专利名称：低水溶性或水不溶性活性物质的水分散体以及由其制备的干粉的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质和作为保护胶体的米淀粉的水分散体。
由于不溶于水这一事实和/或由于易于氧化，许多适于食品和饲料领域或药物和化妆品应用的活性物质，例如脂溶性维生素，类胡萝卜素，还有天然着色剂姜黄素或胭脂红，以及大量UV过滤剂仅可以特殊稳定化的制剂形式使用。尤其将结晶物质直接用于着色含水食品、直接用作饲料添加剂或化妆品制剂中的活性物质和试剂通常是不可能的。有关生物利用率、着色性能和尤其在含水介质以及亲油介质中的分散性的高要求仅可由特殊配制剂满足。
当直接对食品染色时，仅可通过其中活性物质如类胡萝卜素以细碎形式存在且通过保护胶体保护以免氧化的制剂实现令人满意的得色率。用于动物饲料中的这些配制剂导致活性物质具有更高生物利用率且因此例如在蛋黄或鱼的着色中间接导致更好的着色效果。
由文献已知一系列不同的配制方法，它们的目的均在于降低活性物质的晶粒尺寸并使其降至小于10μm的粒度范围。
例如描述于Chimia 21，329(1967)，WO 91/06292和WO 94/19411中的大量方法在研磨类胡萝卜素时使用胶体磨，借此得到2-10μm的粒度。
还存在组合的乳化/喷雾干燥方法，它们例如描述于DE-A-12 11 911或EP-A-0 410 236中。
按照欧洲专利说明书EP-B-0 065 193，通过在50-200℃的温度下，合适的话在升高的压力下在低于10秒钟的时间内例如将β-胡萝卜素溶于挥发性、水溶混性有机溶剂中而制备细碎的粉状类胡萝卜素制剂。通过与保护胶体的水溶液在0-50℃的温度下立即快速混合而使β-胡萝卜素从所得分子分散溶液中沉淀。这得到橙黄色的胶体分散的β-胡萝卜素水溶胶。随后喷雾干燥该分散体而得到自由流动的干粉，该干粉溶于水中形成清澈的黄橙色分散体。
制备细碎的粉状类胡萝卜素制剂的类似方法描述于EP-A-0 937 412中，其中使用在水中不溶混的溶剂。
WO 98/26008涉及低分子量和高分子量保护胶体的混合物在制备含叶黄素的再分散性干粉中的用途。
本发明的目的是将微溶于水或不溶于水的疏水活性物质和试剂转化成稳定的水分散体或稳定的易于再分散的干粉。
对本发明而言，稳定是指配制剂尤其在对所述应用足够的时间和温度范围内对氧化、光的作用、沉降和分层稳定。
因此，本发明的目的是提供尤其在化妆品、药物、食品、食品增补剂和饲料中可以用作保护胶体的天然聚合物。
该目的由包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质和作为保护胶体的米淀粉的水分散体实现。
对本发明而言，术语“水分散体”应理解为指含水悬浮液和水乳液二者。优选可以提到其中分散相以纳米颗粒包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的含水悬浮液。此外，本发明尤其涉及由上述水分散体制备的干粉或乳液，优选双重乳液，尤其是油/水/油乳液。
在本发明上下文中，微溶于水的有机活性物质应理解为指在水中的溶解度＜5重量％，优选＜1重量％，尤其优选＜0.1重量％，非常特别优选＜0.01重量％的化合物。
在本发明范围内可以对食品和饲料领域以及药物和化妆品应用提到的活性物质实例是下列化合物脂溶性维生素，如维生素K，维生素A及衍生物如维生素A乙酸酯、维生素A丙酸酯或维生素A棕榈酸酯，维生素D2和维生素D3，以及维生素E和衍生物。在本发明上下文中，维生素E表示天然或合成α-、β-、γ-或δ-生育酚，优选天然或合成α-生育酚，以及生育三烯酚。维生素E衍生物的实例是生育酚-C1-C20-羧酸酯如生育酚乙酸酯或生育酚棕榈酸酯。
多不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸。
食品着色剂如姜黄素、胭脂红或叶绿素。
类胡萝卜素，包括胡萝卜素和叶黄素二者，如β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素、玉米黄素、辣椒红素、辣椒玉红素、隐黄素、橙黄素(citranaxanthin)、角黄素、红木素、β-阿朴-4-胡萝卜醛、β-阿朴-8-胡萝卜醛和β-阿朴-8-胡萝卜酸乙酯。
植物甾醇，辅酶Q10。
不溶于水或微溶于水的有机UV过滤剂，如选自三嗪类、N-酰苯胺类、二苯甲酮类、三唑类、肉桂酰胺类和磺化苯并咪唑类的化合物。
优选的活性物质是类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素和角黄素以及维生素E，还有UV过滤剂系列，三嗪类物质，尤其是Uvinul T150。
本发明水分散体的尤其优选实施方案呈以纳米颗粒包含至少一种开头已经提到的微溶于水或不溶于水的活性物质的含水悬浮液形式。
取决于所用配制方法，水分散体中纳米颗粒的平均粒度为0.01-100μm，优选0.01-10μm，尤其优选0.01-2μm，非常特别优选0.02-1μm。
本发明分散体，尤其是悬浮液的不同组分的量按照本发明应选择得使制剂包含0.1-90重量％，优选2-40重量％，尤其优选3-30重量％，非常特别优选5-25重量％至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质和0.1-99.9重量％，优选5-70重量％，尤其优选10-60重量％，非常特别优选15-35重量％米淀粉。重量百分数在每种情况下基于配制剂的干物质。
