专利名称：一种由天麻素和川芎嗪组成的复方药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管、神经疾病的复方药物，由天麻素和川芎嗪按一定比例组成，属医药技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，据最新统计资料，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。
根据1997年我国人口死因分析，城市人口死亡原因中肿瘤占第一位，脑血管病占第二位，两者的数值近于相等；农村人口死亡原因中呼吸系统疾病占第一位，脑血管病占第二位。缺血性脑血管病在全部脑血管病中约占70％。心脑血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。
天麻素是兰科多年生寄生植物天麻(Gastrodia elata BL.)中的主要有效成分。天麻(Gastrodia elata Blume)，又名赤箭、定风草、独摇芝，为我国名贵中草药之一，药用其地下块茎，两千年前的《神农本草经》就将其列为上品。《本草纲目》记载天麻主治诸风湿痹、四肢拘挛、手足麻木、瘫痪不遂、风虚眩晕、头痛，能通血脉、利腰膝。中医临床用于治疗惊风抽搐、肢体麻木、头痛眩晕、冠心病、面肌痉挛等疾病。天麻在我国应用了两千年，证明其的确具有特殊的药用功效。在《全国中草药汇编》中对天麻功效的综述为“主治高血压、眩晕、头疼、口眼歪斜、肢体麻木、小儿惊厥等症”。由于中药天麻中含天麻素的量很小，通过技术攻关，目前是通过合成的方式进行天麻素的生产。
动物实验表明天麻素有多种药理作用，尤其对中枢神经系统作用突出。它具有明显的镇静、催眠作用，还能扩张血管、改善心肌微循环，增加心肌营养性血流量，提高供养能力和降压。天麻素是一种安全的、毒副作用很小的镇静药，可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调。天麻素临床适应症较广(1)用于神衰、神衰综合症及脑外伤性综合症；(2)用于眩晕症美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等；(3)用于神经痛三叉神经痛、坐骨神经痛、枕骨大神经痛等；(4)用于头痛血管性头痛、偏头痛、神经衰弱及神衰综合症等均有较好的疗效。
天麻素现有制剂包括片剂、胶囊剂和水针(商品名天眩清)，随着研究的进一步深入，天麻素在临床上的应用也越来越广泛，发挥的作用也越来越大。
川芎嗪是从伞形科植物川芎根茎中提取的一种活性生物碱——四甲基吡嗪，现在已经作为一种新型的钙离子拮抗剂广泛应用于临床。现临床主要治疗心绞痛、冠心病、缺血性脑血管病、肺心病急性发作期难治性心衰、肾脏疾病等。随着药理研究的深入，发现其可扩张小动脉，改善微循环和脑血流，抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用。
报道中药饮片天麻和川芎是有一定组合法度的两种药物的配对，有中医理论依据。天麻味甘性平，专入肝经，为平肝、熄风要药，其甘以缓解肝之急，善治肝阳头痛及眩晕。前人曾谓“风虚内作，非天麻不能治”。川芎辛温走窜，走而不守，虽入血分，又能调气，为血中之气药。其善于入血行气，气行则血行，血行则风自熄，故有较好的祛风止痛作用。《珍珠囊》言“其用有四为少阳引经，一也；诸经头痛，二也；助清阳之气，三也；去湿气在头，四也”。天麻与川芎相配，一长于缓肝熄风治晕，一偏于行血熄风止痛，是临床上治疗偏正头痛、眼黑头旋等浊邪上扰证的常用药对。《中国临床医生》2002年第30卷第12期(总759)55页。
现代药理研究证明，天麻素是天麻药材的一种有效成分，川芎嗪是药材川芎的一种有效成分，这两种物质成分清楚，治疗效果比原药材确切，但是没有用天麻素和川芎嗪组方配伍使用的相关报道。
发明内容
天麻素天麻素临床适应症较广(1)用于神衰、神衰综合症及脑外伤性综合症；(2)用于眩晕症美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等；(3)用于神经痛三叉神经痛、坐骨神经痛、枕骨大神经痛等；(4)用于头痛血管性头痛、偏头痛、神经衰弱及神衰综合症等均有较好的疗效。
川芎嗪作为一种新型的钙离子拮抗剂广泛应用于临床，具有广泛的药理作用和良好的临床治疗效果，临床应用安全剂量范围宽，无明显毒副作用，不良反应少、发生率低，这在化学合成的单体药物中十分少见，虽然川芎嗪单一的靶向作用强度不如化学合成药物，但川芎嗪的作用环节多，毒副作用少，资源丰富、价格低廉等优势使其成为临床上用于治疗心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统等疾病的重要药物，更是广泛地用于预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物。
这两种药物原中药饮片又是中医临床上常用药对，将两种成分直接配伍，比天麻、川芎传统中药材简单复方更具有显效快，疗效确切，安全、稳定以及易于质量控制的特点；本复方药物，比单用其中任何一种药物药效明显增强，可协同性增加脑和冠脉血流量。该复方药物可用于制备治疗神衰、神衰综合症及脑外伤性综合症、眩晕症、神经痛、头痛、脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病的药物各种剂型，治疗效果更佳。这种复方药物，药效最佳药物比例为(0.1-100)∶1。
本发明的药效学试验 一、对大鼠大脑中动脉引起脑局部缺血的作用 取雄性SD大鼠6组随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、川芎嗪组、天麻素组，每组10只动物。按照阻断大鼠中动脉(MCAO)法造成大鼠的大脑半球皮层和基底核缺血性损伤模型。各组静脉注射一次，给药30分钟后，各鼠以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，按文献方法进行手术，术后24小时断头取脑，经染色后，分别取出呈玫瑰红色的正常脑组织及呈灰白色的梗塞组织，称重，然后根据重量求面积法，求出梗塞区面积占半球总面积的百分比，即梗塞率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。结果见表1 表1 天芎复方药物对大鼠脑梗死范围的影响
