之中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理之大老鼠相较于未处理对照组或媒剂处理组大老鼠需要使用较高刚度之凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛之症状。或者，或此外，可在投与化合物之前及之后测试动物之慢性疼痛。此等分析法中，相较于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经媒剂处理且亦具慢性疼痛之动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
机械性痛觉过敏基本上系依Koch等人之(1996)Analgesia 2(3)157至164说明之方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激之反应过度)。取大老鼠置于有温热多孔金属地板之个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回之时间期(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持之时间)。
若化合物使后脚抽回之时间期缩短达统计显着性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物可于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏基本上系依Hargreaves等人说明于(1988)Pain.32(1)77至88中之方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激之反应过度)。简言之，在动物任一只后脚之足底表面施加恒定之辐射热源。抽回后脚之时间(亦即动物移动后脚之前之加热时间期)，或称为热阀值或潜伏期，即可决定动物后脚对热之敏感性。
若化合物使后脚抽回之时间期增加达统计显着性时(亦即出现反应之热阀值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
B.疼痛模式可采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物之止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下列至少一种模式时，本文所提供化合物可在上述至少一种试验法中使疼痛于统计上显着降低。
急性发炎疼痛模式急性发炎疼痛基本上系依Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522中之角叉菜胶模式所诱发。取100至200μl之1至2％角叉菜胶溶液注射大老鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及机械性刺激之敏感性。在试验前或注射角叉菜胶之前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可经口或任何非经肠式、或局部投药至脚部。在此模式中解除疼痛之化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显着降低。
慢性发炎疼痛模式采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛1.基本上系依Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258之方法及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51之方法，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(CompleteFreund′s Adjuvant)(0.1毫克热杀死幷干燥之结核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后脚中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上系依Abbadie等人说明于(1994)J Neurosci.14(10)5865-5871之方法，在大老鼠之胫骨-跗骨关节上注射150μlCFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激之个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大老鼠之热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后5、6与7天时才开始进行大老鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg之吗啡作为合适之阳性对照组。典型采用之试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一剂量投药，或在试验前每天投药1、2或3次，进行数天。药物可经口或任何非经肠式途径、或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE之定义为媒剂之止痛效力，100％MPE之定义为动物恢复注射CFA前之底线敏感度。在此模式中解除疼痛之化合物所得到之MPE为至少30％。
慢性神经病变性疼痛模式慢性神经病变性疼痛基本上系依Bennett与Xie说明于(1988)Pain3387-107中之方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大老鼠坐骨神经而诱发。麻醉大老鼠(例如经腹膜内使用剂量50至65mg/kg之戊巴比妥及依需要增加其它剂量)。将各后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物之其中一只后脚上，依约1至2毫米之间隔，将四条结扎线松弛地结扎于坐骨神经周围。另一只脚之坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大老鼠之机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前呈单一剂量投药，或在试验前每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，经口、非经肠式或局部投药)时，该化合物可在统计上显着降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。
权利要求
1.一种如下式的化合物 或其药学上可接受的盐，式中Y与Z中至少一者为N；且Y与Z中另一者为N或CR1；R1为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素或氰基；(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3烷基或与Ry或Rz结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代；M为共价单键、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为共价单键或C1-C8烷基，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；及Ry与Rz若存在时，为(a)分别独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc结合形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢的Ry与Rz是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；或(b)结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；因此R2不为-NH2.；或(iii)与R7共同形成融合的5至7元环，其是经0至3个分别独立选自氧代基与C1-C4烷基的取代基取代；R7为氢、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或与R2共同形成可视需要经取代的融合环；Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为未经取代或于连接点的邻位经1或2个分别独立选自如式LRa基团的取代基取代；Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其是分别经0至6个分别独立选自氧代基与如式LRa基团的取代基取代；L是分别独立选自共价单键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分别独立选自0、1与2；Rx是分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷磺酰基；及Rw为氢或C1-C6烷基；Ra是分别独立选自(i)氢、卤素、氰基与硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)氨基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；以及Rb是分别独立选自羟基、卤素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中Z为N。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Y为N。
