专利名称：左氨氯地平口崩片制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗高血压、心绞痛的药物口崩片，特别涉及一种左氨氯地平口崩片制剂及其制备方法。
背景技术：
心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，而高血压是其中最多的疾病之一。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10％。全国高血压患病率约为12％，欧美一些发达国家更高达20％。据全国统计资料显示，我国现有高血压患者已达一亿，每年新增300万以上。高血压将是我国面临的一个重大公共卫生问题，高血压的并发症如脑卒中、心肌梗死、脑血栓、心衰等皆为危害严重危害人类生命和健康的常见病症。为此开发高效、快速、方便的抗高血压药物制剂，提高患者依从性，始终是高血压药物治疗的首要任务。
左氨氯地平(Levamlodipine)，化学名为(S)-(-)-3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，是长效二氢吡啶类降压药氨氯地平的左旋异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍，它去掉了无活性的右旋氨氯地平，故而副作用更小，同时不良反应少。近几年开始应用于临床，它除了有良好的降压作用外，还有逆转心室作用，而且有独特的抗动脉粥样硬化作用，与受体结合后解离的速度较慢，作用出现迟而持续时间长，对血管的选择性比硝苯地平更高。与其他钙通道阻滞剂不同，其对心肌传导和收缩力无影响，故不会出现反射性心动过速，适于治疗各型高血压和稳定性心绞痛，对心功能不全者仍可应用。2004年最新的临床研究结果显示，它还具有抗动脉粥样硬化作用，长期应用于冠心病患者可显著减少心血管事件，并显著减少冠心病相关医疗费用。
口崩片是近年来新兴的新制剂，与普通片剂相比，普通口服药物制剂如片剂、胶囊剂等，许多有较弱吞咽能力的老年人和儿童不愿意服用这些固体制剂，抱怨药物难以吞咽或食道阻塞，且在服用时需饮水——在许多时候，老人和儿童尤其需要服用大量的水以克服吞咽的困难，有时饮水的过多又会影响夜间的休息。口崩片制剂无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效。也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。
左氨氯地平口腔崩解制剂在我国也有研究，如专利申请CN 1562012公开了一种左氨氯地平的口腔崩解制剂，其主要通过起泡剂加速片剂在口腔中的崩解，并采用湿法混合制粒，制备其片剂。起泡剂的原理是在制剂中加入强碱性碳酸钠或碳酸氢钠与一些酸性化合物，这些化合物必须在无水的情况下才能共存，但是该技术方案采用一般的湿法混合制粒，制备其片剂，因此其忽视了药物的最本质要求，即药物的稳定性和均一性。
首先，左氨氯地平一般以活性盐的形式存在，而活性盐最优的是苯磺酸盐和马来酸盐，它们都显弱酸性，如果处方中存在碱性物质，药物经长时间放置就会失去活性，产生有副作用的有关物质；其次，左氨氯地平的活性很强，在临床上常用的剂量只有几毫克，一般制剂工艺经过简单的物料混合，很难保证主药的均一性，造成病人服用的药物剂量不准确。
发明内容
本发明提供一种左氨氯地平口崩片制剂，其制备质量稳定、崩解迅速。
为达到上述目的，本发明的技术方案是，一种左氨氯地平口崩片制剂，药物活性成分采用左氨氯地平或其活性盐为主药，辅料中特别加入稳定剂，其配方重量百分比组成如下a、左氨氯地平或其活性盐 0.25％-20％b、稳定剂 0.1％-5％c、填充剂 50％-95％d、崩解剂 2％-20％e、润滑剂 0.1％-5％所述稳定剂可选用枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸、马来酸或其混合物。
所述崩解剂可选用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或其混合物。
所述填充剂可选用甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素或其混合物。填充剂可为制剂包裹的基底，优选的为可自由流动的形式做基底，如市售喷雾-干燥的甘露醇(如PEARLITOL SD 100或200，法国产)，该材料通常为球形，可自由流动，而且有甘甜、清凉的口感和不吸湿的特点。
