专利名称：一种治疗冠心病、心绞痛的滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，更具体的说，是一种治疗冠心病、心绞痛的川苏救心滴丸及其制备方法。
背景技术：
冠心病、心绞痛是心内科常见的急症，属祖国医学胸痹心痛的范畴，以胸闷，心前区压榨样疼痛为主要临床表现，是冠状动脉供血不足，以心肌急剧的，暂时的缺血与缺氧所引起的一系列临床症候。发病快，危害大，严重者可表现心肌梗塞，心律失常等症状，若及时治疗能避免病情进展，可防止心肌梗塞发生。目前治疗冠心病、心绞痛的药物主要有硝酸脂类化合物、β受体阻滞剂和Ca2+拮抗剂等，对于重症、急症的患者，这些化合物可起到缓解症状的作用，但难以治本，且有一定的毒副作用，特别是对一部分与血小板机能异常有关的心绞痛，使用抗血小板药物的不良效果，也引起人们的普遍关注，由于上述药物的毒副作用及不良反应，其应用受到一定限制。
中药在医治心血管疾病方面有悠久的历史，虽然中药单一靶点的作用强度低于西药，但其多途径、多靶点、毒副作用少的特点是西药远不能及的。经实验证实，疗效确切的中成药综合治疗效应要超过西药。例如复方丹参片、复方丹参滴丸、速效救心丸等对治疗冠心病心绞痛都有非常好的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种毒副作用小，服用方便的川苏救心滴丸及其制备方法，用于治疗冠心病、心绞痛。
本发明提出的川苏救心滴丸处方为自行研制方，结合中医理论，将川芎、苏合香、冰片三药合用，共奏活血化瘀，行气止痛之功效。
川苏救心滴丸它是由川芎200~500g、苏合香10~30g、冰片15~50g、聚乙二醇基质，即聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000与聚乙二醇6000两者的混合物组成。
其中，所述的川芎较好为300～400g，最佳为390g；苏合香较好为15～25g，最佳为19.5g；冰片较好为20～40g，最佳为39g。
所述的川芎是经50％～90％乙醇，室温浸渍24小时，重复三次，合并浸渍液，浓缩成相对密度约为1.30～1.35稠膏。
本发明所述的滴丸，药物(川芎提取物、苏合香、冰片)与聚乙二醇4000或聚乙二醇6000两者混合物的重量份数比为1∶0.5～10；较好为1∶1～5；最好为1∶1～2。
本发明的川苏救心滴丸的制备方法，可采取如下步骤(1).取一定量的川芎粉碎成最粗粉。加2～10倍量50％～90％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2～10倍量50％～90％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2～10倍量50％～90％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。合并3次浸渍液。减压回收乙醇，回收乙醇尽后，浓缩成稠膏(相对密度约为1.30～1.35(60～70℃))，得川芎提取物，另器保存。
(2).将川芎提取物、苏合香、冰片混合均匀，加入熔融的聚乙二醇中，如聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，滴入液体石蜡或二甲基硅油中(5～10℃)冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，包衣，选粒，即得。
纯中药制剂的川苏救心滴丸方中君药川芎，辛散温通，味轻气雄，为血中气药，功擅行气活血，开郁止痛；现代研究证明川芎主要含阿魏酸、川芎嗪、川芎内脂等，具有活血行气，祛风止痛之功能。川芎嗪具有钙结抗剂的作用；川芎及提取物具有扩张冠状动脉，增加冠脉流量，改善心肌缺氧状况及肠系膜微循环，并降低心肌耗氧量等作用；改善微循环，使微动脉，微静脉及毛细血管的口径、流速和流量明显增加；能降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，可预防血栓形成等。
苏合香味辛性温，归心、脾经，具宣窍醒神，辟秽除痰，通痹止痛之功效，为臣辅助君药可增强化瘀，开痹，定痛之力；现代研究证明苏合香主要含游离桂皮酸、桂皮酸脂及挥发油。具有宣窍醒神、辟秽除痰、通痹止痛之功效。苏合香有增强耐缺氧能力的作用；对狗实验性心肌梗塞有减慢心率，改善冠脉流量和降低心肌耗氧的作用；并有抗血小板聚集活性的作用。
冰片辛苦微寒，入心脾肺经，功具辛香走窜，气浮飞场，彻上彻下，无往不达，能通壅塞，开心窍，醒脑回神为佐使药；得配苏合香，均为芳香开窍，温通功效药物，其开窍止痛之功尤著；现代研究证明冰片主要成分为龙脑、异龙脑，具有开窍醒神、清热止痛功效。
川芎具有活血化瘀，行气止痛。用于初发性、劳累性心绞痛和稳定性、劳累性心绞痛的心血瘀阻证候，症见心胸刺痛，胸痛不舒，心悸气短。川苏救心滴丸在药效学研究中证明该药具有明显的治疗冠心病的药效作用，该药有望成为治疗胸痹血瘀阻证的新的良药。
本发明应用现代高新技术生产的复方中药滴丸制剂，由于使用了固体分散法，滴丸基质与药物颗粒融合后间隙小，减少了药物颗粒与空气接触的面积，使有效成分免受空气的影响而降低稳定性，同时本发明的滴丸质量可控、剂型先进、速效、高效、无胃刺激、溶解快、服用剂量小、稳定性高、既可以吞服也可含服，可满足不同患者的需求。
下面结合主要药效学研究、毒理学研究对本发明的积极效果进一步加以说明主要药效学研究1.大鼠经口灌胃川苏0.69和1.38g生药/kg，每天一次，连续3天，可预防垂体后叶素引起的心肌缺血，使缺血心电图接近正常，其中1.38g生药/kg组的作用与同等剂量的喷雾剂相当。