此外，制剂还可以包含低分子量稳定剂如抗氧化剂和/或防腐剂以保护活性物质。合适的抗氧化剂或防腐剂的实例是α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、卵磷脂、乙氧基喹、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸或苯甲酸钠。抗氧化剂或防腐剂的量基于配制剂的干物质可以为0.01-50重量％，优选0.1-30重量％，尤其优选0.5-20重量％，非常特别优选1-10重量％。
此外，分散体还可以包含用于增加任何由其制备的干粉的机械稳定性的增塑剂。合适的增塑剂的实例是糖类和糖醇如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇或甘油。优选将乳糖用作增塑剂。基于配制剂的干物质，增塑剂可以0.1-70重量％，优选10-60重量％，尤其优选20-50重量％的量存在。
基于配制剂的干物质，分散体可以0.01-70重量％，优选0.1-50重量％，尤其优选0.5-20重量％的浓度进一步包含低分子量表面活性化合物(乳化剂)。合适的该类化合物尤其是两亲性化合物或该类化合物的混合物。原则上所有HLB值为5-20的表面活性剂是合适的。合适的该类表面活性物质的实例是长链脂肪酸与抗坏血酸的酯，脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯及其乙氧基化产物，单脂肪酸甘油酯与乙酸、柠檬酸、乳酸或二乙酰基酒石酸的酯，聚甘油脂肪酸酯如三甘油单硬脂酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂。优选使用棕榈酸抗坏血酸酯。
在某些情况下，还可能有利的是额外使用生理上可接受的油，如芝麻油、玉米油、棉籽油、大豆油或花生油，以及化妆油，例如液体石蜡，硬脂酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，己二酸二异丙酯，2-乙基己酸十六烷基十八烷基酯，氢化聚异丁烯，凡士林，三(辛酸/癸酸)甘油酯，微晶蜡，羊毛脂和硬脂酸，其浓度基于微溶于水或不溶于水的活性物质为0.1-500重量％，优选10-300重量％，尤其优选20-100重量％。
本发明还涉及一种通过将一种或多种微溶于水或不溶于水的活性物质分散在保护胶体的分子分散或胶体分散水溶液中而制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的水分散体的方法，该方法包括将米淀粉用作保护胶体。
在本发明方法的优选实施方案中，分散步骤采用在米淀粉的分子分散或胶体分散水溶液中制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的悬浮液的形式。
在本方法的尤其优选实施方案中，分散步骤，尤其是悬浮，包括a1)将至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质溶于一种或多种水溶混性有机溶剂或者水与一种或多种水溶混性有机溶剂的混合物中，或a2)将至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质溶于一种或多种水不溶混性有机溶剂中，
b)将在a1)或a2)中得到的溶液与米淀粉的分子分散或胶体分散水溶液混合，其中以纳米分散相产生微溶于水或不溶于水的活性物质的疏水相，和c)除去有机溶剂。
用于步骤a1)中的水溶混性溶剂主要是水溶混的热稳定的仅包含碳、氢和氧的挥发性溶剂，如醇、醚、酯、酮和缩醛。有利的是所用溶剂是水溶混至少10％、沸点低于200℃和/或具有低于10个碳的那些。尤其优选使用的物质是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1，2-丁二醇1-甲基醚、1，2-丙二醇1-正丙基醚、四氢呋喃或丙酮。
在本发明上下文中，术语“水不溶混性有机溶剂”是指在大气压力下在水中的溶解度低于10％的有机溶剂。就此而言，可能溶剂的实例尤其是卤代脂族烃类如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，羧酸酯类如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸异丙烯酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，以及醚类如甲基叔丁基醚。优选的水不溶混性有机溶剂是选自下列的化合物碳酸二甲酯、碳酸异丙烯酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚。
尤其优选用于分散/悬浮步骤的溶剂是至少一种水溶混性有机溶剂或水和至少一种水溶混性有机溶剂的混合物，非常特别优选异丙醇或丙酮。
本发明的上述方法的有利实施方案的特征在于在步骤a)中在高于30℃，优选50-240℃，尤其是100-200℃，尤其优选140-180℃的温度下，合适的话在加压下制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的分子分散溶液，然后立即在步骤b)中用保护胶体的水溶液处理，其中设定的混合温度为35-120℃。
