用于预测可生物吸收的聚合物植入物和装置的体内吸收时间的体外方法

用于预测可生物吸收的聚合物植入物和装置的体内吸收时间的体外方法
【专利摘要】一种用于预测生物可降解聚合物植入物和医疗装置的体内行为，例如吸收时间或机械强度保留的新型体外方法。本发明提供了一种用于研究可吸收聚合物的降解的新型体外方法、水解表达谱。对于所选择的测试条件已确定准确度和再现性。来自该体外方法的数据与体内吸收数据相关，允许预测准确的体内行为诸如吸收时间。
【专利说明】用于预测可生物吸收的聚合物植入物和装置的体内吸收时间的体外方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2011年12月I日提交的临时申请号61/565，856的优先权。【技术领域】
[0003]本专利申请涉及的【技术领域】是用于预测可生物吸收的聚合物植入物和医疗装置的体内吸收时间的方法，更具体地，用于预测可生物吸收的聚合物植入物和医疗装置在人和哺乳动物中的体内吸收时间的体外测试方法。
【背景技术】
[0004]可生物吸收的聚合物已知在医学领域中具有极大实用性。它们可特别用作外科植入物和医疗装置。可生物吸收的聚合物材料设计为在体内提供足够的强度和机械性能的保留，以实现植入物或医疗装置在愈合过程期间的功能，同时以受控的和所需的速率降解，使得在自然愈合已发生并且不再需要该植入物或装置后，该装置从患者体内基本上消除。由可生物吸收的聚合物制成的外科植入物和医疗装置通常提供优良的患者结果。[0005]合成可吸收聚合物是用于多种植入式医疗装置中的重要材料种类。这些装置中的许多诸如手术缝合线和外科网片用于软组织伤口缝合应用。还存在此类聚合物用于硬组织(例如骨)的整形外科应用，包括固定装置诸如销、螺钉、板、缝合锚和更长效的缝合线材料。
[0006]由合成可吸收聚合物制备的医疗装置可分类为丝状或非丝状产品。丝状产品包括缝合线材料(单丝形式以及复丝形式两种)和网片产品(基于针织、织造和非织造构造)。表1 (本文下文包含的)列出了源自合成可吸收聚合物的多种基于纤维的产品中的一些。这些纤维一般由常规熔融挤出和定位过程制成。
[0007]另一种类，非丝状产品通常由注塑进行构造。表2(本文下文包含的)列出了这些类型的非丝状装置中的许多。它们包括缝合锚、骨销和板、结扎夹和铆钉。除通过显示出高机械性能而发现价值的装置之外，存在其中实用性基于扩散特性的应用，诸如用于控制药物递送应用中的载体和保护层，通常为涂料、微球体或微胶囊。
[0008]基于这类聚合物的医疗装置的全球市场是巨大的并且继续发挥日益扩大的作用，伴随激发即将来临的新应用，解决未满足的患者需要。这些新应用可包括其作为用于再生医学中的细胞移植和组织工程的支架的用途。现有材料可能无法满足该领域中先前存在的所有挑战。材料科学家继续工作以增加这些生物可吸收材料和装置的性能特性，希望提供更佳的机械性能诸如更佳的强度和/或刚度，或允许这些机械性能在体内被保留更久且持续更久。
[0009]出于多种原因，能够预测生物可降解的聚合物植入物和医疗装置的体内吸收时间是重要的。在植入物可在体内保留其强度和机械性能的时间长度与愈合过程进展至组织可重新开始其正常功能的点的时间长度之间必须存在一定程度的相关性。过早吸收以及机械强度及其他机械性能的丧失可导致灾难性失败，导致对患者的损伤或需要立即医疗干预的危及生命的事件。此外，设计具有在愈合过程期间足够起作用所需的最小质量的植入物或装置是有利的。
[0010]因为新的可吸收聚合物待开发用于医疗装置和植入物，所以关键问题是材料在体内消失即吸收所花费的时间长度。与该问题有关的是希望由在体内具有所需的吸收特征图的生物可吸收聚合物改造医疗装置和植入物。该问题的明确答案通常通过在这些材料和降解产物的吸收、分布、代谢或排泄后，使用放射性标记的材料的临床前研究提供。水解副产物可转变为CO2并呼出，或可在尿液或粪便中排泄。放射性标记的材料也可用于测定材料的命运或处置，即测定副产物是实际上被排泄还是被隔离在靶器官中。其他用于研究生物吸收的重要手段包括其中根据时间作出植入物的横截面积测量的组织学。当然，组织学还提供了关于植入物引发的组织反应的重要信息。
