专利名称：益母调经制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于气郁血滞，月经不调，经来腹痛，崩漏白带的组方及其制备工艺。
背景技术：
气郁血滞，月经不调，经来腹痛，崩漏白带是临床常见症状，中医常采取理气和血，调经止血的手段对其进行治疗，且疗效显著，益母调经丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将部分药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治气郁血滞，月经不调，经来腹痛，崩漏白带。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成益母草 92.5～1850份 白术 45～900份 茺蔚子 25～500份熟地黄 45～900份 当归 35～700份 丹参 45～900份川芎 17.5～350份 白芍 35～700份 香附(制) 45～900份优选益母草 185份 白术 90份 茺蔚子 50份熟地黄 90份 当归 70份 丹参 90份川芎 35份 白芍 70份 香附(制) 90份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏6～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，分别加50％～95％乙醇照流浸膏剂和浸膏剂项下的渗漉法(附录17页)渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，得稠膏备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)水提醇沉药材处理同(1)；(2)取剩余药材，加50％～95％乙醇回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，回收乙醇，得稠膏备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；
②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)硬胶囊的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，混匀填充即得硬胶囊。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对家兔在体子宫活动的影响分娩后1天的家兔24只，按体重随机分为4组，每组6只，用戊巴比妥钠30mg/kg作静脉麻醉。下腹部剪毛，作4～5cm长的正中切口。找出一侧子宫角，轻轻剥离周围组织，并用温洛氏液冲干净。在该侧子宫角选取长约3cm的一段，中点缝一棉线以备与肌力换能器连接。在玻璃筒的底部装一橡皮膜，中央剪一卵圆孔，以子宫刚好通过为宜。子宫通过卵形孔悬吊在玻璃筒中，线端与记录装置连接，子宫负荷1g。将子宫近阴道端和近卵巢端分别缝合在玻璃筒底部两侧的支点上，子宫与玻璃筒两端的固定点与记录装置相连接的固定点在同一平面上。在玻璃筒边加入温洛氏液20ml，观察子宫收缩情况。连续描记5分钟正常曲线，计算5分钟内收缩频率及收缩幅度的平均值。分别加入复方益母草流浸膏、益母调经浸膏、生理盐水1.0ml，浓度见表1，记录给药后子宫收缩曲线的频率幅度和张力。
表1 对家兔在体子宫活动的影响(x±s，n＝6)
注t检验，与给药前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与生理盐水组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001。下表同。
结果表明，复方益母草流浸膏组与益母调经浸膏组均可使家兔在体子宫的收缩频率加快，收缩强度增加，子宫张力上升，与生理盐水比较有显著性差异。
2、对催产素所致扭体反应的影响取雌性大鼠40只，体重120～150g，在大鼠背股部皮下植入一个己烯雌酚小丸(15mg/丸)，饲养10周。在最后3天将大鼠随机分为4组，每组10只，分组与剂量见表2，按表2灌胃给药，连续3天，末次给药后1小时，腹腔注射催产素ED80(2U/只)，观察15分钟内各组动物扭体的发生率。
表2 对催产素所致扭体反应的影响
注卡方检验，与生理盐水组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
3、对小鼠出血时间的影响取体重18～22g健康小鼠40只，雌雄兼用，随机分为4组，分组与剂量见表3。连续灌胃给药3天，末次给药后30分钟，分别将小鼠尾尖0.5cm处剪断，血液自行流出后计时，每隔15秒用滤纸吸去血清一次，直至血液自然停止，计算出血时间，所得数据与对照组进行显著性测定。
表3 对小鼠出血时间的影响(x±s，n＝10)
4、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗气郁血滞，月经不调，经来腹痛，崩漏白带的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其理气和血，调经止血等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方益母草 277.5g 白术 135g茺蔚子 75g熟地黄 135g当归 105g丹参 135g川芎52.5g 白芍 105g香附(制) 135gPEG4000 100g制成1000丸制备方法(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的75％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏24h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，茺蔚子、香附用60％乙醇，当归，川芎用70％乙醇，白术用80％乙醇照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录17页)渗漉，以上各药的提取液回收乙醇，浓缩成稠膏；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方益母草 925g 白术 450g茺蔚子 250g熟地黄 450g 当归 350g丹参 450g川芎 175g 白芍 350g香附(制) 450gPEG400 360g制成 1000粒制备方法(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的75％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏24h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，茺蔚子、香附用60％乙醇，当归，川芎用70％乙醇，白术用80％乙醇照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录17页)渗漉，以上各药的提取液回收乙醇，浓缩成稠膏；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方益母草 1850g 白术 900g茺蔚子 500g熟地黄 900g 当归 700g丹参 900g川芎 350g 白芍 700g香附(制) 900g制成 1000g制备方法(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的75％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏24h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，加70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇，得稠膏备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精150.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明硬胶囊的制备方法处方益母草 869.5g 白术 423g茺蔚子 235g熟地黄 423g当归 329g丹参 423g川芎 164.5g 白芍 329g香附(制) 423g制成 1000粒制备方法(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的75％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏24h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，加70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇，得稠膏备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，填充，即得胶囊1000粒。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成益母草 92.5～1850份白术 45～900份茺蔚子 25～500份熟地黄 45～900份 当归 35～700份丹参 45～900份川芎 17.5～350份 白芍 35～700份香附(制) 45～900份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成益母草 185份 白术 90份 茺蔚子 50份熟地黄 90份当归 70份 丹参 90份川芎 35份白芍 70份 香附(制) 90份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂、硬胶囊剂等各种合适的剂型。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏6～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，分别加50％～95％乙醇照流浸膏剂和浸膏剂项下的渗漉法(附录17页)渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，得稠膏备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)水提醇沉药材处理同(1)；(2)取剩余药材，加50％～95％乙醇回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，回收乙醇，得稠膏备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；硬胶囊的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，混匀填充即得硬胶囊。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取益母草、熟地黄、丹参、白芍，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏6～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，分别加50％～95％乙醇照流浸膏剂和浸膏剂项下的渗漉法(附录17页)渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，得稠膏备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)水提醇沉药材处理同(1)；(2)取剩余药材，加50％～95％乙醇回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，回收乙醇，得稠膏备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于气郁血滞，月经不调，经来腹痛，崩漏白带的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P15/00GK1824116SQ20051013444
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司