在该方法过程中，溶剂组分转移到水相中且以纳米分散相产生活性物质的疏水相。
有关上述分散步骤的方法和设备方面的更详细说明参见EP-B-0 065 193。
本发明进一步涉及一种制备以纳米颗粒包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的干粉的方法，其中从上述水分散体，尤其是悬浮液中除去水并将其干燥。
就此而言，向干粉的转化尤其可以通过喷雾干燥、喷雾冷却、冷冻干燥或流化床干燥完成，合适的话也在涂敷材料存在下进行。合适的涂敷材料尤其是玉米淀粉、二氧化硅或磷酸三钙。
在上述方法的优选实施方案中，在转化成干粉之前研磨所得至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的悬浮液。
就此而言，研磨步骤可以已知方式例如使用球磨机完成。取决于所用磨的类型，将该混合物研磨直至颗粒的平均粒度D[4.3]为0.1-100μm，优选0.2-50μm，尤其优选0.2-20μm，非常特别优选0.2-5μm，尤其是0.2-0.8μm，该平均粒度经由Fraunhofer衍射测定。术语D[4.3]指体积平均直径(参见Malvern Mastersizer S手册，Malvern Instruments Ltd.，英国)。
有关研磨步骤及其所用设备的更多细节尤其可以在Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，第6版，2000，电子版，尺寸减小，第3.6.章，湿磨以及EP-A-0 498 824中找到。
在本发明制备上述干粉之一的方法的尤其优选实施方案中a)在高于30℃的温度下将至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质溶于水溶混性有机溶剂或水与水溶混性有机溶剂的混合物中，b)将所得溶液与米淀粉的分子分散或胶体分散水溶液混合，和c)将所得分散体转化成干粉。
本发明还涉及至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质粉状产品，这些制剂可以通过上述方法之一得到。
本发明还涉及一种制备包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的双重分散体形式的油溶混性产品的方法，其中将开头所述的水分散体在油中乳化。
在该方法中，使用乳化剂来形成油包水乳液，其中水相包含保护胶体稳定的至少一种微溶于水或不溶于水的有机UV过滤剂的纳米颗粒。合适的乳化剂是HLB值低于10，尤其为2-6的W/O乳化剂，这些W/O乳化剂本身是已知的(参见H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[药物、化妆品和相关领域用助剂词典]，1996，第753页及随后各页)。该类乳化剂的典型代表是脂肪酸与多元醇的偏酯，例如甘油单硬脂酸酯或者甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，脂肪酸与脱水山梨醇的偏酯和/或优选聚甘油的脂肪酸酯，如聚甘油聚蓖麻醇酸酯，它们的使用浓度基于活性物质为10-1000重量％，优选100-900重量％，尤其优选400-800重量％。
分散剂可以是合成、矿物、植物或动物来源的。典型的代表尤其是芝麻油、玉米油、棉籽油、大豆油或花生油，植物来源的中链脂肪酸的酯，还有液体石蜡，硬脂酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，己二酸二异丙酯，2-乙基己酸十六烷基十八烷基酯，氢化聚异丁烯，凡士林，三(辛酸/癸酸)甘油酯，微晶蜡，羊毛脂和硬脂酸。通常而言，分散剂的量基于最终乳液的总量为30-95重量％，优选50-80重量％。
乳化可以连续或分批进行。
双重分散体系的物理稳定性如沉降稳定性通过将水相在油相中的非常良好的细分布实现，例如通过在20-80℃，优选40-70℃的温度下用转子/定子分散机剧烈处理，或用高压均化机如APV Gaulin设备或超高压均化机如Microfluidizer在700-1000巴的压力范围内处理。由此可以实现的水分散相的平均直径低于500μm，优选低于100μm，尤其优选低于10μm，尤其低于1μm。
本发明还涉及至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的液体油溶混性产品，该类产品可以通过上述方法得到，这些作为双重分散体系的产品在作为分散剂的油中包含粒径低于500μm的水分散相，其中一种或多种微溶于水或不溶于水的活性物质的保护胶体稳定的颗粒以分散形式存在。
本发明还涉及上述水分散体作为食品、食品增补剂、动物饲料、药物和化妆品产品的添加剂的用途。
本发明还涉及上述粉状产品作为食品、食品增补剂、动物饲料、药物和化妆品产品的添加剂的用途。
本发明还涉及上述液体油溶混性产品作为食品、食品增补剂、动物饲料、药物和化妆品产品的添加剂的用途。
参考实施例在下文更详细描述本发明。
实施例1制备含水虾青素悬浮液并随后转化成干粉在能够加热的容器中将20g虾青素和4g棕榈酸抗坏血酸酯在30℃的温度下悬浮于294g异丙醇/水(88/12，重量比)中。在混合室中将该悬浮液与536g异丙醇/水(88/12，重量比)在170℃的混合温度下混合，停留时间为0.2秒。在上述停留时间之后，使所得分子分散的虾青素溶液立即进入另一混合室中，在该混合室中经由高压泵以90℃的混合角混入10.4kg米淀粉水溶液，该溶液除了108g米淀粉外还包含36g蔗糖且已经借助氢氧化钠溶液将pH调为8，在该工艺过程中虾青素在45℃的温度下以平均粒度为144nm的胶体分散形式沉淀。
