一种黄芪甲苷注射液及其制备方法

专利名称：一种黄芪甲苷注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，涉及黄芪甲苷注射制剂，更具体的说，是一种黄芪甲苷注射液及其制备方法。
背景技术：
黄芪甲苷(AstragalosideIV)是一种来源于豆科黄芪属的多种植物如膜荚黄芪、蒙古黄芪、绵毛黄芪以及其他科属植物如多序岩黄芪的四环三萜皂苷类的天然产物，常用补气中药黄芪以及含黄芪的中成药均以黄芪甲苷作为其质量控制的指标成分。现代药理学研究证实黄芪甲苷具有增强免疫力、抗炎、抗衰老、抗氧化、强心、改善血液流变学等多种药理活性，为一种极具开发潜力的天然生物活性物质。
黄芪甲苷水溶性差，几不溶于水，又非亲脂性物质。该成分的这一特殊物理性质几乎成为将其开发成药品过程中的一个瓶颈，无论是口服还是注射给药，制剂的研制极其迟缓，至目前仅有一项发明专利公开其注射剂制备方法(公开号CN1543976A)。该发明专利名称为“黄芪甲苷注射剂及其制备方法”文中提到采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇等有机溶媒增溶的方法制备注射剂，尤其强调采用丙二醇-乙醇两者重量配比为0.5∶1-1∶0.5。
我们在实验研究中发现，如下的问题(1)黄芪甲苷在上述公开的溶剂中溶解度是极其有限，即使在溶解作用较好的乙醇中溶解度也仅为0.25％(g/100ml)左右，而且在加一定量水稀释时即有沉淀析出。
(2)上述发明专利中提到的注射剂，用丙二醇-乙醇为溶媒，仅提到混合溶媒之间的配比，未提到药物和混合溶媒之间的配比。因这类注射剂临床使用时不能直接注射，而是需要用注射用水，氯化钠或葡萄糖输液稀释后给药，如在制剂处方中对药物与非水溶剂比例、非水溶剂在处方中的比例不加以限定和不添加适当助溶剂以提高溶液稳定性，当临床用适当溶媒稀释使用时，即会出现溶液浑浊无法给药等问题，很难达到注射给药的要求。
(3)上述发明公开的实施例1中，采用100％非水溶剂溶解黄芪甲苷得到了所述注射液。但我们在实验研究中发现，上述注射液在加入注射用水至10ml时溶液即出现浑浊，达不到注射给药的要求。实验证明非水溶剂确实能提高黄芪甲苷的溶解度，但在注射剂处方中必须与黄芪甲苷、水、助溶剂以合理的配比，经适当的步骤和方法制备，才能够获得符合注射给药要求的注射液。

