专利名称：偏诺皂苷类化合物的透皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以偏诺皂苷类化合物为活性成分的一种特殊的制剂形式。
背景技术：
偏诺皂苷类化合物在植物界中分布并不十分广泛，含量较低。中国专利申请号02150907.7公开了一种“17-羟基C#-[27]甾体化合物、合成方法及其用途”，能用于偏诺皂甙类化合物的合成。中国专利03135589.7公开了偏诺皂甙类化合物的提纯。中国专利85108520公开了两种偏诺皂苷类化合物在妇科血症方面的应用。药动学研究表明，偏诺皂苷类化合物生物利用度极低，90％以上以原形经由胃肠从粪便中排出，其主要的不良反应就是胃肠道不适。所以，寻找偏诺皂苷类化合物的新剂型显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是为了避免偏诺皂苷类化合物对胃肠道的刺激性，提供一种偏诺皂苷类化合物的透皮吸收制剂。
本发明所述的偏诺皂苷类化合物的透皮吸收制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.05-40％、穿透促进剂1-20％、药物基质40-98.5％。
上述成分中，较为优选的范围为偏诺皂苷类化合物0.5-5％、穿透促进剂2-10％、药物基质85-98.5％。
所述的穿透促进剂为丙二醇、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甘醇单乙基醚、四氢糠醇、氮酮、植物挥发油中的一种或几种，植物挥发油如冰片、薄荷脑。所述穿透促进剂均可以单独使用，促渗透效果最好的是氮酮，其次是二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、二甘醇单乙基醚、四氢糠醇、薄荷脑和冰片。也可以复合使用，复合使用中以氮酮和其它穿透促进剂的配合为最佳，如氮酮∶二甲基亚砜＝1∶0.5-2；氮酮∶丙二醇＝1∶1-15；氮酮∶二甲基甲酰胺∶薄荷脑＝1∶0.5-2∶0.1-2。
所述的药物基质可以选用常规使用的药物基质，如巴布剂基质、乳膏剂基质、涂膜剂基质、气雾剂基质等。
本发明所述的偏诺皂苷(pennogenin)类化合物，其结构通式为 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH为R-构型或S-构型R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
上述包括4个活性较强的偏诺皂苷类化合物X＝O，R2＝H，[I]R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→4)-α-L-rha-py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py[II]R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-[α-L-rha-py(1→4)]-β-D-glc-py[III]R1＝-3-O-α-L-ara-fura-(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-β-D-glc-py。
“fura”表示五元氧环糖，称“呋喃糖”；”py”表示六元氧环糖，称“吡喃糖”。
本发明所述偏诺皂苷类化合物活性极强，日服用量只有1-10mg，且只要有5％-10％吸收入血就能发挥作用。非常适合制作透皮制剂。透皮制剂可以由患者自由控制用药时间，不会引起胃肠道不良反应。偏诺皂苷类化合物的透皮制剂由于药物基质的不同而或可以制备成乳膏剂、巴布剂、涂膜剂、气雾剂。
本发明所述穿透促进剂的优选配方是根据体外小鼠皮肤模型而得到。此种模型为已知模型，从小鼠、大鼠、豚鼠、兔、幼兔、狗若干种动物皮中优选出小鼠皮具有长短适宜的透皮时间，操作简述如下所述的体外透皮模型中小鼠皮(或其它动物皮)蒙在体外透皮模型的侧面，模型中是生理盐水。该模型置于电磁旋转器上靠磁性带动电磁转子以20-40转每分钟的速度旋转。于皮上涂药后一般取样时间如下1小时、3小时、6小时或只取第6小时样品。取得的样品参照中国专利02113815.X中用高效液相法测定偏诺皂苷类化合物含量。
表1偏诺皂苷类化合物穿透各种动物皮的时间-穿透百分率关系
注表1中偏诺皂苷类化合物均以单一的二甲基亚砜5％助溶。
由表1可知，小鼠皮最适用于偏诺皂苷类化合物透皮模型的研究，其次为幼兔、豚鼠和兔皮。
表2偏诺皂苷类化合物穿透促进剂的比较二甲基亚砜为5％浓度设为100％，n＝3
由表2可知，氮酮具有最好的穿透效果，其它依次为二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、二甘醇单乙基醚、四氢糠醇、薄荷脑和冰片。
表3氮酮与其它穿透促进剂的配合使用二甲基亚砜5％为参比值100％，n＝3
由表3可知，氮酮与二甲基亚砜搭配具有最好的穿透效果。其它依次为氮酮与二甲基甲酰胺、二甘醇单乙基醚、二甲基乙酰胺、丙二醇、冰片、薄荷脑和四氢糠醇。
具体实施例实施例1偏诺皂苷类化合物1g， 用二甲基亚砜1g，氮酮1g研磨溶解，与甘油5g、液状石蜡6g、羊毛脂5g混合均匀，再加入硬脂酸12g、单硬脂酸甘油脂3.5g、凡士林1g、三乙醇胺0.4g、对羟基苯甲酸乙脂0.15g，加蒸馏水至100g，在乳均机中高速搅拌乳化形成O/W型乳剂。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天涂抹该乳剂0.3-1g，涂抹位置是手臂内侧、大腿内侧。每1-3日1贴，最多7天。用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例2偏诺皂苷类化合物0.5g，用氮酮0.8g，丙二醇8g研磨溶解。取聚乙烯醇10001g、羧甲基纤维素钠1.6g于10ml水中溶胀，得辅料A；取聚丙烯酸钠4g、甘油2g，加入10-20ml水，混合均匀，得辅料B。再把A与B搅拌均匀，加入含穿透促进剂的偏诺皂苷类化合物，加水至100g，搅拌均匀。在巴布剂涂布仪上涂布均匀，固化成型、分割、覆膜，得膏体厚度约为50μm的巴布剂。贴敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一贴敷单位包含10mg偏诺皂苷类化合物。每1-3日1贴，最多7天。用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例3偏诺皂苷类化合物3g，用氮酮0.6g，二甲基亚砜0.6g，丙二醇5g，薄荷脑0.2g做为穿透促进剂，研磨溶解。