显示上升释放速度的控释制剂的制作方法

专利名称：：显示上升释放速度的控释制剂的制作方法显示上升释放速度的控释制刑发明领域00011本发明总体上涉及用于给予药物的固体剂型、制备所述剂型的方法及向有需要的患者提供治疗药物的方法等等。
背景技术：
：00021提供药用活性物质緩释的口服剂型是本领域已知的。这些剂型典型地是为了提供从几小时到一天或更长时间的一段时间的活性物质的零级释放速度，目的是根据药物的最小有效浓度维持患者体内治疗水平在一个窄的范围内。然而，某些药物必须以高剂量给药，有时每天给药几次，以达到所需治疗效果。高剂量可能要求所述剂型的药物组合物内的栽药量差不多为所述组合物总重量的90%或更多。这种高载药量要求的问题在于配制组合物与制作适于口服给药并可无过度困难地吞咽的剂型。因为要求大单位剂量的剂型，在配制计划每日给予有限次数如一日一次的剂型时，高载药量出现了更大的问题。虽然大日剂量的药物可以通过在一整日内多次给药给予，但多次给药方案因为患者的顺应性问题、潜在的副作用与服药过量的危险常常不是优选的。相应地，如可能药物制剂设计师试图制备适合一日一次或一日两次给药方案的制剂，即使是大剂量药物被要求在一段延长的时间内释放，例如12小时至24小时。另外，提供特定的在药物快速代谢或中和时，或如果发生耐受时足以在患者体内提供必需药物浓度的释放曲线是有挑战的。以上升的释放速度释放活性物质的能力是一种维持与控制患者血浆内药物浓度的方法。最近，已公开了以大约上升的释放速度释放特定药物的剂型，如ALZA公司的0)^611&@哌曱酯产品，并且这些剂型在Lam的同时待审的共有美国专利申请公开第2001/0012847号，PCT公开的申请US99/11920(WO9/62496)、US97/13816(WO98/06380)与US97/16599(WO98/14168)中得到阐述。这些公开的剂型涉及使用多层药物层，每层药物层中含有依次渐增的药物浓度，或在推动层中使用相对大浓度(至少约35%)的在渗透压方面有效的溶质，以随时间产生渐增的药物释放速度。虽然这些多层片结构代表显著的技术进步，但这些装置也限制了释放低溶解性药物的能力，特别是那些伴有相对大剂量的这些药物，具患者吞咽可接受的大小的装置。所开发的用来提供上升的释放速度的剂型利用双层或三层片芯，这些片芯提供产生上升释放速度的药物浓度梯度。与速释方案相比，观察到恒速释放方案在给予第二次速释剂量后的评价间期临床效力减小，这很可能是由于在日治疗过程内药物快速耐受的产生的效果。在另一方面，上升释放方案在这些评价间期显示可与速释方案相比的临床效力。因而，使用药物浓度梯度提供的上升释放方案避免了恒速释放方案中见到的由于耐受发生而致的治疗效力减小。00041美国专利笫6，245，357号描述了渗透型剂型，所迷渗透型剂型包括包含在双层的内壁与外壁内且有通道的药物隔室与药学上可接受的聚合物水凝胶(麦芽糊精、聚环氧烷、聚环氧乙烷、羧烷基纤维素)，其中聚合物显示跨越两层内壁与外壁的渗透压梯度，从而吸收液体进入药物隔室形成含药溶液或混悬液，通过水动力作用与渗透压作用将药物通过通道从所述剂型中释出。在某些实施方案中，所述剂型进一步包含膨胀以从剂型中排出药物的推动移位层。本专利描述了这些剂型的内壁包含致孔剂，此致孔剂提供增加的剂型对水的渗透性以补偿在渗透剂与/或药物溶解并从剂型中释放时发生的渗透推动力的减小。据报道所述剂型显示緩慢的药物释放直至渗透压敏感的致孔剂从内壁溶解或被洗提。被洗提的致孔剂引起内壁渗透性增加，这相应地引起双层内壁-外壁的净渗透性随时间增加。据报道这种渗透性的增加弥补了任何渗透活性的减小并产生线性的药物释放曲线。另外，本专利描述了适合镇痛药给药剂型，所述剂型具有包含阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药及聚合物水凝胶的药物隔室，此隔室用含有致孔剂的内壁与外壁包衣。00051关于在高栽药量方面的应用，多种装置与方法被描述具有预期效用。例如，美国专利第4,892,778与4,940,465号描述了一种释放有益物质(benificialagent)到使用环境的给药器(dispenser)，此给药器包括形成含有一层可膨胀材料的隔室的半透性的壁，这种材料将药物层推出由半透性壁形成的隔室。所述装置出口孔具有与由所述半透性壁形成的隔室的内径大体上相同的直径。0006]美国专利第6，368，626号描述了提供活性物质控释的高栽药量剂型。该专利描迷了活性物质在一段延长的时间内均匀地从剂型中释放，且如用USP7型间隔释放仪所测，所述活性物质从剂型中的释放在一段延长的时间内变化不超过活性物质平均释放速度的正负30%。该专利也指出虽然为了得到所需的患者反应高栽药量可能是必比按所建议的每天给予速释产品的次数从简单增加速释产品中活性物质剂量计算出的量较小量的化合物。另外，本专利描迷了以药物层组合物重量40%至90%存在的高剂量水平，但优选地，本发明剂型中活性化合物的重量百分比为75%或更少，以允许剂型可以被容易地吞咽，并且在给予超过药物层组合物75%的量的药物所需的情况下，通常优选同时给予两片或更多片剂型以使总载药量与原本要用于单片片剂中的较大量相等。10007然而，本领域仍需要能随时间以上升的释放速度释放药物以便提供充足的药物给有需要的患者的剂型，以补偿耐受的产生，或补偿药物的快速代谢等等。对可以以上升的释放速度释放高剂量药物的剂型有特别的需要，包括可溶性差与/或难以配制的药物。发明概述00081相应地，本发明的主要目的是通过提供在一段延长的时间内以上升的释放速度释放药物的新方法与剂型来解决前面提到的本领域的需要。00091提供的緩释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。在优选的实施方案中，所述緩释剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至8至10小时，或在某些情况下为更长的一段时间。所述緩释剂型对释放活性物质有用，即使在药用活性物质需要以高剂量给予患者时，或如果活性物质具有低溶解性与/或低溶出速度时。100010〗优选地，以最大释放速度由所述剂型显示的释放速度比其最小释放速度大至少20%,典型地为在给药或溶出试验开始后第一或二小时内观察到的释放速度。典型地最大释放速度在约70%活性物质被释放时发生。在其它实施方案中，所述剂型显示的最大释放速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少40%。在另外的实施方案中，所述剂型显示的最大释放速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少60%。00011在某些实施方案中，可溶蚀性固体进一步包含粘合剂与崩解剂，且它可包括表面活性剂与渗透剂。优选的粘合剂包括聚氧化烯、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮等等。优选的崩解剂包括交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、羧曱基淀粉钠等等。00012优选地，所述緩释剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被释放，并且在上升的释放速度后释放速度迅速下降。优选地，所述剂型在约12小时内释放至少90%活性物质。FIG.IO举例说明布洛芬从含有布洛芬与重酒石酸氮寸酮的一种代表性剂型中的体外释放速度。发明详述定义与综述000451在详述本发明前，需了解除非另外指明，否则本发明不限于特定的药物、赋形剂、聚合物、盐等等，因为这些可以改变。还需了解本文中所用术语仅为描述个别实施方案的目的并不用于限制本发明的范围。00046]应注意如本文中与权利要求书所用，除非上下文清楚地另外规定，否则单数形式"一"包括"一或多"。因而，例如，所述"栽体/一种栽体"包括两种或更多种载体；所述"药物/一种药物"包括两种或更多种药物，等等。此外，所公开的制剂可提供相对不溶的活性物质的高栽药量，且进一步提供与另外的有相似或完全不同溶解性的活性物质一起的可能的协同与治疗联合作用。所述剂型可显示两种活性物质(例如氢可酮与朴热息痛或布洛芬)成比例的释放，即使所述活性物质的物理性质(例如其溶解性)彼此显著不同。所述制剂可以以相对快速提供活性物质的有效浓度且进一步提供緩释来维持足以治疗疾病或功能紊乱的活性物质水平达约12小时的方式给予人类患者。