发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷与不足，提供一种可以用任意比例的注射用水、氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液澄明度的黄芪甲苷注射液及其制备方法。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现本发明的黄芪甲苷注射液，由黄芪甲苷、非水溶剂、助溶剂和注射用水组成，其中黄芪甲苷与非水溶剂的重量体积比(g/ml)为1∶100-1000，优选1∶200-600，非水溶剂在处方中的用量比为20~60％(v/v)，助溶剂用量为1~20％(w/v)，每支注射液中含黄芪甲苷0.5、1.0或2.0g/ml。
本发明所述的溶解黄芪甲苷用非水溶剂是指生理可耐受的乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200，400)等溶剂中的一种或几种的混合溶剂。
所述助溶剂包括葡萄糖、山梨醇、甘露醇等，最好为葡萄糖或山梨醇。
特别需要强调的是黄芪甲苷与非水溶剂的比例，这点对于制备保持溶液澄明度，符合注射给药要求的注射液来说是至关重要的。如黄芪甲苷所占比例过大，则原料药在非水溶剂中会达到饱和浓度，当制备过程中加处方量的水稀释时溶液即会出现不同程度的浑浊现象，导致过滤困难和不必要的原料浪费以及影响注射液中药物含量恒定等情况，增加生产难度；黄芪甲苷比例过小，则会不必要地增加非水溶媒用量，影响临床用药安全性。
我们通过大量的处方筛选试验，摸索出既可提高黄芪甲苷溶解性，又可以满足注射用药要求的合理的制剂处方和制备方法，通过使用适量的非水溶剂和助溶剂，增加黄芪甲苷的溶解度和保持溶液的稳定性，避免在临床稀释使用时出现溶液浑浊、无法给药等问题的发生，尽可能降低非水溶剂的用量，提高了原药浓度，增加了临床使用的安全性。
本发明提供的处方和技术生产的注射剂，可以用任意比例的注射用水，氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液的澄明度，适合静脉注射给药。
本发明提供黄芪甲苷注射液规格为2ml、5ml、10ml，每种规格注射液黄芪甲苷含量为0.5、1或2.0mg/ml。
本发明所用的黄芪甲苷原料为本实验室自制，经HPLC检测，黄芪甲苷的含量在98％以上。
本发明黄芪甲苷注射液的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行1)取适量黄芪甲苷，在0~100℃最好为40~80℃溶于适量非水溶剂中；2)加入适量注射用水；3)加入适量助溶剂，溶解，补足注射用水；4)用灭菌垂熔玻璃漏斗或其他配制注射液用过滤方法过滤，灌封、灭菌即得。
为进一步说明黄芪注射液的积极效果，本发明人对所制备的注射液分别进行了加速稳定性实验、过敏性试验、全身用药刺激性试验、溶血试验等实验，结果表明本发明的黄芪注射液质量稳定，安全性符合注射剂质量要求，可满足临床用药需要。现分述如下一、黄芪注射液加速稳定性实验对本发明的方法制备而得的黄芪注射液按加速稳定性试验法(国家药品监督局《中药新药研究的技术要求》)进行了稳定性研究。稳定性试验考察的项目分别为性状、pH值、澄明度、含量测定等项，供加速稳定性试验的黄芪甲苷注射液样品由天津药物研究院提供，样品批号分别为注射液020624；黄芪冻干粉针020718。
材料与方法样品批号020624、020718(天津药物研究院提供)1)试验条件37～40℃，相对湿度75％。
2)考察时间0月、2个月、3个月、6个月。
3)试验开始时间020624批为2002年6月24日，020718批为2002年7月18日4)考察项目性状、PH值、澄明度、黄芪甲苷含量测定；试验结果如表2-1和2-2所示，黄芪甲苷注射液在本试验条件下很稳定。
表1 样品加速稳定性试验报告样品黄芪甲苷注射液(批号020624)


表2样品加速稳定性试验报告样品黄芪甲苷注射液(批号0210718)

二、黄芪甲苷注射液全身用药刺激性试验试验材料受试药黄芪甲苷注射液，规格2ml/支，每支含黄芪甲苷2.0mg，由天津药物研究院制剂室提供。批号020624，临用时用无菌生理盐水溶解配制成所需浓度。
动物西兰种白兔，雄性，由天津药物研究院动物室提供，实验动物设施合格证021号，由天津实验动物管理委员会颁发，符合二级标准。
试验方法选取4只健康的新西兰种白兔，体重为3~3.4kg，饲养一周后供试验用。分别与兔子的左耳耳缘静脉推注TD，右耳注射无菌生理盐水作为参比对照，每次1mg/kg，药液浓度为0.6mg/ml，连续给予3天。在末次给药后肉眼观察血管的外观状况，然后在距离注射部位1cm处向耳根部方向取一段1.5cm左右的血管，用1％的福尔马林溶液固定，进行病理组织学检查。
试验结果给药一侧与生理盐水一侧的耳尖部病变皆一致，皮下组织内有轻度慢性炎细胞浸润，以淋巴细胞为主。表皮完好，无损伤，无增生，皮下附属腺无病变。
给药侧软骨正常，软骨外有空泡空隙，两旁血管充血，两只充血较严重，另两只充血较轻。皮肤表皮完好，无缺损，皮下组织无炎症，附属腺无病变。
给生理盐水侧，耳中部仅见软骨外有空泡空隙，血管不充血，表皮上皮完好无损，皮下组织无炎症，附属腺无病变。
结论本品连续给药后，给药侧与对照侧的耳尖部均有轻度的炎症，可能是注射操作不当引起，与用药无关；给药一侧耳中部出现充血，但未见炎症。病理检查未出现异常的变化。在本试验中，连续应用黄芪甲苷注射液未见有血管刺激性。
三、黄芪甲苷的过敏性试验试验材料黄芪甲苷注射液，规格2ml/支，每支含黄芪甲苷2.0mg，由天津药物研究院制剂室提供。批号020624，临用时用无菌生理盐水溶解配制成0.6mg/ml的浓度。
阳性药卵白蛋白(Albimin egg)，Sigma公司产品，华美生物工程公司分装，批号BP0034。用无菌生理盐水配制成4％的浓度。
动物豚鼠，由本院动物室提供，实验动物设施合格证“津实动设施准第021号”，由天津实验动物管理委员会颁发，符合二级标准。
试验方法选取体重250~350g的豚鼠20只，随机分成两组，每组10只。每只豚鼠隔日肌肉注射药液0.5ml，共注射3次，其中5只在第1次注射药物后14天再从股静脉注射原药液1ml，进行抗原攻击，另外5只在第1次注射药物后21天再从颈静脉注射药液1ml，进行抗原攻击。在抗原攻击后，如有过敏反应，则在注药后几分钟内发生，根据豚鼠表现进行平分，平分标准见下表。如果高于2分为有过敏反应，2分以下表明该药无致敏作用。
试验设两组，一组为黄芪甲苷注射液组，给予黄芪甲苷注射液，一组为阳性对照组，给予卵白蛋白。