取卡波姆U10 0.5g，用7-10ml水溶胀，400r/min于50℃水浴搅拌30分钟，做为A相；将聚丙烯酸钠6g，高岭土0.8g、甘油37g搅拌混合均匀，为B相；三氯化铝0.08g与柠檬酸0.12g溶于2ml水中，为C相。将C相与B相混合，搅拌均匀，然后在200r/min搅拌速度下加入到A相中，保持温度为50℃，10分钟后加入药物与穿透剂的混溶物，继续搅拌30分钟。得黏稠状半固态流体，均匀涂布于无纺布上，室温放置，盖上背衬，冲切、包装，即得巴布剂型。贴敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一贴敷单位包含5mg偏诺皂苷类化合物。每1-2日1贴，最多7天。用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例4偏诺皂苷类化合物10g，用氮酮2g，二甲基甲酰胺2g，薄荷脑2g做为穿透促进剂，加入20ml乙醇研磨溶解，得A相。取卡波姆940 1.25g，缓缓加入30ml乙醇中，放置过夜，使其完全溶胀，得B相；取0.1g无水亚硫酸钠溶于2ml纯水中，得C相。将C相在不断搅拌下加入B相中，再同样在搅拌下加入A相。补足乙醇至100ml，充分搅拌30分钟，即得涂膜剂型。涂敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一涂敷单位包含3-10mg偏诺皂苷类化合物。每日涂抹1次，最多7天。用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例5偏诺皂苷类化合物20g，用氮酮3g，丙二醇25g，冰片1g做为穿透促进剂，加入20ml 70％乙醇研磨溶解，得A相。取PVA0588 2g加30ml 70％乙醇，缓慢搅拌4小时，使其完全溶胀，得B相。将A相与B相混合搅拌，补足乙醇至100ml，充分搅拌30分钟，即得涂膜剂型。涂敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一日涂敷量包含3-10mg偏诺皂苷类化合物。每日涂抹1-2次，最多7天。用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例6偏诺皂苷类化合物1g，用氮酮2g做为穿透促进剂，加入10ml 70％乙醇研磨溶解，得A相。取PVA 2g加20ml 70％乙醇，缓慢搅拌4小时，使其完全溶胀，得B相。将A相与B相混合搅拌，补足乙醇至100ml，充分搅拌30分钟。取10ml灌装于气雾剂瓶中，压入抛射剂氟利昂等，得气雾剂型。喷涂位置是手臂、大腿、腹和背。每一日喷涂量包含2-10mg偏诺皂苷类化合物。每日涂抹1-2次，最多7天。用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
权利要求
1.一种偏诺皂苷类化合物的透皮吸收制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.05-40％、穿透促进剂1-20％、药物基质40-98.5％。
2.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-5％、穿透促进剂2-10％、药物基质85-98.5％。
3.根据权利要求1、2所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物为以下通式 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH为R-构型或S-构型R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
4.根据权利要求3所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物为通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py。
5.根据权利要求3所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物为通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py。
6.根据权利要求3所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物为通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py。
7.根据权利要求3所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物为通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
8.根据权利要求1、2所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的穿透促进剂为丙二醇、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甘醇单乙基醚、四氢糠醇、氮酮、植物挥发油中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的穿透促进剂为氮酮。
10.根据权利要求8所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的穿透促进剂为氮酮∶二甲基亚砜为1∶0.5-2。
11.根据权利要求8所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的穿透促进剂为氮酮∶丙二醇为1∶1-15。
全文摘要
本发明涉及以偏诺皂苷类化合物为活性成分的一种特殊的制剂形式。本发明所述的偏诺皂苷类化合物的透皮吸收制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.05－40％、穿透促进剂1－20％、药物基质40－98.5％。发明所述偏诺皂苷类化合物活性极强，日服用量只有1－10mg，且只要有5％－10％吸收入血就能发挥作用。非常适合制作透皮制剂。透皮制剂可以由患者自由控制用药时间，不会引起胃肠道不良反应。偏诺皂苷类化合物的透皮制剂由于药物基质的不同而或可以制备成乳膏剂、巴布剂、涂膜剂、气雾剂。
文档编号A61P15/00GK1899294SQ200510010928
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月22日 优先权日2005年7月22日
发明者唐书明, 冯有 申请人:云南白药集团股份有限公司