[0011]评估生物吸收速率的常规体内方法是昂贵的，耗时的且明显需要使用实验室动物。临床前测试可能足以获得监管机构的批准且证实安全和功效；然而，可能存在其中可能需要人临床试验的情况。就放射性标记研究而言，通常，必须合成且小心纯化适当标记的C14单体。单体随后必须安全聚合，并且所得的放射性聚合物必须转变为具有适当机械性能的测试制品。就缝合线而言，这通常需要强有力的适当取向的纤维。
[0012]广义地，从人道主义的方面看来，体外测试优选经动物测试，前提条件是生成同样有用的有效数据。另外，尽管体外测试数据可在模拟生理条件下收集，但还希望以加速方式收集此类数据。在一些情况下，测试可通过改变温度、pH、其他参数或其组合得到加速，以比实时测试更迅速的方式获得数据。产品开发循环时间可潜在地通过获得早期性能指示得到缩短，无论焦点是在于聚合物组成还是用于制备制品的加工条件。
[0013]明确的是，无需求助于放射性标记研究或组织学研究，能够估计新的生物可吸收材料的分解率将是有利的，无论所述新的生物可吸收材料是不同的化学过程还是改变的聚合物形态。已知用于医疗装置中的可吸收聚酯的生物降解经由酯键的水解而发生，其中副产物是由酸生成。如果机体的生物机制在酸性基团产生时可适当地中和它们，则酸性基团的生成对周围组织可能并非麻烦。然而，如果材料经历太快速的水解，则在植入部位处的组织可能无法维持适当PH，因此导致过度炎症[I]。
[0014]如刚才指出的，化学过程和聚合物形态影响装置性能特性。重要的临床上显著的特性包括尺寸稳定性、机械性能、植入后机械性能的丧失率和吸收率。化学过程在决定水解率方面起显著作用；水解率随后极大地影响组织吸收特征图和生物相容性。
[0015]但化学过程并非影响性能的唯一因素。如果相同聚合物的样品显示出不同的聚合物形态，则具有相同分子量分布、在所有化学特点中无法区别的相同聚合物的样品就其生物和机械性能而言表现可极为不同。聚合物形态指的是在大分子链装配中的形状或模式；最简单来说，它可指的是结晶度水平。然而，除结晶和无定形相的相对量之外，半结晶聚合物的形态特性还包括存在的分子取向的量(结晶和无定形的)、晶体结构的性质和晶体的粒度分布。这些特性通常受聚合物在加工和装置制造过程中暴露于其的热和机械或应力过程影响。
[0016]应当理解该关系是复杂的:化学过程和加工影响形态；化学过程和形态影响水解率；并且，水解率影响生物性能。因此就组成和形态而言充分表征可吸收医疗装置或植入物，并且理解这些因素对体内吸收时间的影响是极为重要的。
[0017]多年来，多种常规技术已用于跟踪可吸收聚酯的降解。一些体内研究检查随着植入后时间推移机械性能丧失。与缝合线材料特别有关的是关于时间研究的断裂强度丧失；这些通常被称为BSR(断裂强度保留)研究。与BSR体内研究不同，实时(以及加速)体外测试也已得到描述且是已知的。然而，这些方法一般不预测体内吸收时间。为了使用体外方法解决吸收问题，研究者已进行质量损失研究。该方法中的缺陷是当材料丧失机械完整性且开始分解成越来越小的颗粒时的准确度降低，导致过滤和重量评估挑战。已采用的其他方法包括根据时间跟踪分子量中的变化[2]。然而，该方法在常规基础上进行是繁琐的。Sawhney和Hubble [3]已报道了对乳酸可溶性降解剂(degradants)特异性的方法。
[0018]众所周知可通过在水介质中滴定来跟踪有机化合物的酯水解[4-11]。滴定也已用于提供关于大量多磷酸酯水解的信息[12]。Tunc及同事[13]已描述了加速体外恒pH滴定，以估计α-羟基酯聚合物的体内吸收时间。然而，他们的方法未比较关于广泛范围的可吸收材料的体外测试结果与体内吸收；他们仅研究了丙交酯和乙交酯的聚合物和共聚物。在不存在增塑剂(包括残留单体)的情况下，丙交酯和乙交酯的聚合物和共聚物具有远远高于体温的介于约40°C和65°C之间的玻璃化转变温度。该作者使其测试方法局限于低于他们研究的聚合物的玻璃化转变温度的温度；该低测试温度限制性严重限制其以加速方式收集数据的能力。