专利名称：尼莫地平乳注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及供静脉注射用的尼莫地平乳注射液及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平(Nimodipine)是第二代钙离子拮抗剂，该药优先作用于小动脉，选择性作用于脑血管，可明显减轻脑出血损伤并促进神经功能的恢复，临床上用于缺血性脑血管疾病、偏头痛、突发性耳聋、蛛网膜下脑出血和高血压等疾病的治疗，取得了良好的治疗效果。
尼莫地平是一种溶于乙醇、乙醚等有机溶媒而不溶于水的难溶性药物。目前市面上销售的尼莫地平注射液均制成非水溶媒注射液，内含大量的乙醇(20～25％)和聚乙二醇(17～20％)作溶媒。该制剂在临床应用时，主要存在浓度低(0.2mg/ml)，稀释时易析出结晶以及非水溶媒对血管刺激而产生静脉炎的问题，另在临床使用时，当用5％葡萄糖注射液稀释后2～3小时，即出现针状或柱状尼莫地平结晶，含量急速下降直接影响用药安全和有效性。为了防止稀释后的结晶析出，国外产品采用输液三通阀在线混合后立即输注，其滴注速度和剂量不易控制。国内有些产品采用添加聚乙烯吡咯烷酮(PVP)延长结晶析出时间，其效果一般，而且由于PVP进入体内会阻碍凝血，已被国家食品和药品监督管理局(SFDA)限止使用。
本发明人发明了一种新的尼莫地平乳注射液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼莫地平乳注射液。将活性成分尼莫地平加辅料注射用油、乳化剂、助溶剂、等渗调节剂及注射用水制成尼莫地平乳注射液。由于我们在制剂中加入了适宜的助溶剂从而提高了尼莫地平在乳剂中的溶解度及制剂稳定性，使我们的尼莫地平乳剂的浓度相对较高，例如在高浓度如每ml乳注射液含1mg尼莫地平的情况下仍保持稳定。该乳剂可直接用葡萄糖注射液稀释后使用，使用过程中未见含量下降及析出结晶。并且每ml注射液含1mg尼莫地平的乳注射液，相对于现有技术当使用一定量的活性物质时，注射的液体大大减少，减少了病人的代谢负担。本发明的尼莫地平乳注射液不使用乙醇、聚乙二醇等作为溶媒，减轻了对血管的刺激，保证了临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性。
本发明的另一目的在于提供一种制备尼莫地平乳注射液的方法。
本发明的尼莫地平乳注射液由活性成分尼莫地平加辅料注射用油、乳化剂、助溶剂、等渗调节剂及注射用水组成，其配方如下尼莫地平 0.1～3g注射用油 50～300g乳化剂 5～30g助溶剂 0.5～50g等渗调节剂 10～50g注射用水加至 1000ml其中尼莫地平在1000ml乳注射液中为0.1-3克，优选为0.2-3克，再优选为0.5-2克，最优选为1-2克；注射用油为50-300克，优选为100-300克，再优选为100-150克；乳化剂为5-30克，优选为10-20克，再优选为12-20克；助溶剂为0.5-50克，优选为1-15克，再优选为2.5-10克；等渗调节剂为10-50克，优选为20-50，再优选为20-30。
注射用油可选自大豆油、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油等，或以任何比例混合的前述多种注射用油的混合物，优选为大豆油，红花油，鱼油，或以任何比例混合的前述多种注射用油的混合物；更优选为大豆油。
乳化剂可选自蛋黄卵磷脂或大豆磷脂等，或以任何比例混合的蛋黄卵磷脂和大豆磷脂的混合物，优选为蛋黄卵磷脂。
助溶剂可选自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯，或以任何比例混合的前述多种助溶剂的混合物，优选为苯甲醇或聚乙二醇，更优选为苯甲醇。
等渗调节剂可选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等，或以任何比例混合的前述多种等渗调节剂的混合物，优选为甘油、甘露醇、木糖醇或葡萄糖，更优选甘油。
可以列举的尼莫地平乳注射液的配方为尼莫地平 0.2～2g大豆油 100～300g卵磷脂 10～15g苯甲醇 1～15g甘油 20～30g注射用水加至 1000ml尼莫地平乳注射液优选配方如下尼莫地平 0.5-2g注射用大豆油 100-150g注射用蛋黄卵磷脂 12-20g苯甲醇 5-10g甘油 20-30g注射用水加至 1000ml本发明尼莫地平乳注射液的制备方法如下在惰性气体保护下，将乳化剂、尼莫地平和助溶剂加入注射用油中，高速搅拌均匀作为油相；另将等渗调节剂加入适量的注射用水中，混匀后作为水相；然后将油相与水相混合制成初乳，并调节pH至5.0～9.0，加注射用水至全量，经均质成乳粒，其乳粒平均粒径为0.5μm左右，1μm以上粒子不得超过3％，并不得检出大于5μm的乳粒。过滤、封装、灭菌后得到尼莫地平乳注射液。在优选方案中惰性气体为氮气，注射用油为大豆油，乳化剂为蛋黄卵磷脂、助溶剂为苯甲醇。
