硫普罗宁无菌粉针注射剂的制作方法

专利名称：硫普罗宁无菌粉针注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物及其制剂领域，具体而言，本发明涉及保肝药物硫普罗宁及其无菌粉针注射剂及其制备方法。
背景技术：
硫普罗宁(英文名称Tiopronin)为一种代谢改善解毒剂，其分子式C5H9NO3S，分子量163.20，结构式如下 其主要用于慢性肝病的肝功能改善。该产品的口服和水针注射剂目前已经上市。现有注射剂为每1安瓿中装入2ml或5ml浓度5％的硫普罗宁钠盐的水溶液剂，由于硫普罗宁在水中稳定性差，易发生氧化反应，故水溶液注射剂存在储存时间短的弊端，使用有效期短，影响了该产品的安全和有效使用。
发明目的因此，本发明的目的是提供了一种稳定性好的硫普罗宁无菌粉针注射剂；本发明的另一目的是提供了一种制备硫普罗宁无菌粉针注射剂的方法。

发明内容
本发明的硫普罗宁无菌粉针注射剂的活性成分是硫普罗宁。本发明注射剂的规格为含活性化合物硫普罗宁1-1000mg，优选含活性化合物硫普罗宁50mg，100mg、200mg或400mg。
本发明的无菌粉针注射剂用以下方法制备本发明的硫普罗宁无菌粉针注射剂的制备方法包括下列步骤a.配制药液即将活性成分硫普罗宁加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水到规定量；b.除热原在步骤a的药液中加入注射剂用活性炭于60-80℃加热30分钟滤过；c.除菌将步骤b的滤液用除菌滤器进行正压除菌滤过；d.罐装用管制西林瓶进行无菌灌装；e.冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
以使用1000ml注射用水配制1000支硫普罗宁冻干粉针注射剂为例，制备硫普罗宁冻干粉针注射剂使用的物料重量范围是硫普罗宁 5-500g注射用水 1000ml共制成冻干品 1000支具体步骤如下配制药液称取注射用硫普罗宁原料(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，加注射用水，使其溶解，浓度为0.2g/ml。再加注射用水至规定体积如1000ml，使硫普罗宁含量为0.1g/ml。
除热原上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是硫普罗宁原料重量的0.3-0.5％)，在60-80℃加热30分钟，过滤，收集滤液。
除菌将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装。
罐装(1)管制西林瓶的处理管制西林瓶规格为5ml，预处理时用0.1-1.0HCl液将管制西林瓶灌满，100℃下30分钟进行热处理，生产用水洗管制西林瓶(粗洗)----纯水洗管制西林瓶(精洗)-----注射用水洗管制西林瓶(终洗)，洗净的管制西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热原。降至60℃后移无菌室备用。
(2)灌装在100级洁净度超净工作间进行灌装，半加塞。
冻干在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻1.5-2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得过超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合成，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
封口管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。
说明本品的pH为1.5-2.5，酸性较强，故管制西林瓶要经过酸处理，以提高管制西林瓶的稳定性和耐酸能力。
本发明的注射剂，使用时用2ml 5％NaHCO3注射液(专用溶媒)溶解，加入到输液器中静脉注射，也和其他治疗肝病的药物或输液剂同时使用，一同注射，该注射剂可以每天使用，每日1-3次，一个疗程为7-10天。
本发明的注射剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，比较水针具有更好的稳定性，并且制备工艺简单，成本低。以下通过实验说明本发明的有益效果。
一.硫普罗宁无菌粉针及硫普罗宁水针、硫普罗宁钠水针的初步稳定性试验研究I、试验目的硫普罗宁做为治疗慢性迁延性肝炎的有效药物，国内外市场主要有两种剂型。A)片剂日本参天制药株式会社的治尔乐100片和河南新谊药业股份有限公司的凯西苯莱片等，即硫普罗宁片(规格100mg)。B)水针剂日本参天制药株式会社的5％硫普罗宁钠水针剂(规格2ml、5ml)。静脉注射水针剂比口服片剂具有起效快，生物利用度高，疗效好等优点。但因硫普罗宁(CH3-CHSH-CONHCH2COOH)结构中含有活泼-SH巯基，水溶液中易氧化变质为二硫代物[结构式(CH3CH)2SS(CONHCH2COOH)2]影响疗效，因此硫普罗宁水针剂稳定性较差。用特殊工艺将硫普罗宁制成无菌粉针剂，较好地解决了注射用硫普罗宁的稳定性，保证了产品质量，同时临床应用具有使用方便，起效快，生物利用度高，疗效好的优点。参照《医疗药日本医药品集》第9版(1985)P558<硫普罗宁钠5％水针剂>的方法制备了规格2ml的“5％硫普罗宁水针剂”、“5％硫普罗宁钠水针剂”。并且将这些制剂在40℃、60℃温度条件下完成了0-10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验；同时完成了本发明“硫普罗宁无菌粉针”的40℃、60℃温度条件下0-10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验。然后进行比较，考察“5％硫普罗宁水针剂”、“5％硫普罗宁钠水针剂”、“硫普罗宁无菌粉针”的产品稳定性。
II、样品的配制A、5％硫普罗宁水针(2ml)取50g针用硫普罗宁原料药，用注射用水定量稀释至1000ml，用2ml安瓿灌装成2ml针剂，封口，灭菌、灯检即得500支产品。
B、5％硫普罗宁钠水针剂称取50g注射用硫普罗宁原料药，先用100ml注射用水溶解，再用10％NaHCO3调pH6-7，然后再用注射用水定量稀释至1000ml用2ml安瓿灌装成2ml针剂，封口，灭菌灯检，即得500支产品。
C、100mg硫普罗宁无粉针取50g注射用硫普罗宁原料药，用注射用水溶解并稀释至1000ml，加入1.5g注射剂用活性炭，在60-80℃下0.5小时除热原，过滤，滤液用0.22μl滤膜正压过滤除菌，无菌室内收集无菌滤液，取2ml灌装入西林瓶中，冻干箱真空冻干，压盖，检查即得500支产品。
III、试验方法主要考察温度，强光照射等影响因素试验条件下0-10天样品的含量变化情况及样品中硫普罗宁氧化产物二硫化物用HPLC法测定含量变化情况。
A、含量的测定方法精密称取内容物适量(约相当于硫普罗宁300mg)加水30ml溶解后，加淀粉指示液1ml，用碘液(0.1mol/L)迅速滴定至溶液显浅兰紫色，并在30秒钟内不褪色。每1ml碘液(0.1mol/L)相当于16.32mg的C5H9NO3S。

