专利名称：Dpiv和apn抑制剂在治疗成纤维细胞超增殖和改变的分化状态相关的皮肤病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明描述了通过氨基肽酶N(APN，E.C.3.4.11.2.，CD13)和/或二肽基肽酶IV(DPIV，E.C.3.4.14.5.，CD26)抑制剂分别的或同时作用来抑制细胞增殖和分化所必需的成纤]维细胞DNA合成，或在时间上，立即连续应用那些酶各自特定的抑制剂或其氨基酸衍生物、肽或肽衍生物等具有相同底物特异性(APN-和/或DPIV-类似的酶活性)的酶的抑制剂，借此抑制和调节成纤维细胞的增殖(DNA合成)和分化。
许多皮肤病伴随着成纤维细胞的超增殖和改变的分化状态。那些疾病包括良性成纤维细胞超增殖态(特别是感染后的、炎症后的和外伤后的肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、血管纤维瘤、皮肤纤维瘤、纤维脂肪瘤、溃疡伤疤)，其也可以表现为弥散性的(肌-)纤维瘤(例如先天弥散性纤维瘤)，以及恶性成纤维细胞超增殖态(如纤维肉瘤、混合肿瘤如非典型纤维黄瘤、恶性纤维组织细胞瘤、侵蚀性血管粘液瘤、副肿瘤)。另一组疾病是纤维化自身免疫疾病，如不同情况(局限的硬皮病、进行性的全身硬皮病、CREST综合征)中的局部和全身硬皮病，伴随其它成胶的皮肤硬化和移植物对宿主疾病的皮肤变化。成纤维细胞改变的分化状态是许多纤维化疾病的表现，到目前为止这些疾病的病因学在很大程度上仍然不清楚。这些疾病包括白癜风(白斑病、硬化性萎缩性苔藓)和不同种类的假硬皮症(如嗜曙红粒细胞增多的/增生性筋膜炎、外因产生的假硬皮症，如毒油综合征、硅肺病、卟啉症、嗜曙红粒细胞增多肌痛综合病征、流行粘蛋白增多症(Lichen粘-水肿)或包柔螺旋体相关的纤维化状态)。另外，发生了继发性硬化症，如伴随慢性静脉闭锁不全或淋巴水肿(lipolymphedemas)的郁积纤维化过程中的，模拟秃头症(秃头症雄性激素)的纤维化进程中的，和罕见局部成纤维细胞疾病(杜普伊特伦病、L氏(Ledderhose’s)病、“指节垫”、阴茎硬结(佩尼罗病、硬化阴茎海绵体)。
在控制和调节细胞之间的相互作用方面，对肽酶如二肽基肽酶IV和氨基肽酶N或具有相似作用的酶特别有兴趣，因为它们部分地、局部地、在细胞膜中作为外酶，与其它胞外结构相互作用，由酶-催化水解作用分别激活或失活肽能的信使物质，因此对细胞-细胞传递是重要的[YaronA等Proline-dependent structural and biological properties of peptides andprotein，Crit Rev Biochem Mol Biol，1993；2831～81；Vanhoof G等Proline motifs in peetides and their biological progressing，FASEB J 1995；9736～744]。
已经显示出膜-结合肽酶如DP IV和APN在免疫细胞特别是T-淋巴细胞的激活和克隆扩大中起重要作用[Fleischer BCD26a surfaceprotease involved in T-cell activation.Immunology Today 1994；15180～184；Lendeckel U等Role of alanyl aminopeptidase in growth and functionof human T cells.International Journal of Molecular Medicine 1999；417～27；Riemann D等CD 13-not just a marker in leukemia typing.Immunology Today 1999；2083～88]。促分裂原-刺激的单核细胞(MNZ)和富集的T-淋巴细胞的许多功能如DNA合成、产生和分泌免疫-刺激细胞因子(IL-2，IL-6，IL-12，IFN-γ)、以及B-细胞的辅助功能(IgG和IgM的合成)，在DP IV或APN的特定抑制剂的存在下受到抑制(Schn E等The dipeptidyl peptidase IV，a membrane enzymeinvolved in the proliferation of T lymphocytes.Biochim.Acta，1985；2K9-K 15；Schn E等The role of dipeptidyl peptidase IV in human Tlymphocyte