专利名称：包含水溶性药物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备包含高水溶性药物例如包衣于药丸上的盐酸文拉法辛的药物组合物的方法，以及由此制备的药物组合物。本发明还涉及水溶性药物的控释制剂。
背景技术：
包含水溶性药物的药物组合物在制药领域是众所周知的。例如，文拉法辛，化学名为1-[2-二甲胺基]-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，当前正作为一种治疗抑郁的药物以片剂形式销售。另外，Sherman等人的美国专利6,274,171和6,403,120描述了一种胶囊形式的盐酸文拉法辛的延长释放制剂。如其所述，将盐酸文拉法辛与助剂例如微晶纤维素及羟丙甲基纤维素混合，并将所得塑性体挤出，滚圆并干燥，从而提供未包衣的含药物小球。用控释聚合物例如羟丙甲基纤维素包被小球，以提供控释制剂。
前述专利中所述的方法需要多个步骤。例如，需要进行湿法造粒获得用于挤出的湿团，接着让湿团通过挤出机制成适当直径的圆柱体，再用滚圆装置将圆柱体滚圆制成小球。然后干燥所得到的小球，筛分并用控释聚合物包衣以获得控释制剂。
上述的方法具有几个缺点第一，它需要几个步骤，因此是劳动密集型的；而且所述步骤至少包括湿法造粒、挤出、滚圆、干燥、筛分和包衣。
第二，该方法常常不能制备出具有均匀直径的小球，因此导致产率较低。
第三，该方法在滚圆时需要助剂，例如微晶纤维素和羟丙甲基纤维素，因此，不难制备出其上具有高浓度药物的珠粒和/或包含上述珠粒的胶囊。
第四，由于该方法需要湿法造粒步骤，因此可能需要非水溶剂例如乙醇，而非水溶剂可能是危险和昂贵的。
然而，本发明人发现了一种更加简单和高效的方法，用来制备包含盐酸文拉法辛及其他水溶性药物的药物组合物，而且本方法并不需要上文所述的所有步骤。
本发明人已经发现本发明方法能够利用含有或不含其他组分的水溶性药物的过饱和溶液并用该溶液包被惰性珠粒，从而省略现有技术中的湿法造粒步骤、挤出步骤及滚圆步骤。如果需要控释制剂，则将控释聚合物包含在第二包衣中，所述第二包衣包被在包含水溶性药物和其他组分的第一包衣上，其中所述第一包衣包被在惰性珠粒上。
把药物包被到珠粒或药丸上制备药物制剂的另一常用方法是将药物分散在其中已溶有粘合剂的溶剂中并用该溶液包被惰性珠粒。此类包被通常采用流化床包衣法进行。为了实现珠粒的药物包衣，在除去溶剂时使药物从溶液中沉淀或结晶出来。如果药物没有从溶液中沉淀出来，就会形成非常粘的包衣，使得几乎不可能载药。具有粘合性和/或粘着性的粘合剂的存在，只会使情况更糟。此外，如果药物是高水溶性的，药物就不易从溶液中沉淀出来。因此，迄今为止还没有人将这种方法的用途扩展至将水溶性药物包被到珠粒或药丸上。
但是，本发明人已经克服了这个问题并通过改进上述方法而发现了包被药丸的方法。
发明内容
本发明涉及加入到药物组合物中的用水溶性药物包衣的珠粒的制备方法，包括(a)制备包含需要量药物的过饱和药物溶液，其中溶液在第一温度下完全饱和，但在第二温度下为过饱和，所述第二温度低于所述第一温度；和(b)用药物溶液包被惰性珠粒，所述药物溶液的温度保持在第一温度或以下但是在第二温度或以上，所述珠粒保持在第二温度，其中第二温度低于第一温度并且其中第二温度是包含药物的溶液过饱和的温度。本发明还涉及制备包含水溶性药物的药物组合物的方法，所述方法包括制备含有所述药物和水性溶剂的溶液，该溶液在包衣温度下变得过饱和，并将所述过饱和溶液包被到惰性珠粒上，按药学有效量配制成固体单位剂型。本发明的另一实施方案涉及用上述方法制备的药物组合物。本发明再一个实施方案涉及包含水溶性药物和水性溶剂并且在室温下过饱和的溶液，所述水溶性药物完全溶解于所述水性溶剂中。本发明的又一实施方案涉及制备所述水溶性药物的控释制剂的方法，所述方法包括制备含有所述水溶性药物和水性溶剂的过饱和溶液，和将所述过饱和溶液包被到惰性珠粒上形成第一包衣，再用包含控释聚合物的第二包衣包被到所述珠粒的第一包衣上，然后将药学有效量的所得产物配制成固体单位剂型。在另一实施方案中，本发明涉及制备水溶性药物控释制剂的方法，包括制备上述的任一制剂，然后将药学有效量的所述制剂配制成固体单位剂型。另一个实施方案涉及用上述方法制备的控释制剂产品。
本发明的另一个实施方案涉及制备包含水溶性药物的药物组合物的方法，包括在水性溶剂中制备包含所述药物的过饱和溶液，混入水溶性添加剂以降低药物在水性溶剂中的溶解度，然后将得到的混合物包被到惰性珠粒上，按药学有效量配制成固体单位剂型。另一个实施方案涉及用上述方法制备的产品。本发明的另一个实施方案涉及包含水溶性药物、水性溶剂和水溶性添加剂的过饱和溶液，其中水溶性添加剂降低药物在所述溶剂中的溶解度，所述水溶性药物和所述添加剂完全溶解于所述水性溶剂中。本发明的另一个实施方案涉及制备水溶性药物的控释制剂的方法，所述方法包括在水性溶剂中制备包含所述水溶性药物的过饱和溶液并混入降低药物在水性溶剂中溶解度的水溶性添加剂，并将所述混合物包被到药丸或珠粒上以在其上形成第一包衣，然后将含有控释聚合物的第二包衣包被到所述珠粒的第一包衣上，并将药学有效量的所得产物配制成固体单位剂型。本发明的另一个实施方案涉及上述方法制备的各种控释药物组合物。本发明的另一个实施方案涉及制备水溶性药物的控释制剂的方法，所述方法包括制备和混合过饱和溶液，该过饱和溶液包含水性溶剂中的所述水溶性药物、降低药物溶解度的水溶性添加剂、水性溶剂及控释聚合物，将所述混合物包被到惰性珠粒上，然后把药学有效量的所得产物配制成固体单位制剂。最后，本发明的另一个实施方案涉及由上述方法制备的产品。
具体实施例方式
如上文所述，本发明的制剂包含单位剂型的药物组合物。本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为哺乳动物包括人的单位剂量的物理学上的离散单位，每个单位包含计算得到的预定量的活性物质，以如本文所述与制剂中的载体和其他组分联合时产生所需的作用。
“固体”单位剂型是指配制成施用固体的单位剂型，例如片剂、胶囊、包封的珠粒等。
本文所用的术语“哺乳动物”是指具有椎骨的哺乳类动物，其特征是具有毛发和乳腺。其中的例子包括狗、猫、马、猪、山羊、牛、猴、人等等。本发明的制剂所要施用的优选哺乳动物种类是人。
本文所用的术语“控释”是指活性组分即药物以一定的速率释放，所述释放速率为在长时间如4-24小时或更长时间内使得药物的血中浓度维持在治疗范围内但低于毒性水平。
本文所用的术语“珠粒”与球状体、丸、微球、颗粒、微粒、小球、非圆小球(non-pareils)、籽和医药工业中使用的含义相同的任何类似的同义术语是同义的。
根据上面所述的方法，可以把各种包含水溶性药物的药物组合物制备成单位剂型。
