专利名称：一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的以苦参素为主体药物的缓释滴丸，属药物制剂领域。
背景技术：
苦参素(即氧化苦参碱)是氧化苦参碱(Oxymatyine)与极少量氧化槐果碱(Oxysophocarpine)的混合碱。按干燥品计算，含氧化苦参碱(C15H24N2O2)不得少于98.0％(载自国家药品监督管理局《国家药品标准》)。临床实验证明苦参素(氧化苦参碱)具有直接抗乙型肝炎病毒作用，能抑制胶原活动度和防治肝纤维化，可阻断肝细胞异常凋亡，对肝衰竭具有保护作用，且对慢性肝炎也有很好疗效。另外，有研究发现氧化苦参碱对肺癌、胃癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用，表明苦参素(氧化苦参碱)有可能成为防治肿瘤转移的治疗药物。1998年2月24日，卫生部批准氧化苦参碱为国家治疗慢性乙型肝炎五类新药，1998年8月中华医学会重点推广工程专家，将苦参素注射液列为治疗病毒性肝炎重点推广工程项目。苦参素的临床应用为亿万乙肝患者和病毒携带者带来福音。但是，目前上市的苦参素药物只有针剂和胶囊剂。针剂使用麻烦，而胶囊剂又生物利用度低。现有苦参素制剂被人体快速吸收并消除，其血浆半衰期不到1小时，乙肝患者需要长期用药，为了使血药浓度相对稳定，胶囊制剂需要每日多次服药，不但使用不便，而且剂量增大，“峰谷”现象明显，药效不能持久。因此，均不甚理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药效稳定持久、吸收好、生物利用度高的治疗乙型肝炎的滴丸剂，解决上述现有技术和剂型存在的缺陷。
本发明的解决方案是采用固体分散技术和缓控释技术，把苦参素制作成缓释滴丸。
滴丸是固体分散技术的产物，其特点是采用熔融法使药物以分子状态分散于生理惰性而易溶于水的载体中，形成分散系统。药物粒子(0.001-0.1um)比微粉化粒子(3～4um)还小，从而大大提高了表面积，其生物利用度大大高于一般剂型的药物。进入肠胃后，水溶性载体迅速溶解，由于粒子小，固体分散物溶解速度快，可迅速被细胞吸收进入血液循环，从而达到高效和速效的作用。采用混合载体，形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如将苦参素制成固体分散体，采用羥丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂HP-55和聚乙二醇(PEG)10000为混合载体，可形成网状结构。增加PEG用量，可加快释放，而增加HP-55的用量，会减慢药物释放速率。
也可用熔融法以肠溶性载体羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂或邻苯二甲酸醋酸纤维素和丙烯酸树脂、(HPMCP、CAP和Eudragit类)与聚乙二醇(PEG)载体联用，将苦参素制备成缓释固体分散体，其中PEG作为速释部分，药物分散机制同水溶性载体，而肠溶性载体仅起到包封药物——PEG固体分散体和药物的作用，以控制药物释放速率，使制剂获得高效、缓效的结果。
苦参素中的氧原子是通过半极性配位键与氮原子共享一对电子的，具有与生物碱盐相似的性质，故易溶于水。研究苦参素与缓释骨架材料的最佳之比，使其口服达到胃肠后药物有效成份由制剂中缓慢释放以供吸收，从而提供维持治疗所必需的较长时间均匀稳定的血药浓度，以避免“峰谷”现象，且有利于降低药物毒副作用。
丙烯酸树脂的渗透性较低，可以用丙烯酸树脂的作用为作为辅助骨架材料降低整个骨架的渗透性。
硬脂酸是强疏水的溶蚀性骨架材料，可以增加整个骨架的疏水性，以增强缓释效果。
本发明还研究了苦参素缓释滴丸的工艺制备方法。
苦参素缓释滴丸的制备方法是按处方称取苦参素在水或乙醇中溶解，加入到已经溶解的基质羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HPMCP)或丙烯酸树脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和聚乙二醇(PEG)当中，充分搅拌进入熔融状态；药液经滴头滴入冷却剂二甲基硅油或液体石蜡中，经冷却剂表面张力自然收缩成型。苦参素的重量百分比为5-40％，基质的重量百分比为20-80％。
按照释放度测定法《中国药典》2000版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法装置对苦参素缓释滴丸和苦参素胶囊做缓释和溶出度对比，结果表明前者在1小时后即可达到恒速零级释放且可以维持此种释放超过10小时，苦参素缓释滴丸较现有的苦参素胶囊在确保相对稳定的血药浓度、避免“峰谷”现象，优势十分显著。
具体实施例配方(以1000粒，每粒50mg为例)苦参素15gPEG10000 20gHP-55 15g按处方称量后将苦参素加入70％的乙醇中加热溶解，然后加入已经在90度导热油夹层罐中溶解的PEG10000和HP--55中，经充分搅拌进入熔融状态，然后经内径2.5毫米的滴头滴入10度的冷却剂二甲基硅油中，自然冷却收缩成丸，擦净吹干即可。
权利要求
1.一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于苦参素的重量百分比为5～40％，以聚乙二醇10000或12000、20000，和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HPMCP)做基质，含量为20～80％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于基质中的聚乙二醇10000或12000、20000，可用泊洛沙姆替代。
3.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于基质中的聚乙二醇10000或12000、20000，也可用十八醇替代。
4.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是聚乙二醇4000～6000。
5.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是丙烯酸树脂。
6.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是硬脂酸。
7.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)。
8.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
9.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的冷却剂为二甲基硅油。
10.根据权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是液体石蜡。
全文摘要
本发明是一种治疗乙型肝炎的苦参素缓释滴丸的处方及其制作方法。该滴丸制备以苦参素为药物成分，与适宜的基质按照一定的比例和工艺组合制作而成。本发明的滴丸制剂与其它剂型相比，工艺流程短，生产成本低，血药浓度稳定，缓释效果好，处方及制作方法独特，治疗效果显著。
文档编号A61K9/20GK1903198SQ20051008571
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月29日 优先权日2005年7月29日
发明者孙民富 申请人:孙民富