专利名称：阿德福韦酯脂质体注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，特别是含有阿德福韦酯的脂质体注射制剂及其制备方法。
背景技术：
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，在体内经水解转化为阿德福韦。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸与天然底物脱氧腺嘌呤三磷酸竞争乙型肝炎病毒DNA聚合酶，进入病毒DNA链后，导致其DNA链合成中止，从而阻碍病毒复制，具有广谱抗病毒活性。阿德福韦可以治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒，而且与拉米夫定联合治疗可以有效控制对拉米夫定的耐药。
阿德福韦酯是一种难溶于水的具有多种晶型及无定型的固体物质，常常在自然条件下随着时间延长而降解，影响药物质量。
阿德福韦酯的人体生物利用度仅为40％～60％，且有明显的肾毒性。对于不适宜口服给药的病人，目前多数使用的阿德福韦酯制剂无法达到有效的血药浓度。而以非肠道方式给药就可以迅速达到有效血药浓度，抑制肝炎病毒复制，缓解症状。
脂质体具有磷脂双分子层结构，具有提高被包封药物的稳定性、对局部病变部位的靶向作用、降低药物毒副作用等特点，使其在药物制剂领域中得到广泛的应用。尤其要指出，脂质体能选择性集中于单核吞噬细胞系统，大部分集中于肝，药物被脂质体包裹后，在肝脏中的浓度便大大的提高，对肝脏疾病起到很好的治疗作用，同时明显的降低药物对其他脏器和正常组织的毒性。
因此，制备阿德福韦酯脂质体注射知制剂是非常必要的。
发明内容
本发明的目的之一是针对阿德福韦酯不稳定，生物利用度低及其肾毒性的问题，提供一种阿德福韦酯脂质体注射制剂，包括阿德福韦酯脂质体注射液和阿德福韦酯脂质体粉针剂；本发明的另一目的是提供所述阿德福韦酯脂质体注射制剂的制备方法。
本发明提供一种阿德福韦酯脂质体制剂，该制剂含有阿德福韦酯，制备脂质体的脂质，和/或药物可接受的载体。其中阿德福韦酯和制备脂质体的脂质具有以下重量百分比阿德福韦酯0.01～1％，制备脂质体的脂质0.05～15％。
所述制备脂质体的脂质选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇中的一种或几种；所述药物可接受的载体是制成药物制剂所需的支撑剂，选自注射用溶剂、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐中的一种或几种。
本发明的脂质体制剂，是注射剂，优选是溶液注射剂或粉针注射剂。所述注射剂以每支注射剂为单位剂量形式，每支注射剂中含阿德福韦酯0.2～20mg。
本发明还提供脂质体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤a.阿德福韦酯与制备脂质体的脂质制成脂质溶液；b.将脂质溶液制成阿德福韦酯脂质体，或将脂质溶液与含有支撑剂的水溶液一起制成含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体；c.制成制剂。
其中步骤a.中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用加热熔融或溶剂法；步骤b.中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸发法；步骤c.所述制成制剂是加入注射用溶剂，过滤，制成注射用阿德福韦酯脂质体溶液剂，或将含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过冷冻干燥或喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
优选的步骤a.中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用溶剂法，所述制备脂质体的脂质成分选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇中的一种或几种。
步骤b.中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法，所述的支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐中的一种或几种。
更优选的步骤a.中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用溶剂法，所述制备脂质体的脂质成分选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇中的一种或几种；步骤b.中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法，所述的支撑剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、右旋糖酐中的一种或几种；步骤c.中含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
本发明所述阿德福韦酯注射用脂质体，配方中原料药重量百分比为阿德福韦酯0.01～5％，制备脂质体的脂质0.01～20％；优选原料药重量百分比为阿德福韦酯0.01～1％，制备脂质体的脂质0.05～15％。
所述的制备脂质体的脂质选自但不限于大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇中的一种或几种；优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆和胆固醇。
本发明所述阿德福韦酯注射用脂质体的制备方法包括以下步骤a)取阿德福韦酯与制备脂质体的脂质制成脂质溶液；b)将脂质溶液制成阿德福韦酯脂质体；c)取阿德福韦酯脂质体，加入注射用水，过滤，制成注射用阿德福韦酯脂质体。
其中，步骤a)中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用加热熔融或溶剂法；步骤b)中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸发法。
优选的制备方法包括以下步骤a)阿德福韦酯与制备脂质体的脂质制成脂质溶液；b)脂质溶液制成阿德福韦酯脂质体；c)阿德福韦酯脂质体，加入注射用水，过滤，制成注射用阿德福韦酯脂质体。
其中，步骤a)中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用溶剂法；步骤b)中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法。
本发明所述阿德福韦酯脂质体粉针剂由阿德福韦酯、制备脂质体的脂质及支撑剂构成。
所述阿德福韦酯脂质体粉针的制备方法为a)取阿德福韦酯与制备脂质体的脂质制成脂质溶液；b)将脂质溶液与含有支撑剂的水溶液一起制成含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体；c)含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过冷冻干燥或喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
