专利名称：一种脂溶性维生素冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于脂溶性维生素制剂领域，更具体地，为一多种脂溶性维生素冻干制剂。
背景技术：
脂溶性维生素是人体必需的营养素，在临床上危重病人急需补充。脂溶性维生素包括A、D、E、K1四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低。
维生素A的药理作用维生素A具有促进生长、维持上皮组织如皮肤、结膜、角膜等正常功能的作用，并参与视紫红质的合成，增强视网膜感光力；参与体内许多氧化过程，尤其是不饱和脂肪酸的氧化，但切不可摄人过多，以免造成慢性中毒。本品有利于人体的生长发育，促进上皮组织更新和皮肤生长，提高免疫力，保护视力，治疗夜肓，防治癌肿。
维生素D的药理作用维生素D能调控钙、磷代谢，增加机体对钙、磷的利用，促进骨骼的正常生长。如果维生素D缺乏，可导致幼儿手足抽搐或惊厥、佝偻病，成人可患骨质软化病和骨质疏松症。
维生素E的药理作用维生素E是一种基本营养素，确切功能尚不明，属于抗氧化剂，可结合饮食中的硒，防止膜及其他细胞结构的多价不饱和脂酸，使免受自由基损伤；保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受氧自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能。亦可能为某些酶系统的辅助因子。
维生素K1的药理作用维生素K1是肝内合成凝血酶原的必需物质，当缺乏时，可造成凝血障碍，而引起出血，此时给予维生素K1可达到止血作用。此外本品还有镇痛作用。
目前已经上市的脂溶性维生素制剂为上述四种脂溶性维生素的注射液，见卫生部药品标准(二部)，第五册，第85-89页。此制剂在临床上使用时必须将其加入到脂肪乳输液瓶中应用，患者顺应性较差，且其在临床上常与水溶性维生素注射液共用，而水溶性维生素注射液为无菌水溶液，与脂溶性维生素配伍时，需加入脂肪乳后进行静滴，临床使用不便。而且上述的脂溶性维生素的注射液的储存条件为2-10度，加上安瓶易碎，使得药品的储存及运输不方便。为此需要更方便患者使用的制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明在脂溶性维生素中适当地加入亲水性表面活性剂聚山梨酯80和甘露醇，利用冻干工艺，在冻干过程中调节冻干温度和冻干速度、冻干后充氮气保存等方法解决了上述脂溶性维生素制剂不溶于水的问题，其水溶性良好，可以在常温储存，易于运输，临床使用方便。
本发明的制剂各组分的含量如下组分 单位剂量含量范围维生素A2000～4000IU维生素D2200～400IU维生素E5～15IU维生素K1100～200μg聚山梨酯80 30～70mg甘露醇 30-200mg
优选组分1含量/瓶维生素A 3300IU维生素D2200IU维生素E 10IU维生素K1150μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg组分2用量/瓶维生素A 2300IU维生素D2400IU维生素E 7IU维生素K1200μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg上述维生素经过预处理、冻干、充氮得到产品。本发明的制剂很方便地溶于水，在临床上可以直接溶解于生理盐水或5％葡萄糖注射液中，方便患者使用。
除非特别言明，本发明中所称的维生素A均为维生素A棕榈酸酯或维生素A醋酸酯。
具体实施例方式
以下实施例、实验例仅用于说明本发明，不应理解为对本发明的限制。
本发明中的各种原、辅料如非特别言明，均为市售药用级别。
实施例脂溶性维生素冻干制剂的制备实施例1维生素A棕榈酸酯330万单位维生素D220万单位维生素E1万单位维生素K10.15g聚山梨酯80 50g甘露醇 100g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制备工艺如下预处理称取甘露醇加水适量加热溶解，冷却，备用。称取维生素A棕榈酸酯，维生素K1，维生素E，维生素D2及聚山梨酯80，混匀，加水溶解，加入甘露醇溶液中，检验药液pH值(如有必要用氢氧化钠或盐酸溶液，调节pH值为6.5～9.0)，加注射用水至全量，加入0.01％(g/ml)活性炭，在室温下，搅拌30分钟，用钛滤棒过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装。压半塞。
冻干(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40℃时，预冻5小时。
(2)升华干燥抽真空，使真空度低于20Pa，通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40℃至慢慢升温至0℃，升华干燥时间为18小时。
(3)再干燥快速升温至30℃，并保持温度7小时。