本发明中使用的药物或药剂是室温下可溶于水的药物或药剂。本文所用的术语“水溶性药物或药剂”是指室温(25℃)溶解度大于或等于约0.200克/1克水的药物或药剂。优选的药物和药剂在25℃下的溶解度大于或等于0.300克/克水，更优选25℃下溶解度大于或等于0.400克/克水，最优选25℃下溶解度大于或等于0.500克/克水。水溶性药物的例子包括文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛尔、地尔硫盐、伪麻黄碱盐、苄苯醇胺(Phenyltolaxamine)、马来酸溴苯吡胺、苯海拉明等等。最优选的药物是文拉法辛·HCl。
在制备本发明的药物组合物时，将药物溶解于水性溶剂中。水性溶剂可以是水或其他以基于水的液体，例如，缓冲液，或其他常用于水溶性药物组合物的水性溶剂，其中水溶性药物可溶于水或水溶性有机溶剂，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等。最优选的水性溶剂是水。
用于溶解药物或药剂的水是在药学领域常用的水。可以是自来水或泉水，但是优选是去离子水或蒸馏水。更优选水是无菌的。尽管根据上述方法使用的是水溶性药物的过饱和溶液，但是其中包含药物的量是相当大的。过饱和溶液可包含约70重量％的药物或更多。过饱和溶液可以包含至少约30重量％的药物，或者过饱和溶液可以包含至少约40重量％的药物，或者过饱和溶液可以包含至少约50重量％的药物，或者过饱和溶液可以包含至少约60重量％的药物。
根据本发明，水溶性药物在第一温度下溶解于水性溶剂中。虽然所述水性溶剂可以是水基溶剂，例如缓冲液等，但是优选所述水性溶剂为水。药物在第一温度下溶解在水性溶剂中。如本文所述，第一温度是饱和温度。第一温度取决于所需要使用的药物量和药物在水中的溶解度。由于在给定温度下水性溶剂仅能溶解一定量的药物，因此如果需要更多的量，则将含有药物的水性溶剂加热到较高的温度。优选地，第一温度的范围为稍低于室温至稍微低于水的沸腾温度，例如，约15℃至约90℃，但更优选范围是约25℃至约80℃，更优选约30℃至约60℃，最优选约35℃至约50℃。根据本发明，溶解于水性溶剂中的药物在第二温度下变成过饱和，其中第二温度低于第一温度。本文中，第二温度是过饱和溶液的温度。本发明实施方案中的第二温度的范围是低于第一温度约2℃至约15℃。在一个实施方案中，它低于第一温度约2℃至约5℃。在另一个实施方案中，它低于第一温度约11℃至约15℃。在第三个实施方案中，第二温度低于第一温度超过约15℃。例如，在一个实施方案中第二温度低于约30℃但高于约0℃，更优选其范围是约20℃至约25℃。在另一个实施方案中，它低于约20℃。珠粒的包被发生在第三温度、包衣温度或产品温度下，其低于第一温度，但等于或高于第二温度。
下面举例说明该方法。根据本发明，药物溶液是在水性溶剂中制备的，在大多数情况下水性溶剂是水，其中药物溶液的浓度大于室温(25℃)附近的饱和浓度。该溶液通过将药物悬浮于溶剂中并加热直到其完全溶解或通过把药物加入到预先加热的溶剂中来制备。将溶剂加热到略高于饱和温度的温度。本文中，术语饱和温度是在水性溶剂中溶解需要量的药物所需的最低温度。加入到其中的任何添加剂都是在所有药物已经加入后而溶解的。在包衣过程中可以冷却所制备的溶液。优选将饱和溶液缓慢冷却。如果冷却足够慢，在加热溶液中溶解的药物和任何其他附加组分都会仍然溶解在溶液中。这样就把溶液的温度降低到饱和温度以下，从而形成过饱和溶液。将该溶液喷雾到惰性珠粒上，所述惰性珠粒保持在低于饱和温度的温度下(珠粒的温度叫做“产品温度”)，其低于饱和温度但是等于或者高于过饱和温度。优选产品温度约为室温(约20℃至约25℃)。优选用包衣机，例如流化床包衣机将溶液喷雾到珠粒上，所述包衣机具有空气喷嘴，把气流直接喷射到珠粒上。优选利用空气喷嘴的进气把珠粒冷却到室温附近(约20℃至约25℃)。
不希望受到限制，认为，当把溶液喷雾到珠粒上时，水分蒸发、雾化空气和流入的空气都会导致溶液冷却。当喷雾小滴接触到保持在低于饱和温度的温度下的珠粒时，溶液的小滴进一步冷却。因此结果是获得更高程度的过饱和，使得药物结晶/沉淀到珠粒表面上，由此使得珠粒随着药物而冷却。用上述方法制备的包衣不粘着并且得到不含粘合剂的载药珠粒。本发明人还发现，如果包衣在适当温度下进行，可以加入粘合剂而不会使包衣加工困难或不可能。
在上述方法中，所用温度至关重要。如果包衣温度是饱和温度，产品将变得潮湿和发粘，这使得包衣过程非常困难和不可能，因为如果珠粒彼此粘着，那么维持流态化将是非常困难的。
本文所用的术语“进气温度”是流入包衣机的进气温度。
“产品温度”是在包衣操作时产品或珠粒的温度。本文中，它也被称作“包衣温度”和“第三温度”。由于蒸发溶剂而导致的冷却作用，使得在包衣过程中上述产品温度通常略低于进气温度。
本文中所用的“饱和溶液”是指所含药物浓度为该药物在溶剂中的最大溶解度的溶液。
“过饱和溶液”是所含药物的浓度高于饱和浓度的溶液。本文中术语“过饱和溶液”是指在过饱和温度下药物的浓度高于饱和浓度的溶液。
本文中所用的“饱和温度”是在给定药物浓度下溶液变成饱和溶液的温度。对于过饱和溶液，提高温度将会增加药物的溶解度并且在一定温度时，溶液将不再过饱和，其浓度将等于该温度下的饱和浓度。该温度称为饱和温度。不是饱和溶液但温度在发生饱和的温度以上的溶液可以冷却到使其变成饱和溶液的温度。
“高水溶性药物”是室温下溶解度大于100mg/克水的药物。
虽然保持进气温度处于或高于室温是最方便的(说其方便是因为调节进气温度是比较容易的)，但重要的是饱和温度要明显高于进气温度。最优选通过借助于加热来溶解药物的方法制备浓度高于室温下饱和浓度的药物溶液。包衣过程在进气温度下进行，优选该温度接近室温。如果药物不耐热(热敏感)，可以将其在室温下溶解于溶剂中形成饱和溶液，并用寒冷的进气使包衣过程在低于室温的温度下进行。
上述方法制备的珠粒可以进一步用包含足够量控释包衣的第二包衣包被以获得药物的控制释放，所述控释包衣使用水溶性材料例如聚合物或蜡。在另一个实施方案中，载药珠粒的在药物层和控释包衣之间包被有保护性包衣，以防止药物不相容或迁移进入或接触控释包衣。在另一个实施方案中，保护性包衣覆盖在控释包衣上。而在又一个实施方案中，保护性包衣包被在珠粒的药物层和控释包衣之间并且保护性包衣覆盖在控释包衣上。这些保护性包衣由药物组合物中的常见组分构成。
如上文所述，制备包含药物的过饱和溶液。过饱和溶液中含有的水溶性药物的量大于药物在室温时的饱和浓度。除非有相反的规定，术语“饱和浓度”是在室温下1克水中能够溶解的药物为最大量时溶液的重量百分比。例如，文拉法辛·HCl是高水溶性药物，在室温下1克水中可以溶解大约0.567克。简言之，约33％的文拉法辛·HCl水溶液被认为是饱和溶液。因此，用于本发明的文拉法辛·HCl过饱和溶液包含至少约33％(w/w)的溶液药物。
