治疗痛经的药物制剂及其制备方法

专利名称：治疗痛经的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痛经的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
月经病是指月经的周期、经期、经量、经质的异常，或伴随月经周期出现明显不适症状的疾病，是妇科多发病，严重影响女性的健康和生活质量，甚至妨碍正常的行经及孕育；妇女正值经期，或经行前后，出现周期性小腹疼痛或痛引腰骶，甚则剧痛至昏厥者，称为痛经，亦称经行腹痛，其中原发性痛经是青春期女性常见的妇科疾患之一，发病率达30％～50％，而大约10％的患者由于疼痛，难以在经期正常地工作和生活。
目前在治疗痛经上主要以化学药止痛缓解疼痛，但不能治本，而且毒副作用很大。而中药由于重在调理，能起到标本兼治的作用且无毒副作用，在治疗痛经上日益受到重视。现有技术公开了一种中药痛经宁颗粒剂(申请号03112601.4)，对痛经具有一定的疗效且无毒副作用，但其存在服用量较大且吸收慢，不能迅速缓解病症、生物利用度低等缺点。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗痛经的药物制剂及其制备方法，本发明的药剂不但对痛经的疗效显著、无毒副作用，且服用量小、吸收迅速、生物利用度高、可迅速缓解病症，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的按照重量份计算，它由酒炒当归600～900份、醋制香附600～900份、炒白芍600～900份、丹参600～900份、醋制延胡索600～850份、炒川楝子600～850份、炒川芎300～500份、炙甘草200～400份、红花200～450份加适量辅料制备成胶囊剂。
具体说，按照重量计算，它由酒炒当归793g、醋制香附793g、炒白芍793g、丹参793g、醋制延胡索714g、炒川楝子714g、炒川芎476g、炙甘草317g、红花398g加辅料1000g制备成胶囊剂。
所述的辅料为糊精和淀粉的混合物。
辅料中糊精和淀粉的配比为糊精淀粉为3∶1。
本发明治疗痛经的药物制剂是这样制备的称取药材酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎、炙甘草和红花，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加4～16倍水煎煮1～3次，每次0.5～3小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮1～2次，每次0.2～1小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入40％～70％的乙醇，搅匀，静置12～48小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过60～100目筛，加入辅料，混匀，用适量80％～98％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。
本发明治疗痛经的药物制剂的最佳制备方法为称取药材酒炒当归793g、醋制香附793g、炒白芍793g、丹参793g、醋制延胡索714g、炒川楝子714g、炒川芎476g、炙甘草317g和红花398g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加8倍水煎煮2小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入50％的乙醇，搅匀，静置24小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过80目筛，加入辅料1000g，混匀，用适量95％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。
本发明的药物具有调经止痛的作用，主要适用于因气滞血瘀所致的痛经及月经不调诸证的治疗，主要见症为情志不畅，胸胁及乳房作胀，嗳气不舒，经行小腹刺痛，痛处不移，面色褐浊，或肌肤甲错，病程较长，舌黯或有瘀斑，脉涩或沉弦。本证之痛经是由于气血瘀滞所致，气滞血瘀，则脉络不通，不通则痛。故治疗当行气活血，化瘀止痛，瘀去络通，其痛自止。方中以四物汤去地黄之偏于腻补，其中当归补血活血，调经止痛，白芍平肝止痛，养血调经，川芎活血行气止痛，加红花、丹参善于活血，则调经止痛之力益强；更用香附、川楝子疏肝解郁，行气止痛；延胡索活血利气定痛；炙甘草护卫中焦，调和诸药。诸药相合，共奏调经止痛之功。其中，川芎辛，温。归肝、胆、心包经。活血行气，祛风止痛。