试验结果抗原攻击后的动物表现评分见下表


结论本试验中，黄芪注射液没有引起动物的过敏反应。
四、黄芪甲苷溶血试验2％细胞混悬液的制备取兔血20ml，用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液，加5~10ml的生理盐水，摇匀，2000~2500rpm离心5分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用5~10ml生理盐水如法洗涤3~4次，至上清液不显红色为止。将所得红血球用生理盐水配成2％的悬液，供试验用。取黄芪甲苷注射液用生理盐水配制成0.15mg/ml的溶液备用。
试验方法取试管7只，按表3配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，混匀后，于37恒温箱放置半小时，然后分别加入不同量的药液(第六管为对照管)，摇匀后，置37恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，共观察2小时，如溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。
表3黄芪甲苷注射液溶血反应试验

试验结果显示1~5号试管未出现溶血反应或凝集反应，说明黄芪甲苷注射液在本试验条件下不产生溶血反应和凝集反应。
具体实施例方式下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明。
实施例1处方黄芪甲苷 1.0g乙醇 200ml丙二醇150ml山梨醇35g水补足至1000ml制法取黄芪甲苷，在60℃下溶于处方量丙二醇中，加入处方量乙醇，搅匀，搅拌下加入部分水，再加入山梨醇溶解后，补水至1000ml，用灭菌垂熔玻璃漏斗过滤，灌封，即得2ml规格黄芪注射液500支。以本制备方法制备而得的样品，经加速稳定性试验(附录1)证明在试验条件下有很好的稳定性，各项指标均符合注射剂标准(中国药典2000年版附IU)。
本注射液3支(1.0mg×2ml)加入到250、500ml规格的5％葡萄糖输液和氯化钠输液中未出现浑浊等异常现象，动物溶血试验(附4)、热源检查(按中国药典2000版一部附录XII I A进行)、刺激性试验(附2)以及过敏性试验(附3)表明完全符合规定标准。
实施例2处方黄芪甲苷1.0g乙醇400ml甘油10ml葡萄糖 100g水 补足至1000ml制备方法取处方量的黄芪甲苷，室温下溶于处方量的乙醇和甘油中，搅拌溶解后，加入部分注射用水，搅匀后，加入葡萄糖，搅拌溶解，再补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌，即得5ml规格黄芪甲苷注射液200支。
实施例3处方黄芪甲苷2.0g乙醇300ml丙二醇 100ml葡萄糖 50g水 补足至1000ml
制备方法取处方量的黄芪甲苷，40℃下溶于处方量的乙醇和丙二醇的混合溶液中，搅拌下加入部分水，再加入葡萄糖，溶解后补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌，即得2ml规格黄芪甲苷注射液500支。
实施例4处方黄芪甲苷0.5g乙醇250ml山梨醇 80g水 补足至1000ml制备方法取处方量的黄芪甲苷，30℃下溶于处方量的乙醇溶液中，搅拌溶解后加入部分水，再加入山梨醇，溶解后补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌，即得10ml规格黄芪甲苷注射液100支。
实施例5处方黄芪甲苷1.0g丙二醇 400ml葡萄糖 25g水 补足至1000ml制备方法取处方量的黄芪甲苷，50℃下溶于处方量的丙二醇溶液中，搅拌下加入部分水，再加入葡萄糖，，补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌，即得5ml规格黄芪甲苷注射液200支。
实施例6处方黄芪甲苷 1.0g乙醇 200ml聚乙二醇200 300ml甘露醇20g水补足至1000ml制备方法取处方量的黄芪甲苷，40℃下溶于处方量的乙醇和聚乙二醇200的混合溶液中，搅拌下加入部分水，再加入甘露醇，溶解后补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌，即得10ml规格黄芪甲苷注射液100支。