00021因为1小时内的释放量接近地与预期在使用环境立即释放的量相似，而緩释曲线内的释放量与预期在一段延长的时间内释放的量相似，所以所提供的释放曲线在药物包衣层内(如有)及所述剂型緩释部分内的活性物质量与它们从所述剂型中的释放曲线间显示接近的相似。例如，FIG.5A显示一个优选的实施方案的溶出曲线，并显示重酒石酸氢可酮在溶出试验的第1小时以大约5mg/hr的速度释放，这与速释药物包衣层内含有的且预期在给药的第1小时内释放的量接近地相似。FIG.5C显示朴热息痛在溶出试验的第1小时以大约163mg/hr的速度释放，这与速释药物包衣层内含有的且预期在给药的第1小时内释放的量接近地相似。FIG.5B与D显示所述活性物质的基本上完全的释放发生在溶出试验间期内。00073当有一种以上活性物质存在时，所述制剂也显示所述活性物质相对于彼此的成比例释放。例如，如下文实施例4中的表3与4所示，朴热息痛在溶出试验开始后2、4与7小时从8小时制剂中的累积释放分别为42%、57%与89%。重酒石酸氢可酮在相同的时间点从相同的制剂中的累积释放分别为42%、61%与95%。因此，此制剂显示朴热息痛与氢可酮在彼此的0%、4%与6%之内的成比例释放。然而，对于某些目的，即获得特定所需的体外释放曲线或特定的血浆曲线，不成比例的释放曲线是预期的。000741在2003年8月22日提交的案巻号(docketnumber)为ALZ5054、美国序列号为60/497,162的同时待审的共有专利申请中描述了在无表面活性剂存在的情况下显示逐步增加的释放速度的控释剂型。这些剂型部分地以两个药物层组合物为特征，这两份药物层组合物连续释放以产生逐步或上升的从所述剂型中的释放速度。"上升的"释放速度被定义为第一段时间的第一个释放速度，随后是第二段时间的第二个释放速度，其中第一个释放速度小于第二个释放速度，且每个释放速度在它的一段释放时间内大体上是一致的。00075!相反地，令人惊讶地发现在一段延长的时间内显示上升的药物释放速度的口服渗透型剂型可以用单个具恒定药物浓度的药物层与单个渗透推动组合物获得。在药物组合物被释放给患者时不需要另外的组分如包含致孔剂的内壁或第二个药物层来增加药物释放速度。还令人惊讶地发现用与美国专利第6,368,626号中大体上所述的相似的技术所制备的制剂当用于在一段较短的时间内释放药物时，即当所述剂型在少于约12小时内提供活性物质的释放时，提供上升的释放曲线。这一发现是在一段延长的时间内提供一致的活性物质释放速度的高载药量剂型早期开发上的进步。00076所述剂型适合在一段延长的时间内，优选为4小时或更长，以上升的释放速度释放活性物质。释放速度的测定典型地在体外于用来提供胃液条件模拟的酸化水中进行，且试验在限定的增加的时间内进行以提供瞬时释放速度的近似。对于特定的剂型，这种体外释放速度的信息可用来帮助选择将提供所需体内结果的剂型。这类结果可用被执业医师使用来开已有的速释剂型处方的现有方法测定，如血浆试验与临床观察。00077已发现具有上升的释放速度曲线的剂型可于给药后在一段延长的时间内提供给患者大体上恒定的活性物质血浆浓度与持续的活性物质治疗效果。当在12至24小时的周期内给药，所述緩释剂型可显示比速释制剂小的药物血浆浓度变化，速释制剂作为特征地在对患者给药后立刻或不久之后产生显著的药物浓度峰。4艮据活性物质的代谢或排泄速度，或根据患者自身的体格状况(肾与肝功能健全)，上升的释放速度可以提供给患者零级上升的或下降的血浆曲线。000781提供的緩释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。在优选的实施方案中，所述緩释剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至约8到10小时，或在某些情况下为更长的一段时间。所述緩释剂型对释放活性物质有用，即使在药用活性物质需要以高剂量给予患者时，或如果活性物质具有低溶解性与/或低溶出速度时。00079优选地，以最大释放速度由所述剂型显示的释放速度比其最小释放速度大至少20%，典型地为在给药或溶出试验开始后第一或二小时内观察到的释放速度。典型地最大释放速度在约70%活性物质被释放时发生。在其它实施方案中，所述剂型显示的最大释放速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少40%。在另外的实施方案中，所述剂型显示的最大释放速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少60%。00080在某些实施方案中，可溶蚀性固体进一步包含粘合剂与崩解剂，且可包括表面活性剂与渗透剂。优选的粘合剂包括聚氧化烯、羟烷基纤维素、鞋烷基烷基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮等等。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、海藻酸钠、羧曱基淀粉钠等等。-l-丙磺酸盐水合物)等等。0001391表面活性剂典型地具有差的粘合性，因此不能压制成坚硬耐用的片剂。而且，表面活性剂在标准温度与条件下为液体、糊状、或蜡状固体的物理形式，不适合压成片状的口服药用剂型。前面提到的表面活性剂被令人惊讶地发现通过增加以高剂量载运的低溶解度药物的溶解度与潜在生物利用度而起作用。表面活性剂可以以一种表面活性剂或表面活性剂的混合物包括其中。表面活性剂被选择以便它们具有促进药物溶出与溶解性的值。如果一种具体的药物需要中间的HLB值，高HLB值的表面活性剂可与低HLB值的表面活性剂混合得到介于两者之间的净HLB值。表面活性剂根据所栽运的药物选择，以便利用合适的HLB级别。0001411根据所要求的必须在释^L期间，即在连续给药之间的时间，维持的剂量水平，药用活性物质可以以每个剂型中约1毫克至约1000mg的量提供于药物层中，更典型地约10至约600mg。在一个示例性实施方案中，所述药用活性物质为朴热息痛(例如500mg)。所用非阿片类镇痛药为200mg至600±100mg的布洛芬。一般而言，根据患者所需的用药水平，所述剂型中活性物质的载药量将提供给患者范围达每日约3000mg的剂量，更通常达每日约1000至2000mg。有时需要达每日约10,000mg的非常高的剂量。000"21根据所要求的必须在释放期间，即在连续给药之间的时间，维持的剂量水平，另外的药用活性物质可以以每个剂型中约1毫克至约500mg的量提供于药物层中，更典型地约10至约100mg。在一个示例性实施方案中，另外的活性物质为阿片类镇痛药(例如氬可酮或氢吗啡酮)并以较小的量包括其中(例如15mg)。一般而言，才艮据患者所需要的用药水平，所述剂型中另外的药用活性物质的栽药量将提供给患者所述活性物质的剂量范围达每日约2000mg，更通常在每日约10至60或600mg间。000143推动层是具有与药物层直接或间接接触分层排列的推动-移位组合物的可膨胀层。推动层一般包含一种聚合物，这种聚合物吸收水性或生物性液体并膨胀以推动药物組合物通过所述装置的释药孔。液体-吸收移位聚合物的代表包含选自以下的成员数均分子量为l,OOO，OOO至15,000,000的以聚环氧乙烷为代表的聚氧化烯，与数均分子量为500,000至3,500,000的其中碱金属为钠、钾或锂的聚羧曱基纤维素碱金属盐。推动-移位组合物制剂的另外的聚合物实例包含渗透性聚合物(osmopolymers)，这类聚合物包含形成水凝胶的聚合物，如Carbopo媳酸性羧基聚合物，分子量为250,000至4，000，000的一种与聚烯丙基蔗糖(polyallylsucrose)交联的丙彿酸聚合物，也称为羧基聚亚曱基(carboxypolymethylene),与羧基乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer);Cyanamer聚丙烯酰胺；交联水可膨胀性茚马来酸酐聚合物(cross-linkedwaterswellableindenemaleicanhydridepolymers);分子量为80,000至200,000的Good-rite聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps⑧丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交联葡聚糖(diestercross-linkedpolygluran);等等。