B、杂质(二硫代物)HPLC法含量测定取内容物少量，用蒸馏水稀释成1mg/ml的供试液。HPLC色谱条件如下柱子C18柱250×4.6mm5um流动相相甲醇∶水＝3∶7用磷酸调pH2.5检测波长205nm流速1ml/分钟进样量5μl硫普罗宁保留时间4分钟。二流化物保留时间6分钟，归一化法测二硫代物杂质的含量。
IV、测定结果A、硫普罗宁无菌粉针稳定性试验a、室温留样稳定性试验(见表1)表1

说明室温留样一年硫普罗宁无菌粉针产品含量稳定。
b、40℃、60℃影响因素试验40℃、60℃条件下硫普罗宁无菌粉针剂(100mg)考察10天，现将含量测定结果汇总如下(见表2)
表2

小结40℃、60℃本品考察10天，含量指标稳定，产品质量在此考察条件下稳定。
c、强光照射影响因素稳定性试验取硫普罗宁无菌粉针适量，置注射剂澄明度测定仪下，以3000LX光照度照射10天，于0、1、3、5、10天分别取样测定含量，同0天测定结果比较。测定结果见下表3表3

本品经10天强光照射，含量测定无太大变化，符合质量标准规定，但从实测值看有逐步下降趋势，贮存时本品应避光保存。
d、高湿影响因素稳定性试验本品为无菌制剂，严封于管制西林瓶中，湿度对其影响不大，故未做此项试验。
B、5％硫普罗宁水针剂(2ml)的稳定性考察试验a、室温留样长期稳定性考察试验5％硫普罗宁水针剂室温留样一年，现将0、3、6、9、12月样品含量测定的结果如下表4表4

说明5％硫普罗宁水针室温留样长期稳定性极差，留置一年，含量由初配时99.7％下降到67.90％，完全失去药用价值。不加抗氧化剂，5％硫普罗宁水针不能长期室温贮存。
b.40℃、60℃条件下5％硫普罗宁水针剂(2ml)考察试验40℃、60℃条件下5％硫普罗宁水针剂(2ml)考察10天，现将含量测定结果汇总如下(见表5)表5

