专利名称：一种治疗小儿腹泻的颗粒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，尤其是一种治疗小儿腹泻的中药制剂——秋泻灵颗粒剂。
背景技术：
小儿腹泻是一种较为常见的病症，许多婴幼儿常因脾虚湿困及消化不良引起腹泻，尤其是秋天，轮状病毒致使许多婴幼儿患轮状病毒性肠炎等小儿泻泄病症。
目前治疗婴幼儿秋季腹泻的药物虽有多种，但疗效一般。败酱科植物马蹄香Valeriana jatamansi Jones的干燥根茎和根，其味辛，性温，微苦，具有理气止痛，消炎止泻，祛风除湿等功效，常用于治疗疳积，胃腹胀痛，消化不良，腹泻，痢疾，风湿痹痛，腰膝酸软等病症。但由于现有的制剂多为药液合剂，不仅使用、携带不便，而且保质期短，疗效不明显。因此，有必要研制并开发新的生物利用度较高的药物，以满足患儿的需求。
发明内容
为克服现有药物存在的种种不足，本发明提供一种疗效显著，能够治疗婴幼儿一切腹泻病，且携带、服用方便，保质期长，无任何毒副作用及不良反应的治疗小儿腹泻的药物——秋泻灵颗粒剂。
本发明通过下列技术方案实现一种治疗小儿腹泻的颗粒剂，其特征在于它由下列成分马蹄香提取物 100-150ml蔗糖粉 950-980g经下列方法制得a、取马蹄香净药材，按1∶2-5的重量比加水煮沸，收集蒸馏液，药液过滤，药渣按上述方法重复提取一次，合并蒸馏液重复蒸馏，收集初蒸馏液备用，药液过滤；b、将上述a步骤所得二次过滤药液合并后，浓缩，加乙醇至含醇量为50-60％，静置40-60小时，过滤，回收乙醇至滤液无醇味，浓缩并加入a步骤中重复蒸馏后的剩余蒸馏液，继续浓缩至相对密度为1.2-1.25，80℃温度下，即得马蹄香提取物——浸膏；c、将马蹄香提取物与蔗糖粉按上述配比混匀，制成颗粒，经干燥后，喷加a步骤收集的初蒸馏液，混匀后装袋，即得颗粒剂产品。
本发明具有下列优点和积极效果采用上述方案得到的颗粒剂，不仅疗效显著，能够治疗婴幼儿一切腹泻病，而且体积小，易携带，易服用，同时易于贮藏、运输，制备过程中不添加任何防腐剂，产品质量稳定，可靠性、安全性高，无任何毒副作用和不良反应。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例11、取马蹄香净药材1000克，置于蒸馏器内，加水2000毫升，加热至沸，收集蒸馏液500毫升，药液过滤，药渣再按上述方法重复提取一次，药液过滤，合并二次蒸馏液后再重新蒸馏，收集初蒸馏液10ml备用；2、将上述1步骤所得二次过滤液合并，浓缩得500毫升，加乙醇并使含醇量为50％，静置40小时，过滤，回收乙醇至滤液无醇味，浓缩并加入1步骤中重复蒸馏后的剩余蒸馏液，继续浓缩至相对密度为1.2，80℃温度下(1.2是80℃温度下测得的密度值，以下同)，即得马蹄香提取物——浸膏；3、将马蹄香提取物与蔗糖粉按下列配比混匀，制成颗粒，经干燥后，喷加步骤1收集的初蒸馏液10ml，混匀，制成1000克颗粒剂，分装成每袋5克，即得颗粒剂袋装产品马蹄香提取物 100ml蔗糖粉 950g。
实施例21、取马蹄香净药材1000克，置于蒸馏器内，加水5000毫升，加热至沸，收集蒸馏液500毫升，药液过滤，药渣再按上述方法重复提取一次，药液过滤，合并二次蒸馏液后再重新蒸馏，收集初蒸馏液20ml备用；2、将上述1步骤所得二次过滤液合并，浓缩得500毫升，加乙醇并使含醇量为60％，静置60小时，过滤，回收乙醇至滤液无醇味，浓缩并加入1步骤中重复蒸馏后的剩余蒸馏液，继续浓缩至相对密度为1.25，80℃温度下，即得马蹄香提取物——浸膏；3、将马蹄香提取物与蔗糖粉按下列配比混匀，制成颗粒，经干燥后，喷加步骤1收集的初蒸馏液20ml，混匀，制成1000克颗粒剂，分装成每袋5克，即得颗粒剂袋装产品马蹄香提取物 150ml蔗糖粉 980g。
实施例31、取马蹄香净药材1000克，置于蒸馏器内，加水3500毫升，加热至沸，收集蒸馏液500毫升，药液过滤，药渣再按上述方法重复提取一次，药液过滤，合并二次蒸馏液后再重新蒸馏，收集初蒸馏液30ml备用；2、将上述1步骤所得二次过滤液合并，浓缩得500毫升，加乙醇并使含醇量为55％，静置50小时，过滤，回收乙醇至滤液无醇味，浓缩并加入1步骤中重复蒸馏后的剩余蒸馏液，继续浓缩至相对密度为1.22，80℃温度下，即得马蹄香提取物——浸膏；3、将马蹄香提取物与蔗糖粉按下列配比混匀，制成颗粒，经干燥后，喷加步骤1收集的初蒸馏液30ml，混匀，制成1000克颗粒剂，分装成每袋5克，即得颗粒剂袋装产品马蹄香提取物 130ml蔗糖粉 965g。
为表明本发明之药物疗效，本发明经四百多例临床观察，其结果如下一、临床试验目的通过临床研究，进一步观察评价本发明之秋泻灵颗粒剂治疗小儿脾虚湿困及消化不良引起的腹泻、轮状病毒性肠炎临床疗效及用药安全性。