每种药物在水中都有各自的饱和浓度。如果饱和浓度是未知的，可以用常规方法来确定。例如，在所需温度例如室温下，把已知量的水溶性药物加入到包含1克水的已知重量的容器中。随着越来越多已知量的水溶性药物加入到水中，将会存在一个药物不再溶解的点。在该点处，水性溶剂不能再溶解更多药物，过量的药物将沉到容器底部并保持为固体。过量固体可以用本领域已知的技术从水中分离出来，例如倾析、过滤等；分离出来的溶液包含在所需温度例如室温下药物的饱和溶液。溶液中药物的量或浓度利用本领域已知的分析技术确定。例如，如果将已知量的药物加入到水中，并减去过量药物的量(干重)，该差值就是在给定温度可溶于溶液中的药物量。因此，饱和浓度是水溶性药物除以药物和水的总重量的重量百分比。
如上文所述，用于制备本发明药物组合物的药物量大于室温下药物的饱和浓度。通过通常已知用来制备过饱和溶液的常规技术制备药物的过饱和溶液。例如，把需要量的药物加入到水性溶剂中，把混合物加热到高于饱和温度的温度下，使药物完全溶解。作为替代方案，把溶剂加热到高于所期望药物浓度所需的饱和温度的温度下，再加入药物形成溶液。然后以足够慢的速率冷却该加热的溶液以使得在冷却到第一温度以下例如室温的过程中，加入的超过饱和浓度的药物仍然保持在溶液中；这样，当温度低于第一温度时，溶液就变得过饱和。当药物完全溶解后再加入添加剂。这样，由于这些组分的溶解导致药物溶液冷却，因此溶液过饱和。存在于水中的、浓度大于药物在室温下的饱和浓度的过量水溶性药物开始溶解时的温度，在本文中定义为“饱和温度”。本领域普通技术人员可以理解，加入到溶液中的药物量越多，饱和温度就越高；换句话说，饱和温度是水溶性药物存在量的函数。可以把过饱和溶液冷却到低于饱和温度的温度下，在该温度，(“第二温度”或“过饱和温度”)保持为过饱和溶液。优选过饱和溶液保持在室温或低于室温下。
通过用在等于或高于第一温度(饱和温度)下制备的包含药物和水性溶剂的过饱和溶液包被包含惰性珠粒的核，并且使所述核保持在低于第一温度的第二温度(产品温度)下，来制备本发明的药物组合物。本文所用的术语“核”是指本领域已知的适合用于药物包衣技术的任何内核，例如由糖或糖醇(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等)、纤维素例如微晶纤维素等、淀粉或任何不与药学活性物质发生化学反应的自由流动的非脆性颗粒材料制成的颗粒或珠粒。优选所述核是平均直径为约0.1mm-约1.5mm的糖或淀粉球。
所述核的惰性材料用作惰性载体。它与药物包衣在物理学上是分离的。它并不是最终与药物混合而允许滚圆的助剂。
可以向包含所述水溶性药物和所述水性溶剂的过饱和溶液中加入下文所述的另外的水溶性组分。过饱和溶液包含的水溶性药物量大于药物在25℃时的饱和浓度。饱和温度取决于产品中所需存在的药物量。其中存在的水溶性药物量可以比水溶性药物在25℃下水中饱和浓度的量仅高1％，或者比该药物在25℃下水中饱和浓度的量高达150％，或者是上述两者之间的任何量。但是，优选所存在的药物量比饱和浓度高至少10％，更优选至少20％，更优选比饱和浓度高至少约50％，甚至更优选比饱和浓度高至少约100％。另一方面，优选水溶性药物的浓度比饱和浓度高至多200％，更优选至多两倍于水溶性药物在25℃的水中饱和浓度。
通过充分混合水性溶剂中超过饱和浓度的需要量的药物和第一包衣中的其他组分来制备过饱和溶液。虽然所述水溶液可以加热到水性溶剂的沸点例如100℃，但如果水性溶剂是水，优选把混合物加热到最高约80℃，更优选最高约60℃，甚至更优选最高约50℃。可以加热到约40℃或更低(但高于室温)，或者可以加热到35℃或更高。将溶液缓慢冷却到低于所加热温度的温度。优选将过饱和溶液保持在大约室温。所述溶液可以保持在高于室温的温度，或者可以保持在饱和温度或接近饱和温度下。
过饱和溶液本身可以用于包被所述核。作为替代方案，所形成的过饱和溶液可以与药物组合物中常用的任何其它所需组分混合，并用所得产物包被所述核。无论使用哪种，包被核的技术都是一样的。因此，本文所述的方法将是指用过饱和溶液包被核，但是应该理解，该方法也适用于包含药物的过饱和溶液和常存在于包衣中的任何其他药学组分的混合物。此外，应该理解，其他组分的混合物在包被核之前加入到水溶性药物的过饱和溶液中。
利用本领域的常规技术进行包衣。例如，可以在流化床或盘式包衣机(pancoating)中用过饱和溶液包被核。其它例子包括，把过饱和溶液喷雾到核上。优选采用流化床包衣系统进行包衣。此外，珠粒保持在低于过饱和溶液或所得产物温度的温度下，例如，珠粒保持在低于室温的温度，例如产品温度。
可以应用各种常规的流化床包衣设备，例如，流化床包衣设备或流化床颗粒包衣设备。在本文所述的方法中，应该理解，在核包衣的过程中除去溶剂，例如水。
不希望受到限制，认为，珠粒由于雾化成为小滴和进气气流引起的能量传递而被干燥。此外，认为珠粒的冷却是溶剂蒸发的结果。同时干燥和冷却导致药物沉淀并在珠粒上形成包衣。
在一个实例中，用Wurster型流化床系统把过饱和溶液包被到核上。Wurster型流化床系统中，从下面注入的空气射流将所述核流化并且在喷涂包衣的同时进行干燥。在这个系统中，流化床包衣管包括底部进气喷嘴和顶部或上部出气喷嘴。通常该管具有扩散形中间体膨胀段，空气分配板横跨该管。该分配板限定上面的反应器部分或下面的进料部分或空气或进气空间。该分配板中有孔，从而在板上进行较均匀的空气分配。
在一个实施方案中，分隔物状的、圆柱形包衣柱从分配板上方向上延伸进入反应器部分。包衣柱和管壁之间的空间定义下流床。包衣柱位于分配板上方，在它们之间定义间隙。该间隙的大小允许物质从下流床流入，通过间隙而进入包衣柱。从进料部分延伸出来的喷雾嘴从分配板下方进入到包衣柱。配置喷雾嘴使得包衣材料喷入到包衣柱中。
运行时，管中充满一定量的将被包衣的惰性核，例如珠粒。惰性核停留在下流床中、分配板上及包衣柱周围。
通过进气喷嘴把空气供给到管中，进入通风进气口。选择空气流速以流化下流床。在一个通常的装置中，选择气流以便在包衣柱周围区域建立初始流化床。在初始流化床中，跨床压力差等于作用在珠粒上的重力。这样，床被最低限度地流化并且不在其中形成空隙或通道。
包含上文所述的药物和其它所需组分的过饱和溶液通过喷雾嘴送入到包衣柱中。通过包衣柱向上流动的物质和空气在柱底部形成一个低压区，其将珠粒通过在分配板和包衣柱之间的间隙从下流床中吸出来。当进入包衣柱时，珠粒会由于喷雾和空气流而加速向上。
在上面所述的包衣柱和空间里，通过均匀混合珠粒和过饱和溶液的方法来喷射(或润湿)珠粒。当包衣后的珠粒在包衣柱中上升并失去能量时，它们将被强制排出，离开包衣柱上面的上升空气流。当珠粒失去足够能量而无法克服重力时，它们就掉回到下流床上。持续该过程直到装入的整批珠粒都被包衣。在完成该过程后，从管中排出珠粒以用于下一过程。在一些流化床包衣系统中，在珠粒掉回到下流柱前，干燥大量珠粒的过程发生在反应管的上部区域内。
进行包衣，使得基本均匀和快速地接触和包被核。优选包衣组合物在核周围具有基本均一的厚度。
还可以用于把过饱和溶液包衣到珠粒上的流化床包衣设备的另一实例描述在美国专利US6,126,967中，在此一并引入其内容作为参考。
具体的过程控制、流速和压力通常取决于颗粒大小和珠粒密度、所需包衣的厚度、输入的空气条件和干燥要求等。给定系统的具体过程控制参数将由本领域技术人员确定。