可以看出40℃、60℃影响因素条件下5％硫普罗宁水溶液很不稳定，0天和10天相比含量由99.70％下降到91.30％、89.7％，杂质二硫化物由0.3％升至8.5％，10.5％，已失去药用价值。
c、强光照射影响因素稳定性试验取5％硫普罗宁水针剂适量，置注射剂澄明度测定仪下，以3000LX光照度照射10天，于0、1、3、5、10天分别取样测定，同0天测定结果比较如下表6

本品经10天强光照射，含量由99.70％下降到89.20％，杂质二硫代物由0.3％升到10.8％，已失去药用价值，故5％硫普罗宁水针剂强光条件下不稳定。
说明本品经10天强光照射，含量下降明显，已失去药用价值。
d、高湿影响因素稳定性试验因本品为安瓿包装，湿度对其影响不大，故未做此项试验。
c、5％硫普罗宁钠水针剂(2ml)稳定性试验a)室温留样长期稳定性试验5％硫普罗宁钠水针剂室温留样一年，现将0、3、6、9、12月样品含量测定的结果列表如下表7

说明5％硫普罗宁钠水针剂室温留样长期稳定性差，留置一年，含量由初始的99.80％下降到65.70％，完全失去药用价值，不加抗氧化剂或用特殊方法贮存，5％硫普罗宁钠水针剂不能长期贮存。
b)40℃、60℃影响因素条件5％硫普罗宁水针剂(2ml)稳定性试验40℃、60℃影响因素条件下0-10天5％硫普罗宁水针剂(2ml)稳定性试验，含量测定结果如下表8

可以看出40℃、60℃影响因素条件下，5％硫普罗宁钠水针剂很不稳定，0天和10天相比含量由99.80％下降到90.90％和89.10％；杂质二硫化物由0.2％升至9.1％、11.0％。已失去药用价值。
c、强光照射影响因素稳定性试验取5％硫普罗宁钠水针剂适量，置注射剂澄明度测定仪下，以3000LX光照度照射10天，于0、1、3、5、10天分别取样测定含量，同0天测定结果比较测定结果见表9

本品经10天强光照射，含量由99.80％下降到87.50％，杂质二硫化物由0.2％升到12.50％，已失去药用价值，故5％硫普罗宁钠水针强光条件下不稳定。
d、高湿影响因素稳定性试验因本品为安瓿包装，湿度对其影响不大，故未做此项试验。
V、结论a、硫普罗宁无菌粉针室温留样一年含量测定稳定，而5％硫普罗宁水针剂、5％硫普罗宁钠水针剂室温留样一年含量测定极不稳定，已失去药用价值。
b、40℃、60℃影响因素条件下硫普罗宁无菌粉针含量测定稳定，而5％硫普罗宁水针剂、5％硫普罗宁钠水针剂含量由初始0天的99.50％和99.70％到10天下降到90％，杂质二硫化物则由0.4％和0.2％升高到10％，产品含量严重不稳定，已失去药用价值。
c、3000LX硫普罗宁无菌粉针剂经10天强光照射，含量测定无太大变化，符合质量标准规定，但从实测值看有逐步下降趋势，贮存时本品应避光保存。5％硫普罗宁水针剂，5％硫普罗宁钠水针剂3000LX强光照射条件下极不稳定，已失去药用价值。
因此，硫普罗宁无菌粉针剂显然比5％硫普罗宁水针剂、5％硫普罗宁钠水针剂质量稳定，具有明显的稳定性优势。
二、对病毒性慢性肝损伤的疗效实验受试药物硫普罗宁针剂100mg/支无菌粉针剂，按实施例1中方法制备对照药品维生素K1针剂100mg/支水针，无锡第七制药厂生产。批准文号苏卫药准字(82)2689-2号，生产批号990801。遮光、凉暗处保存。
给药方案治疗组按200mg/日剂量静滴硫普罗宁针剂，连续给药4周，停药后随访观察6个月。
对照组按40mg/日剂量静滴维生素K1针，连续给药4周，停药后随访观察6个月。
观察指标1.症状乏力、纳差、厌油、恶心呕吐、腹胀、尿黄、发热、肝区疼、鼻纽或齿龈出血等。治疗前以+、-表示症状有无，治疗中及治疗后以-、±，+，++表示症状消失、减轻、不变和加重，由主管医师于治疗前、治疗期间每2周、治疗毕6个月，分别观察记录；2.体征巩膜黄染、蜘蛛痣(数量)、肝掌、腹水、腹壁静脉曲张、肝界(上界、右肋下)、肝质地及触叩痛、脾界(左肋下)、下肢浮肿、以及体温、脉搏、血压、心肺等，由主管医师于治疗前、治疗期间每2周、治疗毕6个月，分别观察记录；
3.生化检查SB(标准碳酸氢盐)、T(血清蛋白总量)、A/G(白球蛋白比例)、ALT(血清谷丙转氨酶)、ASL(谷草转氧酶)、Y-GT(谷氨酰胺转肽酶)、AKP(碱性磷酸酶)、胆固醇、BuN(尿素氮)等，治疗前、治疗期间每2周、治疗毕6个月分别检测、记录；4.血清病毒学标志HbeAg(乙型肝炎病毒表面抗原)/HbeAg(乙型肝炎病毒e抗原)、HbeAb(乙型肝炎病毒e抗体)、HbeAb(乙型肝炎病毒核心抗体)，治疗前后、治疗毕6个月分别检测、记录；5.B超观察肝脾、门静脉、脾静脉形态学情况，治疗前后各检查、记录一次。
6.心电图、血尿常规、尿三胆治疗前后各检测、记录一次；7.CT、MRI、胃镜等其它检查由主管医师根据情况决定；8.不良反应由主管医师根据实际情况，每2周归纳记录一次；9.记录患者饮酒史、饮酒习惯及饮酒量等。
10.疗效判断标准按中华人民共和国卫生部颁布的《病毒性肝炎药物疗效评价标准》执行。
结果见表10和表11。
表10用药后两组患者症状改善情况比较(％)