2.大鼠经口灌胃川苏0.69和1.38g生药/kg，每天一次，连续3天，能有效的将大鼠冠脉结扎后心肌缺血性心电图改为正常，尤以第一和第二次给药后最为明显，第二次给药后药效与同时间、同剂量的喷雾剂相比作用相当。
3.大鼠经口灌胃川苏0.69和1.38g生药/kg，每天一次，连续3天，能明显减小大鼠冠脉结扎后心肌梗塞百分率，川苏1.38g生药/kg组的作用优于同等剂量的喷雾剂。
4.大鼠经口灌胃川苏0.35、0.69和1.38g生药/kg，每天一次，连续5天，对ADP、AA和胶原引起的大鼠体内血小板聚集均有不同程度的抑制作用，其中1.38g生药/kg与喷雾剂相比，抑制作用更为明显。
5.大鼠经口灌胃川苏0.35、0.69和1.38g生药/kg，每天一次，连续5天，能明显降低大鼠的全血比粘度和降低血浆比粘度的作用与同剂量的复方丹参滴丸相当。
6.小鼠经口灌胃川苏0.69和1.38g生药/kg，每天一次，连续5天，对醋酸引起的小鼠扭体次数有明显的抑制作用与同剂量的复方丹参滴丸作用相当。
结论本发明的川苏救心滴丸具有抗心肌缺血、抗心肌梗塞、抑制体内血小板聚集、降低血粘度及镇痛等作用。
毒理学研究1.急性毒性试验小鼠一次经口灌胃川苏救心滴丸的LD50为51.23g生药/kg，95％可信限为48.70～53.91g生药/kg。为临床用量(1.38g生药/人/天)的2227倍。
2.长期毒性试验大鼠经口灌胃川苏救心滴丸3.5、6.9和13.8g生药/kg/d连续3个月的长期毒性试验。
高剂量组雄性大鼠体重给药后第五周增长缓慢(P＜0.05)；雌性大鼠的红细胞(RBC)、血色素(HGB)、红细胞压积(HCT)三项指标在正常范围内略有降低(P＜0.05)，无病理意义；雌性大鼠的谷草转氨酶(GOT)降低、白蛋白(ALB)、血糖(Glu)和胆固醇(CHO)均升高，雄性大鼠的BUN(尿素氮)、胆固醇(CHO)升高；雌、雄大鼠肝指数升高；病理组织学检查发现心外膜血管，心肌表层毛细管充血，心肌表层拌有渗出性出血，肝内血管、脾内、肾上腺、肺泡间质皆高度充血，未发现病变。
中高剂量组雌、雄大鼠的红细胞(RBC)、血色素(HGB)、红细胞压积(HCT)三项指标在正常范围内略有降低，无病理意义；心外膜血管；心肌表层毛细管充血，肾上腺皮质内层网状带的窒样毛细血管内充血。
小剂量组未见明显的异常。
各给药组尿常规检查、进食量和饮水量、粪便排泄、毛发生长、呼吸循环等无明显影响。各组均有1例肝细胞间微小慢性炎症灶，与给药无关。
停药4周后，高剂量12例大鼠中尚有2例心表面血管轻度充血，其他变化消失。
因血管扩张作用与川苏救心滴丸的药效作用一致，中剂量的变化可以不认为是毒性变化，大鼠灌胃3个月的安全剂量给药量为6.9g生药/kg/d，为临床每日最大用量(1.38g生药/人/天)的300倍(每人以60kg计算)。
结论本发明的川苏救心滴丸是安全、有效的，质量是可控的。
具体实施例方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的描述，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明。
实例1、处方川芎提取物78g苏合香25g冰片 45g聚乙二醇4000 222g------------------------------------------------------------------------制成10000粒制备方法川芎粉碎成最粗粉。加2倍量50％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量50％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量50％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。合并3次浸渍液。减压回收乙醇，回收乙醇尽后，浓缩成稠膏(相对密度约为1.35，60℃)，得川芎提取物另器保存。将川芎提取物、苏合香、冰片，加入熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，包衣，选粒，即得。
实例2、处方川芎提取物 111g苏合香 19.5g冰片 39g聚乙二醇6000 339g------------------------------------------------------------------------制成10000粒川芎粉碎成最粗粉。加3倍量75％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量60％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量60％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。合并3次浸渍液。减压回收乙醇，回收乙醇尽后，浓缩成稠膏，相对密度约为1.35(70℃)，得川芎提取物另器保存。川芎提取物、苏合香、冰片，加入熔融的聚乙二醇中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，包衣，选粒，即得。
实例3、处方川芎提取物156g苏合香30g冰片 30g聚乙二醇6000 650g------------------------------------------------------------------------制成10000粒川芎粉碎成最粗粉。加5倍量75％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量75％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量75％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。合并3次浸渍液。减压回收乙醇，回收乙醇尽后，浓缩成稠膏(相对密度约为1.35，70℃)，得川芎提取物另器保存。川芎提取物、苏合香、冰片，加入熔融的聚乙二醇中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，包衣，选粒，即得。