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。川楝子苦，寒；有小毒。归肝、小肠、膀胱经。舒肝行气止痛，驱虫。用于胸胁、脘腹胀痛，疝痛，虫积腹痛。丹参若，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血痛经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。甘草甘，平。归心、肺、脾、胃经。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性，烈性。白芍若、酸，微寒，归肝、脾经。平肝止痛，养血调经，敛阴止汗。用于头痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗。当归甘、辛、温。归肝、心、脾经。补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。延胡索辛、苦，温。归肝、脾经。活血，利气，止痛。用于胸胁、脘腹疼痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛。红花辛，温。归心、肝经。活血通经，散瘀止痛。用于经闭，痛经，恶露不行，癥瘕痞块，跌扑损伤，疮疡肿痛。香附辛、微苦、微甘，平。归肝、脾、三焦经。行气解郁，调经止痛。用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，胸脘痞闷，寒疝腹痛，乳房胀痛，月经不调，经闭痛经。
与现有技术相比，本发明的药物为纯中药制剂，无毒副作用且疗效显著，对痛经能标本兼治而且本发明的药物为胶囊剂，具有服用量小、吸收快、可迅速缓解病症、生物利用度高的优点。
本发明药物的药理研究一、本品痛经宁胶囊的镇痛机制及卵巢激素在原发性痛经中的发病机制试验研究1、材料与方法1.1材料动物选用健康、雌性、未孕Wister大鼠40只，体质量180～220g。实验药物本品痛经宁胶囊，每粒含生药5.791g，实验时用1％的羧甲基纤维素钠(CMC)配成悬混液，供大鼠灌胃用。
1.2方法动物分组将动物按体质量随机分为正常对照组(简称正常组)，痛经模型组、模型+中药组(简称中药组)，模型+阿司匹林组(简称西药组)，共4组，每组10只。
造模方法模型组、中药组、西药组均连续10d给大鼠皮下注射E2，第1、10天皮下给药0.5mg/(只·d)，余日均为0.2mg/(只·d)，再间隔40h后，腹腔注入用2％吐温-80稀释的催产素2L/只，观察30min、60min内扭体反应发生率后，眼眶取血。
剂量与给药方法剂量正常组、模型组每天灌服等体积1％羧甲基纤维素钠(CMC)，中药组灌胃(ig)痛经宁胶囊2.25g/kg，药物浓度为0.5g/mL，按0.02mL/g，灌胃给药，1次/d，连续10d。西药组ig复方阿司匹林25mg/kg，药物浓度为1.25mg/mL，按0.02mL/g灌胃给药，1次/d，连续3d。给药方法中药组从造模日始给药，灌胃1次/d，连续10d；西药组从造模的第8d始给药，灌胃1次/d，连续3d；正常组、模型组每天灌予等体积蒸馏水。
观察项目与检测方法一般状态对各组大鼠的体质、毛色、精神状态及活动情况进行观察。扭体反应发生率观察注入催产素后观察30、60min扭体反应发生率。下丘脑、垂体、卵巢、子宫、外周血β-EP含量测定4组均分别取出下丘脑、垂体、卵巢、子宫，置于100℃生理盐水中煮沸5min后，迅速冷却，用电子天平称重后，置于微型匀浆器中，加入适量0.1NHCl放置100min后，加入0.1NaOH 1mL，摇匀后离心，3000r/min，20min后取出上清液，置于-20℃保存，待用放免法测定β-EP含量。放免药盒由北京海科锐生物技术中心提供。各组处死前眼眶取血1mL，离心取上清液，置-30℃保存，放免法同批测定。血清E2、P含量的测定各组动物处死前眼眶取全血1mL，离心取上清液，置-30℃保存，待放免法检测。组织形态学观察光镜标本用10％甲醛固定，石蜡包埋，HE染色。统计学方法根据资料性质分别采用F、q、t检验。
2、结果2.1一般状态-正常对照组一般状况良好，耳色红润，精神正常，活动灵敏，未见明显异常。模型对照组大鼠毛色有光泽，精神亢奋，易激惹，呈烦躁状。中药组一般状况良好，耳色红润，精神正常，活动灵敏，未见明显异常，基本同正常组。西药组一般状况尚好，精神正常，活动灵敏，未见明显异常。扭体反应发生率的观察对催产素所致扭体反应的影响，见表1。
2.2本品痛经宁胶囊对B-EP含量的影响4组动物下丘脑、垂体、卵巢、子宫β-EP含量测定结果见表2；4组动物血浆β-EP含量测定结果见表3；4组动物血清E2、P含量的比较见表4。
表1对催产素所致扭体反应的影响(X±S)