所述润滑剂可选用硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉或其混合物。
所述左氨氯地平口崩片制剂还包括粘合剂，所述粘合剂可选用羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其混合物，所述的粘合剂占片剂的重量比大于1％，小于10％。
所述左氨氯地平口崩片制剂还包括矫味剂，所述矫味剂可选用阿司巴甜、甜味剂、甜蜜素、食用香精及其混合物，所述的矫味剂占片剂的重量比大于0.1％，小于2％。
所述左氨氯地平口崩片制剂还包括助流剂，所述助流剂可选用微粉硅胶、滑石粉或其混合物，所述的助流剂占片剂的重量比大于0.1％，小于3％。
本发明还提供了一种左氨氯地平口崩片制剂的制备方法，通过该方法制备出的左氨氯地平口崩片制剂具有含量均一的特点。
制备方法如下在流化床内用填充剂颗粒做基底，使得填充剂颗粒处于流化状态，将主药左氨氯地平活性盐、稳定剂、粘合剂按处方量溶于水中形成混合液，将该混合液喷洒到所述的处于流化状态的基底上，形成含有主药的颗粒，混合液喷洒结束后，干燥含有主药的颗粒，再与崩解剂混合后压片。
本发明的技术方案与现有技术相比，有以下优点1、本发明制剂的制备方法中运用了流化床包裹技术，其将主药均匀的包在容易溶解分散的基底上，再行干燥，这样能使制备出的制剂含量均一、加快主药溶出。
该药物剂型为具有合适硬度的压制制剂，服用时，将药物含入嘴里，无需服水就能充分、快速崩解。经实验测定，其崩解时间约1-30秒内便完成，比对照品(普通湿法制粒)优越。
2、由于本发明制剂的配方中加入了对主药有稳定作用的稳定剂，如枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸、马来酸或其混合物等，能防止药物在长期放置过程中形成过多的有关物质(因主药降解而形成的杂质，会使药效降低，用药副反应增加)，保证药物活性成分的稳定性。
具体实施例方式本发明制剂处方按重量由以下组分组成左氨氯地平活性盐(以左氨氯地平计)25g甘露醇(Pearlitol SD100) 1500g羟丙基甲基纤维素E5 50g纯净水 500g交联羧甲纤维素钠100g微粉硅胶10g枸橼酸 14g固体香精4g氢化蓖麻油 12g
共制成10000片工艺将处方量的甘露醇加料于装有底喷设备流化床内，将左氨氯地平、稳定剂、羟丙基甲基纤维素和微粉硅胶溶解或分散在纯净水中，向流化床内的甘露醇上喷雾包裹进风体积约12.5scfm进风温度约65℃进风露点约15雾化空气流量约0.2scfm喷雾速率约7g/min液体输送完毕后，采用以下的工艺参数，在流化床内干燥至水分≤1％。
进风体积约12.5scfm进风温度约65℃进风露点约15雾化空气流量约0.2scfm结束后干燥，取出，测定主药含量，加入固体香精、氢化蓖麻油，混合均匀、测定中间体，压片，即得。
本发明制剂处方按重量由以下组分组成左氨氯地平活性盐(以左氨氯地平计) 50g甘露醇(Pearlito SD200) 2000g微晶纤维素 300g聚乙烯吡咯烷酮 50g纯净水 500g交联羧甲纤维素钠 100g枸橼酸 25g香精 10g微粉硅胶 10g硬脂酸镁 20g共制成10000片工艺同上 本发明制剂处方按重量由以下组分组成左氨氯地平活性盐(以左氨氯地平计) 100g甘露醇(Pearlitol SD200) 2300g微晶纤维素300g聚乙烯吡咯烷酮50g纯净水200g交联聚乙烯吡咯烷酮100g枸橼酸40g固体香精 12g微粉硅胶 10g硬脂酸镁 20g共制成10000片工艺同上崩解时限的对比测定按如上实施例制成的左氨氯地平口崩片制剂，与非流化床湿法制粒工艺对比，测定各自的崩解时限(1)崩解时限的测定方法仪器装置本装置共分两部分，升降式崩解仪、吊管、篮体。
升降式崩解仪符合中国药典2000年版二部附录XA项下规定。
吊管参照中国药典2000年版二部附录XA项下吊篮设计，但6根玻璃管下底部封闭，长77.5mm，内径12.5mm，不需筛网。
篮体由不锈钢丝网(丝径为0.254mm，孔径为0.650mm)长76mm，内径10mm，上下两端都有金属边缘。上端开口，边缘有四个支撑角，可放至上述吊管中，篮体底端离吊管底部距离约1cm。
检查法将6个篮体分别放入吊管中，取2ml水放入吊管，将吊管放入升降式崩解仪中，调节崩解仪烧杯中的水位与吊管中水位一致，开启电源，调节水温至37℃±0.5℃。
取药片6片，分别放入吊篮中，采用静态放置，从药片接触水面开始计时，至颗粒全部通过筛网为结束。
(2)对照品的制备
