可植入生物电生理界面基质的制作方法

专利名称：：可植入生物电生理界面基质的制作方法
技术领域：
：本申请基本涉及可植入传感器，尤其涉及有助于生物材料和电子装置之间的双向通信和刺激的装置。
背景技术：
：可植入医疗装置对于治疗心脏、大脑、神经系统和肌肉骨骼系统失调的作用正日益成为治疗的重要部分并由于近来技术的发展得到了促进。干扰心脏、大脑或神经系统的通信能力或功能的疾病通常包括心律失调，例如可以危及生命的心室纤颤、心传导阻滞，和神经紊乱，例如癫痫、多发性硬化、脊柱损伤和家族性自主神经异常。可使用药理治疗来治疗这些失调，也可以使用起搏器和去纤颤器治疗心律失调。大脑和神经系统失调的治疗包括深度脑刺激法，该方法包括将电线置于大脑内并将它们连接到可植入装置以刺激神经系统的目标区域，以便控制癫痫、高血压、以及诸如帕金森症的运动失调。已经提出了治疗这些失调的外科手术。例如，用于布置导线(电线)的开颅手术，该导线定位穿过脑组织以到达目标位置然后在皮肤下通到在别处植入的装置，将电线放置在心脏中以利用血管作为到达心脏的管道提供去纤颤电击(规定的过程)。癫痫的治疗传统传统上限于药物治疗或介入脑手术以去除引起癫痫发作的患病区域。在许多方面，癫痫具有与在心室纤颤期间的心脏相同的特性。两种失调都与规律(正常)电节律的突然干扰有关，导致造成癫痫发作或突然心死的心脏或脑的混乱电激活。然而，诸如在美国专利No.6,412,490和No.5,987,352中公开的现有技术的障碍在于使用诸如电极或基于成像的传感的非生物传感元件。在获得静脉血管通路和将经静脉导线放置在需要去纤颤的患者中时涉及复杂步骤和危险。另外，当神经治疗需要可植入导线时，需要特别考虑与导线感染、感染时的导线取出以及以最小损伤到达目标器官的模式相关联的同样问题。
发明内容本发明包括可植入装置，该装置由电子组件和生物材料组件组成。电子组件的目的是和与其接触的生物材料通信(即，传感和刺激)。生物组件包括从患者活检/采集并在复合胶原质或其它生物相容载体基质中生长的感兴趣(心脏/血管等的)细胞。基质沿着微米尺度的传感电极排列，所述电极执行各种类型的检测，例如加速计、压力、流量、温度、张应力/切应力以及放电/信号。基质被(以各种形状/尺寸单独地)整合到主电路板，该电路板将所接收的信号转换成预定格式以用于处理和/或传送到其它模块。可以将特定功能所需的多个单独基质装置连成网络。装置间的通信可以通过射频、光纤、用血液作为通信介质或使用直接金属导电介质(即，电线)的模拟电子皮下发信号或上述方式的组合来实现。通过使用生物组织自身作为整合到装置中的特定信号的传感器，提高植入的和外部的装置的专用性和灵敏度。生物细胞是复合体并且能够管理多个输入和输出。另外，当集成到电子电路时，细胞可以使传感装置小型化，该电子电路随后将单独的细胞反应转换成数字信号。图1是使用神经元平台基质的生物界面的透视图；图2是显示电子组件和生物界面的框图；图3是生物电生理装置的透视图；图4是图3的生物电生理装置的横截面图；以及，图5是具有连接到起搏器导线的管状类似斯腾特固定模形状的装置的另一实施例。具体实施例方式在描述附图中示例的本发明的优选实施例时，某些特定的术语将用于清楚描述的目的。然而，不意味着将本发明限定到该特定术语，并且应当理解该术语包括以类似方式操作以实现相同或相似结果的所有技术等效物。参考附图，图1和2显示了本发明的生物电生理装置100。该装置100包括电子部分110和生物材料部分或基质界面130。电子部分110包括电源112、电容器114、放大器116、控制器118、通信装置120和可选的电线连接器122以及多个电极或电极阵列124。生物界面130包括两层细胞层132、134。然而，界面130可以具有任何数量的具有各种几何形状的层，包括单层或多细胞层。细胞层132、134沿着电极阵列124分层并置于三维(即，多层的)基质中，并且不限于这种在二维板上的层。