注与模型组比较*P＜0.05，料P＜0.01。与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01。
表2四组动物下丘脑、垂体、卵巢、子宫B-EP含量比较(X±S，pg/mL)

注；与模型组比较P＜0.05，P＜0.01，与正常组比较△P＜0.05，△△P＜0.01，与西药组比较#P＜0.05，##P＜0.01。
从表2可以看出，中药组的下丘脑、垂体、卵巢、子宫的β-EP含量显著高于模型组、西药组(P＜0.01)，中药组子宫β-EP与正常组比较无显著性差异(P＞0.05)。西药组与正常组子宫的β-EP含量比较有显著性差异(P＜0.05)，各β-EP值略高于模型组、西药组，但无显著性差异(P＞0.05)。β-EP含量以垂体最高。
表3 4组动物血浆β-EP含量比较(X±S，pg/mL)

注与模型组比较P＜0.01，与正常组比较△P＜0.05，与西药组比较#P＜0.01。
从表3可以看出，中药组血清β-EP含量显著高于模型组、西药组(P＜0.01)，西药组高于模型组，但无显著性差异(P＞0.05)，正常组显著高于模型组(P＜0.01)。
表4 4组动物血清E2、P含量的比较(X±S)

注与模型组比较*P＜0.01，与正常组比较△P＜0.05，与西药组比较#P＜0.05。
表4显示，模型组血清E2显著高于正常组、模型组(P＜0.01)，血清P则显著低于正常组、模型组(P＜0.01)。中药组血清E2含量显著低于西药组、模型组(P＜0.01)，P含量则显著高于模型组、西药组(P＜0.01)，与正常组无显著性差异(P＞0.05)。
二、本品痛经宁胶囊治疗痛经的实验研究1、实验材料药物-本品痛经宁胶囊，5.791g生药/粒。动物清洁级昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄兼用；SD大鼠，体重160～180g，雌性。仪器-DGS-型动物血压器官测量仪2、方法与结果2.1本品痛经宁胶囊对原发性痛经的影响取18～22g小鼠40只，雌性，分为4组，每组10只，除正常对照组外，每只动物均皮下注射己烯雌酚0.2mg/20g，连续3天，于第1天开始灌胃给药，连续4天，于末次给药后1hr，每只动物再腹腔注射催产素2u/20g，观察并记录20min内小鼠的扭体次数和扭体反应产生的潜伏期，其结果见表5。
表5痛经宁胶囊对催产素致痛小鼠的影响(X±S)

注*与对照组比较，P＜0.012.2本品痛经宁胶囊对正常大鼠离体子宫收缩的影响取健康无伤、断乳后即与雄鼠隔离且体重为180～200g的雌鼠40只，均分为4组，每组10只，其分组方法同上。试验前38～42h皮下注射己烯雌酚油溶液0.4mg/只，实验时将大鼠击毙，迅速剪开腹腔，剥离子宫周围脂肪组织，在子宫的三角相连处剪开，取一角做试验，另一角置蓄养液中于4～8e贮存备用。将试验动物的一角子宫下端用线结扎，固定于通气管的弯曲端，使其位于浴槽底部，上端用线结扎，固定于记录杠杆。浴槽内预先有子宫蓄养液，水浴温度为30±0.5℃，气泡60～80个/min。静置30min后，记录一段正常曲线，再加入痛经宝冲剂和不同剂量的痛经宁糖浆各0.4ml，分别作用10min，其结果见表6。
表6痛经宁胶囊对正常大鼠离体子宫平滑肌收缩功能的影响(X±S)

注与对照组比较，*P＞0.05，**P＜0.05，△P＜0.012.3本品痛经宁胶囊对催产素所致大鼠离体子宫平滑肌收缩功能的影响取健康无伤、断乳后即与雄鼠隔离且体重180～200g的雌鼠30只，平分为5组，每组6只，其实验方法见2.2项，并在正常收缩的子宫平滑肌加入催产素(10mu/ml)0.4ml。然后记录催产素作用子宫10min后的反应，以及在加催产素的同时，再分别加入等体积的痛经宝冲剂和不同浓度的痛经宁糖浆，比较给药10min后与单纯催产素作用的差异，其结果见表7。
表7痛经宁胶囊催产素所致大鼠离体子宫平滑肌收缩功能的影响(X±S)


注与对照组比较，*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01；与催产素组比较，△P＞0.05，△△P＜0.05，△△△P＜0.01本品的临床疗效观察(一)本品痛经宁胶囊治疗妇女痛经的临床观察1.一般资料1.1病例来源148例受试者均为住院及门诊病人。
1.2病例的年龄结构病例中最大年龄为36岁，最小年龄为14岁，平均年龄21岁，具体年龄分布详见表8。
表8本品“痛经宁“临床观察年龄分布情况