4.如权利要求2所述的化合物或盐，其中Y为CH。
5.如权利要求1所述的化合物或盐，其中Y与Z为N。
6.如权利要求1至5任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基或6元杂芳基，其是分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代。
7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
9.如权利要求6至8中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未取代或经下列基团取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；及Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。
12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R-2为氢、C1-C6烷基、C4-C7-环烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。
13.如权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基；R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基；及R7为氢。
14.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物如下式 式中Ar2为苯基或6元杂芳基，其是分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；以及R2a为氢、卤素或C1-C4烷基。
15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其是分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
16.如权利要求14所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
17.一种如下式的化合物 或其药学上可接受的盐，式中Y与Z是分别独立为N或CR1；R1是分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基与单-与二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素或氰基；(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3烷基或与Ry或Rz结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代；M为共价单键、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为共价单键或C1-C8烷基，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；及Ry与Rz若存在时，为(a)分别独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc结合形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢的Ry与Rz是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；或(b)结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；或(iii)与R7共同形成融合的5至7元环，其是经0至3个分别独立选自氧代基与C1-C4烷基的取代基取代；R7为氢、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或与R2共同形成可视需要经取代的融合环；Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为未经取代或于连接点的邻位经1或2个分别独立选自如式LRa基团的取代基取代；Ar2为5至10元杂芳基，其是分别经0至6个分别独立选自氧代基与如式LRa基团的取代基取代；L是分别独立选自共价单键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分别独立选自0、1与2；Rx是分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷磺酰基；及Rw为氢或C1-C6烷基；Ra是分别独立选自(i)氢、卤素、氰基与硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)氨基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；以及Rb是分别独立选自羟基、卤素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中Y与Z中至少一者为N。
19.如权利要求17所述的化合物或盐，其中Y与Z均为CH。
20.如权利要求18或19所述的化合物或盐，其中Ar2为6元杂芳基，其是经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代。
21.如权利要求20所述的化合物或盐，其中Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、与单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
23.如权利要求17至22中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别为未取代或经下列基团取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
24.如权利要求17至23中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。
25.如权利要求24所述的化合物或盐，其中R-2为氢、C1-C6烷基、C4-C7-环烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。
26.如权利要求17所述的化合物或盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基；Y与Z是分别独立为N或CH；R2为(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基；及R7为氢。
27.一种如下式的化合物 或其药学上可接受的盐，式中Y与Z分别独立为N或CR1；R1是分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基与单-与二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)卤素或氰基；(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3烷基或与Ry或Rz结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代；M为共价单键、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为共价单键或C1-C8烷基，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；及Ry与Rz若存在时，为(a)分别独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc结合形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢的Ry与Rz是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；(b)结合形成4至10元碳环或杂环，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；因此R2不为-NH2；或(iii)与R7共同形成融合的5至7元环，其是经0至3个分别独立选自氧代基与C1-C4烷基的取代基取代；R7为氢、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或与R2共同形成可视需要经取代的融合环；Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为未经取代或于连接点的邻位经1或2个分别独立选自如式LRa基团的取代基取代；Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其是分别经0至6个分别独立选自氧代基与如式LRa基团的取代基取代；L是分别独立选自共价单键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分别独立选自0、1与2；Rx是分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷磺酰基；及Rw为氢或C1-C6烷基；Ra是分别独立选自(i)氢、卤素、氰基与硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)氨基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；以及Rb是分别独立选自羟基、卤素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中Y与Z中至少一者为N。