activation.Inhibitors and antibodies against dipeptidylpeptidase IV suppress lymphocyte proliferration and immunogobulinsynthesis in vitro.Eur.J.Immunol.1987；171821～1826；Reinhold D等Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforminggrowth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells.Immunology1997；91354-360；Lendeckelu等Induction of the membrane alanylaminopeptidase gene and surface expression in human T-cells by mitogenicactivation.Biochem.J.1996；319817-823；Khne T等A cell surfacepeptidase involved in regulating T cell growth(Review).Int.J.Mol.Med.1999；43-15；Lendeckel U等Role of alanyl aminopeptidase in growthand function of human T cells(Review).Int.J.Mol.Med.1999；417-27)。
已经知道，可以通过合成的抑制剂来抑制位于免疫细胞上的二肽基肽酶IV来获得对自体免疫疾病和移植物对宿主排异的治疗(参见，例如EPA-0764151；WO95/29691，EP-A0731789，EP-A0528858)。
本发明是基于令人惊讶的发现二肽基肽酶IV/DP IV或CD26(在成纤维细胞之上或之内表达)的抑制剂，或其具有相同底物特异性(DPIV-类似酶活性)的酶的抑制剂和氨基肽酶N/APN或CD13的抑制剂，或其具有相同底物特异性(APN-类似酶活性)的酶的抑制剂的单独或同时的作用抑制了成纤维细胞的增殖(DNA合成)。
该发明显示出抑制DP IV和APN的物质或抑制具有相同底物特异性(APN-和/或DP IV-类似酶活性)酶的物质的单独或同时应用，或其相应的组合物及其给药形式的应用很好地适于治疗和预防与成纤维细胞超增殖和改变的分化状态相关的皮肤病，对于其的发展，控制成纤维细胞DNA合成的增殖和分化起关键作用。
详细地，本发明是基于发现通过给药二肽基肽酶IV的抑制剂或其具有相同底物特异性酶的抑制剂和/或氨基肽酶N的抑制剂或其具有相同底物特异性酶的抑制剂显著地抑制了成纤维细胞的DNA合成。
上述疾病目前通过局部和/或全身给药免疫抑制剂、糖皮类固醇、非特异性抗炎剂和润肤剂来治疗，以及通过受物理疗法治疗症状。特别地，对于全身药物治疗，通常产生不希望的副作用，尤其是柯兴氏综合征、骨质疏松症、感染或糖尿病。对于局部治疗，易获得局部皮肤atropiae和增加的皮肤易感性。对于全身治疗以及局部免疫抑制治疗，可能产生皮肤肿瘤。
当考虑上述疾病时，特别是早期阶段，DP IV和/或APN抑制剂的使用是完全新的，推测是非常有效的，可能的低成本治疗形式和现有治疗概念有价值的可替换部分。
根据本发明应用的二肽基肽酶IV的抑制剂或具有相同底物特异性(DP IV-类似酶活性)酶的抑制剂和/或氨基肽酶N的抑制剂或具有相同底物特异性(APN-类似酶活性)酶的抑制剂可以应用于药物学上可应用的制剂复合物中如抑制剂、底物、拟底物、肽和肽衍生物，来作为抑制剂的作用，还作为这种酶的抗体。本发明的抑制剂可以单独使用，或几种组合使用，优选两种组合使用。
优选DPIV的效应物是Xaa-Pro二肽，相应的衍生物，优选二肽膦酸二芳酯、二肽硼酸(例如Pro-Boro-Pro)及其盐，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(n＝0至10)，相应的衍生物及其盐，和氨基酸-(Xaa)酰胺，相应的衍生物及其盐，其中Xaa表示α-氨基酸/-亚氨基酸或α-氨基酸衍生物/-亚氨基酸衍生物，优选N∈-4-硝基苄基氧化羰基-L-赖氨酸，L-脯氨酸，L-色氨基酸，L-异亮氨酸，L-缬氨酸和环胺，如吡咯烷、哌啶、噻唑烷(thiazolidine)及其表示酰胺结构的衍生物。在较早的专利(K.Neubert等，DD296,075A5)中描述了这样的化合物及其制备。