实施例7处方黄芪甲苷 2.0g乙醇 300ml丙二醇200ml
甘露醇50g水补足至1000ml制备方法取处方量的黄芪甲苷，70℃下溶于处方量的乙醇和丙二醇的混合溶液中，搅拌下加入部分水，再加入甘露醇，溶解后补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌，即得2ml规格黄芪甲苷注射液500支。
本发明还涉及到保护黄芪甲苷注射液在心脑血管病、肾病以及糖尿病并发症的治疗方面的医疗用途，下面通过典型的实施例加以描述实施例81.实验目的采用结扎大鼠冠脉左前降支心肌梗死致心衰模型，评价黄芪甲甙静脉给药对心衰的效果，为治疗心衰新药开发及临床应用提供实验依据。
2.实验材料2.1受试药物与试剂受试药品黄芪甲苷注射液，批号041230，天津药物研究院药物创新研究中心提供。
喹那普利白色粉末，上海医药工业研究院提供。
2.2实验仪器VIVID-3Pro彩色多普勒超声仪GE公司(以色列)产品。
RM6300多道生理记录仪日本光电工业株式会社产品。
BP310S电子天平德国Sartorius产品。
2.3实验动物istar大鼠248±24天津药物研究院实验动物中心提供。
3.实验方法Wistar大鼠，乙醚全身麻醉，仰卧位固定于手术台上。前外侧胸壁去毛，以彩色多普勒超声仪进行心脏各项指标测定。常规碘酒酒精消毒，切开皮肤、肌层，肌层行荷包缝合，切断第4肋骨，将心脏以环形钩拉出胸外，距冠脉起点1-2mm处将冠脉前降支以6/0无损伤缝合丝线结扎，假手组不进行结扎，抽出胸腔内空气，将荷包缝合扎紧，缝合皮肤，肌注青霉素。回笼饲养备用。
冠脉结扎2W后，再次以彩色多普勒超声仪测定心脏各项指标，以左室缩短分数(FS％)为标准确定模型，随机分组并开始给与药物。假手术组、模型组给与溶媒，黄芪甲甙给与0.3、1.0、3.0mg·kg-1，喹那普利给与1.0mg·kg-1，给药体积均为3.0ml·kg-1。尾静脉给药，每日一次，连续2周。
末次给药后15min，12％水合氯醛360mg·kg-1，ip。仰卧位固定与手术台上。以彩色多普勒超声仪测定心功能后，将连在换能器上的充满肝素生理盐水的BF3心导管术端经右侧颈总动脉插入，记录SBP、DBP、MABP，继续将导管前移经主动脉瓣进入左心室，测定LVSP、LVEDP，及+dp/dt、-dp/dt。四肢皮下插针状电极记录ECG-II。
取肺、心脏称重，并解剖心脏各部位，称量左右心房、心室，及梗死斑块重量。测定右侧胫骨长度。
4.实验结果4.1对左室缩短分数(FS％)的影响假手术组大鼠造型前、造型后FS％较为稳定。模型组造型后FS％明显下降，较造型前下降55％，给药(溶媒)后有进一步下降趋势，与假手术组比较均明显下降，差异有显著性意义。黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药8d均可使FS％明显提高，较模型对照组比较最高可提高69％；给药15d后，黄芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1仍可使FS％明显提高，较模型对照组比较最高可提高59％。结果见表1。
表1.黄芪甲甙对FS％的影响(％)

注***P＜0.001vs造型前；##P＜0.01，###P＜0.001vs给药前；+++P＜0.001vs假手术；$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001vs模型。
4.2对左室射血分数(EF％)的影响假手术组大鼠造型前、造型后EF％较为稳定。模型组造型后EF％明显下降，与造型前比较差异有显著性意义，给药后有进一步下降趋势，与假手术组比较均明显下降，差异有显著性意义。黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药8d均可使EF％明显提高，与模型对照组比较最高可提高46.1％；给药15d后，黄芪甲甙仍可使EF％明显提高，与模型对照组比较最高可提高50.1％。结果见表2。
表2.黄芪甲甙对EF％的影响(％)