参照本发明实例1处方(左氨氯地平马来酸盐)，工艺制备为将主药与辅料甘露醇(普通药用粉)按等量递加法混合，羟丙基甲基纤维素和微粉硅胶溶解或分散在纯净水制成粘合剂，加到混粉中，用高速搅拌机制湿颗粒，65℃干燥，干燥结束后取出，测定主药含量，加入固体香精、氢化蓖麻油，混合均匀、测定中间体，压片即得。
(3)测定结果
处方稳定性对比对照品制备参照本发明实例1处方(左氨氯地平马来酸盐)，不加稳定剂，工艺制备与实例1处方相同，制备对照样品片。
对照品与实例1制备的样品按照中国药典2000年版，在同样的包装条件下，经过40℃和相对湿度75％进行加速试验6个月，考察含量和有关物质(总的有关物质)的变化，结果如下
权利要求
1.一种左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于药物活性成分采用左氨氯地平或其活性盐为主药，辅料包括稳定剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其配方重量百分比组成如下a、左氨氯地平或其活性盐 0.25％-20％b、稳定剂0.1％-5％c、填充剂50％-95％d、崩解剂2％-20％e、润滑剂0.1％-5％
2.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述稳定剂是用枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸、马来酸中的一种或其两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述崩解剂是用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或其两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述填充剂是用甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素中的一种或其两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述润滑剂是用硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述左氨氯地平口崩片制剂还包括矫味剂，所述矫味剂是用阿司巴甜、甜味剂、甜蜜素、食用香精中的一种或其两种以上的混合物，所述的矫味剂占片剂的重量比大于0.1％，小于2％。
7.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述左氨氯地平口崩片制剂还包括助流剂，所述助流剂是用微粉硅胶、滑石粉中的一种或其两种混合物，所述的助流剂占片剂的重量比大于0.1％，小于3％。
8.根据权利要求1所述的左氨氯地平口崩片制剂，其特征在于所述左氨氯地平口崩片制剂还包括粘合剂，所述粘合剂是用羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或其两种以上的混合物，所述的粘合剂占片剂的重量比大于1％，小于10％。
9.一种左氨氯地平口崩片制剂的制备方法，其特征在于在流化床内用填充剂颗粒做基底，使得填充剂颗粒处于流化状态，将主药左氨氯地平活性盐、稳定剂、粘合剂按处方量溶于水中形成混合液，将该混合液喷洒到所述的处于流化状态的基底上，形成含有主药的颗粒，混合液喷洒结束后，干燥含有主药的颗粒，再与崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂混合后压片。
全文摘要
本发明公开了一种左氨氯地平口崩片制剂及其制备方法。本发明所述左氨氯地平口崩片制剂以左氨氯地或其平活性盐为主药，其他成分为辅料，加入了对主药有稳定作用的稳定剂，如枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸或马来酸，这些物质能防止药物在长期放置过程中形成过多的有关物质，保证了药物活性成分的稳定性。本发明制剂的制备方法中运用了流化床包裹技术，其将主药均匀地包在容易溶解分散的基底上，再行干燥，这样能使制备出的制剂含量均一、加快溶出速度。
文档编号A61P9/00GK1813726SQ200510122940
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月5日 优先权日2005年12月5日
发明者初虹, 马成孝 申请人:苏州东瑞制药有限公司