代表性的形成水凝胶的聚合物对签发给Hartop的美国专利第3,865,108号、签发给Manning的美国专利第4，002，173号、签发给Michaels的美国专利第4,207,893号、与常用聚合物手册，ScottandRoff，ChemicalRubberCo"Cleveland,Ohio中的先有技术是已知的。、聚乙二醇及其混合物。更优选的是在有机溶剂，特别是有机极性溶剂如有1-8个碳原子的低级烷醇优选乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合物，在水性溶液中制备的轻乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物，以及在水性溶液中制备的羟乙基纤维素与聚乙二醇的混合物。最优选的是，流动促进层由在乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合物组成。方便的是，应用于双层片芯的流动促进层的重量可与流动促进层的厚度及在如本文所述的释放速度试验中留在剂型中的剩余药物相关。在制造过程中，流动促进层的厚度可以通过控制在包衣操作中所用的底衣重量来控制。当流动促进层作为底衣被形成时，即通过在压成片的双层组合的(bilayercomposite)药物层与推动层上包衣，底衣可以填充由压片过程在双层片芯上形成的表面不规则。所得光滑外表面促进在药物分配过程中包衣的双层组合物与半透性壁之间的滑动，这导致在給药间隔结束时较少量的剩余药物组合物留在所述装置中。当流动促进层由凝胶形成材料构成时，与使用环境的7jc接触促进凝胶或凝胶状内层衣层的形成，此内层衣层具有可促进与增加半透性壁与药物层之间滑动的粘度。0001481所述壁是一种半透性的组合物，对外部液体如水与生物性液体的通过是可透过的，对活性物质、渗透剂、渗透性聚合物等等大体上不可透过。用于形成所迷壁的选择性半透性组合物在所述剂型寿命内本质上是不可溶蚀的且不溶于生物性液体中。所述壁不必全部为半透性的，但至少壁的一部分是半透性的允许液体与推动移位层接触或相通，以使推动层在^f吏用过程中可以吸收液体并膨胀。所述壁优选地包含聚合物如单酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素，包括不限于乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、或其混合物。壁形成材料也可选自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烃包括环氧乙烷共聚物如Engage(DuPontDowElastomers)、聚酰胺、纤维素类材料、聚氨基曱酸酯、聚醚嵌段酰胺共聚4勿(polyetherblockedamidescopolymers)吆口PEBAX(ElfAtochemNorthAmerica,Inc.)、乙酸丁酸纤维素与聚乙酸乙烯。典型地，所述壁包含60。/。重量百分比(wt"/。)至100wty。的纤维素类壁形成聚合物，或所述壁可包含0.01wt。/。至10wt。/Q的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，称为泊洛沙姆，或1wty。至35wt。/。的选自一组由羟丙基纤维素与羟丙基烷基纤维素组成的聚合物中的纤维素醚，以及5wt。/。至15wt。/。的聚乙二醇。组成所述壁的所有组分的总重量百分比等于100wt%。0001491具代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。这些材料包含纤维素酯、纤维素醚与纤维素酯醚。纤维素类聚合物的脱水葡萄糖单元取代度(DS)从大于0达3,并包括3。取代度(DS)意指原来存在于脱水葡萄糖单元上被取代基团取代或转化成另外的基团的羟基平均数目。脱水葡萄糖单元可以是部分地或全部被基团如酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卣素、羰基烷基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基团等等取代，其中有机部分含有从1至12个碳原子，且优选从1至8个碳原子。0001501所述半透性组合物典型地包括纤维素酰化物，纤维素二酖化物，纤维素三酰化物，乙酸纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，一、二与三-克酰基纤维素(mono-，di-andtri-cellulosealkanylates),—、二与三烯基纤维素，一、二与三芳酰基纤维素等等。示例性的聚合物包括DS为1.8至2.3且乙酰基含量为32至39.9%的乙酸纤维素；DS为1至2且乙酰基含量为21至35%的二乙酸纤维素；DS为2至3且乙酰基含量为34至44.8%的三乙酸纤维素；等等。更具体的纤维素聚合物包括DS为1.8且丙酰基含量为38.5%的丙酸纤维素；乙酰基含量为1.5至7%且乙酰基含量为39至42%的乙酸丙酸纤维素；乙酰基含量为2.5至3%、平均丙酰基含量为39.2至45%、且羟基含量为2.8至5.4%的乙酸丙酸纤维素；DS为1.8、乙酰基含量为13至15%、且丁酰基含量为34至39%的乙酸丁酸纤维素；乙酰基含量为2至29%、丁酰基含量为17至53%、且羟基含量为0.5至4.7%的乙酸丁酸纤维素；DS为2.6至3的纤维素三酰基化物，如三戊酸纤维素、cellulosetrilamate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素与三丙酸纤维素；DS为2.2至2.6的纤维素二酯，如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素等等；以及混合纤维素酯，如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等等。半透性聚合物在美国专利第4,077,407中已知，它们可用在聚合物科学与技术百科全书(EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology),第3巻，pp.325-354,IntersciencePublishersInc.,NewYork,N.Y.(1964)中描述的方法合成。1000151另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸纤维素(celluloseacetaldehydedimethylacetate);乙酸乙基氨基甲酸纤维素(celluloseacetateethylcarbamate);乙酸曱基氨基曱酸纤维素(celluloseacetatemethylcarbamate);二甲基氨基乙酸纤维素(cellulosedimethylaminoacetate);半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美国专利第3，173，876、3,276,586、3,541,005、3，541，006与3，546，142号中公开的由阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；如Loeb等在美国专利第3,133,132中公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠；半透性聚氯化乙烯基苯曱基三曱基铵；以及液体渗透性为10-5至10-2(cc.mil/cmhr.atm)的半透性聚合物，表达为跨越半透性壁的每个大气压的流体静力压与渗透压差别。美国专利第3，845，770、3,916,899与4，160，020号及常用聚合物手册(HandbookofCommonPolyners)，ScottandRoff,Eds.,CRCPress,Cleveland,Ohio(1971)中的所述聚合物是本领域已知的。000152所述壁也可包含流量调节剂。流量调节剂是一种加入以帮助调节液体通过所述壁的渗透性或流量的化合物。流量调节剂可以是流量增加剂或流量减小剂。所述流量调节剂可以预先选择增加或减小液体流量。？1起对液体如水的渗透性显著增加的流量调节剂常常本质上是亲水的，而那些引起对液体如水的渗透性显著减小的流量调节剂本质上是疏水的。如所述壁内含有调节剂，则壁内调节剂的量一般为约0.01至20%重量或更多。流量调节剂可包括多羟基醇、聚(亚烷基)二醇、聚(亚烷基)二醇、亚烷基二醇的聚酯等等。