本发明人已经克服了一个主要问题；如本领域所公知，极高溶解度的药物会有不同寻常的问题，因为只有在溶剂大部分被蒸发后药物才沉淀出来。结果，珠粒变得特别粘和粘着，由此导致包衣过程即便不是不可能，也会非常困难。粘合剂的加入会加重这种问题。然而，用上文所述的方法不提供具有粘着和/或粘性包衣的珠粒。
不希望受到限制，认为，在流化床包衣设备中的气流会使水性溶液的每个小滴中的水从过饱和溶液中蒸发出来，这样就在过饱和溶液中浓缩了药物。此外，还促进冷却。因此，喷雾小滴形成过饱和溶液。使珠粒保持在过饱和溶液温度以下。例如可以使过饱和溶液保持在室温下，而珠粒则处于室温以下；由于包含水溶性药物的喷雾撞击核，因此药物将在接触珠粒时结晶和/或沉淀。
如上文所述，除水和药物外，过饱和溶液可包含通常用于水溶性药物组合物的其他任选组分。这些其他组分是药学领域中所用包衣中常见的添加剂。这些任选组分包括赋形剂，例如增塑剂和填料、着色剂、防腐剂(尼泊金甲酯)、表面活性剂、人造甜味剂、调味剂、抗氧化剂等，优选上述组分都是水溶性的。
所用表面活性剂是非离子型或离子型的。优选表面活性剂是非离子型的。此外，所用表面活性剂可以是亲水性表面活性剂。甚至更优选表面活性剂是亲水的和非离子型的。
表面活性剂以有效浓度存在。如果含有表面活性剂，优选其在药物组合物中含量为约0.01重量％至约5重量％，更优选为约0.1重量％至约3重量％。
适宜的亲水性表面活性剂的HLB值通常至少为10。众所周知，表面活性剂必须包括极化或带电的亲水部分和非极化的亲油部分，也就是说表面活性剂必须是两性的。通常用于表征非离子型两性化合物的相对亲水性和疏水性的实验参数是亲水亲油平衡(“HLB值”)。具有较低HLB值的表面活性剂亲油性更高，在水性溶剂中溶解度更高。通常认为亲水性表面活性剂是HLB值高于约10的化合物，而在离子型、阳离子或两性离子化合物中，HLB标准并不是普遍适用的。
本发明中所用的亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型。适宜的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、低聚肽及多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、低聚肽及多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂及氢化卵磷脂；溶血卵磷脂及氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acyl lactylates)；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰和二乙酰酒石酸酯；琥珀酰甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及它们的混合物。
在上述的组中，优选的离子型表面活性剂的实例包括选自卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物的离子化表面活性剂；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰和二乙酰酒石酸酯；琥珀酰甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及它们的混合物。
更优选的离子型表面活性剂是下列物质的离子化形式卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯，硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰甘油单酯、甘油单酯/甘油二酯的单/二乙酰酒石酸酯、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、十二烷基硫酸酯、teracecyl硫酸酯、多库酸酯、十二酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱及它们的盐和混合物。优选的离子型表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
优选的亲水性非离子型表面活性剂包括烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇脂肪酸甘油酯；脂肪酸聚甘油酯；聚氧化烯山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；含有至少一个选自甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸及甾醇的基团的亲水性多元醇酯基转移产物；聚氧乙烯甾醇，及其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及它们的混合物。
更优选亲水性非离子型表面活性剂选自聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯和含有至少一个选自甘油三酯、植物油及氢化植物油的基团的亲水性多元醇酯基转移产物。多元醇优选为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
亲水性非离子型表面活性剂的例子包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6甘油癸酸/辛酸酯、PEG-8甘油癸酸/辛酸酯、多聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨聚糖油酸酯、PEG-80山梨聚糖月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、多聚甘油-10油酸酯、Tween40、Tween60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
在上述优选的非离子型表面活性剂中，更优选PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-40棕榈仁油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-25甘油三油酸酯、多聚甘油-10月桂酸酯、PEG-6甘油癸酸/辛酸酯、PEG-8甘油癸酸/辛酸酯、PEG-30胆固醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油基醚、PEG-24胆固醇、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯及泊洛沙姆。最优选PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-6甘油癸酸/辛酸酯、PEG-8甘油癸酸/辛酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、生育酚PEG-1000琥珀酸酯、PEG-24胆固醇及亲水性泊洛沙姆。