为了补偿，看起来Tunc及同事已利用来自早期水解时间的线性外推，以降低测试持续时间。如果需要预测总吸收时间，则仅收集在早期水解阶段时的数据可能不适用于具有复杂形态 的可吸收材料。关于仅使用在早期水解时间收集的数据的另一个值得关注的领域是何时测试制品包含具有复杂序列分布的聚合物。例如，考虑具有80/20(摩尔％ ) ε -己内酯和乙交酯的A-B嵌段共聚物；在这种情况下，所有己内酯序列均为连接的，并且乙交酯序列是连接的。经由Tunc法估计吸收时间将显著低估经历完全体内吸收所需的时间量。这是因为乙交酯序列将在ε-己内酯序列前充分水解，留下相对完整的聚(ε -己内酯)团块。
[0019]使测试条件局限于低于聚合物的玻璃化转变(Tg)的温度对于具有低Tg的可吸收聚合物例如聚(对二氧杂环己酮)将是成问题的。因为所有单丝缝合线均具有低于室温的玻璃化转变温度，所以考虑到其限制性，该重要产品种类不能通过Tunc的方法进行测试。
[0020]另一种已知滴定技术已用于研究聚(羟基丁酸酯)的酶促降解[14]，以及用于研究短链聚酯的水解[15]。
[0021]尽管常规体外测试方法用于大致预测体内生物吸收行为，但存在与其使用相关的缺陷。使用一些目前方法，数据不能以加速方式进行收集。这对于具有长吸收时间的聚合物是特别麻烦的。这类材料的例子是基于聚合丙交酯的那些材料；相应装置通常用于整形外科领域中。具有以加速方式获得吸收时间的估计值的手段加速开发时间且帮助产品优化。明确的是，从人道主义的方面看来，体外测试超过体内测试的有利之处在于动物使用是显著降低或甚至消除的。与体内测试相关的成本显著高于与体外测试相关的成本。如较早指出的，现有体外测试方法伴随实验挑战和弱准确度。
[0022]因此，本领域存在生物可吸收植入物和医疗装置的新型体外测试方法的需要，所述方法快速、人道主义、经济、准确且再现性预测体内生物吸收时间。
【发明内容】

[0023]本发明公开了用于预测可生物吸收的聚合物植入物和医疗装置的体内吸收时间的新型体外方法。所述方法提供了基于体外测试，预测在聚合物链内具有可水解键的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的医疗装置的体内吸收时间。所述方法具有以下步骤:
[0024](a)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有已知体内吸收时间的测试制品实施在基本上恒定的pH和超过体温或在体温下的基本上恒定的测试温度下的水解，并且记录随着时间推移滴定碱的体积； [0025](b)记录实现恒定水平的测试制品的水解百分比所需的时间，其中所述水解百分比为70%或更大；
[0026](C)对于具有不同已知体内吸收时间的至少一种不同的测试制品，利用对于步骤(a)和(b)选择的测试条件，重复步骤(a)和(b)；
[0027](d)构建体内吸收时间对如步骤(b)中记录的体外水解时间的体内-体外相关曲线.[0028](e)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有未知体内吸收时间的测试制品实施在对于步骤(a)和(b)选择的测试条件下的水解，并且记录随着时间推移滴定碱的体积；以及，
[0029](f)利用步骤(d)的相关曲线和步骤(e)的体外水解时间来预测体内吸收时间。
[0030]本发明的另外一个方面是用于预测可生物吸收的聚合物植入物和医疗装置的体内吸收时间的新型体外方法。所述方法提供了基于体外测试，预测在聚合物链内具有可水解键的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的医疗装置的体内吸收时间。所述方法具有以下步骤:
[0031](a)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有已知体内吸收时间的测试制品实施在基本上恒定的pH和超过体温或在体温下的基本上恒定的测试温度下的水解，并且记录随着时间推移滴定碱的体积；