2.临床资料2.1诊断及轻重程度分级标准2.1.1诊断标准(原发性痛经)以月经期及其前后小腹部周期性疼痛为主述，同时排除炎症，子宫肿瘤，子宫内膜异位症等器质病变所致的继发性痛经。
2.1.2轻重程度分级标准本标准按照国家卫生部关于治疗痛经的中药新药有关规定制定。以下列15项症状评分分值为基础，按分值多少而定轻、中、重度。15项症状及其分值如下经期及其前后小腹痛疼，分值为5分；痛疼难忍，分值为1分；坐卧不宁，分值为1分；休克，分值为2分；面色恍白，分值为0.5分；冷汗淋漓，分值为1分；四肢厥冷，分值为1分；需卧床休息，分值为1分；影响工作学习，分值为1分；用一般止痛措施不缓解，分值为1分；用一般止痛措施疼痛暂缓，分值为0.5分；伴腰部酸痛，分值为0.5分；伴有恶心呕吐，分值为0.5分；伴肛门坠胀，分值为0.5分；疼痛在1天以内，分值为0.5分，每增加1天加0.5分。
具体分级标准(1)重度经期或其前后小腹疼痛难忍，坐卧不宁，严重影响工作，学习和日常生活。病人必须卧床休息，伴有腰部酸痛，面色恍白，冷汗淋漓，四肢厥冷，呕吐腹泄或肛门坠胀，采用止痛措施，无明显缓解。痛经症状评分值在14分以上者。(2)中度经期或其前后小腹疼痛难忍，伴腰部酸痛，恶心呕吐，四肢不温，用止痛措施疼痛暂缓。痛经症状评分值在8-13.5分。(3)轻度经期或其前后小腹疼痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需用止痛药。痛经症状评分值在8分以下。
2.2病例构成情况本组病例全部为原发性痛经，其中未婚138例，占93.3％，已婚10例，占6.7％。重度痛经44例占总数的29.3％，中度痛经91例占总数的61.5％，轻度痛经13例占总数的9.2％。
2.3病程病例中病程最长的为23年，最短的为1年，平均3.5年。
2.4治疗2.4.1治疗药物本品痛经宁胶囊。
2.4.2治疗方法本品口服，一次5粒，一日3次。
2.4.4治疗时间及疗程于痛经刚开始发作时用药，疗程为15天。所有病人均只用药治疗一个疗程。
2.5疗效判定标准本标准按国家卫生部关于治疗痛经的中药新药的有关规定制定痊愈用药后积分恢复至0分，腹痛及其它症状消失，停药三个月经周期未复发者。显效治疗后积分降低至治疗前积分的1/2以下，腹痛明显减轻，其余症状好转。有效治疗后积分降低至治疗前积分的1/2-3/4，腹痛减轻，其余症状好转。无效腹痛及其它症状无改变，治疗后积分降低不足治疗前积分的3/4。
3.结果3.1总疗效痊愈27例，痊愈率为18.2％；显效78例，显效率为52.7％；有效33例，有效率为22.4％；无效10例，无效率为6.7％；总有效率为93.3％。
3.2不同程度的痛经疗效见表9。
表9轻、中、重度分类疗效表

