专利名称：用于眼科装置的新型反应性黄色染料的制作方法
技术领域：
本发明涉及制造具有蓝光吸收性能的眼科装置的方法。更具体而言，本发明涉及具有乙烯基可聚合基团的新型黄色染料，这些基团可与单体和/或低聚物实施共聚合而产生共聚物，这些共聚物用于制造能阻挡蓝光的人工晶状体或其他光学装置。
背景技术：
自从20世纪40年代，人工晶状体(intraocular lens，IOL)移植物形式的光学装置已被用于代替患有疾病的或损伤的天生眼睛晶状体。大多数情况下，在做外科手术除去患有疾病的或损伤的天生晶状体时，例如白内障，将人工晶状体植入眼内。几十年来，用于制造这些人工晶状体移植物的材料优选为聚(甲基丙烯酸甲酯)，其是刚性的、玻璃状的聚合物。
更柔软的、柔韧性更好的IOL移植物由于其能被压缩、折叠、卷起或以其他方式变形而在近些年受到欢迎。这些更柔软的IOL移植物可在通过眼角膜中的切口插入之前变形。在将IOL插入眼睛中以后，IOL由于柔软材料的记忆特性而恢复至其变形前的原始形状。更柔软的、柔韧性更好的IOL移植物可通过切口植入到眼睛中，该切口比更硬的IOL所需的诸如5.5至7.0毫米的切口更小，如小于4.0毫米。由于晶状体必须通过角膜中的切口插入，而该切口比非柔性的IOL光学部分的直径稍大，所以更大的切口对于更硬的IOL移植物是必须的。因此，由于已发现更大的切口与手术后的并发症，如诱发性散光的发病率增加有关，所以更硬的IOL移植物在市场上变得更不受欢迎。
随着近来小切口白内障手术的进步，更加着重于开发适用于人工IOL移植物的柔软的、可折叠的材料。Mazzocco在第4,573,998号美国专利中公开了一种可变形的人工晶状体，该人工晶状体可以卷起、折叠或延伸，以适于通过相对较小的切口。该可变形的晶状体在保持其弯曲形状的时候被插入，然后在眼腔内松开，因此该晶状体的弹性性能可使自身恢复至成型的形状。Mazzocco公开了聚氨基甲酸酯弹性体、聚硅氧烷弹性体、水凝胶聚合物化合物、有机或人工凝胶化合物以及它们的组合作为适合用于可变形晶状体的材料。
近年来，蓝光(400至500nm)已被认为对视网膜具有潜在的危害。因此，阻隔蓝光的黄色染料已经与紫外光吸收剂一起用于可折叠的人工晶状体，以避免潜在的伤害作用。Freeman等人在第6,353,069号美国专利中公开了折射率高、含有两个或更多个具有芳基的丙烯酸酯单体或甲基丙烯酸酯单体的共聚物。由该共聚物制成的眼科装置还可含有有色染料，例如第5,470,932号美国专利公开的黄色染料。这些材料具有足够的强度，使由它们制成的装置，如人工晶状体，可折叠或使用而不会破裂。
由于蓝光照射伴随着眼部风险，因此需要制造眼科装置的新材料和方法，从而有助于使这些风险最小化或消除。
发明内容
依照本发明，通过使用一种或更多种具有蓝光吸收特性的新型反应性黄色染料制备能够吸收蓝光的、柔软的、可折叠的、高折射率的眼科装置，例如人工晶状体(intraocular lens，IOL)。依照本发明，通过使一种或更多种具有乙烯基可聚合基团的新型黄色染料与一种或更多种丙烯酸型单体和/或一种或更多种硅氧烷低聚物实施共聚合，制造蓝光吸收性眼科装置，如IOL。如此生产的眼科装置保护眼睛的视网膜不受蓝光的潜在损伤，因此可能防止黄斑退化变性(macular degeneration)。
本发明的蓝光阻挡型眼科装置的制造是通过使一种或更多种具有乙烯基可聚合基团的新型黄色染料与一种或更多种丙烯酸型单体实施共聚合，并使它们实施自由基共聚合。选择性地，本发明的眼科装置可通过使一种或更多种具有乙烯基可聚合基团的新型黄色染料与一种或更多种具有氢硅烷基团的硅氧烷低聚物通过硅氢化反应实施共聚合而加以制造。上述生产步骤生产出具有蓝光吸收性质的眼科装置。通过吸收蓝光，这些眼科装置用于阻止蓝光到达并潜在性地损伤植入了该装置的眼睛的视网膜。如此生产的眼科装置，例如IOL，是透明的、延伸率(elongation)相对较高并且折射率相对较高的。
因此，本发明的一个目的是提供制备能够吸收蓝光的眼科装置的方法。
本发明的另一个目的是提供制备具有相对较高的折射率和优良的透明度的眼科装置的方法。
本发明的另一个目的是提供制备柔韧性眼科装置的方法。
本发明的另一个目的是提供制备能够吸收蓝光的生物相容性眼科装置的方法。