实例4、处方川芎提取物120g苏合香30g冰片 50g聚乙二醇4000 1000g------------------------------------------------------------------------制成10000粒川芎粉碎成最粗粉。加8倍量90％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加3倍量50％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加3倍量50％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。合并3次浸渍液。减压回收乙醇，回收乙醇尽后，浓缩成稠膏(相对密度约为1.30，60℃)，得川芎提取物另器保存。川芎提取物、苏合香、冰片，加入熔融的聚乙二醇中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，滴入二甲基硅油(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，包衣，选粒，即得。
实例5、处方川芎提取物120g苏合香30g冰片 50g聚乙二醇4000 400g聚乙二醇6000 600g----------------------------------------------------------------------制成10000粒川芎粉碎成最粗粉。加3倍量75％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量60％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。药渣再加2倍量60％乙醇室温浸渍24小时，放出浸渍液。合并3次浸渍液。减压回收乙醇，回收乙醇尽后，浓缩成稠膏(相对密度约为1.35，70℃)，得川芎提取物另器保存。川芎提取物、苏合香、冰片，加入熔融的聚乙二醇中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，包衣，选粒，即得。
权利要求
1.一种治疗冠心病、心绞痛的滴丸，其特征在于，它是由川芎提取物200～500g、苏合香10～30g、冰片15～50g、聚乙二醇基质组成；其中的川芎提取物是经50～90％乙醇室温浸渍，浓缩制得的。
2.如权利要求1所述的滴丸，其中，川芎提取物为300～400g、苏合香15～25g、冰片20～40g。
3.如权利要求1所述的滴丸，其中，川芎提取物为390g、苏合香19.5g、冰片39g。
4.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，药物与聚乙二醇基质的重量份数比为1∶0.5～10。
5.如权利要求1或4所述的滴丸，其中，所述的聚乙二醇基质为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物。
6.如权利要求5所述的滴丸，其特征在于，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量份数比为1∶1～5。
7.一种制备权利要求1所述滴丸的方法，其特征在于它按如下步骤进行(1)川芎粉碎成最粗粉，加2-10倍量50％～90％乙醇，室温浸渍24小时，放出浸渍液，重复操作三次，合并3次浸渍液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约为1.30～1.35稠膏，得川芎提取物，另器保存；(2)将川芎提取物、苏合香、冰片混合后，加入到熔融的聚乙二醇基质中，搅拌使全部溶解，并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，于5～10℃滴入液体石蜡或二甲基硅油中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡或二甲基硅油，包衣，选粒，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的滴丸及其制备方法，它是由川芎提取物200～500g、苏合香10～30g、冰片15～50g、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或两者混合物组成。两者混合物的重量份数比为1∶0.5～10；其制备方法为将川芎提取物、苏合香、冰片，加入熔融的聚乙二醇中，搅拌使全部溶解，并混合均匀，保持60～70℃恒温条件下，滴入液体石蜡或二甲基硅油中(5～10℃)，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡或二甲基硅油，包衣，选粒，即得。本发明的滴丸制剂，具有其质量可控、剂型先进、速效、高效、无胃刺激、溶解快、服用剂量小、稳定性高的特点。
文档编号A61P9/10GK1951406SQ20051001552
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月21日 优先权日2005年10月21日
发明者吕沅珊, 郑雅楠, 任涛, 华伟义 申请人:天津药物研究院