注例数指各组用药前相应症状阳性的患者数症状消失减轻以停药6个月时症状改善情况为标准表11用药后两组肝功能指标改善情况比较(X±SD)

注例数指用药前肝功异常病例数P值分别为停药及停药半年时肝功指标与用药前比较*P值为两组间肝功指标比较三.硫普罗宁无菌粉针与硫普罗宁水针剂和硫普罗宁片剂的药理、药效及药代动力学的特点与比较(一).硫普罗宁无菌粉针剂的药理及药效学研究实验动物试验表明，本发明的硫普罗宁无菌粉针剂对TAA(硫代乙酰胺)、CCL4(四氯化碳)所造成动物急性肝损伤模型中血清AST、ALT升高有降低作用，对慢性肝损伤模型引起的甘油三酯的蓄积有抑制作用。可以促进肝糖元合成，抑制胆固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。
下面的实验说明本发明的硫普罗宁无菌粉针剂对肝损伤的保护作用1、实验目的本试验主要观察MPG对CCL4所致小鼠急性肝损伤的治疗作用。为临床应用提供科学依据。
2、试验材料(1)受试药硫普罗宁(MPG)(2)阳性对照药还原型谷胱甘肽(GSH)(3)造模型药四氯化碳(CCL4)(4)溶剂对照碳酸氢钠(NaHCO3)(5)试验动物昆明种健康小鼠，由河南医科大学动物中心饲养并提供，体重20±2g，雌、雄各半。
3、试验方法将动物随机分成9组，每组30只，分别以ig(经口灌胃)、ip(腹腔注射)两种途径给药。各组用药剂量、方法均与对抗试验相同。各试验组在第一天用药后30分钟(除溶剂对照组外)ipCCL4一次，继续用药至15天，同时在36小时、7天、15天分别自理各组动物10只。取血及剖取肝组织，进行生化及病理组织学检查。(检测的各项指标与对抗试验相同)。
4、试验结果(1)给动物一次ipCCL4后，CCL4组及各个治疗组在15天内动物的存活情况见表12。
(2)给动物一次ipCCL4与ipCCL4后再用MPG治疗15天，各生化指标详见表13和表14。
(3)单用CCL4组动物肝组织细胞出现明显的灶性炎症浸润，灶性坏死及肝小叶中央坏死，经用MPG治疗后的各组动物肝细胞，不同程度的损伤明显减轻，治疗7-15天后肝损伤细胞已基本恢复正常。MPG与GSH治疗组相比其结果基本相拟。见表15。
5、结论(1)单用CCL4组(模型组)动物在15天内死亡率为23％，溶剂对照组ipCCL4一次后，受试药大剂量组，(MPG、GSH)在15天的治疗中动物无一只死亡，小剂量组动物死亡分别为7％、3％。本试验结果表明本品具有降低由CCL4所致急性肝损伤造成的死亡。
(2)单用CCL4组，肝功能ALT、AST，明显增高，T值下降，A、C值倒置。用MPG治疗15天，分别在36小时、7天、15天处理各组动物测得ALT、AST均有不同程度降低，T值逐步升高。A、G值比值逐渐恢复正常。与单用CCL4组相比，两者有明显差异；GSH的治疗作用与MPG相比，两者基本相拟。结果表明MPG具有加速肝损伤功能恢复的作用。
(3)单用CCL4组与ipCCL4后，用MPG进行治疗组迪相比，肝损伤面积明显缩小，并具有显著性差异。GSH与MPG的治疗作用两者无明显差异。结果表明MPG具有明显加速由CCL4所致肝损伤细胞功能的恢复作用。
(二)硫普罗宁无菌粉针剂与硫普罗宁水针剂和硫普罗宁片剂的药代动力学特点及比较给大鼠口服硫普罗宁片剂，自尿中排泄量较低(0.015％)，静脉注射硫普罗宁无菌粉针后尿中排泄量则明显增高(22.35％)，静脉注射后30分钟即可达到最大血药浓度；口服后60分钟达最大血药浓度，直至120分钟还可检出。说明注射用硫普罗宁无菌粉针剂比硫普罗宁片剂起效快，生物利用度高，疗效好。
在人体口服、肌肉注射后，尿中排泄量相近(肌注10-12％，15.47％)但肌注后排泄时间延长，需8-24小时，血浆水平较口服高但较静脉注射低，说明静注硫普罗宁无菌粉针比肌注硫普罗宁水针疗效好。
因此，改变给药途径，制备成静注的硫普罗宁无菌粉针比肌注硫普罗宁水针剂、口服硫普罗宁片剂具有起效快、生物利用度高、疗效好等优点。
表12MPG对CCL4所致动物死亡的影响