从上表看出本品痛经宁胶囊对重度痛经的总有效率为97.7％，中度的为90.1％，轻度的为100％。对重度的治疗效果优于中度，这在临床上很有意义。
4.典型病例张X，女，26岁，未婚，1996年2月23日初诊。患者诉经期前出现小腹疼痛12年，每次疼痛持续2d，近日月经将至自觉小腹疼痛难忍，坐卧不宁，痛苦不堪，无法正常工作学习，服用止痛片不缓解。刻诊症见面色恍白，四肢厥冷，腰部酸痛，恶心呕吐，肛门坠胀，舌质淡红，舌苔薄白，脉弦紧。月经情况初潮13岁；经期3d；周期30d；月经颜色暗红，量多，质稠，有少量血块。妇科检查无异常。诊断原发性痛经，症状评分值14分，轻重分级重度。治疗服用痛经宁胶囊，2日后疼痛完全消失，其余伴随症状消失，症状分值为0分，随访三个月经周期痛经未复发。
(二)本品痛经宁胶囊治疗原发性痛经的临床疗效1.临床资料本组45例中，年龄最小12岁，最大24岁，其中≤15岁12例，16～18岁22例，＞18岁11例；已婚未育7例，未婚38例；病程最短6个月，最长10年，平均5年；轻度痛经(指经期或其前后小腹疼痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需服止痛药)15例；中度痛经(指经期或经期前后小腹疼痛难忍，伴腰部酸疼，恶心呕吐，四肢不温，用止痛措施疼痛暂缓)21例；重度痛经(指经期或其前后小腹疼痛难忍，坐卧不宁，严重影响工作学习和日常生活，必须卧床休息，伴有腰部酸疼，面色白，冷汗淋漓，四肢厥冷，呕吐腹泻，或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解)9例。
2.治疗方法口服本品痛经宁胶囊，一日3次，一次5粒，于经前1周开始服药，至经净停药。
3.治疗结果近期临床治愈服药后腹痛及其它症状消失，停药3个月经周期未复发16例；显效腹痛明显减轻，其余症状消失或减轻，不服止痛药能坚持工作13例；有效腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药能坚持工作12例；无效腹痛及其它症状无改变4例。总有效率91.1％。
4、结论原发性痛经的发病机理主要是在月经期间受到致病因素的影响，导致冲任瘀阻或寒凝经脉，使气血运行不畅，胞宫经血流通受阻，以致“不通则痛”；或冲任、胞宫失于濡养，不荣而痛。中医认为，治疗痛经的关键在于止痛，而止痛之法，莫过于“疏通气血”，所谓“通则不痛”。故选用药物，其一宜温，因血得温则行，得寒则凝，欲其通也，必须温之；其二为止痛，凡活血化瘀药，皆有疏通气血之效，故可选择一些既能疏通气血，又有止痛作用的药物。本方中以四物汤去地黄之偏于腻补，其中当归补血活血，调经止痛，白芍平肝止痛，养血调经，川芎活血行气止痛，加红花、丹参善于活血，则调经止痛之力益强；更用香附、川楝子疏肝解郁，行气止痛；延胡索活血利气定痛；炙甘草护卫中焦，调和诸药。诸药相合，共奏调经止痛之功。
本品制备方法的研究
1.煎煮工艺研究影响煎煮的因素主要有以下几个方面药材浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数等。原标准中对煎煮次数和煎煮时间作了明确规定，即加水煎煮二次，第一次2小时，第二次0.5小时(红花后下)。故本试验对煎煮次数和煎煮时间不再作考察，另对标准中未作明确规定的药材浸泡时间和加水量进行考察2.1浸泡时间考察(1)样品制备取1/10处方量水提药材，共计579g(其中当归79.3g、香附79.3g、白芍79.3g、丹参79.3g、延胡索71.4g、川楝子71.4g、川芎47.6g、炙甘草31.7g、红花39.8g)，按表10要求进行药材浸泡、提取，药液用300目滤布过滤后，静置过夜，取上清液浓缩并定容至100ml，备用。
表10药材浸泡、提取参数

(2)指标选择芍药苷是处方中白芍的有效成分，以其提取量作为试验优选的评价指标之一；另外，干膏收率直接影响到制剂的成型，还决定日服剂量和单服剂量的规定，故也以其作为试验优选的评价指标之一。
(3)干膏收率测定精密取各试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率，试验结果见表11。
表11药材浸泡时间考察结果表

由试验结果可知，药材浸泡时间对芍药苷提取量和干膏收率影响不大，因此，提取工艺中，药材可不浸泡就直接煎煮。
2.2加水量考察(1)样品制备取1/10处方量水提药材，共计579g(其中当归79.3g、香附79.3g、白芍79.3g、丹参79.3g、延胡索71.4g、川楝子71.4g、川芎47.6g、炙甘草31.7g、红花39.8g)，按表10要求进行药材浸泡、提取，药液用300目滤布过滤后，静置过夜，取上清液浓缩并定容至100ml，备用。
表12药材加水、提取参数

(2)指标选择及测定方法同浸泡时间考察，结果见表13。
表13加水量考察结果表

试验结果表明，加8倍量水和10倍量水干浸膏收率和芍药苷提取量相当，均优于6倍量水，为了节约生产成本，我们选择加8倍量水为工艺参数。
2.3除杂工艺考察由于水提浸膏量大，含有太多的无效成分，为了制剂成型，同时减少服用量，本品采取一定方法除杂，首先用自然沉降法，但效果不理想，所以本品采用醇沉法。
2.3.1醇沉试验取上述煎煮浓缩后的样品五份，每份100ml，按表5要求加乙醇沉淀，并使含醇量达到规定要求，静置，过滤，滤液水浴蒸干，同上测定干膏得率和芍药苷提取量，试验结果见表14。
表14不同醇沉浓度对工艺的影响