典型的流量增加剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等;低分子量二醇如聚丙二醇，聚丁二醇与聚戊二醇；聚亚烷基二醇如聚(l，3-丙二醇)、聚(l，4-丁二醇)、聚(l，6-己二醇)等等；脂肪族二醇如1，3-丁二醇、1，4-环戊二醇(pentamethyleneglycol)、1，4-环己二醇(hexam改hyleneglycol)等等；亚烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1,2,4-己三醇、1,3，6-己三醇等等；酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。目前优选的流量增加剂包括一组双官能嵌段共聚物，称为泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的聚氧化烯烃衍生物。具代表性的流量减小剂包括被烷基或烷氧基或烷基与烷氧基同时取代的邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、邻苯二曱酸二曱酯与邻苯二曱酸二(2-乙基己基)fi旨，邻苯二曱酸芳基酯如邻苯二甲酸三苯基酯、邻苯二甲酸丁千酯；不溶性盐如硫酸钩、硫酸钡、磷酸钩等等；不溶性氧化物如二氧化钛；粉末状、颗粒状及类似形态的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸曱酯、聚碳酸酯与聚砜；酯如用长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性且大体上水不渗透性填料；与以纤维素为基础的壁形成材料相容的树脂，等等。1000153可包括于半透性壁材料中给予所述壁柔韧性与延展性的其它材料，使所述壁脆性较小至无脆性且致使其具有抗撕强度。合适的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂如邻苯二曱酸二千酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二曱酸丁辛酯、具有6至11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯等等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯类如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸盐、偏苯三酸三异辛酯、偏苯三酸三异壬酯、乙酸异丁酸蔗糖、环氧化豆油等等。如壁内含有增塑剂，则壁内增塑剂的量为约0.01%至20%重量或更高。剂型的制造000154简言之，所述剂型用以下基本步骤制造，这些步骤在下文中被非常详细地讨论。尽管上升的释放速度可以只用单个药物层与单个推动移位层获得，但是所述片芯原则上可以包括多个药物层与多个推动移位层。任选地，可以调节药物层与推动移位层的比率来提供较大或较小的从所述片芯的药物层的释放速度。因而，增加较大的释放速度，大于约8-10小时。000155所述片芯首先被形成并用流动促进层包衣；所述包衣片芯接着干燥，虽然此步骤是任选的；然后加上半透性壁。接着用一种合适的方法(例如激光钻孔)提供一个孔，虽然可以用提供一个在稍后时间形成的孔(一个可形成的孔)的可选方法。最后，成品剂型干燥并现成可用或用速释药物包衣层包衣。000156所述药物层形成为含有非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药、粘合剂与其它组分的混合物。依照本发明的模式与方式，所述药物层可以通过粉碎由颗粒形成，典型地为含有所述化合物的片芯，此粉碎过程产生用在药物层结构中的药物与共存的聚合物的大小。产生颗粒的方法包括制粒、喷雾干燥、筛分、冷冻干燥、轧碎、研磨、流能磨研磨、微粉化与切碎来产生预期的微米粒度。所述工艺过程可用粉碎设备进行，如微粉磨机、流能磨、研磨机、轧制机、锤磨机、磨碎机、碾碎机、球磨机、振荡球磨机、撞击粉碎机、离心粉碎机、粗压碎机与细碎机。颗粒的大小可通过筛分来确定，包括栅筛、平板筛、摆动筛、旋筒筛、摇动筛、振动筛与往复筛。制备药物与粘合剂的所述方法与设备在制药科学(PharmaceuticalSciences),,Remington,17thEd"pp.1585-1594(1985);化学工程师手册(ChemicalEngineerHandbook),Perry,6thEd"pp.21-13至21-29(1984);/owma/尸/wmacet/"ca/6We"c&s,Parrot,Vol.61,pp.813-829(1974);与化学工程师(ChemicalEngineer),Hixon，pp.94-103(1990)中公开。00015"分别适合于制造用于本发明所述剂型中的壁、层、包衣与底衣的示例性溶剂包含水性与惰性有机溶剂，这些溶剂不会相反地损害用来构成所述剂型的材料。所述溶剂广泛地包括选自一组由以下溶剂组成的溶剂的成员水性溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪族烃、卣代溶剂、脂环族、芳香族、杂环溶剂及其混合物。典型的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、曱基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯曱烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甘醇二曱醚、水、含有无机盐如氯化钠、氯化4丐等等的水性溶剂，及其混合物如丙酮与水、丙酮与曱醇、丙酮与乙醇、二氯曱烷与曱醇、以及二氯乙烷与曱醇。000158锅包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的剂型。在锅包衣系统中，所述壁形成组合物的底衣可以通过连续喷雾各自的组合物于包含药物层及推动层的双层片芯上并在旋转包衣锅内转动来沉积得到。锅包衣机因其商业规模上的可用性可以被使用。其它技术可以用于包衣药物片芯。被包衣的剂型可在强制通风的炉内或在温度与湿度可控的炉内干燥以除去所述剂型中的溶剂。干燥条件将在可用的设备、环境条件、溶剂、衣料、包衣厚度等等的基础上常规地被选择。0001591其它包衣技术也可应用。例如，所述剂型的半透性壁与底衣可在一种使用空气悬浮方法的技术中形成。这一方法包括在空气流中悬浮并转动双层片芯，内层底衣组合物及外层半透性壁形成组合物直到在任一操作中底衣层与外层壁包衣被加于双层片芯上。空气悬浮方法很适合于独立形成所述剂型的壁。空气悬浮方法在美国专利第2,799,241号；J.Am.Pharm.Assoc"Vol.48，pp.451-459(1959);及ibid.Vol.49，pp.82-84(1960)中被描述。所述剂型也可以用Wurster空气悬浮包衣机用例如二氯曱烷甲醇为潜溶剂包衣。Aeromatic空气悬浮包衣机可以通过应用潜溶剂使用。000160本发明的所述剂型可以通过标准技术制造。例如，所述剂型可通过湿法制粒技术制造。在湿法制粒技术中，包含第一层或药物组合物的药物与组分用有机溶剂，如变性无水乙醇为制粒液体混合。形成第一层或药物组合物的组分各自通过预选的筛子并接着在混合机内混合。接下来，其它包含第一层的组分可溶于部分制粒液体，如上述溶剂。然后，在混合机内连续的混合下，后来制备的湿混合物緩慢地加入药物混合物中。加入制粒液体直至得到湿混合物，所得湿物料混合物接着强制通过预先确定的筛子到炉盘上。所得混合物于24°C至35°C在强制通风的炉中干燥18至24小时。干燥的颗粒接着整粒。接下来，将硬脂酸镁加入药物颗粒中，然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分钟。所述组合物被压成层状，例如，在Manesty⑧压片机。压片机的速度设在20rpm且最大负荷设在2吨。第一层靠着形成第二层的组合物压制，所得双层片投料于Kilian⑧干法包衣压片机，用无药包衣层包围，之后是外壁溶剂包衣。0001611在另外的制造过程中，组成面对释药孔的第一层的活性物质(例如非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药)与其它组分混合并压制成固体层状物。