本发明的上述及其他目的和优点中的一部分得到了特别的描述，而另一部分没有，但从以下详细的说明书和权利要求是显而易见的。
具体实施例方式
本发明涉及新型偶氮基反应性黄色染料系列，其用于制造高折射率眼科装置，例如但不局限于IOL。用本发明的偶氮基反应性黄色染料制造的眼科装置具有蓝光吸收性能，这些性能可减少或防止蓝光到达植入该眼科装置的眼睛的视网膜。本发明的偶氮基反应性黄色染料具有乙烯基可聚合基团，例如但不局限于衣康酸基、富马酸基、马来酸基、乙烯基乙酰基、巴豆酸基或它们的衍生物、苯乙烯基、降冰片烯基、乙烯基、烯丙基或类似的烯基。所述偶氮基反应性黄色染料的乙烯基可聚合基团允许其通过自由基共聚合作用与丙烯酸型单体实施共聚合，或通过硅氢化反应与具有氢硅烷基的硅氧烷低聚物实施共聚合。
本发明的偶氮基黄色染料具有以下的式1所示的通式化结构。
Ar1-N＝N-Ar1-(R1)-NR2-(R3-CR4＝CHR5)m式1这里，所述基团Ar1代表相同或不同的、经取代或未经取代的C6-36芳族基团，例如但不局限于苯基或萘基，这些基团为黄色染料提供蓝光吸收性能；R1不存在或为直链或分支型C1-10亚烷基间隔基团，其由一个或更多个原子C、H、N、O、S、P、Si、Cl或Br以任意方式组合而成；R2为氢或C1-10烷基，例如但不局限于当m等于1时，R2为甲基、丁基或己基，当m等于2时，R2不存在；R3不存在或为直链或分支型C1-10亚烷基间隔基团，其由一个或更多个原子C、H、N、O、S、P、Si、Cl或Br以任意方式组合而成，或当R4为CH2COOR2或R5为COOR2时，R3为羰基；R4为氢、C1-10烷基，例如但不局限于乙基、丙基、戊基或CH2COOR2；R5为氢、C1-10烷基，例如但不局限于甲基、丙基、丁基或COOR2；m为1或2。
根据待合成的新型偶氮基黄色染料的结构，所述黄色染料可通过两种不同的合成路线加以制备。两种合成路线均涉及芳族胺的重氮化作用，然后根据合成的黄色染料所需的结构与不同的基团偶联。例如，一种合成路线可从N-苯基二乙醇胺与苯胺重氮盐的反应起始，然后与含有乙烯基的酰基氯或异氰酸酯反应生成反应性黄色染料。上述过程进一步在以下的反应路线1中加以描述。
反应路线1
然后，
或
Ar1＝如上述式1所定义，R5＝如上述式1所定义。
另一个反应路线涉及芳族烷基胺与含有乙烯基的酰基氯、酐或异氰酸酯反应，以提供烯键式不饱和的可聚合酰胺或氨基甲酸酯。然后使它们与芳族胺的重氮盐偶联，以生成黄色染料，如以下的反应路线2所示。
合成路线2
Ar1＝如上述式1所定义，R1＝如上述式1所定义，R2＝如上述式1所定义，R5＝如上述式1所定义。
用于制造具有蓝光吸收性能的眼科装置的本发明优选的反应性黄色染料包括但不局限于如以下的式2所示的N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羟基苯基]乙基乙烯基乙酰胺、如以下的式3所示的N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羟基苯基]乙基马来酰亚胺、如以下的式4所示的N，N-二-(2-乙烯基乙酰氧基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺和如以下的式5所示的N，N-二-(2-烯丙基氨基甲酸酯基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺。
式2 式3
式4 式5如上所述合成的本发明反应性黄色染料可用于制造蓝光阻挡型眼科装置，其是通过使一种或更多种具有可聚合基团的目标反应性黄色染料与一种或更多种丙烯酸型单体实施共聚合，并使它们实施自由基共聚。选择性地，本发明的眼科装置的制造可通过使一种或更多种具有可聚合基团的目标反应性黄色染料与一种或更多种具有氢硅烷基团的硅氧烷低聚物通过使用了聚硅氧烷合铂络合物作为催化剂的硅氢化反应而实施共聚合。所述制造过程制得具有蓝光吸收性能的眼科装置。本发明的反应性黄色染料还可用于使半成品聚硅氧烷眼科装置，例如但不局限于IOL，具有蓝光吸收性能。针对本发明目的的“半成品”聚硅氧烷IOL是具有游离氢甲硅烷基的聚硅氧烷IOL。