此外，色氨基酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S′，2S″)-2-[2′-[2″-氨基-3″-(吲哚-3-基-)1″-氧脯氨酸-基-]1′，2′，3′，4′-四氢-6′，8′-二羟基-7-甲氧基-异喹啉-3-基-羰基氨基-]4-羟甲基-5-氢-戊酸(TMC-2A)可以有利地用作DP IV的效应物。可以有利使用的实例DPIV抑制剂为Lys[Z(NO2)]噻唑烷(thiazolidide)，其中Lys表示L-赖氨酸残基，Z(NO2)表示4-硝基苄基氧羰基(同样参见DD-A296,075)。
根据本发明，可以作为丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的实例抑制剂是放线酰胺素、柳定(leuhistin)、汾必定(phebestin)、阿吗他定(amastatin)、贝他定(bestatin)、普必定(probestin)、β-氨基硫醇、α-氨基次膦酸、α-氨基次膦酸衍生物，优选为D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe及其盐。丙氨酰氨基肽酶的优选抑制剂是贝他定(乌苯美司)、放线酰胺素、普必定、汾必定、RB3014或柳定。
抑制剂以及含有其的药物制剂和已知的载体物质同时给药。本发明还包括药物制剂的制备，该药物制剂包括两种或多种DPIV的抑制剂或具有DP IV-类似酶活性的酶的抑制剂和/或APN抑制剂或具有APN-类似酶活性的酶的抑制剂，并以定距离间隔地结合本身已知的载体、佐剂和/或添加剂物质，为了联合效应而同时或在时间上立即连续地给药。
一方面，给药是局部给药，如霜剂、软膏、糊剂、凝胶体、溶液、喷雾、脂质体和纳颗粒(nanosome)、混溶洗剂、长效(pegylated)制剂、可降解(即在生理条件下可分解)储留槽基质、水状胶敷料、膏药、微海绵、预聚物和相似的新载体物质、快速注射和其它包括可灌滴应用的皮肤基料/载体；以及另一方面，作为全身应用，以合适的配方或合适的盖仑形式用于口服、透皮的、静脉内的、皮下的、皮内的、肌内应用。
根据本发明的抑制剂以及含有一种或几种上述抑制剂和任选地更多成分如更多的抑制剂和药物学上可接受的添加剂、佐剂或载体物质的制剂，可以预防或治疗地应用于多种皮肤病和包括成纤维细胞超增殖和改变的分化状态的病症中。例如，提及的预防和治疗良性纤维变性和硬化病(特别是感染后的和外伤后的肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、皮肤纤维瘤、纤维脂肪瘤、弥散性(肌-)纤维瘤)，以及恶性成纤维细胞超增殖态(如纤维肉瘤、混合肿瘤如非典型纤维黄瘤、恶性纤维组织细胞瘤、侵蚀性血管粘液瘤、副肿瘤)、纤维化自体免疫疾病如硬皮病(局限的硬皮病、进行性的全身硬皮病、CREST综合征)、伴随其它成胶的皮肤硬化和移植物对宿主疾病、白癜风(白斑病、硬化性萎缩性苔藓)，和不同种类的假硬皮症(如嗜曙红粒细胞增多的/增生性筋膜炎、外因产生的假硬皮症，如毒油综合征、硅肺病、卟啉症、嗜曙红粒细胞增多肌痛综合病征、流行粘蛋白增多症(Lichen粘-水肿)或包柔螺旋体相关的纤维化状态)，继发性硬化症，如伴随慢性静脉闭锁不全或淋巴水肿的郁积纤维化过程中，模拟秃头症(秃头症雄性激素)的纤维化进程中，和罕见局部成纤维细胞疾病(杜普伊特伦病、L氏病、“指节垫”、阴茎硬结(佩尼罗病、硬化阴茎海绵体)。
本发明同时还涉及治疗和预防包括成纤维细胞超增殖和改变的分化状态的皮肤病的方法，该方法包括将二肽基肽酶IV(DP IV)的抑制剂和具有相同底物特异性(DP IV-类似酶活性)的酶的抑制剂和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N、APN)的抑制剂和具有相同底物特异性(APN-类似酶活性)的酶的抑制剂给药于需要预防和/或治疗上述皮肤病的患者。
