专利名称：适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂及其处方和制备方法
技术领域：
本发明涉及医药用的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂及其处方和制备方法。
背景技术：
罗红霉素(Roxithromycin)是一半合成大环内酯类抗生素，抗菌谱与红霉素相似，但具有耐酸稳定可口服、口服生物利用度高、组织渗透性好、作用时间长、适合儿童应用等特点，临床上用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染，疗效较好，是常用的抗感染药品。盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)为溴己新在体内的代谢产物，具有粘痰溶解作用，可使痰中的多粘纤维断裂从而稀释痰液，并通过抑制糖蛋白的合成而降低痰粘度，使痰便于排出，是常用的祛痰药。
上述两种药品因安全有效、不良反应少，在治疗呼吸系统感染时常常联合应用。已有的药理及临床资料表明，罗红霉素与盐酸氨溴索同服用于治疗呼吸道细菌感染，具有协同增效作用，盐酸氨溴索可以提高罗红霉素在肺内及支气管内的药物浓度，减少了用药疗程，避免了感染刺激所引起的剧烈咳嗽，使在治疗呼吸道感染时疗效更好。
已有报道的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方制剂有片剂、分散片和胶囊剂。片剂和胶囊剂不适合儿童应用，且对儿童来讲，服用时分剂量不够准确。由于儿童呼吸道感染的发病率较高，因而临床上十分需要适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方制剂。
发明内容
本发明旨在克服已有报道的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方片剂、分散片和胶囊剂不适合儿童应用的问题，制备了特别适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，其特点是(1)稳定性更好。由于散剂无论在制造还是在贮存过程中，始终都处于干燥无水的状态，且包装严密，避免与空气和湿气接触，因而较片剂稳定。
(2)散剂虽为固体制剂，但其在加水冲服时亦即组成了溶液剂，因而较片剂和胶囊剂吸收好、起效快、生物利用度高。
(3)适用人群更广。散剂加水冲服时，口感好，病人乐意接受，特别适合儿童应用，而且还方便老年人和吞咽困难的病人应用。
(4)生产、运输、贮藏、携带和使用更方便。
罗红霉素和盐酸氨溴索苦味均较重，并都难溶解于水，口服固体制剂往往药物溶出度低，而且分子中含有酯键和酰胺键，不稳定容易水解。因而如何能够有效地克服和掩盖药物的苦味、提高药物的溶出度、增加药物的稳定性，是制备适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂的关键问题。本发明罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，通过采用特殊处方和制备工艺，有效地减轻或克服了罗红霉素和盐酸氨溴索的苦味，提高了病人用药的顺应性，特别适合儿童应用，同时药物溶出度和生物利用度高、稳定性强。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中含有罗红霉素和盐酸氨溴索，还含有药物上可接受的润滑助流剂、高分子聚合物、甜味剂和芳香矫味剂。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中每袋含有罗红霉素10～200mg、最好25～150mg，盐酸氨溴索5～35mg、最好10～30mg。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的润滑助流剂可为微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、滑石粉、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、铝碳酸镁、硬脂酸镁、氢氧化铝、淀粉、糊精、预胶化淀粉，聚乙二醇6000、淀粉、预胶化淀粉还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的1～20％、最好为3～17％，以保证药物粉末流动性好，制造容易并分装准确。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的高分子聚合物可为聚维酮K30、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、β-环糊精、黄原胶、卡波姆、海藻酸盐、阿拉伯胶、磷脂等，总用量为处方量的1～20％、最好4％～16％，可单独亦可以不同比例混合使用，以促进药物溶出，并有助于克服药物的苦味。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的甜味剂可为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸盐、甜菊素、糖精钠、阿司巴坦等，蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的30～90％、最好40～85％，以有效地矫正药物的苦味。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的芳香矫味剂可为天然和人工合成香料，可选择多种口味如香蕉、薄荷、苹果、桔子、草莓、巧克力、香草、葡萄、樱桃等香料，还可加入氨基酸如谷氨酸钠等，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0.5～15％、最好2～10％，以使制得的散剂香甜可口，病人乐于接受。
制备本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，可采用以下两种方法。第一种方法是采用特殊的掩盖药物苦味的处方和通常的制备方法制备，先将除香料以外的其它含有水分的药物和辅料预先干燥至水分1％以下，粉碎成80～100目以上的细粉，然后按逐级递加稀释法混合均匀后，即可按要求装袋包装，每袋装量1～5g。第二种方法是使用β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等中的任意一种按照通常的溶剂法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法等任意一种的包合方法对罗红霉素和盐酸氨溴索进行包合，罗红霉素和盐酸氨溴索与环糊精包合剂的配比可为1∶1～50。具体是取β-环糊精加入适量水，加热，制成饱和溶液，快速搅拌下缓缓滴加罗红霉素和盐酸氨溴索的乙醇溶液，停止加热，继续搅拌2小时以上，冷却，抽滤，洗涤，真空干燥，粉碎即得罗红霉素和盐酸氨溴索环糊精包合物粉木。然后再分别加入不同的辅料，按上述第一种制备方法制备罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂。