电极124也可以以三维构造布置，并且不必是单层阵列。布置电极阵列124和细胞层132、134，使得细胞层132、134具有通常不超过约0.5-1mm的厚度，以便细胞接收包括暴露的氧气的充足营养。电极124形成为阵列，该阵列形成被夹在两细胞层132、134之间的层。电极124可以基于特定应用被定位在细胞层132、134内的任何位置。例如，如果将单细胞层(几个细胞厚)用作生物界面130，电极124可以被夹在中间或位于该细胞层的表面。另外，电子部分110的其它电子组件可以可选地位于生物界面130内。其它电学或非电学传感器125也可以与电极124一起或代替电极124位于生物界面130内，这取决于目标位置的解剖结构和所需的应用。例如，传感器125可以测量压力、流量、pH、氧饱和度、切应力、电压的电传感、电容和电流、以及拉伸(stretch)或挤压的变化。因此，例如为了测量血流或血液相关物质，传感器125被置于界面130的表面使得其暴露于患者的血液。根据本发明的优选实施例，电源112是位于装置100顶部的感应线圈113，使得装置100被独立供电。感应线圈113优选被编入装置110的结构中以最小化其尺寸。然而，线圈113可以位于任何合适的位置，例如在生物界面130内。电容器114存储能量以对该装置供电和将电池使用降至最低。另外，电容器114在需要时可以储存和传送刺激，例如高压刺激。根据应用可以提供任何级别的刺激。电源112和/或电容器113可以提供直至约等于2,000伏的心脏除纤颤，或仅对用于传感的电子组件供电。如图1所示，电极124和/或传感器125可以安装在二维基础装置的平坦表面上。或者，电极124和/或传感器125可以安装在具有格式框架的三维装置中，其中电极124和/或传感器125位于任何位置，并且细胞在该格式框架中生长以将表面积接触最大化并使营养/代谢产物能够穿过基质。电极124和/或传感器125被建立在基质结构中，从而电极124和/或传感器125与基质界面130一体化。电极124和/或传感器125通过显微焊或延伸回到控制器118和放大器116接线连接到控制器118和放大器116。控制器118可以是用于控制装置100的操作的处理器等。控制器118的输出连接到电极124和传感器125，而电极124(其也可用作电传感器)和传感器125的输出连接到放大器116。通信装置120可以是射频(RF)和/或超声收发器，或者利用电线连接器122的硬接线收发器。RF和超声通信都可以单独或组合使用，以减少特定应用的信息噪声。如果高装置处于电子噪声环境中，那么超声通信更合适。电子部分110优选为固态微电路，例如微机电系统(MEMS)组件。例如，电极124和/或传感器125优选在几微米或几毫米范围内。然而，可以根据应用和感兴趣细胞以及待检测的信号使用任何合适的尺寸。控制器118将各种信号发送到电极124以控制由传感器125执行的感测和由电极124执行的刺激。例如，控制器118发送感测控制信号，其用信号通知传感器125执行各种类型的感测。控制器118还可以发送刺激信号，该刺激信号使电极124产生某个电压的刺激输出。刺激输出可以具有单个脉冲或具有变化频率的多相波形。刺激信号使电极124刺激目标器官或刺激或调节基质界面130内的细胞。传感器125从控制器118接收信号并感测患者状态或细胞层132、134的状态。传感器125以电信号形式输出所感测状况，或感测来自所附细胞132、134的压力的微机械装置的细胞形变。传感器125通过放大器116将所感测信号反馈回控制器118。放大器116去除周围环境的电噪声并使得能够检测感兴趣生理信号。还可以在放大器116和控制器118之间连接模数(A/D)转换器以将信号转换成适合控制器118使用的格式。控制器118分析从传感器125接收的信号以确定由传感器125感测的状态。基于那些感测到的状态，控制器118随后可以产生刺激信号，该刺激信号被发送到电极124以将刺激传递到患者或细胞层132、134。