与一种或更多种本发明的反应性黄色染料实施共聚合的合适的丙烯酸型单体包括但不局限于甲基丙烯酸2-乙基苯氧基酯、丙烯酸2-乙基苯氧基酯、甲基丙烯酸2-乙基苯硫基酯、丙烯酸2-乙基苯硫基酯、甲基丙烯酸2-乙基氨基苯基酯、丙烯酸2-乙基氨基苯基酯、甲基丙烯酸苯基酯、甲基丙烯酸苯甲基酯、甲基丙烯酸2-苯基乙基酯、甲基丙烯酸3-苯基丙基酯、甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-苯甲基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸4-甲基苯基酯、甲基丙烯酸4-甲基苯甲基酯、甲基丙烯酸2，2-甲基苯基乙基酯、甲基丙烯酸2，3-甲基苯基乙基酯和具有多个与氨基甲酸酯基连接基团相连的聚二甲基-共-联苯基-共-甲基苯基硅氧烷嵌段的由甲基丙烯酸酯基封端的预聚物。
与一种或更多种本发明的反应性黄色染料实施共聚合的合适的硅氧烷低聚物包括但不局限于高折射率聚硅氧烷的乙烯基封端的预聚物，如α，ω-二乙烯基聚二甲基-共-二苯基硅氧烷、具有多个乙烯基的聚硅氧烷树脂和三甲基甲硅烷氧基封端的聚二甲基-共-甲基氢硅氧烷。
本发明的制备具有蓝光吸收性能的高折射率的柔韧性眼科装置的方法在以下提供的实施例中加以更详细的描述。
实施例1N，N-二-(2-羟基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺(Solvent Yellow58)的合成N，N-二-(2-羟基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺的合成是通过使苯胺重氮盐与N-苯基二乙醇胺实施偶联而实现的。详细的过程如D.L.Jinkerson的第5,470,932号美国专利所述，这里将其全部内容并入本申请作为参考。
实施例2N，N-二-(2-烯丙基氨基甲酸酯基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺的合成将1000毫升的三颈圆底烧瓶与回流冷凝器和干燥试管相连，装入250毫升二氯甲烷、5.7克(0.02摩尔)的N，N-二-(2-羟基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺、3.28克异氰酸烯丙基酯(0.04摩尔)(Aldrich Chemical，Inc.，Milwaukee，Wisconsin)和0.014克二月桂酸二丁基锡(AldrichChemical)。将所述混合物在强烈搅拌下加热并过夜回流。然后用红外光谱检测将该混合物，未发现剩余异氰酸酯的峰，这表明反应完全。用旋转式蒸发仪将该混合物浓缩。高效液相色谱(HPLC)分析表明仅存在一种主要的产物。然后使该产物通过硅胶色谱柱得到最终纯化的产品，产率至少为80％。用核磁共振(NMR)和质谱(Mass Spectroscopy)鉴定该产物。
实施例3N，N-二-(2-乙烯基乙酰氧基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺的合成将1000毫升的三颈圆底烧瓶与回流冷凝器和干燥试管相连，装入250毫升二氯甲烷、5.7克(0.02摩尔)的N，N-二-(2-羟基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺和4.04克三乙胺(0.04摩尔)。用冰浴冷却内容物。通过滴液漏斗将4.18克(0.04摩尔)的乙烯基乙酰氯滴入烧瓶，历时30分钟。然后移去冰浴，并将内容物连续搅拌过夜。然后将混合物过滤，接着用旋转式蒸发仪浓缩。HPLC分析表明仅存在一种主要的产物。然后使该产物通过硅胶色谱柱得到最终纯化的产物，产率至少为80％。用核磁共振(NMR)和质谱鉴定该产物。
实施例4N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羟基苯基]乙基乙烯基乙酰胺的合成N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羟基苯基]乙基乙烯基乙酰胺可通过两步加以制造。第一步形成4-乙烯基乙酰胺基乙基苯酚。第二步使甲苯胺的重氮盐与所述苯酚偶联得到产物。