充氮冻干结束后，向冻干室内冲氮气后包装成成品。
实施例2维生素A棕榈酸酯230万单位维生素D240万单位维生素E7千单位维生素K10.20g聚山梨酯80 50g甘露醇 100g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制备方法同实施例1相同，只是冻干过程中再干燥的时间为9小时。
实施例3维生素A棕榈酸酯400万单位维生素D230万单位维生素E15千单位维生素K10.15g聚山梨酯80 70g甘露醇 50g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制备方法同实施例1相同，只是冻干过程中再干燥的时间为3小时。。
实施例4维生素A醋酸酯2000万单位维生素D220万单位维生素E 5千单位维生素K10.1g聚山梨酯80 30g甘露醇 30g注射用水 至3000ml共制成 1000瓶制备方法同实施例1相同。
实验例1稳定性实验实验设备日本岛津LC-10A液相色谱仪，CR-3A记录仪，SPD-10AV检测器。
实验方法按《中国药典》2000年版附录XIX C要求进行高温(60℃)、高温(40℃)试验。含量测定见卫生部药品标准(二部)，第五册，第85-89页。配伍实验中也同。
实验结果60℃实验结果，结果见表1。
表160℃稳定性实验结果
40℃实验结果，见表2表240℃稳定性实验结果
由以上两表可知，本发明公开的制剂稳定。
实验例2溶解性实验实施例1制备的制剂，利用5ml生理盐水溶解，完全溶解成澄明的水溶液；实施例2制备的制剂，利用5ml生理盐水溶解，完全溶解成澄明的水溶液；按通用标准1克物质溶解在30～100克水中即为溶解，故本发明的制剂在生理盐水中为溶解。
实验例3配伍试验取按实施例1、实施例2制备的制剂各一支，分别加生理盐水或5％葡萄糖注射液各5ml，样品迅速溶解，然后稀释到250ml生理盐水和250ml5％葡萄糖注射液中，在0，24小时测定溶液中各成分的峰面积、溶液pH值及溶液澄明度，结果见表3、表4。
表3生理盐水配伍实验结果
表45％葡萄糖注射液配伍试验结果
以上结果表明，24小时内，本发明公开的制剂在生理盐水和5％葡萄糖注射液中性质稳定，峰面积没有发生明显变化。因维生素D2需加正己烷提取，且其被生理盐水和5％葡萄糖注射液稀释后，含量已低于其定量限，故未测定其含量。因维生素A棕榈酸酯、维生素D2对光较敏感，故本品应稀释后，应立即使用。
权利要求
1.一种脂溶性维生素冻干制剂，其单位剂量中各组分的含量如下维生素A2000～4000IU维生素D2200～400IU维生素E5～15IU维生素K1100～200μg聚山梨酯80 30～70mg甘露醇 30-200mg。
2.权利要求1所述的制剂，其单位剂量中各组分的含量如下维生素A3300IU维生素D2200IU维生素E10IU维生素K1150μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg。
3.权利要求1所述的制剂，其单位剂量中各组分的含量如下维生素A2300IU维生素D2400IU维生素E7IU维生素K1200μg聚山梨酯80 50mg甘露醇 100mg。
4.权利要求1-3任一所述的制剂，其中维生素A为维生素A棕榈酸酯或维生素A醋酸酯。
5.权利要求1-3任一所述的制剂，其制备方法包括预处理、冻干、充氮三个步骤。
6.权利要求5所述的制备方法，其中预处理步骤包括取甘露醇加水加热溶解，冷却至室温。称取维生素A、维生素K1、维生素E、维生素D2及聚山梨酯80，混匀，加水溶解，加入甘露醇溶液中，调节pH值为6.5~9.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌30分钟，后经过初滤和精滤。
7.权利要求6所述的制备方法，其中活性碳的加入量为0.01％g/ml。
8.权利要求6或7所述的制备方法，其中初滤为钛滤棒过滤，精滤为0.22μm微孔滤膜过滤。
9.权利要求5所述的制备方法，其中冻干步骤包括(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40℃时，预冻5小时；(2)升华干燥抽真空，使真空度低于20Pa，缓缓加热，从-40℃缓慢上升至0℃，升华干燥时间为18小时；(3)再干燥快速升温至30℃，并保持温度3~9小时。
10.权利要求9所述的制备方法，其中再干燥的时间为7小时。
全文摘要
本发明公开了一种脂溶性维生素冻干制剂及其制备方法。本发明公开的制剂解决了脂溶性维生素制剂难溶于水，临床使用不方便等问题，稳定性好，使用方便。
文档编号A61K31/045GK1903207SQ20051008571
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月29日 优先权日2005年7月29日
发明者吴玉柱, 宁辉, 于伟江, 张慧, 黄永, 宁岩, 李娟 申请人:青岛众智医药科技有限公司