详细的实施方案为，在惰性气体保护下，称取注射用油，加热，在高速搅拌下将乳化剂、尼莫地平和助溶剂加入注射用油中，搅拌均匀作为油相。另将等渗调节剂加入适量的注射用水中，混匀后过滤作为水相。在高速搅拌下，将油相与水相混合并继续高速搅拌至制成初乳，并调节pH至5.0～9.0，加注射用水至全量，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，即乳粒平均粒径为0.5μm左右，1μm以上粒子不得超过3％，并不得检出大于5μm的乳粒。过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得尼莫地平乳注射液。
优选的制备方法如下在氮气保护下，称取注射用大豆油，加热，在高速搅拌下将蛋黄卵磷脂、尼莫地平和苯甲醇加入注射用油中，搅拌均匀作为油相。另将甘油加入适量的注射用水中混匀后过滤作为水相。在高速搅拌下，将油相与水相混合继续高速搅拌制成初乳，并调节pH至5.0～9.0，加注射用水至全量，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，即乳粒平均粒径为0.5μm左右，1μm以上粒子不得超过3％，并不得检出大于5μm的乳粒。过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得尼莫地平乳注射液。
本发明的优点1.高浓度仍稳定。由于我们在制剂中加入了适宜的助溶剂从而提高了尼莫地平的溶解度及制剂的稳定性，使我们的尼莫地平乳剂的浓度相对较高。现在市场上销售的尼莫地平注射液(进口的尼膜同输液)为50ml溶液含尼莫地平10mg。例如本发明尼莫地平乳注射液，在尼莫地平浓度为10mg/10ml，即相当于市售同品种药品浓度的5倍时，室温放置12个月仍稳定。由于本发明尼莫地平乳注射液可制成高浓度，如做成含10mg尼莫地平的10ml的小针，使本发明产品的生产、运输、贮存和使用要较现有产品方便得多。
2.制剂刺激性小。现在市场上销售的尼莫地平注射液中含23.7％乙醇和17％聚乙二醇400，静脉滴注时对病人有一定的刺激性，易引起不良反应。而本发明尼莫地平乳注射液中不含乙醇和聚乙二醇，其辅料成分中的大豆油和卵磷脂等都是生物相容性成分，可以在体内自然代谢，对人体无毒副作用，静滴时对病人的刺激性小。
3.稀释时不会产生结晶析出现象。尼莫地平注射液只能稀释静滴，市售尼莫地平注射液与5％葡萄糖注射液配伍2～3小时后肉眼可见输液中结晶析出，含量随之急剧降低。本发明中的尼莫地平乳注射液与5％葡萄糖注射液配伍后室温下放置24小时无结晶析出，含量稳定，保证用药安全性和有效性。
4.用普通输液器输注时，对药物吸附现象不明显。市售尼莫地平注射液中的尼莫地平可被聚氯乙烯(PVC)输液管吸收，所以输注中仅允许使用聚乙烯(PE)输液管。本发明中的尼莫地平因为包裹在乳剂油相中，与管壁接触少，故可减少普通输液管(PVC)对主药尼莫地平的吸附。
5.对光较稳定。尼莫地平为光敏性药物，所以市售尼莫地平注射液用棕色瓶包装，输注中还要注意避免阳光直射。包裹在乳剂中的尼莫地平对光相对稳定，可以使用棕色瓶包装，也可以不使用棕色瓶包装，输注时也不需特殊措施保护。
6.在上述乳剂中尼莫地平的溶解度大幅提高，这样既可以提高用药安全性，也可以避免脑血管病患者摄入过多的、不必要的营养性辅料。使用了上述的试剂就达到了很高的溶解度，从而节约了注射液的成本。
7.现在有报道，过量助溶剂的加入，会对病人产生较大的负面作用。本发明的乳注射液使用了适量的助溶剂，尼莫地平的溶解度得到了提高又控制了助溶剂的使用量。
稳定性试验本试验按照药物稳定性试验指导原则的规定进行，观察光照(2001型光照度试验仪4500Lux±500Lux)、温度(40℃±2℃加速)及长期试验(25℃±2℃)对尼莫地平乳注射液稳定性的影响，试验方法和结果如下1、样品来源及批号尼莫地平乳注射液 由江苏正大天晴药业股份有限公司提供剂型为20mg/20ml 批号20030626-1 20030626-2 20030626-3其中乳注射液的配比为尼莫地平 1.0g注射用大豆油 100.0g注射用蛋黄卵磷脂 12.0g苯甲醇10.0g甘油 22.5g注射用水加至 1000ml
2、检查项目
3、加速试验分别取上述尼莫地平乳注射液三批，置于恒温培养箱中(40℃、RH75％)作低温加速试验，定期在0、1、2、3、6月取样测定，结果见表1。
4、长期留样试验分别取上述尼莫地平乳注射液三批，于25±2℃，RH 60±10％放置，在0、3、6、9、12、18、24个月分别取样分析，结果见表2。
5、结论5.1本品加速试验(40℃、RH 75％)6个月结果表明尼莫地平乳注射液经40℃恒温放置六个月，pH稍有下降，游离脂肪酸及有关物质有所增加，但均在合格范围内。
5.2长期留样试验室温放置24个月，各项质量指标均在合格范围内，说明本品在现有配比和包装条件下，稳定性良好。