本发明特别优选的实施方案中，将上述酶的一种或几种抑制剂、或含有单独的或优选组合的这些抑制剂的一种或几种药物制剂给药于遭受随后提及的一种或几种疾病的患者或需要预防随后提及的任何疾病的患者。所述抑制剂优选选自DP IV抑制剂，且特别优选选自Xaa-Pro-二肽(Xaa＝α-氨基酸或侧链-受保护的衍生物)，相应衍生物，更优选二肽膦酸二芳酯，二肽硼酸(例如Pro-Boro-Pro)及其盐，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0到10)，相应的衍生物及其盐，氨基酸(Xaa)酰胺，相应的衍生物及其盐，其中Xaa表示α-氨基酸或侧链-受保护的衍生物，优选为N∈-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸，L-脯氨酸，L-色氨酸，L-异亮氨酸，L-缬氨酸和环胺，如吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其衍生物，表示酰胺结构，和/或色氨基酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S′，2S″)-2-[2′-[2″-氨基-3″-(吲哚-3-基-)1″-氧脯氨酸-]1′，2′，3′，4′-四氢-6′，8′-二羟-7-甲氧基-异喹啉-3-基-羰基氨基-]4-羟甲基-5-氢-戊酸(TMC-2A)；和选自APN抑制剂，且特别优选选自放线酰胺素、柳定、汾必定、阿吗他定、贝他定、普必定、β-氨基硫醇、α-氨基次膦酸、α-氨基次膦酸衍生物，优选为D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe及其盐。
本发明进一步优选的方法中，抑制剂，和任选地相互组合以及含有那些抑制剂或其组合的药物制剂备在预防和治疗包括成纤维细胞的超增殖和改变的分化状态的疾病和病症中的应用。例如，提及的预防和治疗良性纤维变性和硬化病(特别是感染后的和外伤后的肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、皮肤纤维瘤、纤维脂肪瘤、弥散性(肌-)纤维瘤)，以及恶性成纤维细胞超增殖态(如纤维肉瘤、混合肿瘤如非典型纤维黄瘤、恶性纤维组织细胞瘤、侵蚀性血管粘液瘤、副肿瘤)、纤维化自体免疫疾病如硬皮病(局限的硬皮病、进行性的全身硬皮病、CREST综合征)、伴随其它成胶的皮肤硬化和移植物对宿主疾病、白癜风(白斑病、硬化性萎缩性苔藓)，和不同种类的假硬皮症(如嗜曙红粒细胞增多的/增生性筋膜炎、外因产生的假硬皮症，如毒油综合征、硅肺病、卟啉症、嗜曙红粒细胞增多肌痛综合病征、流行粘蛋白增多症(Lichen粘-水肿)或包柔螺旋体相关的纤维化状态)，继发性硬化症，如伴随慢性静脉闭锁不全或淋巴水肿的郁积纤维化过程中阿，模拟秃头症(秃头症雄性激素)的纤维化进程中的，和罕见局部成纤维细胞疾病(杜普伊特伦病、L氏病、“指节垫”、阴茎硬结(佩尼罗病、硬化阴茎海绵体)。
根据本发明特别优选的预防和/或治疗方法中，一种或多种上述DPIV和/或APN的抑制剂以这样的方式应用两种或多种DP IV的抑制剂或具有DPIV-类似酶活性的酶的抑制剂和/或APN的抑制剂或具有APN-类似酶活性的酶的抑制剂以定距离间隔的形式、和本身已知的载体、佐剂和/或添加物质组合于分开的制剂同时或在时间上为了联合效应立即连续给药。这种给药是全身应用的形式，和本身已知的载体、佐剂和/或添加物质一起用于口服、透皮的、经由皮肤的、静脉内的、皮下的、皮内的、肌内的、直肠的、阴道的、舌下腺的应用和/或作为霜剂、药膏、糊剂、凝胶体、溶液、喷雾、脂质体或纳颗粒、长效制剂、可降解储留槽基质、混溶洗剂、水状胶敷料、膏药、微海绵、预聚物或相似的新载体物质、快速注射或其它包括可灌滴应用的皮肤基料/载体形式的局部应用。
通过以下的实施例将更详细地说明本发明。该实施例示出了本发明的优选实施方案。然而，本发明并不受限于该优选的实施方案。
实施例实施例1我们的研究表明，通过给药DP IV的抑制剂(Lys[Z(NO2)]噻唑烷)和/或APN的抑制剂(放线酰胺素)以剂量依赖性的方式抑制了人类成纤维细胞的DNA合成。
人类成纤维细胞强烈表达DP IV和APN(
图1)。活细胞中DP IV的酶活性为57.3±12.4pkat/106细胞，APN的酶活性为380.5±48.2pkat/106细胞(n＝4)。相应地，在这种细胞上可以检测出APN和DPIV的mRNA(图2)。
将健康志愿者的成纤维细胞和上述抑制剂一起孵育48h，随后通过如Reinhold等所述的测量3[H]-胸腺嘧啶的并入来测定DNA合成(Reinhold等Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion oftransforing growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells，Immunology，1997；91354-360)。图3显示了DNA合成的剂量依赖性抑制。