所得层状物具有与所述层状物在剂型中所占面积的内部尺寸相应的尺寸，且也具有与和其形成接触排列的第二层相应的尺寸。药物与其它组分也可通过常规方法，如球磨机粉碎、碾压、搅拌或轧制机粉碎，用溶剂混合并混合成固体或半固体形式，接着压制成预先选择的形状。接下来，可膨胀层，例如一层渗透性聚合物组合物，用同样的方式被放置与药物层接触。所述药物制剂层与渗透性聚合物层的分层可用常规的双层压制技术制作。所述接触的两层首先用流动促进底衣包衣并接着用外层半透性壁包衣。空气悬浮与空气翻动方法包括在含有延迟形成的组合物的空气流中悬浮与翻动压制的接触的第一与第二层直至第一与第二层被所述壁组合物包围。用USP7型间隔释放仪制备样品。称量每个待测剂型，接着将其粘于有尖锐末端的塑料棒，将每根棒附于一根释放速度浸渍臂。每根释放速度浸渍臂被附在一个上/下往复的摇动器上(USP7型间隔释放仪)，在振幅为约3cm且每周期为2至4秒的条件下进行操作。带有附着系统的棒末端连续地浸在装有50ml酸化水(用磷酸酸化至pH为3.00±0.05)在控制为37。C±0.5°C的恒温水浴中平衡的50ml校准试管中。在每个卯分钟的时间间隔结束时，所迷剂型转移至下一排装有新鲜酸化水的试管。按所需的间隔数重复此步骤直至释放完全。接着移去含有释放药物的溶液管并在冷却至室温。冷却后，向每只管加入酸化水至50ml刻度线，彻底混合每份溶液，接着转移至样品瓶用高压液相色谱法(HPLC)分析。药物标准溶液以包括5昭至约400昭范围的浓度增量制备并用HPLC分析。用线性回归分析建立标准浓度曲线。从释放试验获得的药物样品用HPLC分析，并用线性回归分析测定药物浓度。计算每个释放间隔释放的药物量。[0002231本发明多种剂型的释放速度试验结果图示于FIG.2-7与以下的表2中。如FIG.2A与2B所示，具有59mg75/25CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的剂型显示约8小时的T9。，累积释放速度图见FIG.3与FIG.5A-D。由FIG.2与3可见，剂型以上升的释放速度释放朴热息痛与氢可酮，其中药物释放百分数作为时间的函数未显示恒定的释放速度，而是随时间轻微地增加直至约80%至90%的药物被释放。朴热息痛与氢可酮释力文速度的增加是由于药物层被排出时推动移位层增加的渗透活性，这种释放速度的增加在药物包衣层不存在与存在的情况下均被观察到。如FIG.2A、2B与5A所示，具有药物包衣层的剂型也显示上升的释放速度，并显示从药物包衣层中约1/3总剂量的初始释放。在将所述剂型放入释放试验的水性环境后，氢可酮最初的峰释放速度被观察到在1小时内发生，第二个峰释放速度被观察到在约5至7小时内发生。FIG.5C也显示朴热息痛从药物包衣层中的初始释放，随后是轻微上升的释放速度直至约7小时。氢可酮与朴热息痛的累积药物释放分别见FIG.5B与5D,图中显示初始药物释放，随后是轻微上升的释放速度。000224如FIG.2A、2B与FIG.6A-D所示，具有40mg75/25CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的剂型显示约6小时的T9Q。如FIG.6A所示，具有药物包衣层的剂型显示约1/3总剂量的氯可酮从药物包衣层中的初始释放，随后是上升的氬可酮释放速度达在约4至6小时内发生的第二个峰释放速度。FIG.6C显示朴热息痛从药物包衣层中的初始释放，随后是约5-6小时的轻微上升的释放速度。氢可酮与朴热息痛的累积药物释放分别见FIG.6B与6D,图中显示初始药物释放，随后是轻微上升的释放速度。[000225如FIG.2A、2B与FIG.7A-D所示，具有60mg80/20CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的剂型显示约10小时的T90。这些剂型显示比以6与8小时的丁9。值为特征的前述系统平坦的释放曲线。如FIG.7A所示，具有药物包衣层的剂型显示约1/3总剂量的氢可酮从药物包衣层中的初始释放，随后是轻微上升的氢可酮释放速度达在约7至8小时内发生的第二个峰释放速度。FIG.7C显示朴热息痛从药物包衣层中的初始释放，随后是约5-6小时的轻微上升的释放速度。氬可酮与朴热息痛的累积药物释放分别见FIG.7B与7D，图中显示初始药物释放，随后是轻微上升的释放速度。0002261在从实施例1得到的样品A、B与C上进行的释放速度试验结果列于以下表2中。累积释放的结果列于表3与4。表2.朴热息痛与重酒石酸氫可酮对时间的平均释;jfcil度(mg/hr)<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>000227如这些数据所示，所述剂型随时间过去显示上升的释放速度。由于药物包衣层的存在，不能测定在l小时时间点从緩释剂型中的初始释放。然而，所述剂型从2小时时间点开始显示释放速度的增加至达在约T7o的时间间隔时发生的最大释放速度，释放数椐显示对于丁9()为6小时的剂型在2与5小时之间发生的重酒石酸氩可酮与朴热息痛释放速度的增加分别约69%与74%;对于T卯为8小时的剂型在2与7小时之间发生的重酒石酸氢可酮与朴热息痛释放速度的增加分别约86%与96%;对于T卯为10小时的剂型在2与5小时之间发生的重酒石酸氢可酮与朴热息痛释放速度的增加分别约48%与20%。对于Tw小于IO小时的剂型，释放速度的增加最显著。表3.朴热息痛的释放模式(％释放)<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表4.氢可稱的释放模式(。/。4^放)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>实施例000228实施例1中所制备的剂型的体内有效性与安全性测试如下000229124名健康志愿者，12名男性12名女性，参加标签公开随机四周期交叉研究设计的I期临床试验。等数量的男性受试者与女性受试者一起配对分在四组的一组中。每种性别的受试者随机地分配于下述四种顺序的用药方案以避免顺序偏见及顺序与性别的混乱。[0002301四种治疗选项被依次测试，单个治疗方案在研究第1天给药。包括至少6天的洗净期来分隔给药日。如以下表5所示除一例外，在研究过程中每个治疗组接受四种治疗的每一种治疗。那一例外不包括在药动学参数的分析中。对于四个周期的每个周期，受试者被口服给予四种治疗选项的一种，这四种治疗选项如下0002311由实施例1中所述方法制备的控释HBH/APAP产品(2片共含30mgHBH与1000mgAPAP),具有大约6小时的目标T卯值(方案A);0002321由实施例1中所述方法制备的控释HBH/APAP产品(2片共含30mgHBH与1000mgAPAP),具有大约8小时的目标丁9()值(方案B);000233由实施例1中所述方法制备的控释HBH/APAP产品(2片共含30mgHBH与1000mgAPAP)，具有大约10小时的目标T卯值(方案C);或000234对照药物NORCO,含有10mgHBH与325mgAPAP的HBH与APAP速释制剂，每4小时给药在12小时的间期内共给3次药(方案D)。表5.用药方案顺序<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>0002351方案A-C的控释产品与方案D的第一次剂量于研究第1天在严格禁食的条件下给药。在给药后大约如下的时间从每个接受治疗方案A-C的受试者采集血样进行药动学取样0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、lhr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。对于接受治疗方案D的受试者，在第一次剂量给药后大约如下的时间采集血样0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、4.25hr、4.5hr、5hr、6hr、8hr、8.25hr、8.5hr、9hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。0002361处理血样分离血浆进行进一步的分析，氢可酮与朴热息痛血浆浓度用一种有效的HPLC/MS/MS方法测定，氢可酮在0.092与92ng/mL间定量，朴热息痛在5与10,000ng/mL间定量。[000237用非隔室方法评估氢可酮与朴热息痛的药动学参数值。校正血浆浓度被以确定药动学参数中的有效性。