29.如权利要求27所述的化合物或盐，其中Y与Z均为CH。
30.如权利要求27至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基或6元杂芳基，其是分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代。
31.如权利要求27所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
32.如权利要求31所述的化合物或盐，其中Ar2为嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
33.如权利要求27至32中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未取代或经下列基团取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；及Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
35.如权利要求27至34中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R2为(i)羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。
36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R2为C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。
37.如权利要求27所述的化合物或盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经下列取代基取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基；Y与Z分别独立为N或CH；R2为(i)羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基；及R7为氢。
38.如权利要求27至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物如下式 式中Ar2为苯基或6元杂芳基，其是分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；R3与R4为(i)分别独立选自(a)氢；及(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C-1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与C1-C8烷磺酰基，其是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；或(ii)与其所连接的N结合，共同形成4至10元杂环基，其是经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；R5与R6分别独立为(i)分别独立选自氢、羟基与C1-C6烷基；或(ii)共同形成酮基；及n为1、2或3。
39.如权利要求38所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、与单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
41.如权利要求38至40中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经下列基团取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
42.如权利要求41所述的化合物或盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；及Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
43.如权利要求38至42中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R3与R4分别独立为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷磺酰基，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。
44.如权利要求38至42中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R3与R4结合形成吖丁啶、吡咯啶、吗啉、哌啶或哌嗪，其是分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。
45.如权利要求38至44中任一权利要求所述的化合物或盐，其中各R5与R6是分别独立选自氢或C1-C2烷基。
46.如权利要求38至45中任一权利要求所述的化合物或盐，其中n为1。
47.如权利要求27至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物如下式 式中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基与哒嗪基，其分别为未经取代或经下列基团取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；Ar2为苯基或6元杂芳基，其是分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代(a)如式LRa的基团与(b)共同形成的融合5至7元杂环，其是经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；R3是选自(i)氢；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基，与5至10元杂环C0-C8烷基，其是分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；R5与R6分别独立为(i)分别独立选自氢、羟基与C1-C6烷基；或(ii)共同形成酮基；及n为1、2或3。
48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6卤烷磺酰基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
49.如权利要求48所述的化合物或盐，其中Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
50.如权利要求47至49中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经下列基团取代卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
51.如权利要求50所述的化合物或盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；及Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别为未经取代或经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代。
52.如权利要求47至51中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R3为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基，其是经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基及单-与二-(C1-C6烷基)氨基。
53.如权利要求47至52中任一权利要求所述的化合物或盐，其中各R5与R6是分别独立选自氢或C1-C2烷基。
54.如权利要求47至53中任一权利要求所述的化合物或盐，其中n为1。