为了测量DP IV的抑制剂(Lys[Z(NO2)]噻唑烷)和/或APN的抑制剂(放线酰胺素)对人成纤维细胞DNA合成的剂量依赖性效果，用指定的抑制剂浓度将细胞孵育48h。随后，将3[H]-甲基胸腺嘧啶加入培养基中，再孵育6h后测量并入DNA的3[H]-胸腺嘧啶量。结果显示于图3中。
权利要求
1.二肽基肽酶IV(DP IV)的抑制剂及具有相同底物特异性(DP IV-类似酶活性)的酶的抑制剂和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)及具有相同底物特异性(APN-类似酶活性)的酶的抑制剂在抑制人成纤维细胞增殖(DNA合成)中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中DP IV抑制剂为Xaa-Pro-二肽(Xaa＝α-氨基酸或侧链受保护的衍生物)，相应的衍生物，更优选为二肽膦酸二芳酯，二肽硼酸(例如Pro-Boro-Pro)及其盐，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0到10)，相应的衍生物及其盐，氨基酸(Xaa)酰胺，相应的衍生物及其盐，其中Xaa表示α-氨基酸或侧链受保护的衍生物，优选为N∈-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸，L-脯氨酸，L-色氨基酸，L-异亮氨酸，L-缬氨酸和环胺，例如吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其衍生物，表示酰胺结构，和/或色氨基酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S′，2S″)-2-[2′-[2″-氨基-3″-(吲哚-3-基-)1″-氧脯氨酸-]1′，2′，3′，4′-四氢-6′，8′-二羟-7-甲氧基-异喹啉-3-基-羰基氨基-]4-羟甲基-5-氢-戊酸(TMC-2A)。
3.根据权利要求1的用途，其中，氨基酸酰胺，优选为N∈-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸噻唑烷、吡咯烷和哌啶及相应的2-氰基噻唑烷、2-氰基吡咯烷和2-氰基哌啶衍生物用作DP IV抑制剂。
4.根据权利要求1的用途，其中APN抑制剂为放线酰胺素、柳定、汾必定、阿吗他定、贝他定、普必定、β-氨基硫醇、α-氨基次膦酸、α-氨基次膦酸衍生物，优选为D-Phe-Ψ-[PO9(OH)-CH2]-Phe-Phe及其盐。
5.根据权利要求1至4中任一抑制剂组合在用于预防和治疗良性纤维变性和硬化病(特别是感染后的和外伤后的肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、皮肤纤维瘤、纤维脂肪瘤、弥散性(肌-)纤维瘤)，以及恶性成纤维细胞超增殖态(如纤维肉瘤、混合肿瘤如非典型纤维黄瘤、恶性纤维组织细胞瘤、侵蚀性血管粘液瘤、副肿瘤)、纤维化自体免疫疾病如硬皮病(局限的硬皮病、进行性的全身硬皮病、CREST综合征)、伴随其它成胶的皮肤硬化和移植物对宿主疾病、白癜风(白斑病、硬化性萎缩性苔藓)，和不同种类的假硬皮症(如嗜曙红粒细胞增多的/增生性筋膜炎、外因产生的假硬皮症，如毒油综合征、硅肺病、卟啉症、嗜曙红粒细胞增多肌痛综合病征、流行粘蛋白增多症(Lichen粘-水肿)或包柔螺旋体相关的纤维化状态)，继发性硬化症，如伴随慢性静脉闭锁不全或淋巴水肿的郁积纤维化过程中阿，模拟秃头症(秃头症雄性激素)的纤维化进程中的，和罕见局部成纤维细胞疾病(杜普伊特伦病、L氏病、“指节垫”、阴茎硬结(佩尼罗病、硬化阴茎海绵体)中的应用。
6.药物制剂，其包括二肽基肽酶IV(DP IV)抑制剂及具有DPIV-类似酶活性的酶的抑制剂和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的抑制剂及具有APN-类似酶活性的酶的抑制剂，以及与本身已知的载体、添加剂和/或佐剂的组合。
7.根据权利要求6的药物制剂，其包括如DP IV抑制剂，Xaa-Pro-二肽(Xaa＝α-氨基酸或侧链受保护的衍生物)，相应衍生物，更优选为二肽膦酸二芳酯，二肽硼酸(例如Pro-Boro-Pro)及其盐，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0到10)，相应的衍生物及其盐，氨基酸(Xaa)酰胺，相应的衍生物及其盐，其中Xaa表示α-氨基酸或侧链受保护的衍生物，优选为N∈-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸，L-脯氨酸，L-色氨基酸，L-异亮氨酸，L-缬氨酸和环胺，如吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其衍生物，表示酰胺结构。