二、试验方法(一)临床试验总体设计本项试验采用多中心、平行对照、随机单盲试验的设计，对符合纳入标准的研究对象，按就诊顺序，随机分为试验组和对照组，临床试验总病例为400例，试验组与对照组比例为3∶1。考虑到试验过程中多因素的影响，将病例数增加10％，共440例，其中试验组330例，对照组110例，由云南中医学院附属医院、云南省第二人民医院、成都军区昆明总医院、昆明市儿童医院共同承担，同时进行。
1、临床试验病例分配见表1表1 临床试验病例分配表
2、临床试验流程见表2表2 临床试验流程图
(二)病例选择参照卫生部主编规划教材《儿科学》、《中药新药临床研究指导原则》有关内容制定。
1、诊断标准(1)中医诊断标准(依据国家中医药管理局的《中医病症诊断疗效标准》)。
(2)西医诊断标准(依据中国腹泻病诊断治疗方案)。
病程分类A、急性腹泻病病程在2周以内。
B、迁延性腹泻病病程在2周-2个月。
C、慢性腹泻病病程在2个月以上。
病情分类A、轻型无脱水，无中毒症状。
B、中型轻至中度脱水或轻度中毒症状。
C、重型重度脱水或有明显中毒症状(烦燥、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、白细胞记数明显增高等)。
临床分类A、感染性肠炎、痢疾、霍乱等。
B、非感染性饮食性腹泻、症状性腹泻、过敏性腹泻、其他腹泻。
(3)轮状病毒性肠炎的诊断标准(依据卫生部高等医药院校本科教材)。
(4)中医证候诊断标准证候a、伤食证主症大便酸臭，或如败卵。
次症腹部胀满，口臭纳呆，泻前腹痛哭闹，多伴有恶心呕吐，舌苔厚腻，脉滑有力。
b、寒湿证主症大便每日数次或数十次，色较淡，可伴有少量粘液，无臭气。
次症精神不振，不渴或渴不欲饮，腹满，舌苔白腻，脉濡。
(5)症状分级量化记分标准见表3表3 症状分级量化表
2、纳入标准(1)符合的急性腹泻病的非感染性腹泻和轮状病毒性肠炎的西医诊断标准。
(2)符合寒湿证、伤食证的中医征候诊断标准，并具有2项主症、2项次症以上者。
(3)病程≤3天，年龄在3岁以内。
(4)知情同意，志愿受试。获得知情同意书过程应符合GCP规定。
3、排除标准(1)病程＞3天，年龄＞3岁。
(2)重度营养不良，或伴有其他心血管、肝、肾和造血系统等严重全身性疾病患者，精神病患者，过敏体质及对本药过敏者。
(3)除外轮状病毒肠炎的其他感染性腹泻病患者。
(4)已接受相关治疗，可能影响诊断或疗效判定者。
4、病例脱落及终止试验标准(1)因合并症、并发症及过敏等特殊生理变化情况；受试者依从性差；发生不良反应等情况，研究者可决定该病例退出试验。
(2)试者有权中途退出试验，但尽可能了解该病例退出或脱落的原因，并加以记录。
(3)对退出试验的病例，应保留其病例报告表，对其进行分析。
(三)试验方法药品、用法用量及疗程(1)试验组本发明之秋泻灵颗粒规格5克/袋。
用法用量口服，婴儿一次一袋，幼儿一次二袋，每天服四次。
(2)对照组小儿止泻灵颗粒，规格每袋装6克。
用法用量口服，2-3个月婴儿每次1g；4-6个月婴儿每次2g7-9个月婴儿每次3g10-12个月婴儿每次4g1-2岁每次5g；3岁以上每次6g，一日3次。温开水冲服。
(3)疗程三天。以上两组治疗时，均不能使用其它治疗急性腹泻病的中西药物，有脱水及电解质紊乱者根据脱水程度、脱水性质给液体疗法，并记录。若体温＞38’C(腋温实际读数)，视情况给予退热处理，并记录。
(四)疗效评价1、安全性观测(1)一般检查项目体温、心率、呼吸等；(2)血常规、大便常规检查治疗前后各检查一次。
(3)轮状病毒抗原测定(酶联免疫吸附试验)诊为轮状病毒性肠炎者治疗前后各检查一次。
(4)肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)检查试验组治疗前后各检查一次，至少有1/3受试者作检查(每家临床研究单位试验组至少做27例)。
2、疗效性观测临床中医症候第0天、第1天、第2天、第3天各观察一次，按要求认真填写观察表，中医症状及体征按临床症状体征分级标准分别记分。舌、脉等按要求填写。
3、疗效判定标准依据治疗前后患儿的体温及主要症状、体征的变化进行综和评定。
(1)总疗效判定标准临床痊愈大便次数、性状及症状、体征完全恢复正常，异常的理化指标恢复正常。
显效大便次数明显减少(减少至治疗前的1/3或以下)，性状好转，症状、体征及异常理化指标明显改善。
有效大便次数减少至治疗前的1/2以下，性状好转，症状、体征及异常理化指标有所改善。
无效临床症状、体征无改善或加重。
(2)证候疗效判定标准临床痊愈中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％
显效中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。