55.如权利要求47所述的化合物或盐，其中Y与Z是分别独立为N或CH；Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；Ar2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其是分别经卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4卤烷磺酰基取代；R3为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基，其是经0至4个分别独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、氨基、氧代基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基及单-与二-(C1-C6烷基)氨基；各R5与R6是分别独立选自氢与C1-C2烷基；及n为1。
56.如权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物在体外的辣椒碱受体促效分析法中不具可检测到的促效剂活性。
57.如权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物在辣椒碱受体钙离子移动分析法中的IC50-值为1微摩尔浓度或以下。
58.如权利要求57所述的化合物或盐，其中该化合物于辣椒碱受体钙离子移动分析法中的IC50-值为100毫微摩尔浓度或以下。
59.如权利要求58所述的化合物或盐，其中该化合物于辣椒碱受体钙离子移动分析法中的IC50值为10毫微摩尔浓度或以下。
60.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐，以及生理上可接受的载剂或赋形剂组合。
61.一种降低细胞辣椒碱受体的钙传导性的方法，其包括使表达辣椒碱受体的细胞与至少一种如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐接触，从而降低辣椒碱受体的钙传导性。
62.如权利要求61所述的方法，其中该细胞是于动物体内进行接触。
63.如权利要求62所述的方法，其中该细胞为神经元细胞。
64.如权利要求62所述的方法，其中该细胞为泌尿上皮细胞。
65.如权利要求62所述的方法，其中在接触期间，该化合物或盐存在于动物体液中。
66.如权利要求62所述的方法，其中该化合物或盐于动物血液中的浓度为1微摩尔浓度或以下。
67.如权利要求66所述的方法，其中该化合物或盐于动物血液中的浓度为500毫微摩尔浓度或以下。
68.如权利要求67所述的方法，其中该化合物或盐于动物血液中的浓度为100毫微摩尔浓度或以下。
69.如权利要求62所述的方法，其中该动物为人类。
70.如权利要求62所述的方法，其中该化合物或盐是经口投药。
71.一种于体外抑制类香草醇配位体与辣椒碱受体结合的方法，该方法包括由辣椒碱受体与至少一种如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐在足以可测量地抑制类香草醇配位体与辣椒碱受体结合的用量下接触。
72.一种于患者体内抑制类香草醇配位体与辣椒碱受体结合的方法，该方法包括由表达辣椒碱受体的细胞与至少一种如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐在足以在体外显著抑制类香草醇配位体与表达克隆的辣椒碱受体的细胞结合的用量下接触，从而抑制患者体内类香草醇配位体与辣椒碱受体结合。
73.如权利要求72所述的方法，其中该化合物于患者血液中的浓度为1微摩尔浓度或以下。
74.一种治疗患者对辣椒碱受体调节作用有反应的病症的方法，其包括对患者投与辣椒碱受体调节量的如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐，从而减轻患者的病症。
75.如权利要求74所述的方法，其中该患者患的是(i)曝露到辣椒碱，(ii)因曝露到热引起的灼伤或刺激，(iii)因曝露到光引起的灼伤或刺激，(iv)因曝露到催泪气体、空气污染物或胡椒喷雾引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因曝露到酸引起的灼伤或刺激。
76.如权利要求74所述的方法，其中该病症为哮喘或慢性阻塞性肺病。
77.一种治疗患者疼痛的方法，其包括对患疼痛的患者投与辣椒碱受体调节量的至少一种如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐，从而减轻患者的疼痛。
78.如权利要求77所述的方法，其中该化合物于患者血液中的浓度为1微摩尔浓度或以下。
79.如权利要求78所述的方法，其中该化合物于患者血液中的浓度为500毫微摩尔浓度或以下。
80.如权利要求79所述的方法，其中该化合物于患者血液中的浓度为100毫微摩尔浓度或以下。
81.如权利要求77所述的方法，其中该患者患的是神经性疼痛。
82.如权利要求77所述的方法，其中该患者患的病症选自以下乳房切除手术后疼痛症候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧周围神经病变、灼痛、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关神经病变、MS的相关神经病变、脊柱伤害的相关疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨胳疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气、月经疼痛、癌症、曝露到毒液、激惹性肠道症候群、发炎性肠道疾病与创伤。
83.如权利要求82所述的方法，其中该患者为人类。
84.一种治疗患者搔痒的方法，其包括对患者投与辣椒碱受体调节量的如权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或盐，从而减轻患者搔痒。
85.一种治疗患者咳嗽或呃逆的方法，其包括对患者投与辣椒碱受体调节量的如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐，从而减轻患者咳嗽或呃逆。
86.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动症的方法，其包括对患者投与辣椒碱受体调节量的如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐，从而减轻患者尿失禁或或膀胱过动症。
87.一种促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括对患者投与辣椒碱受体调节量的如权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或盐，从而促进患者减轻体重。
88.如权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物或盐被放射性标记。
89.一种测定样本中是否含有辣椒碱受体的方法，其包括的步骤为(a)使样本与如权利要求1至55中任一权利要求的化合物或盐于可使化合物与辣椒碱受体结合的条件下接触；及(b)检测化合物与辣椒碱受体的结合量，从而测定样本中是否含有辣椒碱受体。
90.如权利要求89所述的方法，其中该化合物为如权利要求88所述的放射性标记的化合物，且其中检测步骤包括(i)分离未结合的化合物与已结合的化合物；及(ii)检测样本中是否含有已结合的化合物。
91.一种判别与辣椒碱受体结合的制剂的方法，其包括(a)使辣椒碱受体与如权利要求88所述的有放射标记的化合物或盐于可使VR1调节剂与辣椒碱受体结合的条件下接触，从而产生结合的有标记的VR1调节剂；(b)检测已结合的有标记VR1调节剂在没有试验制剂存在下的信号；(c)使已结合的有标记VR1调节剂与试验制剂接触；(d)检测已结合的有标记VR1调节剂在试验制剂存在下的信号；及(e)与(b)步骤检测到的信号比较，检测(d)步骤信号的下降程度，因此判别该制剂是否与辣椒碱受体结合。
92.一种包装的药物制剂，其包括(a)在容器中的权利要求60所述的药物组合物；及(b)使用该组合物治疗疼痛的说明书。
93.一种包装的药物制剂，其包括(a)在容器中的权利要求60所述的药物组合物；及(b)使用该组合物治疗咳嗽或呃逆的说明书。
94.一种包装的药物制剂，其包括(a)在容器中的权利要求60所述的药物组合物；及(b)使用该组合物治疗肥胖的说明书。
95.一种包装的药物制剂，其包括(a)在容器中的权利要求60所述的药物组合物；及(b)使用该组合物治疗尿失禁或膀胱过动症的说明书。
96.如权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或盐在制备用于治疗对辣椒碱受体调节作用有反应的病症的药物中的应用。
97.如权利要求96所述的应用，其中所述病症为疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱过动症、曝露到辣椒碱、因曝露到热引起的灼伤或刺激、因曝露到光引起的灼伤或刺激、因曝露到催泪气体、空气污染物或胡椒喷雾引起的灼伤、支气管收缩或刺激、或因曝露到酸引起的灼伤或刺激。
全文摘要
本发明提供了经取代的喹啉－4－基胺类似物。此等化合物为可被用于体外或体内调节专一性受体活性的配体，且特别适用于治疗人类、宠物与家畜的与病理性受体活化作用相关的病症。本发明还提供了治疗此等病症的药物组合物与其使用方法，及使用此等配体进行受体定位试验的方法。
文档编号A61K31/498GK1820008SQ200480019721
公开日2006年8月16日 申请日期2004年7月14日 优先权日2003年7月14日
发明者R·巴克太韦切拉姆, T·M·考德威尔, B·L·谢纳尔, S·德隆布尔特, K·J·霍杰茨 申请人:神经能质公司