表1尼莫地平乳注射液(20ml20mg)加速试验结果(RH75％，40℃)
表2尼莫地平乳注射液(20ml20mg)长期留样试验结果(25±2℃；RH 60±10％)
具体实施例方式实施例1在氮气保护下，称取注射用大豆油50g加热至70℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂5g、尼莫地平0.1g、苯甲醇0.5g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油10g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为6.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却，检查合格后即得尼莫地平乳注射液。
实施例2在氮气保护下，称取注射用大豆油300g加热至80℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂30g、尼莫地平3g、苯甲醇50g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油50g加入500ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为8.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例3在氮气保护下，称取注射用大豆油100g加热至75℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂12g、尼莫地平1g、苯甲醇10g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油22.5g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为7.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例4在氮气保护下，称取注射用大豆油100g加热至70℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂12g、尼莫地平0.5g、苯甲醇2.5g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油22.5g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。调节pH值至7.5左右，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却，检查合格后即得尼莫地平乳注射液。
实施例5在氮气保护下，称取注射用红花油150g加热至75℃，在高速搅拌下，加入大豆磷脂12g、蛋黄卵磷脂3g，尼莫地平0.8g、苯甲醇8g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油22.5g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。调节pH值至7.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例6在氮气保护下，称取棉子油50g、芝麻油50g加热至80℃，在高速搅拌下，加入大豆磷脂20g、尼莫地平0.3g、聚乙二醇20g，搅拌均匀作为油相；将葡萄糖50g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。调节pH值至6.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例7在氮气保护下，称取鱼油150g加热至70℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂9g、尼莫地平0.2g、乙醇10g，搅拌均匀作为油相；将甘露醇10g、木糖醇20g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。调节pH值至8.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例8
在氮气保护下，称取注射用大豆油100g加热至75℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂12g、尼莫地平1g、苯甲醇5g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油22.5g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为7.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例9在氮气保护下，称取大豆油100g加热至70℃，在高速搅拌下，加入大豆磷脂10g、尼莫地平2g、油酸乙酯5g，搅拌均匀作为油相；将甘油22.5g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。调节pH值至6.5，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