[0032](b)记录实现恒定水平的测试制品的水解百分比所需的时间，其中所述水解百分比为70%或更大；
[0033](c)构建体内吸收时间对如步骤(b)中记录的体外水解时间的体内-体外相关曲线.[0034](d)使用已知浓度的滴定碱，对已知数量的具有未知体内吸收时间的测试制品实施在对于步骤(a)和(b)选择的测试条件下的水解，并且记录随着时间推移滴定碱的体积；以及
[0035](e)利用步骤(C)的相关曲线和步骤(d)的体外水解时间来预测体内吸收时间。
[0036]本发明的这些及其他方面以及优点通过以下描述和附图将变得更显而易见。
【专利附图】

【附图说明】
[0037]图1是水解分析器性能的精确度和准确度的曲线图:80mg乙交酯单体的六次重复水解。实验条件:pH7.27，75mL水，0.05N NaOH和75°C。滴定时间过程曲线图或“水解特征图”曲线图。[0038]图2示出了 IOOmg乙交酯在所选择的温度下在具有0.05N NaOH的75mL水中在PH7.27下的水解特征图。
[0039]图3是乙交酯在pH7.27在所选择的温度下的水解动力学曲线图。
[0040]图4是乙醇酸的线性二聚体的水解速率常数的Arrhenius曲线图。
[0041]图5示出了乙交酯和丙交酯单体在pH7.27在75°C下的水解特征图。
[0042]图6是示出VICRYL?和VICRYL RAPIDE?品牌缝合线的半水解时间的温度依赖性的曲线图。
[0043]图7示出了所选择的ETHIC0N品牌缝合线(IOOmg每种缝合线)的水解特征图。
[0044]图8示出了关于所选择的ETHIC0N品牌缝合线的体内和体外吸收时间之间的相关性。
[0045]图9示出了在75°C下的缝合线水解时间对M0N0CRYL品牌单丝缝合线的纤维直径的依赖性。
[0046]图10是作为羧酸基团生成程度的函数的缝合线断裂强度保留(BSR)的曲线图。【具体实施方式】
[0047]应该指出的是，当 涉及合成聚合物时，术语可吸收的和可生物吸收的在本文中可互换使用。水解特征图方法根据时间记录在酯水解发生时，在所选择的恒定PH下维持水介质所需的碱量。在这样做时，它可用于测定实现相对部分的水解包括完全水解的时间。本领域技术人员将认识到常规设备可用于进行本发明的方法。设备可包括例如PH探头、具有温度控制的玻璃容器、自动投配系统、数据记录和远程器械控制能力等及其等同设备。对照、数据收集和分析以及显示可经由常规的和/或定制的计算机以及常规的和/或定制的软件及其等同物。
[0048]该方法由在维持恒定pH的同时以水解方式降解试样组成。这通过用标准碱滴定且测量根据时间使用的碱量来完成。测量和滴定方便地是自动化的。
[0049]作为本发明的新型方法的一部分，进行体外工作，以在恒定pH和升高的温度下完全水解可吸收聚酯外科植入物装置，例如缝合线。还应认识到并不一定需要完全水解，但大于约90%的水解水平是优选的。这可使用常规多颈圆底烧瓶来完成，所述多颈圆底烧瓶配备PH探头、温度控制器、和通过TciUmK^引入稀释氢氧化钠溶液的控制手段。将可吸收的聚酯外科缝合线(或其他可吸收的测试制品)添加到最初仅含有蒸馏水的该反应器中。数据可手动或由计算机辅助进行记录。在一个优选的实施例中，设置包括电子控制器，所述电
子控制器获得来自pH计的信号，并且促使Teiluirp管线中的带Teflon?衬里的阀打开，以便滴定反应，使得保持在恒定的预定PH设定点。当可吸收的聚酯缝合线(或可生物吸收的聚合物测试制品)的水解发生时，生成酸性基团，如由pH探头检测的，逐步降低pH。控制器随后将打开带丁cflon?衬里的电子控制的阀，引入碱以滴定混合物，使其返回PH设定点。稀释氢氧化钠溶液的容器安装在电子天平上，以便允许监控当NaOH溶液在水解过程期间消耗时的重量损耗。因此，通过观察和手动记录，可跟踪随时间推移水解的程度。借助计算机控制的使用，该基础方法已增强了方便性、准确度和标准化。本领域技术人员应当理解如果需要(尽管并非优选的)程序可手动进行无需自动控制器。[0050]本发明的方法可应用于在其主链中具有酯的聚合物。该方法还可以修饰形式应用，以深入探索候选聚合物系统，例如在侧基中含有酯的聚合物系统的降解。侧酯水解可导致链段增溶，或在其他情况下，根据化学，导致由于局部PH改变的主链降解，所谓的“邻基效应”。