0002381所观测到的最大血浆浓度(C臓)与C鹏对应的时间(达峰时间，T目)从血浆浓度-时间数据直接测得。末期消除速度常数(P)值从由血浆曲线末段对数线性相得到的血浆浓度对数值与时间数据的最小二乘法线性回归的斜率获得。末段对数线性相用WinNonlin-ProfessionalTM,4.0.1版(Pharsight/>司，MountainView,CA)与目测来确定。最小的三个浓度-时间数^J居点用于测定P。末期消除半衰期(t,/2)以ln(2)/p计算。0002391从零时间到最后可测浓度的时间(AUQ的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)用线性梯形法计算。通过用(3除最后的可测血浆浓度(Ct)将AUC外推至无穷大时间。用AUC^表示AUC的外推部分，从零时间到无穷大时间(AUCJ的AUC计算如下000240外推AUC(AUCJ对总AUC^的贡献百分数通过用AUC^除AUC^并用100乘这个商来计算。表观口服清除率值(CL/F,其中F为生物利用度)通过用AUC^除给药剂量来计算。0002411对每名受试者与每个方案，氢可酮和朴热息痛的血浆浓度及其药动学参数值一起被列成表，且对每个取样时间与每个参数进行概要统计学分析计算。000242每个CR方案相对于IR方案的生物利用度通过从AUC自然对数的分析得到的90%置信区间用双单侧检验法评价。这些置信区间通过将表示与对数平均值的差值的置信区间端点指数化而获得。0002431上述分析在经有效性校正药动学参数上进行。结果000244氢可酮与朴热息痛的血浆浓度图示于FIG.8A与8B。如这些图所说明的，接受两片根据实施例1的步骤制备的三种剂型中的每一种剂型的志愿者显示在零时间口服给药后氢可酮与朴热息痛血浆浓度的迅速升高。由于氢可酮与朴热息痛从药物包衣层中的释放，氢可酮与朴热息痛的血浆浓度达到最初的峰值。在氢可酮与朴热息痛的初始释放之后，所述剂型的緩释提供氬可酮与朴热息痛的连续释放给患者。0002451就氢可酮与朴热息痛两者的AUC而言，因为评价生物等效性的90%置信区间包括在0.8至1.25的范围内，试验方案A(6小时释放原型)、B(8小时释放原型)及C(IO小时释放原型)与对照方案D(NORCO)等效。0002461就氢可酮的Cmax而言，因为评价生物等效性的90%置信区间包括在0.8至1.25的范围内，试验方案A(6小时释放原型)、B(8小时释放原型)及C(IO小时释放原型)与对照方案D(NORCO)等效。就氢可酮的Cmax而言，因为评价生物等效性的90%置信区间包括在0.8至1.25的范围内，试验方案A与对照方案D(NORCO)等效。与方案D相比，方案B与C的氢可酮Cmax中心值低16%与25%。与方案D相比，方案A、B与C的朴热息痛Cmax中心值低9%与13%。实施例000247制备制剂以考察特定制剂提供的体夕卜/体内相关性。除药物包衣层与透明包衣被从这些制剂中省略外，如实施例l所述用列于表6的組合物制备所迷制剂。半透膜组合物为75%乙酸纤维素/25%泊洛沙姆188。制剂#1也含有0.75%硬脂酸与0.25%硬脂酸镁作为润滑剂，而制剂#2含有1.0%硬脂酸为润滑剂。如以上实施例2所述进行体外释放测定。表6:制剂组合物(wt。/。)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>000248以2小时间隔给予3个剂型的方案给药12小时，在狗体内测定体内过程。所有系统在第13小时后回收并分析残留药物。系统的体内转运时间与坚固性也被测定。残留药物量与转运时间相关。1000249体内研究结果显示无表面活性剂的剂型在体外释放活性物质，但体内释放在某些情况下由于未溶解的药物层在所述剂型上的粘附而被延迟。作为结论，为了朴热息痛从所述剂型中的完全释放与得到好的体外/体内相关性，较高量表面活性剂的存在是需要的，至少对于所测含高浓度朴热息痛的剂型。实施例0002501制备另外的制剂以考察可选的粘合剂、崩解剂、聚环氧乙烷N-80及表面活性剂来提供含高载药量朴热息痛与较小量重酒石酸氢可酮剂型的控释。依照实施例1中阐明的通用步骤，用以下组合物制备这些制剂，这些制剂缺少药物包衣层或透明包衣。半透膜组合物为75%乙酸纤维素/25%泊洛沙姆188。所有制剂包含另外1%的润滑剂。表7:代表性制剂中药物层的组合物(wt。/。)<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>000251制备这些制剂并在如实施例2中所述的体外释放试验中进行测试。所述剂型通常以约20-60mg/hr的速度释放朴热息痛8-9小时，平均大约40mg/hr。使用表面活性剂卖泽制备的制剂具有可与使用泊洛沙姆制备的制剂相比的释放速度与释放模式。000252制剂4-6使用微粉化的朴热息痛制备，其释放速度显示较大可变性。Tween80与CremophorEL的使用导致可与泊洛沙姆或卖泽相比的释放速度。制剂7-9使用非微粉化的朴热息痛制备，显示较一致的释放速度。制剂#8显示在其它制剂中未见到的约80mg/hr的初始突释。0002531制剂10与ll使用可选的崩解剂羧甲基淀粉钠与海藻酸钠制备。这两种制剂不用表面活性剂制备，显示更显著的上升释放速度。1000254制备制剂12-15并如所述进行测试。在制剂13与14中还有0.5%胶体二氧化硅，在每种这些制剂中润滑剂硬脂酸与硬脂酸镁的量有微小变化。每种这些制剂上的半透膜包衣为64mg，使用77%乙酸纤维素398-10与23%泊洛沙姆188的比率。朴热息痛与氢可酮从制剂#12-14中的累积释放速度见FIG.7A与B。实施例000255用实施例1中大体上所述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分80.86wt。/o布洛芬(USP，25微米)；4.5wto/o聚维酮，USP,PhEur(K29-32);4.5wt%HPC，JF;4.0wt%交联羧甲基纤维素钠，NF;3.0wt。/o月桂基硫酸钠，NF;1.74wt。/o重酒石酸氢可酮；1.0wt。/。硬脂酸，NF;0.4wt。/o硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分63.7wt。/o聚环氧乙烷(7000K，NF);30.0wt%NaCl,5wt。/。聚维酮USP，PhEur(K29-32);1wt。/。硬脂酸镁，NF，PhEur,JP;0.25wt。/o三氧化二铁，NF;0.08wt%BHT,NF。半透膜由75wt0/。乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt。/o泊洛沙姆188，NF组成。0002561此剂型在笫一小时产生14.5mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是上升的释放速度，在9小时达最大释放速度约50mg/hr，在迅速降至基线水平前总的緩释约9小时，T卯为约9小时。大部分剂量以上升的释放速度释放。结果图示于FIG.9，释放速度数据见FIG.9A，累积释放数据见FIG.9B。这些数据显示含有聚维酮不含渗透剂的此制剂提供的无突释与主要为上升释放的释放图。实施例0002571用实施例1中大体上所述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包括以下成分81.85wty。布洛芬(USP,25微米)；8.0wt%HPC,NF;3.0wt。/o聚维酮，USP，PhEur(K29-32);4.0wt%交联羧甲基纤维素钠，NF;3.0wto/o月桂^i^克酸钠，NF;1.75wt%f酒石酸氢可酮；1.0wt。/o硬脂酸，NF;0.4wt。/。硬脂酸镁，NF。推动层包含以下成分63.7wt。/o聚环氧乙烷(7000K，NF);30.0wt%NaCl，5wty。聚维酮USP,PhEur(K29-32);1wto/。硬脂酸镁，NF,PhEur,JP;0.25wt。/。三氧化二铁，NF;0.08wt%BHT，NF。半透膜由75wt%乙酸纤维素，NF(398-10)与25wt。/。泊洛沙姆188,NF组成。0002581此剂型在第一小时产生8.2mg/hr的布洛芬初始平均释放速度，随后是上升的释放速度，在8小时达最大释放速度约67mg/hr，在迅速降至基线水平前总的緩释约9小时，丁90为约9小时。大部分剂量以上升的释放速度释放。结果图示于FIG.10。