注各试验组+CCL4的量均为0.25％的浓度10ml/kg，ip。
表13MPG治疗CCL4所致小鼠肝ALT、AST改变的影响


**P＜0.05*** P＜0.01与CCL4组相比；△△P＜0.01，与溶剂对照组相比。
注各试验组+CCL4的量均为10ml/kg(0.25％)，ip一次。
表14MPG治疗由CCL4所致小鼠肝T、A、G改变的影响


△P＜0.05，与溶剂对照组相比，**P＜0.05与CCL4组相比；注各试验组+CCL4的量均为10ml/kg(0.25％)，ip一次。
表15MPG治疗CCL4所致小鼠肝损伤的影响(7D)

***P＜0.01，均与CCL4组相比。注各试验组+CCL4的量均为10ml/kg.ip。
△1、在光镜下以10/20放大照像。2、以10×8cm的透明塑料膜，分为900个小方格为单位，对上述照片中的病灶进行测量，比较各组的病灶大小。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1制备硫普罗宁冻干无菌粉制备工艺配制药液称取处方量的硫普罗宁(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，加无菌无热原蒸馏水，使溶解，浓度为0.1g/ml。
除热原上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是配液量的0.1-0.3％)，室温下搅拌脱色30分钟，过滤，收集滤液。
除菌将上述药液按无菌操作法进行正压除菌滤过。压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装；分装西林瓶的处理西林瓶先经超声波清洗机以纯水、注射用水清洗，最后通过温度达350℃隧道烘箱彻底除去热原，降至60℃后移无菌室备用；分装在100级洁净度洁净区内进行分装。
冻干在-38℃以下预冻2-5小时，然后在0℃、14Pa真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合成，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞；封口管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖。
实施例2制备硫普罗宁冻干无菌粉制备工艺配制药液称取处方量的硫普罗宁(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，加无菌无热原蒸馏水，使溶解，浓度为0.1g/ml。
除热原上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是配液量的0.1-0.3％)，室温下搅拌脱色30分钟，过滤，收集滤液。
除菌将上述药液按无菌操作法进行正压除菌滤过。压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装；分装冻干盘的处理冻干盘经洗涤后，以200℃彻底除去热原，降至60℃后移无菌室备用；分装在100级洁净度洁净区内进行分装。
冻干在-38℃以下预冻2-5小时，然后在0℃、14Pa真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合成，即可视为冻干结束；收料将冻干好的物料经万能粉碎机粉碎，然后过筛，包装即得。
实施例3制备硫普罗宁冻干无菌粉制备工艺配制药液称取处方量的硫普罗宁(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，加乙酸乙酯，回流使溶解，浓度为0.2-0.25g/ml。
除热原