[0051]此处呈现的水解分析器(profiler)方法应用于常规合成可吸收聚酯、聚酸酐及具有可水解降解键的其他聚合物、及其获得酸性降解产物的等同物。
[0052]可用于制备可根据本发明的方法进行测试的装置的可生物吸收的聚合物包括常规生物相容性、可生物吸收的聚合物，包括选自下述的聚合物:脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亚烷基二醇酯、聚二甘醇酸亚烷基二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺酯、含胺基团的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚(延胡索酸丙二醇酯)、可吸收的聚(酯氨基甲酸酯)及其组合和共混物以及等同物。聚含氧酸酯包括基于3，6- 二氧杂辛二酸、3，6，9-三氧杂十一烷二酸以及称为聚二醇二酸的二酸的聚合物，所述聚合物可由低分子量聚乙二醇的氧化制成。
[0053]合适的聚合物可以是具有直链、支链或星形结构的均聚物或共聚物(无规、嵌段、片段、锥形嵌段、接枝、三嵌段等)。用于制备合适聚合物的合适单体可包括下述单体中的一种或多种:乳酸(包括L-乳酸和D-乳酸)、丙交酯(包括L-、D-、内消旋和D，L-混合物)、乙醇酸、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1，4_ 二氧六环-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1，3- 二氧六环-2-酮)、δ -戍内酯、ε -癸内酯、2, 5- 二酮吗啉(吗啉二酮)、pivalactone、α，α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、草酸乙烯酯、3-甲基-1，4-二氧己环-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、Y-丁内酯、1，4_ 二氧环庚烷-2-酮、1，5_ 二氧环庚烷-2-酮、6，6 - 二甲基-二氧环庚烷-2-酮、6，8- 二氧杂双环辛烷-7-酮或其组合。应当理解本发明的方法可应用于聚合物共混物。
[0054]作为另外一种选择，可生物吸收的聚合物可以是交联网络的组分。即，合适的聚合物还包括具有可水解的酯或酸酐基团的交联聚合物和水凝胶。应当理解示例性可生物吸收的生物相容性聚合物一般可通过相应内酯单体的开环聚合或相应羟基酸的缩聚、或这两种聚合方法的组合进行合成。
[0055]因为新的可吸收聚合物待开发用于医疗装置和植入物，所以关键问题是材料在体内消失即吸收所花费的时间长度。与该问题有关的是希望由在体内具有所需的吸收特征图的生物可吸收聚合物改造医疗装置和植入物。尽管该问题的明确答案通常通过在这些材料和降解产物的吸收、分布、代谢或排泄后，使用放射性标记的材料的临床前研究提供，但其他用于研究生物吸收的重要手段包括其中根据时间作出植入物的横截面积测量的组织学。例如在Biomaterials (《生物材料》)，第16卷，第15期，1995年10月，第 1141-1148 页中出现的，Rao S.Bezwada、Dennis D.Jamiolkowsk1、In-Young Lee、Vishvaroop Agarwal、Joseph Persivale、Susan Trenka-Benthin> Modesto Erneta、
Jogendra Suryadevara、Alan Yang 和 Sylvia Liu 的名称为 “MOJlOCryl? Suture, a New
Ultra-Pliable Absorbable Monofilament Suture ( Monocry丨*缝合线，新的超柔韧可吸