其中，步骤a)中所述的制备脂质体的脂质选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇中的一种或几种。
步骤b)中所述的支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐中的一种或几种。
优选地，本发明阿德福韦酯脂质体粉针的制备方法为a)取阿德福韦酯与制备脂质体的脂质通过加热熔融或溶剂法制成脂质溶液；b)将脂质溶液与含有支撑剂的水溶液一起通过薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸发法制成含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体；c)支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过冷冻干燥或喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
其中，步骤a)中所述的制备脂质体的脂质选自但不限于大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种。
步骤b)中所述的支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、氯化钠、右旋糖酐中的一种或几种。
最佳地，本发明阿德福韦酯脂质体粉针的制备方法为a)取阿德福韦酯与制备脂质体的脂质通过溶剂法制成脂质溶液；b)将脂质溶液与含有支撑剂的水溶液一起通过薄膜分散法制成含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体；c)支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
其中，步骤a)中所述的制备脂质体的脂质选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇中的一种或几种。
步骤b)中所述的支撑剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、右旋糖酐中的一种或几种。
将本发明制得的阿德福韦酯脂质体粉针加一定量的注射用水或注射用水溶液，经振荡水合后，即得本发明所述阿德福韦酯注射用脂质体。
本发明提供的阿德福韦酯脂质体注射液及其粉针，其规格为每单位含阿德福韦酯0.2～20mg。
本发明的阿德福韦酯脂质体注射制剂具有下述优点(1)脂质体将药物包裹在脂质双分子中间，可避免光线、氧气、酸、碱等不稳定因素对药物的破坏，从而提高药物的稳定性。另外，脂质体粉针是固体制剂，可解决普通脂质体的聚集、沉降、融合、渗漏等的不稳定性问题。
(2)提高阿德福韦酯的生物利用度。阿德福韦酯以非肠道方式给药，可克服口服给药生物利用度低的缺点；同时，对于不宜口服给药的病人，以非肠道方式给药，有助于其快速达到有效血药浓度。
(3)提高阿德福韦酯的疗效、降低阿德福韦酯的毒副作用。对于有明显肾毒性的阿德福韦酯，其脂质体能选择性集中于单核吞噬细胞系统，大部分集中于肝即高度靶向肝脏，从而在有效治疗肝脏疾病的同时降低其对肾的毒性。
具体实施例方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明方法的范围并不局限于下述的实例。
实施例1阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯3g，大豆卵磷脂20g及胆固醇7g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加1000ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯6mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例2阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯1g，蛋黄卵磷脂30g及胆固醇30g置圆底烧瓶内，加入适量氯仿至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加1000ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯2mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实例3阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯3g，蛋黄卵磷脂30g，胆固醇30g及F6827g置圆底烧瓶内，加入适量氯仿至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加1000ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯2mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实例4阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯10g，大豆卵磷脂10g置圆底烧瓶内，加入适量氯仿至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加980ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯6mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例5阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯0.1g，F680.1g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加1000ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯2mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例6阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯50g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱100g，胆固醇50g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加800ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯6mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例7阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯5g，蛋黄卵磷脂5g，F6810g置圆底烧瓶内，加入适量氯仿至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加980ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯4mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例8阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯5g，大豆卵磷脂0.5g置圆底烧瓶内，加入适量氯仿至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加2000ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯2mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例9阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯0.2g，二硬脂酰磷脂酰胆碱0.1g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加1000ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯2mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例10阿德福韦酯脂质体注射液的制备称取阿德福韦酯20g，二棕榈酰磷脂酰胆碱100g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱50g及胆固醇50g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜，加800ml注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯6mg，消毒，即得阿德福韦酯注射用脂质体。
实施例11阿德福韦酯脂质体粉针剂的制备称取阿德福韦酯5g，大豆卵磷脂20g及胆固醇7g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜备用。用1000ml注射用水溶解180g海藻糖，过滤，将滤液倾入圆底烧瓶中溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，除菌，分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯6mg，进行冷冻干燥，通惰性气体封口即得阿德福韦酯注射用脂质体粉针。
实例12阿德福韦酯脂质体粉针剂的制备称取阿德福韦酯1g，蛋黄卵磷脂30g及胆固醇30g置圆底烧瓶内，加入适量氯仿至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(75℃)减压干燥成膜备用。用1000ml注射用水溶解200g葡萄糖，过滤，将滤液倾入圆底烧瓶中溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，除菌，进行喷雾干燥，无菌分装于安瓿(或西林瓶)内，使每瓶含阿德福韦酯2mg，通惰性气体封口即得阿德福韦酯注射用脂质体粉针。
权利要求
1.一种阿德福韦酯脂质体制剂，其特征在于，所述脂质体制剂含有阿德福韦酯，制备脂质体的脂质，和/或药物可接受的载体。
2.权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，其中阿德福韦酯和制备脂质体的脂质具有以下重量百分比阿德福韦酯0.01～1％，制备脂质体的脂质0.05～15％。
3.权利要求2所述的脂质体制剂，其特征在于，所述制备脂质体的脂质选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇中的一种或几种；所述药物可接受的载体是制成药物制剂所需的支撑剂，选自注射用溶剂、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐中的一种或几种。
4.权利要求1-3任何一项脂质体制剂，其特征在于，是注射剂。
5.权利要求4所述的脂质体制剂，其特征在于，是溶液注射剂或粉针注射剂。
6.权利要求4所述的脂质体制剂，其特征在于，所述注射剂以每支注射剂为单位剂量形式，每支注射剂中含阿德福韦酯0.2～20mg。
7.权利要求1的脂质体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤a.阿德福韦酯与制备脂质体的脂质制成脂质溶液；b.将脂质溶液制成阿德福韦酯脂质体，或将脂质溶液与含有支撑剂的水溶液一起制成含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体；c.制成制剂。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤a.中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用加热熔融或溶剂法；步骤b.中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸发法；步骤c.所述制成制剂是加入注射用溶剂，过滤，制成注射用阿德福韦酯脂质体溶液剂，或将含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过冷冻干燥或喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
9.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤a.中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用溶剂法，所述制备脂质体的脂质成分选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇中的一种或几种；步骤b.中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法，所述的支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐中的一种或几种。
10.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤a.中所述阿德福韦酯脂质溶液的制备采用溶剂法，所述制备脂质体的脂质成分选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇中的一种或几种；步骤b.中所述阿德福韦酯脂质体的制备采用薄膜分散法，所述的支撑剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、右旋糖酐中的一种或几种；步骤c.中含有支撑剂的阿德福韦酯脂质体经过喷雾干燥，得干燥的阿德福韦酯脂质体粉针。
全文摘要
本发明涉及阿德福韦酯脂质体注射剂及其制备方法，该制剂含有阿德福韦酯，制备脂质体的脂质，和/或药物可接受的载体，其中阿德福韦酯和制备脂质体的脂质具有以下重量百分比阿德福韦酯0.01～1％，制备脂质体的脂质0.05～15％。
文档编号A61K9/127GK1857281SQ20051006833
公开日2006年11月8日 申请日期2005年5月8日 优先权日2005年5月8日
发明者陈建明, 叶正良, 张广明, 王国成, 赵颖 申请人:天津天士力制药股份有限公司