注***P＜0.001vs造型前；##P＜0.01，###P＜0.001vs给药前；+++P＜0.001vs假手术；$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001vs模型。
4.3对舒张期左室腔内径(LVIDd)的影响假手术组大鼠造型前、造型后LVIDd较为稳定。模型组造型后LVIDd明显增加，与造型前比较差异有显著性意义，给药(溶媒)后有增厚趋势，与假手术组比较均明显增加，差异有显著性意义。黄芪甲甙1.0mg·kg-1给药8d可使LVIDd明显降低，与模型对照组比较可降低15.1％；给药15d后，黄芪甲甙0.3，1.0mg·kg-1可使LVIDd明显降低，与模型对照组比较最高可降低16.8％。结果见表3。
表3.黄芪甲甙对LVIDd的影响(mm)

注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs造型前；+P＜0.05，+++P＜0.001vs假手术；$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001vs模型。
4.4对收缩期左室腔内径(LVIDs)的影响假手术组大鼠造型前、造型后LVIDs较为稳定。模型组造型后LVIDs明显增加，与造型前比较差异有显著性意义，给药后有增厚趋势，与假手术组比较均明显增加，差异有显著性意义。黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药8d可使LVIDs明显降低，与模型对照组比较最高可降低35.7％；给药15d后，黄芪甲甙可使LVIDs均明显降低，与模型对照组比较最高可降低30.0％。结果见表4。
表4.黄芪甲甙对LVIDs的影响(mm)


注***P＜0.001vs造型前；#P＜0.05vs给药前；+++P＜0.001vs假手术；$P＜0.05，$$P＜0.01，$P＜0.05，$$P＜0.1，$$$P＜0.001vs模型。
4.5对舒张期左室后壁厚度(LVPWd)的影响假手术组大鼠造型前、造型后LVPWd较为稳定。模型组LVPWd造型后轻度增加，给药后15d明显增厚，与假手术组比较差异有显著性意义。黄芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1给药15d可使LVPWd明显降低，与模型对照组比较最高可降低27.5％；结果见表5。
表5.黄芪甲甙对LVPWd的影响(mm)

注+P＜0.05vs假手术；$$P＜0.01，$P＜0.05，$$P＜0.1，$$$P＜0.001vs模型。
4.6对左室舒张期室间隔厚度(IVSd)的影响假手术组大鼠造型前、造型后IVSd较为稳定。模型组IVSd造型后轻度增加，给药后15d增厚，与假手术组比较差异有显著性意义。黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后对IVSd均无明显影响；结果见表6。
表6.黄芪甲甙对LVPWd的影响(mm)

注+P＜0.05vs假手术。
4.7对血压(BP)的影响与假手术组比较，模型组SBP，MABP明显降低。各给药组给药后15d对BP均无明显影响；结果见表7。
表7.黄芪甲甙对BP的影响(mmHg)

注+P＜0.05vs假手术。
4.8对左室心功能的影响与假手术组比较，模型组LVEDP明显升高，差异有显著性意义；±dp/dt明显降低，表明左心室收缩功能及舒张功能均明显下降。黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后15d可使LVEDP均有下降趋势，最高可下降56.0％；可使±dp/dt均有升高趋势，其中1.0mg·kg-1给药后使+dp/dt增加32.9％，使-dp/dt增加38.2％。结果见表8。
表8.黄芪甲甙对左室心功能的影响

注+P＜0.05，+++P＜0.001vs假手术。$P＜0.05，$$P＜0.1vs模型。
4.9对收缩期左室室壁张力的影响假手术组造型前后收缩期左室室壁张力无明显变化。与假手术组比较，模型组收缩期左室室壁张力明显升高，差异有显著性意义；黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后8d均可使收缩期左室室壁张力明显下降，与模型组比较最高可下降33.4％；结果见表9。
表9.黄芪甲甙对左室收缩期室壁张力的影响(g/cm2)


注**P＜0.01，***P＜0.001vs造型前；+++P＜0.001vs假手术。#P＜0.05vs给药前；$P＜0.05，$$P＜0.1vs模型。
4.10对左室重塑的影响与假手术组比较，模型组LA，LV，RV重量明显增加，差异有显著性意义；黄芪甲甙1.0mg·kg-1给药后15d可使LA，RV重量均有不同程度的下降。结果见表10。
表10.黄芪甲甙对左室重塑的影响(mg·mm-1)

注+P＜0.05，++P＜0.01vs假手术。$P＜0.05，$$P＜0.1vs模型。
4.11对肺水肿及梗死斑块的影响与假手术组比较，模型组肺重量明显增加，差异有显著性意义，表明肺水肿较为严重；黄芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1给药后15d可使肺重量明显减小。模型组，给药各组斑痕大小无明显差异，进一步验证了模型制作的稳定性及分组的可靠性。结果见表11。
表11.黄芪甲甙对肺水肿及梗死斑块的影响(mg·mm-1)