上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是配液量的0.1-0.3％)，回流脱色30分钟，过滤，收集滤液。
除菌将上述药液按无菌操作法趁热进行正压除菌滤过。压力在0.1Mpa以下，用0.22μm有机滤膜，滤过前应先进行起泡点试验；析晶将上述滤液冷却至室温，然后置于冰箱2～8℃静置2小时。
滤过将上述溶液经0.22um有机滤膜过滤，然后经乙酸乙酯洗涤。
干燥将上述所得晶体经真空干燥(干燥温度40℃，干燥时间4小时，真空度0.095mPa)。
粉碎、过筛将上述干燥的固体经万能粉碎机粉碎，然后过筛，包装即得。
权利要求
1.一种治疗慢性肝病的硫普罗宁无菌粉针注射剂，含有作为活性成分的硫普罗宁化合物。
2.根据权利要求1的硫普罗宁无菌粉针注射剂，其中硫普罗宁化合物的含量规格是1～1000mg。
3.根据权利要求2的硫普罗宁无菌粉针注射剂，其中硫普罗宁化合物的含量规格是50mg、100mg、200mg或400mg。
4.一种权利要求1、2或3的硫普罗宁无菌粉注射剂的制备方法，包括下列步骤a.配制药液将活性成分硫普罗宁加入1～100倍量得注射用水溶解；b.除热原在步骤a的药液中加入注射剂用活性炭于0～120℃加热30分钟滤过；c.除菌将步骤b的滤液用除菌滤器以滤膜进行正压或负压除菌滤过；d.分装用管制西林瓶或冻干盘进行无菌分装；e.冻干在低温真空下进行冷冻干燥；f.收料若采用西林瓶方式冻干则真空压塞或充氮压塞或充无菌空气压塞；若采用冻干盘冻干则经粉碎机粉碎后包装。
5.一种权利要求1、2或3的硫普罗宁无菌粉注射剂的制备方法，即溶媒结晶法，包括下列步骤a.溶解将活性成分硫普罗宁以1～10倍量乙酸乙酯溶解，溶解温度0～100℃；b.除热原在步骤a的药液中加入注射剂用活性炭于0～120℃加热30分钟滤过；c.除菌将步骤b的滤液用除菌滤器以滤膜进行正压或负压除菌滤过；d.析晶将步骤c的滤液放凉至0～50℃析晶；e.滤过将步骤d所得晶体经过滤；f.干燥将步骤e所得晶体经常压或减压于0～100℃干燥；g.收料将步骤f干燥的晶体粉碎、过筛后包装。
6.根据权利要求4所述的硫普罗宁无菌粉注射剂的制备方法，其中配液用水的用量尤以固体量的5～10倍量为最佳；除热原的活性炭用量尤以配液量的0.05～1.0％为最佳，除热原温度以室温为最佳；除菌尤以0.22um的滤膜为最佳，过滤时尤以正压过滤为最佳；冻干工艺预冻温度以-38℃为最佳，升华温度以-5～5℃最佳，干燥温度以20～25℃最佳。
7.根据权利要求5所述的硫普罗宁无菌粉注射剂的制备方法，溶解用乙酸乙酯用量尤以固体量的4～6倍量为最佳，溶解温度尤以76～78℃为最佳；除热原的活性炭用量尤以配液量的0.05～1.0％为最佳；除菌尤以0.22um的有机滤膜为最佳，过滤时尤以正压过滤为最佳；干燥尤以真空干燥(干燥温度40℃，干燥时间4小时，真空度0.095mPa)为最佳。
全文摘要
本发明涉及保肝药物硫普罗宁及其无菌粉针注射剂及其制备方法。本发明的目的是提供了一种硫普罗宁无菌粉针注射剂及种制备硫普罗宁无菌粉针注射剂的方法。本发明的硫普罗宁无菌粉针注射剂的活性成分是硫普罗宁。本发明注射剂的规格为含活性化合物硫普罗宁1－1000mg，优选含活性化合物硫普罗宁50mg、100mg、200mg或400mg。硫普罗宁无菌粉针剂比5％硫普罗宁水针剂、5％硫普罗宁钠水针剂质量稳定，具有明显的稳定性优势。
文档编号A61K31/197GK1686099SQ200510068620
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月23日 优先权日2005年4月23日
发明者刘全胜, 夏中宁, 舒军, 马明 申请人:海南友邦福康药物研究所有限公司