n＝10 注与假手术组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
试验结果经统计学表明，模型组与假手术组相比有显著性差异，表明大鼠MCAO造模成功。与模型组比较，本发明注射液组能明显降低动物脑梗塞率，有显著性差异(P＜0.05)，而川芎嗪及天麻素组未能明显降低动物脑脑梗塞率(P＞0.05)，由此表明川芎嗪与天麻素复方以后复方药物的优越性。
二、对脑缺血大鼠脑血流量的改善作用 取Wistar大鼠6组，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、川芎嗪组、天麻素组，每组10只动物。根据大鼠脑血管在位灌流法使其产生了相当于15～20mmHg的后压力，再用不同的注射剂分别灌注进入脑循环即可产生不同的血管舒缩反应，通过压力传感器就可描绘出压力的变化。结果见表3 表2 天芎复方药物对大鼠脑血流量影响
n＝10 注与假手术组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
试验结果显示，模型组与假手术组比较有显著性差异(P＜0.01)，使大鼠产生了一定的后压力，表明大鼠造模成功。本发明注射剂组产生的后压力与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，效果好于单味的川芎嗪组或天麻素组(P＜0.05)，表明本发明具有比川芎嗪或天麻素更好舒血管作用，增加试验鼠的脑血流量，也说明了川芎嗪与天麻素配伍更好的增加脑血流量，改善大鼠脑缺血作用。
本发明同时提出了，以这两种药物配伍的复方药物加入适宜药用辅料，做成供临床使用的药物剂型。这种药物剂型是含片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，按各口服剂型要求加入适量敷料成型剂制得片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量敷料稀释剂、粘合剂、崩解剂与润滑剂，稀释剂可以是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙等一种或几种，粘合剂可以是水、乙醇、淀粉浆、糊精、糖粉和糖浆、胶浆类、纤维素类衍生物等一种或几种，崩解剂可以是淀粉极其衍生物、纤维素类、表面活性剂类等，润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙硬脂酸镁、PEG4000、PEG6000、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、精致滑石粉、微粉硅胶等一种或几种，还可以加入适量的着色剂、芳香剂和甜味剂，制粒，压片，包衣(糖衣或薄膜衣)，得片剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量敷料稀释剂如淀粉、蔗糖、乳糖、氧化镁等一种或几种，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等一种或几种，制粒，装胶囊，得胶囊剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量混悬介质植物油或PEG400和适量的抗氧剂、表面活性剂，混匀，过80目筛，采用压制法或滴制法的软胶囊。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入到3-5％明胶溶液，升温50℃，加入10％醋酸溶液调PH3.5～3.8，搅拌滴入60％硫酸钠溶液，成凝聚囊，加入稀释液(比成囊体系中硫酸钠的百分溶度高1.5％)，收集沉降物，降温至15℃以下，加入37％的甲醛，再用20％的氢氧化钠调至PH8～9，得固化囊，水洗至无甲醛，洪干，得微囊剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量的填充剂(乳糖或淀粉)，崩解剂(淀粉或纤维素衍生物)混合，再加入水或有机溶剂进行捏合，捍合后，制粒，得颗粒剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入相应的适量敷料可制成相应的其他口服制剂。
还可以这两种药物配伍的复方药物加入适宜药用辅料制成注射剂供临床使用。
取川芎嗪，碾细，加30-70倍注射用水搅拌使完全溶解，备用；取天麻素加10-20倍量注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂使溶解；经滤膜超滤，灌封成注射液或输液，消毒，即得注射液、输液制剂。上述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或几种。
或 取川芎嗪，碾细，加注射用水搅拌使完全溶解，备用；取天麻素加注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，溶解；加成型剂使溶解；用适量的注射用水稀释，搅拌均匀；经滤膜超滤，超滤液分装，冻干，压盖，即得粉针剂。所述成型剂为甘露醇、羟丙基-β-环糊精或葡萄糖中的一种或几种。