有效中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％。
无效中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。
(五)安全性评价标准1级安全，无任何不良反应；2级比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药；3级有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；4级因不良反应中止试验。
(六)中止试验标准1、疗程未结束而出现过敏反应或严重不良反应者；2、临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，提出中止临床试验的要求者；3、试验过程中出现严重的其它并发疾病者；4、症状恶化、必须采取紧急措施；5、试验中发现试验药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值者。
(七)不良反应的记录与药物因果关系判断1、不良反应与药物因果关系判断(1)因果判断的有关指标①开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。②可疑的不良反应是否符合药品已知的不良反应类型。③所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。④停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻与消失。⑤再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。
(2)因果关系的判断依据上述五个指标，分析因果关系为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级，见表4。
(3)说明肯定、很可能两级可诊断是不良反应。实验室检查项目超过正常值的20％判为异常。
(八)数据处理与记录存档的规定1、病例报告表验收要严格按方案进行临床工作。验收病例报告表不得少项漏项并制作总表以便统计。
2、对于未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全判断者，予以剔除，剔除病例报告表应详细说明理由。
3、指定的统计人员采用统计学确定随机号，制定随机数字表，试验开始前同病例报告表一同发放，随机数字表和对应的试验药物代码表由云南中医学院附属医院药品临床基地保存。
表4 不良反应因果判断表
(九)统计学分析1、临床资料的统计处理采用SPSS11.0统计软件分析)(1)等级资料用秩和检验或Ridit检验。
(2)计数资料采用频数(构成比)描述，用卡方检验或非参数分析。
(3)计量资料采用均数±标准差描述，用t检验或方差分析。
2、统计要求(1)治疗前组间均衡性的测定。
(2)两组间疗效统计及显著性测定。
治疗前后指标变化的显著性测定。
三、临床试验结果(一)实际各组受试者入选情况试验入组440例，脱落2例，剔除1例。符合方案集437例，全分析集438例，安全集438例。
表5 统计分析人群情况表
表6 脱落或剔除病例情况及统计处理表
(二)一般资料两组病例在性别、年龄、病程、病情轻重、病种、中医证型方面的情况比较见表7表7 性别分布比较
表8 年龄分布比较
表9 病程分布比较
表10 病情程度比较
表11 中医症型分布比较
两组病例从性别、年龄、病程、病情程度、中医证型比较，经统计学检验P＞0.05，无显著性差异，具有可比性。
(三)疗效分析1、总疗效观察见表12表12 总疗效比较
两组总疗效观察，试验组总有效率为97.55％，对照组总有效率为95.45％。两组疗效经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组总疗效优于对照组。
2、中医证候疗效观察见表13表13 中医证候疗效比较
两组证候疗效观察，试验组总有效率为93.58％，对照组总有效率为89.09％。两组疗效经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组总疗效优于对照组。
3、止泻疗效观察(1)止泻时间比较见表14表14 止泻时间比较
两组止泻时间观察，经统计学检验P＜0.05，有非常显著性差异。说明试验组止泻时间比对照组短，差异显著。
(2)止泻病例比较见表154、治疗轮状病毒性肠炎疗效见表16四、安全性评价(一)临床实验室评价
1、试验组血常规观察见表172、试验组肝、肾功能观察见表18表15 止泻病例比较
两组止泻观察，经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组止泻效果优于对照组。
