专利名称：一种丹参水溶性提取物盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及丹参水溶性提取物的盐及其制备方法和用途。
背景技术：
丹参为唇形科鼠尾草属植物(salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根部，始载于《神农本草经》，被列为上品，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效，是常用的活血化瘀中药。现代临床中广泛将其用于治疗和预防心脑血管疾病、肾病、肝病等。
丹参主要有效成分包括水溶性成分和脂溶性成分。其水溶性成分主要有丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等；脂溶性成分主要有异丹参酮I、异丹参酮IIA、隐丹参酮、异隐丹参酮、羟基丹参酮IIA、左旋二氢丹参酮I等。本发明所述的丹参水溶性提取物是指丹参的水溶性成分。
丹参素(salvianic acid A)又名丹参酸甲，即D(+)-β-(3，4-二羟基苯基)乳酸，白色长针状结晶，分子式为C9H10O5，熔点84℃-86℃，结构式如下 丹参水溶性提取物具有多种药效丹参素能缩小心肌梗死范围和减轻病程，同时对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用Shi J T，Yang W H，Chang C Q，et al.Effects of salviamiltiorrhizaon blood cell during bypass[J].Acta Acad Med shandong(东医科大学学报)，1991，29(3)237-2396；丹参素具有抑制血小板聚集及抗凝作用Zhang L X，W ang M，Qian Y，et al.pharmacological regulation of pGE2 and TXB2 Product by rat Peritonealmacrophayes[J].pharmacol clin chin mater med(中药药理与临床).1990.6(4)31-34；丹参素具有抗炎及增强机体免疫作用W ang W J，Wu X Z，Yao Z，et al.The influence of emodin andDanshensu on monocyte/s secretion of inflammatory cytokines[J].chin J Immunol(中国免疫学杂志)，1995，11(6)370-372；丹参素具有抗动脉粥样硬化及降血脂作用Sun X M，Cai H J，Song S Y，et al.Studies on new Pharmacological action of an extract from DanshenJ.Chin Tradit herb Drugs(中草药)，1991，22(1)20-239。丹酚酸B对大鼠心肌缺血/再灌注损伤有保护作用徐江平，孙莉莎，吴航宇.丹酚酸B对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用，中国药学杂志，2003，38(8)595；丹酚酸B对大鼠肝星状细胞增殖周期有抑制作用王晓玲，崔云华，胡旭东.丹酚酸B对大鼠肝星状细胞增殖周期的抑制作用.中华消化杂志，2004，24(1)59；丹酚酸B对皮层神经元有保护作用冯征，张均田.丹酚酸B对p-淀粉样蛋白介导原代培养皮层神经元毒性的保护作用.药学学报，2000，35(12)881-885；丹酚酸A对小鼠脑缺血再灌注致学习记忆功能障碍具有改善作用杜冠华，张均田.丹酚酸A对小鼠脑缺血再灌注致学习记忆功能障碍的改善作用及作用机制.药学学报，1995，30(3)；184-190。
由于丹参水溶性提取物化学结构中均含有很多的酚羟基，容易氧化，在碱性条件下容易水解，性质不稳定，大大限制了其临床应用，本发明人经过大量试验研究，提供了性质稳定的丹参水溶性提取物的盐。
发明内容
本发明提供了丹参水溶性提取物的盐，其特征在于由丹参水溶性提取物和成盐物质构成。
所述的丹参水溶性提取物是指丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B等具有酚酸性结构的化合物；所述的成盐物质为无机碱、有机碱或碱性氨基酸及药学可接受的各种盐。其中无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化镁等形成的钠、钾、镁盐，有机碱为葡甲胺、氨茶碱、二乙胺、三乙胺，碱性氨基酸为精氨酸、组氨酸或赖氨酸，优选为精氨酸、葡甲胺及镁、钾无机碱。
本发明提供了一种丹参水溶性提取物盐的制备方法，其特征在于将一定量的丹参水溶性提取物溶于水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中，通入氮气或二氧化碳，搅拌状态下，加入有机碱/无机碱/碱性氨基酸水溶液，放置过夜，过滤，经重结晶即得。
所说的有机溶剂是指甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或醋酸乙酯。反应物(丹参水溶性提取物和有机碱/无机碱/碱性氨基酸)与反应总溶剂的重量比为1∶0.1-15，优选为1∶0.5-10；反应温度为5-50℃，优选为10-30℃。
该制备方法简单，制备成本低，产品后处理简单，只需常规过滤、重结晶即可，适宜工业化大生产。
本发明提供了药物组合物，其含有丹参素盐和可药用的载体。
本发明的丹参素盐可通过任何合适的途径给药，但通常采用口服或注射给药。为此使用，该化合物通常将以与药物载体、稀释剂和/或赋形剂结合的药物组合物形式使用。所说的口服制剂包括片剂、胶囊、口服液等，注射用制剂包括注射液、注射用无菌粉末、注射用冻干粉针等。