然后将该悬浮液浓缩并以本身已知的方式转化成自由流动的10％虾青素干粉，平均粒度为129nm。该干粉再溶于水中得到清澈的红色分散体，该再分散体的颜色强度与原分散体相比仅下降约10％。
权利要求
1.一种水分散体，包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质和作为保护胶体的米淀粉。
2.根据权利要求1的水分散体，其呈以纳米颗粒包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的悬浮液形式。
3.根据权利要求1或2的水分散体，包含0.1-90重量％至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质和0.1-99.9重量％米淀粉，其中所有百分数基于该水分散体的干物质。
4.根据权利要求3的水分散体，额外包含0.1-70重量％至少一种增塑剂，0.01-70重量％至少一种乳化剂和/或0.01-50重量％至少一种抗氧化剂和/或防腐剂。
5.一种通过将一种或多种微溶于水或不溶于水的活性物质分散于所述保护胶体的分子分散或胶体分散水溶液中而制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的水分散体的方法，包括将米淀粉用作保护胶体。
6.根据权利要求5的方法，其中所述分散步骤采用在米淀粉的分子分散或胶体分散水溶液中制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的悬浮液的形式。
7.根据权利要求5或6的方法，其中所述分散步骤包括a1)将至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质溶于一种或多种水溶混性有机溶剂或者水与一种或多种水溶混性有机溶剂的混合物中，或a2)将至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质溶于一种或多种水不溶混性有机溶剂中，b)将在a1)或a2)中得到的溶液与米淀粉的分子分散或胶体分散水溶液混合，其中以纳米分散相产生微溶于水或不溶于水的活性物质的疏水相，和c)除去所述有机溶剂。
8.根据权利要求7的方法，其中用于所述分散步骤的所述有机溶剂是至少一种水溶混性有机溶剂或水与至少一种水溶混性有机溶剂的混合物。
9.根据权利要求7或8的方法，其中在步骤a)中在高于30℃的温度下制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的分子分散溶液并随后立即在步骤b)用所述保护胶体的水溶液处理，其中设定的混合温度为35-120℃。
10.一种制备以纳米颗粒包含至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的干粉的方法，其中从如权利要求1所定义的水分散体中除去水并将其干燥，合适的话在涂敷材料存在下干燥。
11.根据权利要求10的方法，其中所述水分散体为至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的含水悬浮液。
12.根据权利要求11的方法，其中在转化成干粉之前研磨所述悬浮液。
13.根据权利要求10的方法，其中a)在高于30℃的温度下将至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质溶于水溶混性有机溶剂或水与水溶混性有机溶剂的混合物中，b)将所得溶液与米淀粉的分子分散或胶体分散水溶液混合，和c)将所得分散体转化成干粉。
14.可以通过权利要求10-13中任一项所定义的方法得到的至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的粉状产品。
15.一种制备至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的油溶混性产品的方法，其中将如权利要求1所定义的水分散体在乳化剂存在下在油中乳化。
16.至少一种微溶于水或不溶于水的活性物质的液体油溶混性产品，该产品可以通过根据权利要求15的方法得到，其中作为双重分散体系它们在作为分散剂的油中包含粒径低于500μm的水分散相，其中一种或多种微溶于水或不溶于水的活性物质的保护胶体稳定的颗粒以分散形式存在。
17.如权利要求1-4中任一项所定义的水分散体作为食品、食品增补剂、动物饲料、药物和化妆品产品的添加剂的用途。
18.如权利要求14所定义的粉状制剂作为食品、食品增补剂、动物饲料、药物和化妆品产品的添加剂的用途。
19.如权利要求16所定义的液体油溶混性制剂作为食品、食品增补剂、动物饲料、药物和化妆品产品的添加剂的用途。
全文摘要
本发明涉及水分散体以及由其制备的干粉，其含有至少一种低水溶性或水不溶性活性物质和作为保护胶体的米淀粉。
文档编号A61K9/14GK1972669SQ200580020694
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月23日
发明者C·克普泽尔, J·费德图森延森, K·克劳默尔 申请人:巴斯福股份公司