实施例10在氮气保护下，称取橄榄油50g加热至80℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂10g、尼莫地平1.5g、苯甲醇2g、乳酸乙酯1g，搅拌均匀作为油相；将葡萄糖25g、木糖醇25g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。调节pH值至6.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌。冷却后即得尼莫地平乳注射液。
权利要求
1.一种尼莫地平乳注射液，该注射液的组成如下尼莫地平 0.1～3g注射用油50～300g乳化剂5～30g助溶剂 0.5～50g等渗调节剂 10～50g注射用水加至 1000ml
2.权利要求1所述的尼莫地平乳注射液，其中尼莫地平的含量为0.2-2克/升。
3.权利要求2所述的尼莫地平乳注射液，其中尼莫地平的含量为0.5-2克/升。
4.权利要求1所述的尼莫地平乳注射液，其中乳化剂的含量为10-20克/升。
5.权利要求4所述的尼莫地平乳注射液，其中乳化剂的含量为12-20克/升。
6.权利要求1所述的尼莫地平乳注射液，其中助溶剂的的含量为1-15克/升。
7.权利要求6所述的尼莫地平乳注射液，其中助溶剂的的含量为5-10克/升。
8.权利要求2的尼莫地平乳注射液，其中组成如下尼莫地平 0.2～2g大豆油 100～300g卵磷脂 10～15g苯甲醇1～15g甘油 20～30g注射用水加至 1000ml
9.权利要求3的尼莫地平乳注射液，该注射液的组成如下尼莫地平 0.5-2g注射用大豆油100-150g注射用蛋黄卵磷脂 12-20g苯甲醇 5-10g甘油 20-30g注射用水加至 1000ml
10.权利要求1-7任一项所述的尼莫地平乳注射液，其中注射用油选自大豆油、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油，或以任何比例混合的前述多种注射用油的混合物。
11.权利要求1-7任一项所述的尼莫地平乳注射液，其中乳化剂选自蛋黄卵磷脂或大豆磷脂，或以任何比例混合的蛋黄卵磷脂和大豆磷脂的混合物。
12.权利要求1-7任一项所述的尼莫地平乳注射液，其中助溶剂选自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯，或以任何比例混合的前述多种助溶剂的混合物。
13.权利要求1-7任一项所述的尼莫地平乳注射液，其中等渗调节剂可选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖，或以任何比例混合的前述多种等渗调节剂的混合物。
14.权利要求10所述的尼莫地平乳注射液，注射用油为大豆油。
15.权利要求11所述的尼莫地平乳注射液，乳化剂为蛋黄卵磷脂。
16.权利要求12所述的尼莫地平乳注射液，助溶剂为苯甲醇。
17.权利要求13所述的尼莫地平乳注射液，等渗调节剂为甘油。
18.一种如权利要求1所述的尼莫地平乳注射液的制备方法，包括在惰性气体保护下，将乳化剂、尼莫地平和助溶剂加入注射用油中，加热高速搅拌均匀作为油相；另将等渗调节剂加入适量的注射用水中，混匀后作为水相；然后将油相与水相混合制成初乳，并调节pH至5.0～9.0，加注射用水至全量，经高压均质成乳粒，其中乳粒平均粒径为0.5μm左右，1μm以上粒子不得过3％，并不得检出大于5μm的乳粒。过滤、灌装、灭菌后得到尼莫地平乳注射液。
19.根据权利要求12所述的尼莫地平乳注射液的制备方法，其中惰性气体为氮气，注射用油为大豆油，乳化剂为蛋黄卵磷脂，助溶剂为苯甲醇，等渗调节剂为甘油。
全文摘要
本发明提供一种供静脉注射用的高浓度尼莫地平乳注射液。本发明使用活性成分尼莫地平与辅料注射用油、乳化剂、助溶剂、等渗调节剂及注射用水制成尼莫地平乳注射液。本发明尼莫地平乳注射液具有浓度高、对血管刺激性小、用5％葡萄糖注射液稀释时不析出结晶等优点，保障了临床用药的安全性和有效性，也提高了病人用药的顺应性。
文档编号A61P9/10GK1732936SQ200510081668
公开日2006年2月15日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月8日
发明者谢保源, 张锡昌, 陆敏, 张喜全, 陈允发, 张来芳, 张兵, 王林, 晏彩霞, 蔡紫阳 申请人:上海医药工业研究院, 江苏正大天晴药业股份有限公司