也可以提供诸如存储器的存储装置以保存数据。控制器118将所接收的信号转换成适合评估的预定格式。控制器118可以自行分析信号或将信号发送到另一模块(例如输液泵)用于处理。可以将特定功能需要的许多单独基质装置植入患者体内并连接在一起以形成网络。装置间的通信可以由通信装置120通过射频、光纤、用血液(其作为导体)作为通信介质或使用直接金属导电介质(即，电线)的模拟电子皮下发信号或上述方式的组合来实现。另外，通信装置120可以使装置100与患者体外的计算机交换信息。因此，信息可以从装置100发送到计算机以便由医生分析和复查。另外，信息可以从计算机发送到装置100以改变控制器118的操作。虽然可以使用任何数量的电极124，但是优选使用至少两个电极124。传感器125根据应用提供高分辨率输出(例如对于心脏信号，约1,000Hz)。传感器125可以执行任何合适类型的感测，例如加速计、切应力、压力、流量、温度、化学状态以及放电/信号。例如，加速计提供关于目标器官或人的运动或人的位置以及作为整体的人或目标器官的活动。通过在生物部分130中的压力或切应力的变化，检测到细胞构象变化(即，由于收缩或扩张导致的形状变化)。生物材料部分130在电子组件110之间提供界面以和其接触的生物材料通信(即，感测和刺激)。细胞层132、134将装置100与患者身体结合成整体。另外对于该优选实施例，细胞层132、134形成细胞间组织基质。细胞层132、134为感兴趣细胞(例如根据应用为心脏、血管、骨骼、组织或软骨)，该感兴趣细胞以活检或以其它方式从患者获得，并在复合胶原质基质中生长。胶原质基质与支撑体(例如海绵状物)结合成整体，该支撑体可以是支撑细胞和电极的金属或惰性且非导电的框架。由于细胞是来自患者的感兴趣细胞，它们一经植入就可成活。胶原质基质是使细胞健康生长和粘附的生物相容物质。胶原质是优选的，但是可以使用任何与靶细胞生物相容并保持细胞构造完整同时可以使细胞在其环境内生长和成活的任何物质。电极124和/或传感器125位于引入的支撑体和胶原质基质上，使得细胞围绕电极124和/或传感器125在其上生长。支撑体优选具有网格或交叉图案以促进细胞在支撑体上生长。细胞层132、134使用靶细胞的细胞特性提供感测信息。这些细胞提供能够由传感器125测量的感测和个体细胞反应，例如压力和细胞结构的形变，由细胞引起的光学-光学(photo-optical)变化。该装置感测电(心脏或神经电)信号、化学信号(化学感应)和张力/压力(流量/压力转换)的能力提供其可以应用的广泛临床应用。可以单独裁剪装置以测量感兴趣化学属性。图3和4显示了本发明的一个实施例，其中装置100呈锥形圆盘形状。如图4最佳显示，提供单细胞基质层133，在该基质层133的底部埋置电极124和传感器125。放大器116、处理器118和通信装置120位于细胞层133下，并且优选被气密性密封地与细胞层133隔离，使得它们不被弄湿。如图进一步所示，生物界面部分130包括覆盖细胞层132、134的可选的半透膜136。薄半透膜136可以使营养物和气体(例如氧气)双向流动以在患者和细胞层132、134之间交换，并允许营养物流过并暴露到细胞层132、134。膜136例如可以是具有足够开口或间隔(例如细筛孔)的硅树脂或其它生物相容材料，所述开口或间隔可以允许营养物、气体和信号交换，还包含细胞基质133。另外，可选的涂层138被涂敷到细胞层132、134的外表面，或涂敷到半透膜136(如果该半透膜被提供)，或涂敷到在细胞层132、134表面处任何露出的电极124或传感器125。涂层138抑制了在装置100上的疤痕组织的形成和纤维化生长。优选的涂层138是由Guidant制造并适用于高电压应用的GORE-TEX，但也可以是类固醇或类固醇和GORE-TEX的组合物。类固醇随时间稀释并最终消失。同样，可以使用生长刺激物质以便于将装置100与患者的周围组织结合成整体。