表16 轮状病毒性肠炎疗效
试验组对轮状病毒性肠炎的总有效率为91.14％，对照组为85.71％。经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组对轮状病毒性肠炎的疗效优于对照组。
表17 试验组血常规观察
从表中可知，试验组白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞经统计学检验P＞0.05，说明治疗前后无显著性差异。
表18 试验组肝、肾功能观察
从表中可知，试验组肝、肾功能经统计学检验P＞0.05，说明治疗前后无显著性差异。
(二)安全性结论
1、成都军区昆明总医院一患者，男，7月大，发病6h于2004/12/07就诊，当日下午2时服药时发生呕吐1次，程度轻，药物暂停后又恢复，与试验药物可能无关，未经处理后症状消失，并继续进行治疗。
2、其余试验中心未发生任何的不良反应。全部病例试验过程中实验室指标正常，与安全性有关的生命体征、体格检查均正常，安全性评价2级，说明试验药物临床使用比安全。
五、讨论与总结(一)讨论1、一般资料两组病例从性别、年龄、病程、病情程度、中医证型比较，经统计学检验P＞0.05，无显著性差异，具有可比性。
2、两组总疗效比较两组总疗效观察，试验组总有效率为97.55％；对照组总有效率为95.45％。两组疗效经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组总疗效优于对照组。
3、两组证候疗效比较试验组总有效率为93.58％，对照组总有效率为89.09％经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组证候疗效优于对照组。
4、止泻疗效比较两组止泻时间观察，经统计学检验P＜0.01，有非常显著性差异。说明试验组止泻时间比对照组短，差异显著。两组止泻例数观察，经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组止泻疗效优于对照组。
5、轮状病毒性肠炎疗效观察试验组对轮状病毒性肠炎的总有效率是91.1496，对照组为85.71％，经统计学检验P＜0.05，有显著性差异。说明试验组对轮状病毒性肠炎的疗效优于对照组。
6、舌象、指纹比较两组舌象、指纹疗效观察，经统计学处理，P＜0.01，有非常显著性差异。说明试验组对舌象、指纹疗效明显优于对照组。
7、安全性观察试验组271例都进行血常规检查治疗前后比较，经统计学处理P＞0.05，无显著性差异，说明试验药物对血常规无影响；试验组133例进行肝、肾功能检查治疗前后比较，经统计学处理P＞0.05，无显著性差异，说明试验药物对肝、肾功能无影响。安全性评价2级，说明试验药物使用比较安全。
(二)总结秋泻灵颗粒剂的主要成分为马蹄香，具有理气化湿，健脾止泻的功效。经云南中医学院附属医院、云南省第二人民医院、成都军区昆明总医院、昆明市儿童医院4所医院对其治疗小儿泄泻、小儿脾虚湿困及消化不良引起的腹泻、轮状病毒性肠炎进行临床试验，疗效确切，无明显毒副作用，服用方便，值得临床推广应用。
权利要求
1.一种治疗小儿腹泻的颗粒剂，其特征在于它由下列成分马蹄香提取物 100-150ml蔗糖粉 950-980g经下列方法制得a、取马蹄香净药材，按1∶2-5的重量比加水煮沸，收集蒸馏液，药液过滤，药渣按上述方法重复提取一次，合并蒸馏液重复蒸馏，收集初蒸馏液备用，药液过滤；b、将上述a步骤所得二次过滤药液合并后，浓缩，加乙醇至含醇量为50-60％，静置40-60小时，过滤，回收乙醇至滤液无醇味，浓缩并加入a步骤中重复蒸馏后的剩余蒸馏液，继续浓缩至相对密度为1.2-1.25，80℃温度下，即得马蹄香提取物——浸膏；c、将马蹄香提取物与蔗糖粉按上述配比混匀，制成颗粒，经干燥后，喷加a步骤收集的初蒸馏液，混匀后装袋，即得颗粒剂产品。
全文摘要
本发明提供一种治疗小儿腹泻的颗粒剂，其特征在于它由下列成分马蹄香提取物100－150ml，蔗糖粉950－980g，经过下列方法马蹄香煮沸，收集蒸馏液，药液过滤，浓缩，加乙醇，静置，过滤，回收乙醇至滤液无醇味，浓缩并加入蒸馏液，浓缩至相对密度为1.2－1.25等马蹄香提取，再将马蹄香提取物与蔗糖混匀，喷加初蒸馏液，装袋得颗粒剂产品。它不仅疗效显著，能够治疗婴幼儿一切腹泻病，而且体积小，易携带，易服用，同时易于贮藏、运输，制备过程中不添加任何防腐剂，产品质量稳定，可靠性、安全性高，无任何毒副作用和不良反应。
文档编号A61K125/00GK1899325SQ200510010930
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月22日 优先权日2005年7月22日
发明者焦少良, 许忠, 李世春 申请人:云南龙发制药有限公司