本发明适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，适用于由敏感菌株引起的感染性疾病的治疗，如急性支气管炎、慢性支气管炎的急性发作、支气管肺炎、典型病原菌引起的肺炎、支气管哮喘、支气管扩张、鼻窦炎和中耳炎，应用时将药物加到一定量的温开水中溶化混悬，即可服用。
具体实施例方式
本发明可用下面典型实施例加以说明。
实施例1，罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂处方罗红霉素50g盐酸氨溴索 10g氧化镁 2g十二烷基硫酸钠 1g羟丙纤维素 10g黄原胶 10g香料30g阿斯巴坦3g蔗糖1384g制成1000袋制备方法除香料外所有原辅料干燥至水分1％以下，粉碎成80～100目细粉。称取处方中各原辅料细粉按逐级递加稀释法混合均匀，包装即得。
实施例2，罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂处方罗红霉素150g盐酸氨溴索 30gβ-环糊精 900g羟丙纤维素 10g
微粉硅胶 10g香料 30g糖精钠 2g蔗糖 868g制成1000袋制备方法取β-环糊精加到纯化水中制成饱和溶液，快速搅拌下加入罗红霉素和盐酸氨溴索的乙醇溶液，稍加热搅拌2小时，冷却5小时，抽滤，洗涤，真空干燥，粉碎即得罗红霉素和盐酸氨溴索β-环糊精包合物粉末。然后再分别加入辅料细粉，混合均匀，包装即得。
按上述处方和制备方法制得的产品符合中国药典对散剂的质量要求。
权利要求
1.适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂及其处方和制备方法。
2.权利要求1和权利要求2所述的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中含有罗红霉素和盐酸氨溴索，还含有药物上可接受的润滑助流剂、高分子聚合物、甜味剂和芳香矫味剂。特点是采用特殊的处方和制备工艺，有效地减轻或克服了罗红霉素和氨溴索的苦味，提高了病人用药的顺应性，特别适合儿童应用，同时药物溶出度和生物利用度高、稳定性强。
3.权利要求1至权利要求3所述的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中每袋含有罗红霉素10～200mg、最好25～150mg，盐酸氨溴索5～35mg、最好10～30mg。
4.权利要求1至权利要求3所述的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的润滑助流剂可为微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、滑石粉、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、铝碳酸镁、硬脂酸镁、氢氧化铝、淀粉、预胶化淀粉，聚乙二醇6000、淀粉、预胶化淀粉还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的1～20％、最好为3～17％，以保证药物粉末流动性好，制造容易并分装准确。
5.权利要求1至权利要求3所述的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的高分子聚合物可为聚维酮K30、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、β-环糊精、黄原胶、卡波姆、海藻酸盐、阿拉伯胶、磷脂等，总用量为处方量的1～20％、最好4％～16％，可单独亦可以不同比例混合使用，以促进药物溶出，并有助于克服药物的苦味。
6.权利要求1至权利要求3所述的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的甜味剂可为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸盐、甜菊素、糖精钠、阿司巴坦等，蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的30～90％、最好40～85％，以有效地矫正药物的苦味。
7.权利要求1至权利要求3所述的适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，处方中的药物上可接受的芳香矫味剂可为天然和人工合成香料，可选择多种口味如香蕉、薄荷、苹果、桔子、草莓、巧克力、香草、葡萄、樱桃等香料，还可加入氨基酸如谷氨酸钠等，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0.5～15％、最好2～10％，以使制得的散剂香甜可口，病人乐于接受。
8.权利要求1至权利要求3所述的由罗红霉素与盐酸氨溴索组成的复方散剂，其制备方法如发明内容和具体实施方式
中所述有两种，第一种方法是采用特殊的掩盖药物苦味的处方，先将除香料外的其它含有水分的药物和辅料预先干燥至水分1％以下，粉碎成80～100目以上的细粉，然后按逐级递加稀释法混合均匀后，即可按要求装袋包装，装量每包1～5g。第二种方法是采用β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等中的任意一种按照通常的溶剂法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法等任意一种的包合方法对罗红霉素和盐酸氨溴索进行包合，然后再分别加入不同的辅料，按上述第一种制备方法制备。
全文摘要
本发明论及适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂及其处方和制备方法。处方中含有罗红霉素和盐酸氨溴索，还含有药物上可接受的润滑助流剂、高分子聚合物、甜味剂和芳香矫味剂。特点是采用特殊的处方和制备工艺，有效地减轻或克服了罗红霉素和氨溴索的苦味，提高了病人用药的顺应性，特别适合儿童应用，同时药物溶出度和生物利用度高、稳定性强。
文档编号A61K31/7048GK1698640SQ20051007317
公开日2005年11月23日 申请日期2005年6月1日 优先权日2005年6月1日
发明者李 杰 申请人:李 杰