表面活性剂存在时具有有效浓度。如果包含表面活性剂，则优选其在药物组合物中含量为约0.01重量％至约5重量％，更优选约0.1重量％至约3重量％。
加入着色剂以提供精致性和产品区别。用于制剂着色的适宜组分包括二氧化钛和颜料，例如氧化铁颜料、FD&C Yellow No.6、FD&C Red No.2、FD&C Blue No.2、食品色淀等。
增塑剂可选自在药学包衣组合物中常用的增塑剂。其实例包括酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、甘油、植物和矿物油、麦芽糖糊精及其混合物等。应该理解，在包衣中所用的增塑剂的量占包衣干重的约0.01重量％至25重量％，更优选约5重量％至15重量％。
包衣层可任选地包含润滑剂，尤其是要压缩成片剂时。适宜的润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸铝或者上述任意两种或多种的混合物等。如果存在，润滑剂的量占包衣干重的约0.01重量％至约10重量％。
与大多数其他由流化床处理器制备的药物一样，在药物中需要一起加入粘合剂，以使药物粘附到珠粒上并成膜。然而，本发明人已经发现，由于药物在水中的高溶解性，而未观察到高水平的粘性。因此粘合剂并不是必需的，而且不必加入到本发明的药物组合物中。然而，虽然不是必需，但是也可以存在粘合剂。类似于水溶性聚合物，粘合剂强化包衣。
盐酸文拉法辛是能够用本方法包被在珠粒上的水溶性药物的一个例子。它是高水溶性的；室温下1克水中可溶解大约0.567克。因此，文拉法辛·HCl在水中的饱和溶液的浓度是约33％(w/w)。上述方法使得能够制备惰性核上的包衣，获得大于33％(w/w)的文拉法辛·HCl浓度。实际上，用上述方法人们可以制备惰性珠粒上的包衣，其包含的盐酸文拉法辛的浓度大于约40％(w/w)，甚至浓度大于约50％(w/w)，甚至更显著地大于约60重量％。
此外，上述趋势并不特定针对盐酸文拉法辛。如本文所限定，包含其它水溶性药物的包衣中可包含的药物浓度大于约33％(w/w)，或者大于约40％(w/w)，或者大于约50％(w/w)，甚至大于约60％(w/w)。
除上述讨论的任选组分外，还可加入水溶性添加剂，并混合到过饱和溶液中。这使得药物沉淀得更加容易。因此在包衣过程中在低于饱和温度的温度下，当包含水溶性添加剂的药物过饱和溶液与惰性核接触时，包衣中的药物浓度更高，包衣的效果更好。
优选药物组合物包含水溶性添加剂。水溶性添加剂可以减少药物在水中的溶解度。优选水溶性添加剂是水溶性聚合物。例子包括聚乙二醇(“PEG”)，以及水溶性溶剂特别是水溶性挥发溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等。优选水溶性添加剂是PEG或者PEG和另外一种水溶性聚合物的组合。聚乙二醇可以是液体或固体。在一个优选的实施方案中，PEG的聚合度大于约800。在另一个实施方案中，PEG的聚合度大于约1400，在一个更优选的实施方案中，PEG的聚合度大于约3000，甚至高达约4000。
把有效量水溶性添加剂加入到过饱和溶液中以降低水溶性药物在水中的溶解度。在一个优选的实施方案中，水溶性添加剂基于干重的浓度是约2％至约50％，更优选约2％至约40％(w/w)，更优选约5重量％至约30重量％，甚至更优选约10重量％至约25重量％，最优选约20重量％。
也可以制备成控释制剂。所述“控释”是指药物延缓到通过胃以后才开始释放，或者药物作为持续释放的制剂而长时间释放，或者二者同时。
控释聚合物可以膜形式存在于包含一种或多种控释聚合物的第一包衣中。具有足够量控释聚合物的第二层包被于上述第一层之上，以使得药物在水性溶剂中以需要的速率释放。在本实施方案中，控释制剂包括如上所述的惰性核，包含水溶性药物、任选的水溶性添加剂的内层和包含控释聚合物的外核。该制剂可任选地包含在第一或第二包衣内或者通常用于持续释放聚合物的其他组分内。包衣的控释聚合物可以是有机溶剂系统中的水性乳液分散体或者溶液。
任选的，可以存在其他的包衣用于分隔药物层和控释包衣。作为替代方案，可以在控释包衣上存在包衣。在另一个实施方案中，这些包衣都存在于药物组合物中。
此处的控释聚合物是指控制活性组分以适当量释放的聚合物。该聚合物可以是本领域常规用于制备控释剂型的任何控释聚合物。这些聚合物的例子包括但不限于，水不溶性聚合物、水溶性聚合物、肠溶性聚合物等，及它们的混合物。
适用于本发明的水不溶性聚合物包括但不限于纤维素衍生物例如乙基纤维素；丙烯酸聚合物例如聚丙烯酰胺、聚丙烯酸糊精、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸树脂；聚乙酸乙烯酯；聚氯乙烯；聚乙烯；等等；以及它们的混合物。优选用于本发明的水溶性聚合物是乙基纤维素。
在本发明中，如果含有水不溶性聚合物，优选其重量占药物组合物的约2％至约30％，更优选约4％至约25％，最优选约6％至约20％。
适用于本发明的水溶性聚合物包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(“HPMC”)、羧甲基纤维素、黄原胶、聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)等，及它们的混合物，如羟丙甲基纤维素和黄原胶的混合物。优选在本发明中使用的水溶性聚合物是羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素。更优选的，该聚合物是羟丙甲基纤维素。如果含有水溶性聚合物，优选其重量占药物组合物的范围是约0.01％至约8％，更优选约0.1％至约4％，最优选约0.25％至约2％。
适用于本发明的肠溶性聚合物包括但不限于乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐共聚物、虫胶等，及它们的混合物。如果含有肠溶性聚合物，优选其重量占药物组合物的范围是约2％至约30％，更优选约4％至约25％，最优选约6％至约20％。
根据本发明，控释聚合物可含有一种或多种上述聚合物。例如，可以单独使用水溶性聚合物。在本发明的一个实施方案中，单独使用乙基纤维素或联合使用乙基纤维素和其它水溶性聚合物、肠溶性聚合物或不溶性聚合物。水不溶性聚合物可以与其他的不溶性聚合物、肠溶性聚合物或水溶性聚合物联合使用。最后，肠溶性聚合物可以与其他肠溶性聚合物、水溶性聚合物或水不溶性聚合物联合使用。水溶性聚合物也可以和水不溶性聚合物联合使用。在本发明的另一个实施方案中，乙基纤维素和羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素联合使用。另外，也可以单独使用肠溶性聚合物。在本发明的另一个实施方案中，单独使用虫胶。此外，也可使用两种聚丙烯酸酯，在本发明的另一个实施方案中，联合使用丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合物。控释聚合物包衣可以是有机溶剂或水性乳液分散体。