本发明还提供了一种丹参素盐在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。所说的心脑血管疾病是指脑卒中(短暂性脑缺血发作、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、脑出血)、脑缺血/再灌注、脑血管性痴呆、心肌缺血/再灌注等。
如下实施例举例说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
具体实施例方式实施例1丹参素精氨酸盐的制备称取1.98g丹参素溶于20ml90％乙醇中，通入氮气，在搅拌下将1.74g精氨酸乙醇溶液滴加到丹参素溶液中，继续搅拌0.5-3小时，放置过夜，析出沉淀，过滤，沉淀物经重结晶，即得丹参素精氨酸盐。
性状白色粉末 mp242-247℃。
ESI-MS m/z370([M-H]+)。
元素分析实测值C48.83％，H6.13％，N15.30％，计算值C 48.52％，H6.20％，N15.80％。分子式C15H23N4O7UVλmaxnm262IR(KBr，νmax，cm-1)3029(-NH2，-OH)，1645，1394(-CH3，-CH2-)，1529(-C＝C-，-C＝N)。
1 13C-NMR(D2O，δ，ppm)130.55(C1)，117.1(C2)，143.176(C3)，144.54(C4)，115.98(C5)，121.36(C6)，40.67(C7)，73.44(C8)，177.32(C9)，180.7(Arg-COOH)，53.86(Arg-CH-COOH)，32.72(Arg-CH-CH2-CH2)，24.08(Arg-CH2-CH2-CH2)，39.60(Arg-CH2-CH2-NH-)，156.79(Arg-C＝NH)。
实施例2丹参素葡甲胺盐的制备称取1.98g丹参素溶于20ml甲醇中，通入氮气，在搅拌下将1.95g葡甲胺甲醇溶液滴加到丹参素溶液中，继续搅拌0.5-3小时，放置过夜，析出沉淀，过滤，沉淀物经重结晶，即得丹参素葡甲胺盐。
实施例3丹参素钾的制备称取1.98g丹参素溶于20ml水中，通入氮气，在搅拌下将0.56g氢氧化钾溶液滴加到丹参素溶液中，继续搅拌0.5-3小时，放置过夜，析出沉淀，过滤，沉淀物经重结晶，即得丹参素钾盐。
实施例4丹参素精氨酸注射液的制备精密称取丹参素精氨酸盐300g，溶于1800ml注射用水中，充分搅拌使溶解，取抗坏血酸0.3g，溶于200ml注射用水中，将两溶液混合均匀后，加入针用活性碳2.0g，加热至60℃搅拌30分钟，碳棒过滤，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于1000支棕色西林瓶中，装量2ml/支，封口，灭菌，即得。每支含丹参素精氨酸盐300mg。
实施例5丹参素精氨酸粉针的制备精密称取丹参素精氨酸盐300g，溶于1800ml注射用水中，充分搅拌使溶解，取亚硫酸钠0.3g，溶于200ml注射用水中，将两溶液混合均匀后，加入针用活性碳2.0g，加热至60℃搅拌30分钟，碳棒过滤，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于1000支西林瓶中，装量2ml/支，冻干，即得。每支含丹参素精氨酸盐300mg。
权利要求
1.一种丹参水溶性提取物盐，其特征在于由丹参水溶性提取物和成盐物质构成。
2.根据权利要求1所述的丹参溶性水取提物盐，其特征在于丹参水溶性提取物为丹参素、丹参酚酸A、丹参酚酸B等具有酚酸性结构的化合物；成盐物质为无机碱、有机碱或碱性氨基酸及药学可接受的各种碱。
3.根据权利要求2所述的丹参水溶性提取物盐，其特征在于无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化镁等钠、钾、镁盐，有机碱为葡甲胺、氨茶碱、二乙胺、三乙胺，碱性氨基酸为精氨酸、组氨酸或赖氨酸。
4.根据权利要求3所述的丹参水溶性提取物盐，其特征在于成盐物质为精氨酸、葡甲胺及镁、钾无机碱。
5.根据权利要求1至4所述的丹参水溶性提取物盐，其制备方法为将一定量的丹参水提物溶于水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中，通入氮气或二氧化碳，搅拌状态下，加入有机碱/无机碱/碱性氨基酸水溶液，放置过夜，过滤，经重结晶后即得。
6.根据权利要求5所述的丹参水溶性提取物盐，其特征在于有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或醋酸乙酯。
7.根据权利要求5所述的丹参丹参水溶性提取物盐，其特征在于反应物(丹参素和有机碱/无机碱/碱性氨基酸)与反应总溶剂的重量比为1∶0.1-15，优选为1∶0.5-10；反应温度为5-50℃，优选为10-30℃。
8.含有权利要求1所述丹参水溶性提取物盐的药物组合物。
9.根据权利要求1或8所述的药物或药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求1或8所述的药物或药物组合物可以以注射液、注射用无菌粉末、注射用冻干粉针、片剂、胶囊、口服液等形式存在。
全文摘要
本发明涉及丹参水溶性提取物的无机盐、有机盐、碱性氨基酸盐及其制备方法，还涉及丹参水溶性提取物盐在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。本发明所提供的丹参水溶性提取物盐性质稳定，不易被氧化或水解，并且制备方法简单，制备成本低，产品后处理简单，只需常规过滤、重结晶即可，适宜工业化大生产。
文档编号A61P9/00GK1966481SQ20051011956
公开日2007年5月23日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者孙盛茂, 解飞霞, 马福禄, 曲桂武 申请人:山东绿叶制药有限公司