试验结果表明随醇沉浓度的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，50％乙醇沉淀后，干膏得率降低较多，而芍药苷含量下降不明显，故选此醇沉浓度。
2.3.2不同密度的药液对醇沉的影响取本品处方量药材5791g，除红花外，其余当归等八味加8倍量水煎煮2小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液平均分成5份，分别浓缩至规定密度，加入乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏；取清膏，同上测定干膏得率和芍药苷提取量，试验结果见表15。
表15不同密度的药液对醇沉的影响

试验结果表明随药液密度的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，密度为1.10和1.12的药液进行醇沉处理后，干膏得率降低较少，芍药苷含量下降不明显，故选择浓缩液的密度为1.10～1.12。
2.3.3不同静置时间的考察取本品处方量药材5791g，除红花外，其余当归等八味加8倍量水煎煮2小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液平均分成5份，分别浓缩至规定密度，加入乙醇使含醇量达50％，按下表试验，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏；取清膏，同上测定干膏得率和芍药苷提取量，试验结果见表16。
表16不同静置时间对醇沉的影响

试验结果表明随静置时间的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，静置时间为24小时和48小时，干膏得率降低较多，芍药苷含量下降不明显，但为节约时间，故选择静置时间为24小时。
2.4浓缩工艺考察取1/2处方量药材，共计2896g，按前试验优选得的工艺参数提取后，将滤液平均分成2份，分别采用常压和减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相对密度为1.35～1.38(60℃)的浸膏，分别取浸膏适量，按前述方法测定芍药苷含量，结果如表17
表17浓缩工艺考察

试验结果表明，常压浓缩和减压浓缩对方中有效成分芍药苷无明显影响。考虑到减压浓缩有浓缩时间短、对处方中热敏物质破坏小的优点，所以我们将本工艺中的浓缩方式定为减压浓缩(参数为-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
2.5干燥工艺确定为了尽量保留其中有效成分，我们选择60℃为干燥温度，并对常压干燥和减压干燥两种干燥方式进行了比较，以所得浸膏粉中芍药苷的含量、浸膏粉色泽和干燥时间为指标对干燥方式进行优选，结果见表18。
表18干燥工艺考察结果

上表试验结果表明，常压干燥和减压干燥相比，浸膏粉颜色、浸膏芍药苷的含量无明显变化，但常压干燥时间较长，减压干燥时间较短，若采用减压干燥，有利于缩短生产周期，提高生产效率，所以我们将干燥方式确定为减压干燥(60℃，-0.07～-0.08Mpa)。
3.制剂成型工艺研究3.1浸膏粉物理性质研究浸膏粉的物理性质中，对胶囊剂成型工艺影响较大的因素为浸膏粉的吸湿性和流动性。浸膏粉的吸湿性大小通常用吸湿百分率表示，流动性好坏一般用休止角表示。
3.1.1浸膏粉制备取干燥后的浸膏，粉碎，过80目筛，备用。
3.1.2浸膏粉吸湿百分率测定取浸膏粉适量，置P2O5干燥器内干燥48小时，同时将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒温箱中保持24小时，此时干燥器内相对湿度为75％，在已干燥恒重的称量瓶中加入适量浸膏粉，厚度约2mm，精密称重后置上述玻璃干燥器中，打开称量瓶盖，于25℃恒温箱中保存，定时(6、12、24、48、60h)称量，按下式计算吸湿百分率，结果见表19。

表19浸膏粉吸湿百分率测定

3.1.3浸膏粉休止角测定采用固定漏斗法测定其休止角将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度(3cm)，小心将浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上形成的浸膏粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式计算出休止角a

表20浸膏粉休止角测定结果

浸膏粉的吸湿百分率和休止角测定结果表明，本浸膏粉吸湿性强、流动性差，不能直接进行胶囊的填充，应考虑加入适量辅料制粒后再填充胶囊。
3.2辅料筛选3.2.1辅料种类筛选按表21要求称取干浸膏和辅料，混匀，用95％乙醇适量制软材，过40目筛制成湿颗粒，于60℃烘干，再用40目筛整粒。取颗粒适量，按前述方法测定吸湿百分率和休止角，结果见表22、23。
表21不同辅料的配伍处方

注1+2为淀粉加糊精；1+3为淀粉加微晶纤维；2+3为糊精加微晶纤维。本品全处方量浸膏为350g，制成1000粒胶囊，设计装量为0.45g/粒，所以需加辅料100g。
表22不同辅料颗粒吸湿百分率测定