步骤14-乙烯基乙酰胺基乙基苯酚的合成将1000毫升的三颈圆底烧瓶与回流冷凝器和干燥试管相连，装入250毫升二氯甲烷、5.48克(0.04摩尔)的4-氨基乙基苯酚和4.04克(0.04摩尔)的三乙胺。用冰浴冷却内容物。通过滴液漏斗将4.18克(0.04摩尔)的乙烯基乙酰氯滴入烧瓶，历时30分钟。然后移去冰浴，并将内容物连续搅拌过夜。然后将混合物过滤，接着用旋转式蒸发仪浓缩。HPLC分析表明仅存在一种主要的产物。然后使该产物通过硅胶色谱柱得到最终纯化的产物，产率至少为80％。用核磁共振(NMR)和质谱鉴定该产物。
步骤2使步骤1的产物与甲苯胺重氮盐偶联该过程与第5,470,932号美国专利实施例1的后半部分相同，区别在于使用4-乙烯基乙酰胺基乙基苯酚代替丙烯酰胺基乙基苯酚。用核磁共振(NMR)和质谱鉴定该产物。
实施例5用于涂覆IOL的黄色染料溶液的制备制备在二氯甲烷中含有1、2、5和10重量％的实施例4的黄色染料的溶液。向这些溶液中添加黄色染料重量的1％的环乙烯基甲基硅氧烷合铂络合物(Gelest，Inc.，Tullytown，Pennsylvania)。
实施例6聚硅氧烷人工晶状体的涂覆将10个新鲜热固化的SoFlexTMModel LI61U(Bausch & Lomb，Incorporated，Rochester，New York)晶状体浸入每种如实施例3所述的涂覆溶液中，历时30、60和120分钟。取出晶状体，并使其风干。然后将这些晶状体置于80至90℃的烤箱中1小时。然后对这些晶状体实施标准操作而得到最终完成的产品。
Model LI61U型晶状体为聚硅氧烷IOL，其来自以下组分乙烯基封端的聚二甲基-共-二苯基硅氧烷、带有乙烯基的硅基增强性树脂和具有多个氢硅烷单元的低聚物。固化后，Model LI61U型聚硅氧烷晶状体具有额外的游离氢硅烷基。
实施例7黄色染料的浓度和涂覆条件的选择测定经涂覆的晶状体在处理之前和之后的紫外光和可见光吸收谱。选择黄色染料的浓度和晶状体在染料溶液中的停留时间，以400至500纳米之间分色镜(process lens)的可见光吸收率为基准。测得小于50％的透射率和透镜光学能力/透镜修饰能力(lens power/cosmetics)的保持特性，选择这些条件用于进一步的涂覆研究，然后对这些条件进行优化。
通过本发明的方法合成柔软的、可折叠的、相对较高的折射率约为1.42或更高的、相对较高的延伸率约为100％或更高的、具有蓝光吸收性能的IOL。用于本发明方法的合适的硅氢化反应催化剂包括但不局限于二乙烯基四甲基二硅氧烷合铂(3至3.5％)络合物和环乙烯基甲基硅氧烷合铂(3至3.5％)络合物。
如此所述生产的IOL具有所需的柔韧性，允许该IOL折叠或变形以通过尽可能最小的外科切口，即3.5毫米或更小，插入眼睛中。出人意料的是，这里所述的根据本发明的IOL具有这里所公开的理想的物理性能。该本发明的IOL的理想的物理性能是出人意料的，这是因为加入了反应性染料官能团而可使机械性能，如模量、百分比延伸率和撕裂强度，发生改变。
依照本发明制造的IOL可为任何能够被卷曲或折叠以通过相对较小的外科切口，即3.5毫米或更小的结构。可用相同或不同的材料制成的IOL具有光学部分和触觉部分。若选定了材料，则可将这些材料浇注在所需形状的模具中，实施固化并脱模。注模成型之后，依照本发明处理IOL，然后通过本领域技术人员公知的常规方法加以清洗、抛光、包装灭菌。
除IOL以外，本发明的方法还适用于制造其他医疗或眼科装置，如接触镜、人工角膜移植物、囊袋延长环、角膜嵌体、角膜环等。
依照本发明制造的IOL通常用于眼科学领域。例如，在白内障外科手术中，在眼角膜上做一个切口。通过该角膜切口去除眼睛的天生白内障晶状体(无晶状体施用(aphakic application))，将IOL插入眼睛的前房、后房或晶状体囊，然后闭合切口。然而，所述根据本发明的眼科装置同样可用于眼科学领域技术人员公知的其它外科手术。
虽然这里展示并描述了具有蓝光吸收性能的眼科装置的制造方法，但本领域技术人员清楚在不离开本发明的潜在发明概念的精神和范围下可存在多种变化，本发明的潜在发明概念的精神和范围不限于这里所展示和描述的具体的方法和结构，而由所附的权利要求所限定的范围加以限定。