生长刺激物质在细胞被引入电极之前被涂敷到电极。生长刺激物质刺激细胞到电极的生长。虽然电子部分110和生物界面130彼此分离，但它们也可以相互叠置。因而，装置100可以采用任何形状和尺寸。该装置可以为圆形，细胞层132形成外表面和电子部分110夹在其间。装置100也可以为椭圆形或管状。该装置100不需要置于身体组织或血管系统中的永久长导线电极。通过将细胞生物传感器与微电路结合并消除对导线的需要，装置100可以小型化并可以布置在长期导线布置技术不能到达的区域。另外，虽然网络互连可以采用无线形式，但该装置可以具有将多个装置100网络连接在一起的电线122。该装置可以经静脉以及皮下和/或在诸如大脑、胃肠道和中枢神经系统内被布置。由人体自身细胞系统执行感测以提供由电路基于组织检测的反应。直接选择待用作传感器的细胞类型的能力提供了小型传感器，这是由于那些细胞可以被用于感测或对某些患者状况作出反应而不需要额外的传感器，所述额外的传感器能够检测体内的多种物质并具有能够在随后被转换成有用信息的特定反应特性。细胞基于它们的能力被选择以检测感兴趣生理信号和对该信号作出响应。例如，如果对诸如儿茶酚胺的循环化学信使的反应是所需的信息，那么可以使用骨骼肌。因此，那些细胞不需要用于检测所需化学信使的单独传感器。在这种情况中，肌肉从手臂或腿部被活检并被置于可以使细胞以无损形式分离的环境以最小化损伤。细胞随后在该装置上生长。生长位置包括与电极阵列或微机电装置直接接触。电极阵列界面可以在一个平面中或者是在三维构造中分布的电极，使得细胞与各种电极直接接触。当细胞已经成熟并自身附于电极/MEMs时，随后该装置准备被植入从其获得细胞的同一人。这使疤痕形成和排异降至最小。该装置也可以与血液直接接触地置于血管内，或置于诸如脂肪(油脂)组织、肌肉的其它组织内，或置于包括脊椎和神经系统的特定器官内。该装置可以监测完整的生物组织(被活检的和已生长的细胞)并关注当细胞对感兴趣生理信号作出反应时，是否存在细胞电活动的变化、增加的收缩或伸展活动、或代谢活动。在这种情况中，细胞通过增加它们的放电(firing)频率以及通过切应力记录传感器125测量的收缩强度、通过压力换能器125得到的压力和机械构象变化的变化率，对儿茶酚胺的增加起反应。可以检测在切应力/压力和/或电活动(幅度和频率)的变化。如果电活动是所需的信号或用作标记的细胞反应，则其也被记录。该装置随后将检测结果发送到外部控制器或可以具有其自己的控制器118，该控制器118储存该信息和/或通过发射电刺激以抑制或刺激植入装置的目标器官而对该信息起作用。数据也可以无线发送到另一网络连接的植入的或外部的装置，该装置随后执行可以包括电刺激或通过植入的或外部的泵触发物质的灌输的干涉。装置100也可以提供其它医疗装置(例如心室辅助装置)使用的信息，以改变其流量和参数使心脏输出最大化。装置100可以可选地用于调节血压和中枢神经系统反射，例如来自周围神经系统点或直接来自大脑本身的压力感受器反应系统。该装置也可用于通过检测仅可以由生物组织检测的神经发射器的变化，预测诸如心室纤颤或大脑内癫痫活动发作的事件。装置100能够用预定的阈下起搏刺激组织并确定细胞层132、134的反应，以获得关于身体生理过程的细胞感知的数据。例如，细胞可以响应一事件稍微增加去极化的电频率，但是装置100可以通过刺激细胞层132、134增加检测的灵敏度，并且研究细胞层132、134对刺激的反应作为解释信号的方式。刺激根据应用触发来自细胞的反应。诱发的反应提供有关由细胞检测的状态的信息。装置100可以置于体内任何位置，包括腹部和脑部。然而，装置100优选用作无线传感器和刺激器，但是也可以与诸如起搏器、ICD、深度脑刺激装置和疼痛控制装置的现有装置一起使用。例如，如图5所示，装置100可以形成为管形，其被连接到传统起搏器的导线以用作用于起搏器的传感器，作为导线的一部分或者作为导线的附加特征。