表23不同辅料颗粒休止角测定结果

试验结果表明，干浸膏中加入辅料后吸湿率和流动性改善明显，6种辅料相比，糊精加淀粉的改善效果优于其它几种辅料，因此，可选择糊精加淀粉为本制剂辅料。
3.2.2选定辅料用量确定在“辅料种类筛选”试验中，每35g干浸膏中加入10g糊精与淀粉的混合物取得了满意的抗吸潮和改善流动性效果。为了确定最优的用量参数，按表24进行用量试验，并按前述方法测定吸湿百分率和休止角，结果见表25、26。
表24不同辅料用量的配伍处方

表25不同辅料用量颗粒吸湿百分率测定

表26不同辅料用量颗粒休止角测定结果

试验结果表明，处方2、3制成的颗粒与“辅料种类筛选”试验中糊精与淀粉混合辅料制成的颗粒相比，吸湿百分率和流动性相差不大，均优于处方1。由于处方2辅料使用量较少，为节约生产成本，我们选择处方2为辅料用量参数，即每350g浸膏中加入糊精与淀粉混合物100g。
3.2.3混合辅料配比选择在“辅料种类筛选”试验中，每35g干浸膏中加入10g糊精与淀粉的混合物取得了满意的抗吸潮和改善流动性效果。为了确定最优的配比参数，按表27糊精与淀粉配比进行用量试验，并按前述方法测定吸湿百分率和休止角，结果见表28、29。
表27不同混合辅料配比用量的配伍处方

表28不同辅料配比颗粒吸湿百分率测定

表29不同辅料配比颗粒休止角测定结果

试验结果表明，配比4制成的颗粒吸湿百分率和流动性相差不大，均优于处方1、2、3，故本品用辅料配比为糊精∶淀粉(3∶1)。
3.3制粒乙醇浓度考察制粒过程中，我们曾选用80％乙醇、95％乙醇和无水乙醇作为润湿剂，以制粒的难易程度和制得颗粒的细粉量为指标对它们进行优选。结果80％乙醇制成的软材粘性过大，难以制粒，而无水乙醇制成的软材粘性过小，制成的颗粒中过60目筛粉末含量过多，相比之下，95％乙醇制粒较容易且制成的颗粒中过60目筛粉末含量较少，因此选定95％乙醇为制粒润湿剂。见表30。
表30不同浓度乙醇制粒结果

3.4颗粒堆密度测定称取颗粒约5g，置10ml量筒中，手执量筒由5cm高度下落于木板上，反复振动5次后，读取体积数，计算堆密度，结果见表31。
表31浸膏粉堆密度测定结果表

由测定结果可知，本品颗粒平均堆密度为0.61g/ml，若将其罐装成0.45g/粒的胶囊，则每粒胶囊颗粒的体积为0.81ml，可选择0号空心胶囊(容积0.96ml)。
3.5颗粒临界相对湿度测定取颗粒适量，置P2O5干燥器内干燥48小时，在已干燥恒重的称量瓶中加入适量浸膏粉，厚度约2mm，精密称重后置于表17中分别盛有7种不同浓度硫酸溶液及不同盐的过饱和溶液的玻璃干燥器中，打开称量瓶盖，于25℃恒温箱中保持96小时后称重，计算吸湿百分率，结果见表32。
表32不同相对湿度下内容物吸湿百分率(％)

本品颗粒临界相对湿度约为60％。所以在生产本品时，颗粒贮存环境和填充车间环境的相对湿度应控制在60％以内，以减少水份对颗粒稳定性的影响，保证产品质量。
4.中试取10倍处方量药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果见表33。
表33中试试验结果