形成控释薄膜的聚合物的量在本发明的控释剂型中应当是足够量的，从而有效控制药物以需要的速率释放出所需量。
本发明控释剂型的控释层还可包含一种或多种增塑剂。
此处所用的增塑剂是指通过内部改性或溶剂化聚合物分子而增加最终产物的柔性和韧性的任何有机分子。适用于本发明的增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸酯例如邻苯二甲酸二丁酯；己二酸酯；癸二酸酯，例如癸二酸二丁酯；乙二醇；聚乙二醇及其衍生物；磷酸三甲苯酯；蓖麻油；柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯；甘油醋酸酯；乙酰化甘油单、二、三酯；等等；以及它们的混合物。优选本发明所用的增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯。
如果具有第二包衣，优选其用本领域的常规技术例如流化床包衣或盘式包衣法包被于含有活性组分的第一层上。将包含持续释放聚合物的第二包衣中的各组分配制成含有适当水性溶剂的包衣溶液，所述水性溶剂例如水、水和有机溶剂的混合液或者有机溶剂混合液或者水性分散体。
适宜的有机溶剂是本领域通常使用的溶剂，例如醇，如乙醇、丙醇或异丙醇；酮，如丙酮；及氯代烷烃，如二氯甲烷。
为了便于制备，可以向第一包衣和/或第二包衣中加入一种或多种药学可接受的赋形剂，例如消泡剂、填料、着色剂、调味剂、香料、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗粘着剂等，及它们的混合物。
例如，在包衣溶液中可以使用一种或多种抗粘着剂以使组分均匀地分散。适用于本发明的抗粘着剂是本领域常用的，包括但不限于多聚电解质、浓缩硅酸盐、多磷酸酯、xylin衍生物，例如硬脂酸铝、月桂酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、高岭土、热解法二氧化硅等，及它们的混合物。优选抗粘着剂是滑石或二氧化硅，它们也用作防光剂。
包含珠粒、珠粒上面的第一包衣和如果存在还包含任选的第二包衣的药物组合物，用本领域的已知常规技术制备成片剂或胶囊或其他需要的固体单位剂型。如果是片剂，可以是任何适当的形状，例如圆形、椭圆形、生物凹面、血球形或多边形，如正方形、矩形、五边形等。
用上述技术制成的珠粒是高度球形和均匀的。由于珠粒可以包衣至几乎任何程度，由此可很容易地制备含有高浓度药物的珠粒。这就允许减小高剂量药物的剂型尺寸。如果珠粒包被有高浓度药物，则由于比表面积减小因而需要较少的包衣用于控释。通过本方法形成的光滑表面也增加控释包衣层的效率。
本文所述的方法制备均匀包衣的珠粒。如果是制备持续释放的制剂，则按照上述方法制备的控释包衣产品具有非常高的重现性并且释放速率的变化较小。
本文中，复数形式表示单数形式，反之亦然。术语“控释聚合物”和“持续释放聚合物”是同义词，可以互换使用。此外，术语“层”和“包衣”也是同义词，也可以互换使用。
下面的非限制性实施例用来进一步说明本发明。
实施例1将文拉法辛·HCl(1.5g)溶解于水(1.0Kg)中。将药物溶解于轻度加热到约50℃的水中。在下列条件下，用流化床包衣机将过饱和药物溶液喷雾到糖珠(糖球#20/25；1.5kg)上进气温度30℃产品温度22-25℃雾化气压3Bar实施例2将盐酸文拉法辛(1.5kg)溶解于轻度加热到约50℃的水(1.2Kg)中。将聚乙二醇(PEG3350，0.3Kg)溶解于该药物溶液中。在下列条件下，用流化床包衣机将过饱和药物溶液喷雾到糖珠上进气温度30℃
产品温度22-25℃雾化气压3Bar实施例3将实施例2中的产物用羟丙甲基纤维素(10％w/w)包被封闭包衣，直到重量增加1％。再用乙基纤维素水性分散体(15％w/w)包被该具有封闭包衣的珠粒，直到重量增加10％，同时在样品重量每增加1％之后取出样品。
对所得产品进行溶解试验。溶解试验采用USP II设备在900mL水中进行。
结果列于下表中
实施例4用实施例1或2的方法，制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.225KgHPMC 0.075Kg水 1.2Kg将药物溶解于轻度加热的水中。把PEG溶解于该药物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于该药物溶液中。
实施例5用实施例1或2的方法，制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.15KgHPMC 0.15Kg水 1.2Kg将药物溶解于轻度加热的水中。把PEG溶解于该药物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于该药物溶液中。
实施例6用实施例1或2的方法，制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.075KgHPMC 0.225Kg水 1.2Kg将药物溶解于轻度加热的水中。把PEG溶解于该药物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于该药物溶液中。
实施例7用实施例1或2的方法，制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.075KgHPMC 0.075Kg水 1.2Kg
将药物溶解于轻度加热的水中。把PEG溶解于该药物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于该药物溶液中。
实施例8用实施例1或2的方法，制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.05KgHPMC 0.01Kg水 1.2Kg将药物溶解于轻度加热的水中。把PEG溶解于该药物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于该药物溶液中。
实施例9用实施例1或2的方法，制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.1KgHPMC 0.05Kg水 1.2Kg将药物溶解于轻度加热的水中。把PEG溶解于该药物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于该药物溶液中。