这些数据显示含有较大比例羟丙基纤维素与聚维酮不含渗透剂的此制剂提供的无突释与主要为上升释放的释放图。000259上述示例性的实施例用来说明而不是限制本发明的所有方得到的许多变化与改进中执行。如以下权利要求所定义的，所有这种变化与改进被考虑在本发明的范围与精神内。权利要求1.一种缓释剂型，所述剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐，且适合以可溶蚀性的固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少约4小时。2.权利要求1的緩释剂型，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至约8小时。3.权利要求1的緩释剂型，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被释放出。4.权利要求1的緩释剂型，其中在上升的释放速度后释放速度迅速下降。5.权利要求1的緩释剂型，其中所述剂型在12小时内释放至少90%的活性物质。3.权利要求1的緩释剂型，其中所述可溶蚀性固体进一步包含表面活性剂。4.权利要求1的緩释剂型，其中所述药用活性物质在25。C溶解度小于约50mg/ml。5.权利要求4的緩释剂型，其中所述药用活性物质在25。C溶解度小于约10mg/ml。6.权利要求3的緩释剂型，其中所述表面活性剂为非离子型或离子型表面活性剂。7.权利要求6的緩释剂型，其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯酯、糖酯类表面活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚、聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物，及其混合物。8.权利要求7的緩释剂型，其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、糖酯类表面活性剂或其混合物。9.权利要求1的緩释剂型，其中所述可溶蚀性固体包含约5至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂。10.权利要求1的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约1至约15%重量百分比的表面活性剂。11.权利要求1的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比至少约20%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。12.权利要求11的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比至少约60%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。13.权利要求12的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约60%至约95%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。14.权利要求11的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约20%至约95%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。15.权利要求14的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约40%至约95%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。16.权利要求15的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约60%至约95%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。17.权利要求16的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约70%至约90%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。18.权利要求n的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约75%至约85%的百分组成存在于可溶蚀性固体中。19.权利要求1的緩释剂型，其中在可溶蚀性固体中进一步包含至少一种另外的药用活性物质。20.权利要求19的緩释剂型，其中所述药用活性物质具相似的溶解性。21.权利要求19的緩释剂型，其中所迷药用活性物质具不同的溶解性。22.权利要求19的緩释剂型，其中所述药用活性物质以相对于彼此成比例的速度从所述剂型中释放。23.权利要求1的緩释剂型，进一步包含含有有效剂量的至少一种药用活性物质的速释药物包衣层。24.—种用于药用活性物质口服给药的緩释剂型，所述剂型包含(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的药用活性物质及其药学上可接受的盐的药物层；(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层；(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；其中所述剂型提供上升的药用活性物质释^:速度至少4小时。25.权利要求24的緩释剂型，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被释放出。26.权利要求24的緩释剂型，其中所述剂型显示的最大释放速度比该剂型显示的最小释放速度至少大20%。27.权利要求24的緩释剂型，其中所述药物层进一步包含粘合剂、崩解剂或其混合物。28.权利要求24的緩释剂型，其中所述药物层进一步包含表面活性剂。29.权利要求28的緩释剂型，其中所述表面活性剂为非离子型或离子型表面活性剂。30.权利要求29的緩释剂型，其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯酯、糖酯类表面活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚、聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物，及其混合物。31.权利要求30的緩释剂型，其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、糖酯类表面活性剂或其混合物。32.权利要求24的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比至少约20%的百分组成存在于药物层中。33.权利要求32的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约20%至约95%的百分组成存在于药物层中。34.权利要求33的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约40%至约95%的百分组成存在于药物层中。35.权利要求34的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约60%至约95%的百分组成存在于药物层中。36.权利要求35的緩释剂型，其中所述药用活性物质以重量百分比约70%至约90%的百分组成存在于药物层中。37.权利要求24的緩释剂型，其中所述药用活性物质在25。C溶解度小于约50mg/ml。38.权利要求24的緩释剂型，其中所述药用活性物质在25。C溶解度小于约10mg/ml。39.权利要求24的緩释剂型，其中所述药物层进一步包含至少一种另外的药用活性物质。40.权利要求39的緩释剂型，其中所述药用活性物质具相似的溶解性。41.权利要求39的緩释剂型，其中所述药用活性物质具不同的溶解性。42.权利要求39的緩释剂型，其中所述药用活性物质以相对于彼此成比例的速度从所述剂型中释放。43.