权利要求
1.组合物，其包括Ar1-N＝N-Ar1-(R1)-NR2-(R3-CR4＝CHR5)m其中，基团Ar1代表相同或不同、经取代或未经取代的C6-36芳基；R1不存在或为直链或分支型C1-10亚烷基间隔基团；R2不存在或为氢或C1-10烷基；R3不存在或为直链或分支型C1-10亚烷基间隔基团，或当R4为CH2COOR2或R5为COOR2时，R3为羰基；R4为氢、C1-10烷基或CH2COOR2；R5为氢、C1-10烷基或COOR2；m为1或2。
2.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物包括选自以下组中的可聚合基团衣康酸基、富马酸基、马来酸基、乙烯基乙酰基、巴豆酸基、苯乙烯基、降冰片烯基、乙烯基和烯丙基。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述C1-10亚烷基间隔基团可为相同或不同、直链或分支型的，其由选自C、H、N、O、S、P、Si、Cl和Br的原子以任意方式组合而成。
4.聚合物组合物，其包括与一种或更多种丙烯酸型单体共聚合的一种或更多种如权利要求1所述的组合物。
5.制备聚合物组合物的方法，其包括使一种或更多种如权利要求1所述的组合物与一种或更多种丙烯酸型单体实施共聚合。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述聚合物组合物是通过自由基共聚作用制得的。
7.聚合物组合物，其包括与一种或更多种硅氧烷低聚物共聚合的一种或更多种如权利要求1所述的组合物。
8.制备聚合物组合物的方法，其包括使一种或更多种如权利要求1所述的组合物与一种或更多种硅氧烷低聚物实施共聚合。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述聚合物组合物是通过硅氢化反应制得的。
10.眼科装置，其包括包含一种或更多种如权利要求1所述的组合物的眼科装置，从而使所述眼科装置具有蓝光吸收性能。
11.如权利要求10所述的眼科装置，其中所述眼科装置是由半成品聚硅氧烷制成的。
12.如权利要求10所述的眼科装置，其中所述眼科装置是由一种或更多种丙烯酸型单体制成的。
13.如权利要求10所述的眼科装置，其中所述眼科装置是由一种或更多种硅氧烷低聚物制成的。
14.眼科装置，其包括一种或更多种如权利要求4或7所述的聚合物组合物，从而使所述眼科装置具有蓝光吸收性能。
15.人工晶状体，其包括至少一种如权利要求1所述的组合物，从而使所述人工晶状体具有蓝光吸收性能。
16.如权利要求15所述的人工晶状体，其中所述晶状体是由半成品聚硅氧烷制成的。
17.如权利要求15所述的人工晶状体，其中所述晶状体是由一种或更多种丙烯酸型单体制成的。
18.如权利要求15所述的人工晶状体，其中所述晶状体是由一种或更多种硅氧烷低聚物制成的。
19.人工晶状体，其包括一种或更多种如权利要求4或7所述的聚合物组合物，从而使所述眼科装置具有蓝光吸收性能。
20.使用如权利要求10或14所述的眼科装置的方法，其包括在眼中植入所述眼科装置。
21.使用如权利要求15或19所述的人工晶状体的方法，其包括在眼中植入所述人工晶状体。
22.制备眼科装置的方法，其包括将一种或更多种如权利要求4或7所述的聚合物组合物浇注在模具中，然后使其固化。
23.制备人工晶状体的方法，其包括将一种或更多种如权利要求4或7所述的聚合物组合物浇注在模具中，然后使其固化。
24.如权利要求10或14所述的眼科装置，其中所述眼科装置选自以下组中接触镜、人工角膜移植物、囊袋延长环、角膜嵌体、角膜环和人工晶状体。
全文摘要
新型偶氮基反应性黄色染料以及制造和使用具有蓝光吸收性能的眼科装置的方法。如此生产的人工晶状体阻止蓝光到达移植了人工晶状体(IOL)的眼睛的视网膜。通过阻止蓝光到达视网膜，所述IOL因而防止了对视网膜的潜在伤害。
文档编号A61F2/16GK1849375SQ200480025716
公开日2006年10月18日 申请日期2004年8月19日 优先权日2003年9月8日
发明者赖有进 申请人:博士伦公司