实施例10制备下面的药物溶液制剂。
文拉法辛·HCl1.5Kg
Tween80 0.0075KgHPMC0.3Kg水 1.2Kg根据实施例1或2的方法，将药物溶解于加热的水中，然后把PEG和Tween溶解于该药物溶液中。
上述的优选实施方案是用于说明本发明的范围和精神的。显而易见，本领域技术人员可以根据本文所述的实施方案得到其他的实施方案。这些其他的实施方案也落在本申请的范围内。因此，本发明仅仅受限于所附权利要求。
权利要求
1.制备加入到药物组合物中的用水溶性药物包衣的珠粒的方法，包括(a)制备包含需要量药物的过饱和药物溶液，该溶液在第一温度下完全饱和，但在第二温度下过饱和，其中第二温度低于第一温度；和(b)用药物溶液包被惰性核，所述药物溶液的温度保持在第一温度或其以下但是在第二温度或其以上，所述珠粒保持在第二温度，其中第二温度低于第一温度并且其中第二温度是包含药物的溶液过饱和的温度。
2.制备包含水溶性药物的固体单位剂型的药物组合物的方法，包括(a)制备包含需要量药物的过饱和药物溶液，该药物溶液在第一温度下完全饱和，但在第二温度下过饱和，其中第二温度低于第一温度；(b)用药物溶液包被惰性核，所述药物溶液的温度保持在第一温度或其以下但是在第二温度或其以上，所述珠粒保持在第二温度，其中第二温度低于第一温度并且其中第二温度是包含药物的溶液过饱和的温度；和(c)将药学有效量的所述药物配制成固体单位剂型。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中包被是通过流化床包衣法进行的。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中水性溶剂是水。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中第一温度的范围是约25℃至约80℃。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中第一温度的范围是约30℃至约60℃。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中第一温度的范围是约35℃至约50℃。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中第二温度低于第一温度约2℃至约5℃。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中第二温度低于第一温度约11℃至约15℃。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中第二温度低于第一温度约15℃以上。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中第二温度低于30℃但高于0℃。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中第二温度的范围是约20℃至约25℃。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中第二温度低于约20℃。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在过饱和药物溶液中包含水溶性添加剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中水溶性添加剂是聚乙二醇或者聚乙二醇和聚乙二醇以外的水溶性挥发溶剂的混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中水溶性挥发溶剂是乙醇、异丙醇、甲醇或丙酮。
17.根据权利要求15所述的方法，其中水溶性添加剂是聚乙二醇。
18.根据权利要求15或17所述的方法，其中聚乙二醇的聚合度大于约800。
19.根据权利要求15或17所述的方法，其中聚乙二醇的聚合度大于约1400。
20.根据权利要求15或17所述的方法，其中聚乙二醇的聚合度大于约3000。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中过饱和溶液中含有的水溶性添加剂的浓度范围是约2％至约50％(w/w)，以干重计。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中过饱和溶液中含有的水溶性添加剂的浓度范围是约5％至约30％(w/w)，以干重计。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中过饱和溶液中含有的水溶性添加剂的浓度范围是约10％至约25％(w/w)，以干重计。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中过饱和溶液含有的水溶性添加剂的浓度是约20％(w/w)，以干重计。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中在过饱和溶液中还包含表面活性剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中表面活性剂是非离子型表面活性剂。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中表面活性剂的含量范围是0.01％至约5％(w/w)，以干重计。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中25℃时药物在水中的溶解度大于约200mg/g水。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中25℃时药物在水中的溶解度大于约300mg/g水。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中25℃时药物在水中的溶解度大于约400mg/g水。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中25℃时药物在水中的溶解度大于约500mg/g水。
32.根据权利要求14-31中任一项所述的方法，其中水溶性添加剂是水溶性聚合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中水溶性聚合物是羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、聚乙烯基吡咯烷酮或它们的混合物。
34.根据权利要求14所述的方法，其中水溶性添加剂是聚乙二醇和水溶性聚合物的混合物。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中珠粒包括含有控释聚合物的第二包衣。