权利要求24的緩释剂型，其中所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境。44.权利要求24的緩释剂型，进一步包含含有有效剂量的至少一种药用活性物质的速释药物包衣层。45.权利要求24的緩释剂型，其中所述药用活性物质选自非阿片类镇痛药、抗生素、抗癫痫药或其组合。46.权利要求39的緩释剂型，其中所述至少一种另外的药用活性物质选自阿片类镇痛药、胃保护药或5-HT激动剂。47.权利要求24的緩释剂型，进一步包含药物包衣层，所述药的药用活性物质。48.—种给有需要的患者提供渐增剂量药用活性物质的緩释的方法，所述方法包括口服给予含有药用活性物质及其药学上可接受的盐、粘合剂与崩解剂，并适合以可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放的剂型，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少约4小时。49.一种提供治疗有效剂量药用活性物质的緩释的方法，所述方法特征为给予患者高剂量、低溶解性和/或低溶出速度药物，包含口服给予含有药用活性物质及其药学上可接受的盐，并适合以可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放的剂型，其中所述可溶蚀性固体包含至少60%重量的药用活性物质，且其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少约4小时。50.—种给有需要的患者提供治疗有效剂量的药用活性物质的方法，所述方法包括口服给予组合物，所述组合物包含在药物层内以至少20%重量存在的治疗有效量的药用活性物质，此药物层包含在由至少部分半透性的壁形成的腔室内，并有释药孔与其毗连；包含在腔室内位于释药孔远側端的推动移位层，当置于水性使用环境时，推动移位层提供所述组合物从腔室中的緩释；位于半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；其中所述药物层以可溶蚀性固体暴露于使用环境，且其中所述剂型提供上升的药用活性物质释》文速度至少4小时。51.权利要求50的方法，进一步包含药物包衣层，所述药物包衣层包含位于至少部分半透性的壁外表面的治疗有效量的速释治疗组合物。52.权利要求50的方法，其中治疗组合物提供上升的药用活性物质释放速度约5小时至约8小时。53.权利要求50的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约20至约95%重量的药用活性物质。54.权利要求53的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约40至约95%重量的药用活性物质。55.权利要求54的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约60至约95%重量的药用活性物质。56.权利要求55的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约75至约85%重量的药用活性物质。57.权利要求50的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约5至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂。58.权利要求50的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约1至约15%重量百分比的表面活性剂。59.—种提供代谢相对迅速的药用活性物质的患者血浆中有效浓度的方法，所述方法包括口服给予含有药用活性物质及其药学上可接受的盐且适合以可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放的治疗组合物，其中所述可溶蚀性固体包含药用活性物质，并且其中所述治疗组合物提供上升的药用活性物质释放速度至少约4小时。60.权利要求59的方法，其中所述治疗组合物进一步包含药物包衣层，所述药物包衣层含有足以在有需要的患者体内提供速释效果的治疗有效量的药用活性物质。61.权利要求59的方法，其中所述治疗组合物提供上升的药用活性物质释放速度约4小时至约8小时。62.权利要求59的方法，其中所述治疗组合物在患者体内提供药用活性物质的大体上零级的血浆曲线。63.权利要求59的方法，其中所述治疗组合物在患者体内提供药用活性物质的上升的血浆曲线。64.权利要求59的方法，其中所述治疗组合物在患者体内提供药用活性物质的下降的血浆曲线。65.权利要求60的方法，其中所述速释药物包衣层在患者血浆中提供治疗有效量的药用活性物质，且由治疗组合物提供的上升的释放速度在一段延长的时间内维持患者血浆内药用活性物质浓度在治疗浓度范围。66.权利要求59的方法，其中所述可溶烛性固体包含约20至约95%重量的药用活性物质。67.权利要求66的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约60至约95%重量的药用活性物质。68.权利要求59的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约5至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂。69.权利要求59的方法，其中所述可溶蚀性固体包含约1至约15%重量百分比的表面活性剂。70.—种提供有效剂量的相对迅速地在患者体内产生耐受的药用活性物质的方法，所述方法包括口服给予治疗组合物，所述治疗组合物包括包含在药物层内的有效剂量的患者体内相对迅速地产生耐受的药用活性物质；渗透推动组合物；至少部分半透性的壁与用于从所述剂型中释放治疗组合物的在壁内的释药孔；位于半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；其中所述药物层与推动组合物被至少部分半透性的壁包围，其中所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境，且其中所述剂型还提供上升的药用活性物质释放速度从而在患者血浆内提供渐增的药用活性物质浓度。71.—种治疗有需要的人类患者的疼痛的方法，所述方法包括口服给予含有治疗组合物的剂型，所述治疗组合物包含非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药及其药学上可接受的盐，所述剂型适合以可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放，其中所述非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药以相对于彼此成比例的速度释放，且其中所述治疗组合物提供上升的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药释放速度至少约4小时。72.权利要求71的方法，其中所述非阿片类镇痛药按重量百分比以可溶蚀性固体的约60%至约95%重量存在。73.权利要求71的方法，其中所述非阿片类镇痛药按重量百分比以可溶蚀性固体的约70%至约90%重量存在。74.权利要求19的緩释剂型，其中所述药用活性物质以相对于所述剂型中每种活性物质的各自重量成比例的速度从所述剂型中释放。75.权利要求39的緩释剂型，其中所述药用活性物质以相对于所述剂型中每种活性物质的各自重量成比例的速度从所述剂型中释放。全文摘要提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐并适合以可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放，其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。本剂型能够释放高剂量的难溶或溶出缓慢的活性物质。当另外的药用活性物质存在时，该物质以与该剂型中各活性物质的各自重量成比例的速度从该剂型中释放。同时公开了用该剂型治疗人类疾病的方法。文档编号A61K31/00GK101208076SQ200480034613公开日2008年6月25日申请日期2004年9月24日优先权日2003年9月26日发明者D·埃德格伦,E·克鲁兹,G·鲁尔曼申请人:阿尔扎公司