中试生产结果表明，本产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。
本品的配方比例当归10～20％、香附10～20％、白芍10～20％、丹参10～20％、延胡索10～20％、川楝子10～20％、川芎5～10％、炙甘草2～10％、红花2～10％实际配比当归(酒炒)13.7％、香附(醋制)13.7％、白芍(炒)13.7％、丹参13.7％、延胡索(醋制)12.3％、川楝子(炒)12.3％、川芎(炒)8.2％、炙甘草5.5％、红花6.9％。
具体实施例方式本发明的实施例1称取药材酒炒当归793g、醋制香附793g、炒白芍793g、丹参793g、醋制延胡索714g、炒川楝子714g、炒川芎476g、炙甘草317g和红花398g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加8倍水，煎煮2小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入50％的乙醇，搅匀，静置24小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过80目筛，加入糊精和淀粉的混合物1000g，混匀，用适量95％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得，每粒装0.45g。本品口服，一次5粒，一日3次。
本发明的实施例2称取药材酒炒当归600g、醋制香附600g、炒白芍600g、丹参600g、醋制延胡索600g、炒川楝子600g、炒川芎300g、炙甘草200g和红花200g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加4倍水，煎煮0.5小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.2小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入40％的乙醇，搅匀，静置12小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过60目筛，加入糊精和淀粉的混合物600g，混匀，用适量80％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。
本发明的实施例3称取药材酒炒当归900g、醋制香附900g、炒白芍900g、丹参900g、醋制延胡索850g、炒川楝子850g、炒川芎500g、炙甘草400g和红花450g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加16倍水煎煮3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入70％的乙醇，搅匀，静置48小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过100目筛，加入糊精和淀粉的混合物1500g，混匀，用适量98％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。
本发明的实施例4称取药材酒炒当归700g、醋制香附700g、炒白芍700g、丹参700g、醋制延胡索700g、炒川楝子650g、炒川芎400g、炙甘草300g和红花300g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加6倍水，煎煮2次，每次1小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入60％的乙醇，搅匀，静置20小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过70目筛，加入糊精和淀粉的混合物500g，混匀，用适量80％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。
本发明的实施例5称取药材酒炒当归800g、醋制香附800g、炒白芍800g、丹参800g、醋制延胡索750g、炒川楝子790g、炒川芎450g、炙甘草350g和红花400g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加10倍水煎煮3小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入65％的乙醇，搅匀，静置36小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过90目筛，加入糊精和淀粉的混合物900g，混匀，用适量96％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。
权利要求
1.一种治疗痛经的药物制剂，其特征在于按照重量份计算，它由酒炒当归600～900份、醋制香附600～900份、炒白芍600～900份、丹参600～900份、醋制延胡索600～850份、炒川楝子600～850份、炒川芎300～500份、炙甘草200～400份、红花200～450份加适量辅料制备成胶囊剂。
2.按照权利要求1所述的治疗痛经的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由酒炒当归793g、醋制香附793g、炒白芍793g、丹参793g、醋制延胡索714g、炒川楝子714g、炒川芎476g、炙甘草317g、红花398g加辅料1000g制备成胶囊剂。
3.按照权利要求1或2所述的治疗痛经的药物制剂，其特征在于所述的辅料为糊精和淀粉的混合物。
4.按照权利要求2或3所述的治疗痛经的药物制剂，其特征在于辅料中糊精和淀粉的配比为糊精∶淀粉为3∶1。
5.如权利要求1～4中任意一项所述治疗痛经的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎、炙甘草和红花，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加4～16倍水煎煮1～3次，每次0.5～3小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮1～2次，每次0.2～1小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入40％～70％的乙醇，搅匀，静置12～48小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过60～100目筛，加入辅料，混匀，用适量80％～98％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。
6.按照权利要求5所述治疗痛经的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材酒炒当归793g、醋制香附793g、炒白芍793g、丹参793g、醋制延胡索714g、炒川楝子714g、炒川芎476g、炙甘草317g和红花398g，将酒炒当归、醋制香附、炒白芍、丹参、醋制延胡索、炒川楝子、炒川芎和炙甘草加8倍水煎煮2小时，滤过，药渣加入红花，继续煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液静置过夜，取上清液浓缩至85℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，放冷，加入50％的乙醇，搅匀，静置24小时使沉淀，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至85℃时测相对密度为1.20～1.35的稠膏，在60℃下减压干燥，粉碎，过80目筛，加入辅料1000g，混匀，用适量95％的乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗痛经的药物制剂及其制备方法，它由当归、香附、白芍、丹参、延胡索、川楝子、川芎、炙甘草和红花加适量辅料制备成胶囊剂。本发明的药物具有调经止痛的作用，主要适用于因气滞血瘀所致的痛经及月经不调诸证的治疗，本发明为纯中药制剂，具有无毒副作用且疗效显著、对痛经能标本兼治、服用量小、吸收快、可迅速缓解病症、生物利用度高等优点。
文档编号A61K36/53GK1768820SQ20051020060
公开日2006年5月10日 申请日期2005年10月13日 优先权日2005年10月13日
发明者许强 申请人:贵州中卫时代医药经营有限公司