36.根据权利要求35所述的方法，其中控释聚合物是水不溶性聚合物、水溶性聚合物或者肠溶性聚合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中水溶性聚合物是羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、黄原胶或者它们的混合物。
38.根据权利要求36所述的方法，其中水不溶性聚合物是乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯或者它们的混合物。
39.根据权利要求36所述的方法，其中肠溶性聚合物是乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐共聚物、虫胶或者它们的混合物。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中水溶性药物是文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛尔、地尔硫盐、伪麻黄碱盐、苄苯醇胺、马来酸溴苯吡胺或者苯海拉明。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中在珠粒包衣上水溶性药物的量大于约40％(w/w)。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中在珠粒包衣上水溶性药物的量大于约50％(w/w)。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中使用水不溶性聚合物和水基乳液分散体包被珠粒。
44.一种药物组合物，包含药学有效量的水溶性药物和聚乙二醇及药学载体，所述聚乙二醇以干重计的含量为约2％至约50％(w/w)，由于所述药学载体而将所述水溶性药物和聚乙二醇包被于药丸上。
45.根据权利要求43所述的药物组合物，其中聚乙二醇的聚合度大于约800。
46.根据权利要求43所述的药物组合物，其中聚乙二醇的聚合度大于约1400。
47.根据权利要求43所述的药物组合物，其中聚乙二醇的聚合度大于约3000。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇以干重计的含量为约5％至30％(w/w)。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇以干重计的含量为约10％至25％(w/w)。
50.根据权利要求44-49中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇以干重计的含量为约20％(w/w)。
51.根据权利要求44-50中任一项所述的药物组合物，其中药物的浓度大于约40重量％。
52.根据权利要求44-51中任一项所述的药物组合物，其中药物的浓度大于约50重量％。
53.根据权利要求44-52中任一项所述的药物组合物，其中药物的浓度大于约60重量％。
54.根据权利要求44-53中任一项所述的药物组合物，其中还包含表面活性剂。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中表面活性剂是非离子型表面活性剂。
56.根据权利要求54或55所述的药物组合物，其中表面活性剂以干重计的含量为约0.1％至约1％(w/w)。
57.根据权利要求44-56中任一项所述的药物组合物，其中还包含控释聚合物。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中控释聚合物是水不溶性聚合物、水溶性聚合物或者肠溶性聚合物。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中水溶性聚合物是羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、聚乙烯基吡咯烷酮或者它们的混合物。
60.根据权利要求58所述的药物组合物，其中水不溶性聚合物是乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯或者它们的混合物。
61.根据权利要求58所述的药物组合物，其中肠溶性聚合物是乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐共聚物、虫胶或者它们的混合物。
62.根据权利要求44-61中任一项所述的药物组合物，其中水溶性药物是文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛尔、地尔硫盐、伪麻黄碱盐、苄苯醇胺、马来酸溴苯吡胺或者苯海拉明。
63.药物组合物，其利用权利要求1-43的中任一项的方法制备。
64.一种过饱和溶液，其包含水溶性药物和水，其中药物的含量为至少33重量％，并且水的含量为至少20重量％。
65.根据权利要求64所述的过饱和溶液，包含水溶性药物和水，其中药物的含量为至少33重量％，并且水的含量为至少30重量％。
66.根据权利要求64或65所述的过饱和溶液，其中药物的含量为至少40重量％。
67.根据权利要求64或65或66所述的过饱和溶液，其中药物的含量为至少50重量％。
68.根据权利要求64-67中任一项所述的过饱和溶液，其中药物的含量为至少60重量％。
69.根据权利要求64-68中任一项所述的过饱和溶液，其中水溶性药物是文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛尔、地尔硫盐、伪麻黄碱盐、苄苯醇胺、马来酸溴苯吡胺或者苯海拉明。
70.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中水溶性药物是文拉法辛·HCl。
72.根据权利要求44-63中任一项所述的药物组合物，其中水溶性药物是文拉法辛·HCl。
73.根据权利要求64-69中任一项所述的过饱和溶液，其中水溶性药物是文拉法辛·HCl。
全文摘要
本发明涉及加入到药物组合物中的以水溶性药物包衣的珠粒的制备方法，包括(a)制备包含需要量药物的过饱和药物溶液，其中溶液在第一温度下完全饱和，但在第二温度下过饱和，其中第二温度低于第一温度；和(b)用药物溶液包被惰性珠粒，所述药物溶液的温度保持在第一温度或以下但是大于第二温度，所述珠粒保持在第二温度，其中第二温度低于第一温度并且第二温度是包含药物的溶液过饱和的温度，本发明还涉及包含上述物质的药物组合物。
文档编号A61K9/24GK1845725SQ200480025580
公开日2006年10月11日 申请日期2004年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者尼马尔·穆利耶 申请人:尼马尔·穆利耶