8.根据权利要求6的药物制剂，其包括如DP IV抑制剂，优选氨基酸酰胺，例如N∈-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸噻唑烷、吡咯烷和哌啶及相应的2-氰基噻唑烷、2-氰基吡咯烷和2-氰基哌啶衍生物。
9.根据权利要求6的药物制剂，其包括如APN抑制剂、放线酰胺素、柳定、汾必定、阿吗他定、贝他定、普必定、β--氨基硫醇、α-氨基次膦酸、α-氨基次膦酸衍生物，优选为D-Phe-Ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe及其盐。
10.根据权利要求6至9任一的药物制剂，其包括两种或数种DP IV抑制剂或具有DPIV-类似酶活性的酶的抑制剂和/或APN抑制剂或具有APN-类似酶活性的酶的抑制剂，以定距离间隔的，与本身已知的载体、佐剂和/或添加物质组合同时或在时间上为达到联合效应的目的立即连续给药。
11.根据权利要求6至9中任一的药物制剂，在全身应用中，其与已知的载体、佐剂和/或添加物质一起用于口服、透皮的、经由皮肤的、静脉内的、皮下的、皮内的、肌内的、直肠的、阴道的、舌下应用。
12.根据权利要求6至10中任一的药物制剂，在局部应用中，其以霜剂、药膏、糊剂、凝胶体、溶液、喷雾、脂质体或纳颗粒、长效制剂、可降解储留槽基质、混溶洗剂、水状胶敷料、膏药、微型海绵、预聚物或包括可灌滴应用的其它皮肤基料/载体的形式给药。
13.一种治疗和预防包括成纤维细胞超增殖和改变的分化状态的皮肤病的方法，包括给药二肽基肽酶Iv(DP IV)的抑制剂及具有相同底物特异性(DPIV-类似酶活性)的酶的抑制剂和/或丙氨酰氨基肽酶(氨基肽酶N，APN)的抑制剂及具有相同底物特异性(APN-类似酶活性)的酶的抑制剂。
14.根据权利要求13的方法，其中将上述酶的一种抑制剂或几种抑制剂或含有单独的或优选组合的那些抑制剂的一种或几种制剂给药于患者，所述抑制剂选自DPIV抑制剂，特别优选为Xaa-Pro-二肽(Xaa＝α-氨基酸或侧链受保护的衍生物)，相应的衍生物，更优选为二肽膦酸二芳酯、二肽硼酸(例如Pro-Boro-Pro)及其盐，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(Xaa＝α-氨基酸，n＝0到10)，相应的衍生物及其盐，氨基酸(Xaa)酰胺，相应的衍生物及其盐，其中Xaa表示α氨基酸或侧链受保护的衍生物，优选为N∈-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸，L-脯氨酸，L-色氨基酸，L-异亮氨酸，L-缬氨酸和环胺，例如吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其衍生物，表示酰胺结构，和/或色氨基酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S′，2S″)-2-[2′-[2″-氨基-3″-(吲哚-3-基-)1″-氧脯氨酸-]1′，2′，3′，4′-四氢-6′，8′-二羟-7-甲氧基异喹啉-3-基-羰基氨基-]4-羟甲基-5-氢-戊酸(TMC-2A)；和选自APN抑制剂，特别优选放线酰胺素、柳定、汾必定、阿吗他定、贝他定、普必定、β-氨基硫醇、α-氨基次膦酸、α-氨基次膦酸衍生物，优选D-Phe-Ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe及其盐。
全文摘要
本发明涉及通过那些细胞表达的丙氨酰氨基肽酶(APN)抑制剂和二肽基肽酶IV(DPIV)抑制剂的单独或联合效应来抑制人成纤维细胞的DNA合成(对增殖必需的)的方法。通过给药APN和/或DPIV抑制剂以剂量依赖性的方式抑制了人成纤维细胞的DNA合成(增殖)。根据本发明，上述酶的抑制物或含有上述抑制剂的制剂和可投药形式的应用很适于治疗和预防与成纤维细胞超增殖和改变的成纤维细胞分化状态相关的皮肤病。
文档编号A61P17/00GK1819840SQ200480019624
公开日2006年8月16日 申请日期2004年7月6日 优先权日2003年7月8日
发明者S·安佐格, H·戈尔尼克, U·伦代茨鲁, K·诺伊贝特, D·赖因霍尔德, R·沃得, B·施鲁丰, A·添李茨, J·福斯托 申请人:Imtm股份有限公司