注+++P＜0.001vs假手术。$$P＜0.1vs模型。
4.12对体重(BW)的影响黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后对体重无明显影响。结果见表12。
表12.黄芪甲甙对BW的影响(g)

注*P＜0.05，**P＜0.01vs造型前。
4.13对心率(HR)的影响黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后对HR无明显影响。结果见表13。
表13.黄芪甲甙对HR的影响(g)

注*P＜0.05，**P＜0.01vs造型前。
5.实验结论在心肌梗死致大鼠心衰模型上，(1)黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药8d均可使FS％明显提高，最高可提高69％；给药15d后，最高可达59％；(2)黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药8d均可使EF％明显提高，最高可提高46.1％；给药15d后，仍可使EF％明显提高，最高可达50.1％。(3)黄芪甲甙1.0mg·kg-1给药8d可使LVIDd明显降低，与模型对照组比较可降低15.1％；给药15d后，仍可使LVIDd明显降低，与模型对照组比较最高可降低16.8％；(4)黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药8d可使LVIDs明显降低，与模型对照组比较最高可降低35.7％；给药15d后，黄芪甲甙各剂量组均可使LVIDs明显降低，与模型对照组比较最高可降低30.0％；(5)黄芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1给药15d可使LVPWd明显降低，与模型对照组比较最高可降低27.5％；黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后对IVSd均无明显影响；(6)黄芪甲甙各剂量组给药后15d对BP均无明显影响；(7)黄芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1给药后15d可使LVEDP均有下降趋势，最高可下降56.0％；可使±dp/dt均有升高趋势，其中1.0mg·kg-1给药后使+dp/dt增加32.9％，使-dp/dt增加38.2％。(8)黄芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1给药后15d可使肺水肿明显减轻。(9)黄芪甲甙对体重、心率无明显影响。
上述结果表明，黄芪甲甙可增强心肌收缩速率，增加射血、提高射血分数，抑制心室腔的扩大，及增强心肌舒张能力，降低心肌壁顺应性，从而对心衰有一定疗效。
权利要求
1.一种黄芪甲苷注射液，其特征在于由黄芪甲苷、非水溶剂、助溶剂和注射用水组成，其中黄芪甲苷与非水溶剂的重量体积比(g/ml)为1∶100-1000，优选1∶200-600，非水溶剂在处方中的用量比为20~60％(v/v)，助溶剂用量为1~20％(w/v)，每支注射液中含黄芪甲苷0.5、1.0或2.0g/ml。
2.如权利要求1所述的黄芪甲苷注射液，其特征在于所述黄芪甲苷与非水溶剂的重量体积比为1∶200-600。
3.如权利要求1或2或3所述的黄芪甲苷注射液，其特征在于所述非水溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的黄芪甲苷注射液，其特征在于所述助溶剂为葡萄糖、山梨醇、甘露醇、环己六醇中的一种或几种。
5.一种黄芪甲苷注射剂的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行1)取适量黄芪甲苷，在适当温度下溶于适量非水溶剂中；2)加入适量注射用水；3)加入适量助溶剂，溶解，补足注射用水；4)过滤，灌封、灭菌即得。
6.权利要求1所述的黄芪甲苷注射液在制备治疗心脑血管病、肾病以及糖尿病并发症药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种黄芪甲苷注射液及其制备方法，由黄芪甲苷、非水溶剂、助溶剂和注射用水组成，其中黄芪甲苷与非水溶剂的重量体积比(g/ml)为1∶100－1000，优选1∶200－600，非水溶剂在处方中的用量比为20~60％(v/v)，助溶剂用量为1~20％(w/v)，每支注射液中含黄芪甲苷0.5、1.0或2.0g/ml。本发明的黄芪甲苷注射液经加速稳定性试验，动物溶血试验、热源检查、刺激性试验以及过敏性试验，表明完全符合规定标准。具有质量稳定，起效迅速，毒副作用低的特点，避免了在临床稀释使用时出现溶液浑浊、无法给药等问题的发生，可满足临床的需要。
文档编号A61P3/00GK1923211SQ20051001497
公开日2007年3月7日 申请日期2005年9月2日 优先权日2005年9月2日
发明者韩英梅, 王亚静, 赵专友, 赵娜夏, 夏广萍, 刘鹏, 付晓丽 申请人:天津药物研究院