在本发明的优选实施例中，一个或多个装置100作为与控制器通信的远程传感器或电极植入患者体内以用作去纤颤器，例如在与本申请同时申请的名称为“LeadlessImplantableCardioverterdefibrillator(无导线可植入心律转变去纤颤器)”的共同未决申请序列号PCT/______中描述了这样的装置，其享有2004年5月4日申请的系列号60/567,449的优先权。控制器118可用作去纤颤器以向患者心脏提供给电刺激。另外，装置100可被构造成为用作斯腾特固定模或具有斯腾特固定模状的形状，并与和本申请同时申请的名称为“LeadlessImplantableIntravascularElectrophysiologicalDeviceforNeurological/CardiovascularSensingandStimulation(用于神经/心血管检测和刺激的无导线可植入血管内电生理装置)”的共同来决申请序列号PCT/______中描述的电子装置结合，该申请享有2004年5月4日申请的序列号60/567,447的优先权。上述各申请的内容在此引用作为参考。应当强调，本发明的上述实施例，尤其是优选实施例仅作为实施方案的可能实例，仅为了清楚理解本发明的原理进行阐明。在基本不脱离本发明的精神和原理的条件下，可以对本发明的上述实施例作出多种变化和修改。所有这些修改和变化都意味着落入该公开内容和本发明的范围内并受到随后的权利要求的保护。权利要求1.一种植入患者体内的装置(100)，该装置包括生物组件(130)和接触所述生物组件的电子组件(110)。2.根据权利要求1的装置，其中所述电子组件包括无线通信装置。3.根据权利要求1的装置，其中所述电子装置包括能够将所述装置与其它装置网络连接的通信装置。4.根据权利要求1的装置，其中所述生物组件包括细胞层。5.根据权利要求4的装置，其中细胞层包括从该患者获得的细胞。6.根据权利要求1的装置，其中所述生物组件包括胶原质基质和在胶原质基质中培育的从患者获得的细胞。7.根据权利要求1的装置，其中所述电子组件包括位于生物组件内的传感器。8.根据权利要求7的装置，其中所述传感器检测生物组件的状态。9.根据权利要求8的装置，其中所述传感器检测患者的状态。10.根据权利要求1的装置，其中所述电子组件包括位于生物组件内的电极。11.根据权利要求10的装置，其中所述电极刺激生物组件。12.根据权利要求11的装置，其中所述电极刺激患者。13.一种植入患者体内目标位置的去纤颤装置，该装置包括具有来自患者的目标位置的感兴趣细胞的细胞层，至少一个接触所述细胞层的去纤颤电极，用于将去纤颤能量传递到患者的目标位置。14.一种将具有电子组件的装置植入患者的方法，该方法包括提供生物组件，在该生物组件内植入电子组件以及将装置植入患者。15.根据权利要求14的方法，其中所述生物组件包括细胞层。16.根据权利要求15的方法，其中提供生物组件的步骤包括从患者获得细胞。17.根据权利要求14的方法，其中提供生物组件的步骤包括提供胶原质基质，从患者获得细胞以及在胶原质基质中培育所述细胞。18.根据权利要求14的方法，其中电子组件包括传感器。19.根据权利要求18的方法，其中传感器检测生物组件的状态。20.根据权利要求18的方法，其中传感器组件检测患者的状态。21.根据权利要求14的方法，其中电子组件包括电极。22.根据权利要求21的方法，其中所述电极刺激生物组件。23.根据权利要求21的方法，其中所述电极刺激患者。全文摘要一种具有电子组件(110)和生物材料组件(130)的可植入装置(100)。生物材料组件具有在基质中的靶细胞，该基质将电子组件与周围环境接合。文档编号A61N1/18GK101087630SQ200580022482公开日2007年12月12日申请日期2005年5月4日优先权日2004年5月4日发明者S·罗斯洛申请人:罗切斯特大学