具体实施例方式 实施例1 取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，按各口服剂型要求加入适量敷料成型剂制得片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量敷料稀释剂、粘合剂、崩解剂与润滑剂，稀释剂可以是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙等一种或几种，粘合剂可以是水、乙醇、淀粉浆、糊精、糖粉和糖浆、胶浆类、纤维素类衍生物等一种或几种，崩解剂可以是淀粉极其衍生物、纤维素类、表面活性剂类等，润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙硬脂酸镁、PEG4000、PEG6000、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、精致滑石粉、微粉硅胶等一种或几种，还可以加入适量的着色剂、芳香剂和甜味剂，制粒，压片，包衣(糖衣或薄膜衣)，得片剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量敷料稀释剂如淀粉、蔗糖、乳糖、氧化镁等一种或几种，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等一种或几种，制粒，装胶囊，得胶囊剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量混悬介质植物油或PEG400和适量的抗氧剂、表面活性剂，混匀，过80目筛，采用压制法或滴制法的软胶囊。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入到3-5％明胶溶液，升温50℃，加入10％醋酸溶液调PH3.5～3.8，搅拌滴入60％硫酸钠溶液，成凝聚囊，加入稀释液(比成囊体系中硫酸钠的百分溶度高1.5％)，收集沉降物，降温至15℃以下，加入37％的甲醛，再用20％的氢氧化钠调至PH8～9，得固化囊，水洗至无甲醛，洪干，得微囊剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入适量的填充剂(乳糖或淀粉)，崩解剂(淀粉或纤维素衍生物)混合，再加入水或有机溶剂进行捏合，捏合后，制粒，得颗粒剂。
取天麻素川芎嗪比例为(0.1-100)∶1，加入相应的适量敷料可制成相应的其他口服制剂。
实施例2 取川芎嗪，碾细，加30-70倍注射用水搅拌使完全溶解，备用；取天麻素加10-20倍量注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂使溶解；经滤膜超滤，灌封成注射液或输液，消毒，即得注射液、输液制剂。上述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或几种。
或 取川芎嗪，碾细，加注射用水搅拌使完全溶解，备用；取天麻素加注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，溶解；加成型剂使溶解；用适量的注射用水稀释，搅拌均匀；经滤膜超滤，超滤液分装，冻干，压盖，即得粉针剂。
实施例3注射液的制备 取川芎嗪20g，碾细，加1000ml注射用水使完全溶解。取天麻素原料200g加2-4L注射用水溶解。将川芎嗪的水溶液缓慢加入天麻素的水溶液中，边加边搅拌至澄清，并用注射用水稀释至10L。药液经孔径为10000分子量的超滤膜超滤，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
实施例4输液的制备 取川芎嗪13g，碾细，加2400ml注射用水搅拌使完全溶解。取天麻素原料200g加2-4L注射用水溶解。将川芎嗪的水溶液缓慢加入天麻素的水溶液中，边加边搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂，该等渗剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的至少一种，并用注射用水稀释至100L或250L，搅拌均匀。药液经孔径为30000分子量的超滤膜超滤，补充注射用水适量，分装成100ml或250ml/瓶，灌盖，消毒，即得输液。
实施例5冻干粉针剂的制备 取川芎嗪20g，碾细，加40ml注射用水溶解，备用。取天麻素原料200g，加适量注射用水溶解。将川芎嗪溶液缓慢加入天麻素的水溶液中，边加边搅拌至澄清，并用注射用水稀释至50L，溶解。药液经通量为10000分子量的超滤膜超滤，分装，每瓶5ml，冻干，压盖，标签，即得粉针，共10000瓶。
权利要求
1、一种由天麻素和川芎嗪组成的复方药物，其特征是该复方药物的天麻素与川芎嗪比例为(0.1-100)∶1。
2、根据权利要求1所述的复方药物，其特征在于加入适宜药用辅料，做成供临床使用的复方药物剂型。
3、根据权利要求2所述的复方药物剂型，其特征在于药物剂型为口服制剂与注射剂。
4、据权利要求3所述的复方药物剂型，特征是口服制剂为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、滴丸剂。
5、据权利要求3所述的复方药物剂型，特征是注射剂为粉针剂、水针剂、输液剂。
6、根据权利要求1所述的复方药物，其特征在于用来制备治疗神衰、神衰综合症及脑外伤性综合症、眩晕症、神经痛、头痛、脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病的药物制剂。
全文摘要
本发明为一种由天麻素和川芎嗪组成的复方药物，其特征是该复方药物的天麻素与川芎嗪比例为(0.1－100)∶1。本复方药物，比天麻、川芎传统中药材复方具有显效快，疗效确切，安全、稳定以及易于质量控制的特点；本复方药物，比单用其中任何一种药物药效明显增强，可协同性增加脑和冠脉血流量。该复方药物可用于制备治疗神衰、神衰综合症及脑外伤性综合症、眩晕症、神经痛、头痛、脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病的药物各种剂型，治疗效果更佳。
文档编号A61P25/04GK1951392SQ20051009484
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月17日 优先权日2005年10月17日
发明者秦引林, 何龙其 申请人:秦引林