专利名称：一种除湿袪风制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于寒湿痹痛，腰腿疼痛，拘挛痿软，行步艰难，手足麻木的组方及其制备工艺。
背景技术：
寒湿痹痛，腰腿疼痛，拘挛痿软，行步艰难，手足麻木是临床多见症状，中医常采取除湿祛风，温经散寒，定痛止麻的手段对其进行治疗，且疗效显著。二仙丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治寒湿痹痛，腰腿疼痛，拘挛痿软，行步艰难，手足麻木。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成木耳 300～2100份 苍术(麸炒) 50～350份 生川乌 10～70份生草乌 10～70份 杜仲(盐炒) 10～70份 牛膝 10～70份升麻 10～70份 六神曲(麸炒) 10～70份优选木耳 600份 苍术(麸炒) 100份 生川乌 20份生草乌 20份 杜仲(盐炒) 20份 牛膝 20份升麻 20份 六神曲(麸炒) 20份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、糖浆剂、流浸膏剂和浸膏剂、散剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取苍术药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离∏)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～10，超声30～70min，得包合物；(2)取六神曲，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取六神曲、苍术药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、药理研究1.1对大鼠角叉菜胶足肿胀的影响取SD大鼠40只，雌雄不拘，随机分为4组工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、消炎痛组和空白对照组，每组10只。采用灌胃给药，空白对照组给予等容积水，每天1次，连续7天。末次药后于大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.1ml/只，用毛细管容积法测量致炎前，致炎后1、4及6h大鼠右后足跖体积的变化，以致炎前足跖体积作100％，计算致炎后不同时间足跖体积变化率，计算公式为
与对照组进行两组间t检验，结果见表1。
表1 对大鼠角叉菜胶足肿胀的影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由表1可见，工艺②浸膏组对角叉菜胶所致大鼠后足的肿胀程度无明显影响(P＞0.05)；工艺①浸膏组在致炎后4h及6h则可显著抑制角叉菜胶所致大鼠后足的肿胀程度(P＜0.01)。
1.2对小鼠二甲苯耳廓水肿的影响取昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、消炎痛10mg/kg组和空白对照组，每组10只。采用灌胃给药，空白对照组给予等容积水，每天1次，连续7天。末次给药后于右耳壳滴二甲苯0.05ml/只，用小毛笔均匀涂刷各10次致炎，左耳壳滴盐水作对照。1小时后处死动物，用直径3.5mm的打孔器在双耳对称处打下耳片，称重，左右耳片重量差为肿胀度，结果见表2。
表2 对小鼠二甲苯性耳廓水肿的影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较*P＜0.01由表2可见，各浸膏组可显著降低小鼠耳廓肿胀度(P＜0.01)。
1.3对大鼠佐剂性关节炎的影响取SD大鼠，雌雄各半。将0.1ml Freunds完全佐剂(内含卡介苗1.0mg/ml)注射于大鼠右后足跖皮下。注射佐剂14天后，称量体重和用毛细管容积法测量右后足体积，选右后足体积2～3.5ml的大鼠40只，随机分为4组工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、地塞米松5mg/kg组和空白对照组，每组10只。采用灌胃给药，空白对照给予等容积的水，每天1次，连续17天。于初次给药后第1、3、7、10、14和17天时分别测量右后足体积，用F检验作统计分析，结果见表3。
表3 对大鼠佐剂性关节炎的影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由表3可见，浸膏组能显著性减小大鼠右后足体积(P＜0.01)，有明显的抗炎作用。
1.4对小鼠迟发性变态反应的影响取昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、地塞米松5mg/kg组和空白对照组，每组20只。采用灌胃给药，空白对照组给予等体积的水，每天1次，连续8天。于给药后第2天，小鼠尾根部注射绵羊血红细胞(SRBC)108/30μl(用磷酸盐缓冲液稀释)致敏，第7天用SRBC108/30μl左足跖皮下注射，右后足跖皮下注射等容量磷酸盐缓冲液为对照，24小时后切下双后足跖，称重，计算足跖肿胀度(两侧足跖重量之差)，用F检验作统计分析，结果见表4。
表4 对小鼠迟发型变态反应的影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较*P＜0.01由表4可见，浸膏组以及地塞米松5mg/kg组均可显著减小小鼠足跖肿胀度(P＜0.01)。
1.5对绵羊红细胞致敏小鼠溶血素生成和脾脏、胸腺重量的影响取昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、地塞米松5mg/kg组和空白对照组。采用灌胃给药，空白对照组给予等体职的水。每天1次，连续8天。于第4天给药后，每鼠腹腔注射绵羊红细胞(4×1012/L)0.2ml致敏，于第8天给药后1小时(致敏第4天)断头取血分离血清，依法测定溶血素，计算半数溶血值(HC50)，并称取脾和胸腺重量(mg/kg体质量)。计算公式为
结果见表5。
表5 对绵羊红细胞致敏小鼠HC50和脾脏、胸腺重量的影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由表5可见，工艺①浸膏组可显著降低HC50值并减轻胸腺和脾脏质量(P＜0.05)；地塞米松5mg/kg组可明显减小HC50和脾脏及胸腺质量(P＜0.01)。
2、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗寒湿痹痛，腰腿疼痛，拘挛痿软，行步艰难，手足麻木的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其除湿祛风，温经散寒，定痛止麻等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法
处方木耳510g 苍术(麸炒) 85g生川乌 17g生草乌 17g 杜仲(盐炒) 17g牛膝 17g升麻17g 六神曲(麸炒) 17gPEG4000 100g制成1000丸制备方法(1)取苍术药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离∏)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声40min，得包合物；(2)取六神曲，加水浸泡使松化，然后煎煮2次，第一次1小时内，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏备用；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方木耳 1800g苍术(麸炒) 300g生川乌 60g生草乌 60g 杜仲(盐炒) 60g 牛膝 60g升麻 60g 六神曲(麸炒) 60gPEG400 350g制成 1000粒制备方法(1)取苍术药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离∏)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声40min，得包合物；(2)取六神曲，加水浸泡使松化，然后煎煮2次，第一次1小时内，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏备用；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方木耳 2100g苍术(麸炒) 350g生川乌 70g生草乌 70g 杜仲(盐炒) 70g 牛膝 70g升麻 70g 六神曲(麸炒) 70g制成 1000g制备方法(1)取六神曲、苍术药材打粉入药；(2)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精210.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方木耳 1320g苍术(麸炒) 220g生川乌 44g生草乌 44g 杜仲(盐炒) 44g 牛膝 44g升麻 44g 六神曲(麸炒) 44g制成 1000片制备方法(1)取六神曲、苍术药材打粉入药；(2)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成木耳 300～2100份 苍术(麸炒) 50～350份生川乌 10～70份生草乌 10～70份 杜仲(盐炒) 10～70份 牛膝 10～70份升麻 10～70份 六神曲(麸炒) 10～70份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成木耳 600份 苍术(麸炒) 100份生川乌 20份生草乌 20份 杜仲(盐炒) 20份 牛膝 20份升麻 20份 六神曲(麸炒) 20份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、糖浆剂、流浸膏剂和浸膏剂、散剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取苍术药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～10，超声30～70min，得包合物；(2)取六神曲，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取六神曲、苍术药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取苍术药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～10，超声30～70min，得包合物；(2)取六神曲，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取六神曲、苍术药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于寒湿痹痛，腰腿疼痛，拘挛痿软，行步艰难，手足麻木的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P29/00GK1823923SQ200510134438
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司