收单丝缝合线)”的论文描述了基于己内酯和乙交酯的单丝缝合线的生物性能。此类研究的另一个例子是如在Surg.Gynecol.0bstet.(《外科、妇科和产科》)，141:1-10,1975中名称为 “A Biologic Comparison of Polyglactin9IOand Polyglycolic Acid SyntheticAbsorbable Sutures (聚乳酸羟基乙酸910和聚乙醇酸合成可吸收缝合线的生物学比较)”的论文中报道的，Craig, P.H.、Williams, J.A.、Davis, K.ff.、Magoun, A.D.、Levy, A.J.、Bogdansky, S.和Jones, J.P.Jr的工作。这些论文均以引用方式并入。
[0056]通常，可吸收医疗装置的体内性能通常在临床前大鼠模型中获得。如上所述，对于缝合线，已使用在Long-Evans大鼠中的体内性能，其中将缝合线植入臀肌中，并且在植入后的所选择的时间点收集，其中将它们切片并染色用于组织学评估。体内吸收因此通常经由跟踪组织学制备的组织切片中的植入物消失而在这些模型中进行评估。
[0057]可吸收医疗装置的机械性能随着在体内环境中的时间推移而改变。这些装置的失效模式可取决于一种或多种机械特性，例如断裂伸长率、杨氏模量、拉伸强度、恢复特性或撕裂强度。因为机械性能是分子量的函数，并且分子量依次取决于水解程度，所以可使用本发明的方法预测机械属性性能。
[0058]尽管在下文包括的例子中呈现的水解分析器运行一般在75°C下完成，但可利用且采用其他足够有效的温度和PH条件及其他参数，并且寻求与体内行为(例如吸收时间或机械性能的丧失)的相关性。广泛系列的相关性可以是可能的，前提条件是不存在基本降解机制中的重大改变。温度范围通常可以是大于约37°C，更通常约60°C至约95°C，优选地约70°C至约75°C，且最优选地约70°C。pH范围可以为通常大于约2至约11，更通常约6.3至约8.3，且优选地约7.3。氢氧化钠滴定碱溶液的浓度通常为约0.0OOlN至约1.0N,更通常约0.05N。测试制品的水解百分比的恒定水平通常为约90%至约100%，更通常约95%至约100%，优选约98%至约100%，且甚至更优选约100%。
[0059]预期给定材料的物理特性(例如缝合线断裂强度保留)中的改变与其水解特征图相关，因为化学降解影响机械性能。
[0060]因为半结晶聚合物中的承重取决于非晶相中存在但连接晶粒的所谓的“系带分子”，所以这些分子的裂解控制强度保留，而不是晶粒中的链段切割控制强度保留。随后预期影响半结晶聚合物中的拉伸强度所需发生的水解量将是极小的；在任何残留单体的水解后的前面几个百分比内。为了在实验上接近该信息，可能需要使用更稀释的滴定剂和/或更低的测试温度，且可能增加水解特征图的早期部分中的数据收集速率。将需要生成一组新的相关曲线，以使水解特征图的早期部分与体内机械性能关联。
[0061]应当理解高测试温度可能受水的沸点限制。在其中寻求高度加速的情况下，可采用其中可使用大于一个大气压的压力的密封系统。
[0062]还应当理解可使用相对低的测试温度，前提条件是它们超过体温。这在低熔融聚合物的情况下可以是特别有用的。还应当理解如果已知水解的活化能，则数据可在给定测试温度下收集，并且使用基于在不同温度下收集的体外数据的相关曲线作出体内水解的预测。
[0063]关于样品量的作用，应当理解需要足够大以使实验变化有效最小化的样品量。当样品量太低时，将发生结果中的变异性。应该指出的是，极大的样品量随后可能需要极大的水解反应器。
[0064]应当理解给定的相关曲线必须使用与用于待评估的测试制品相同的测试条件进行构建。[0065]关于水解容器中的初始水量，应当理解将需要足够体积的水，以有效覆盖水解容器中的测试制品。水解容器应具有足够的备用体积，以容纳测试制品、初始量的水和最终体积的滴定碱溶液。
[0066]应当理解可另外包括变色pH指示剂和监控颜色的手段，以便控制滴定以维持基本上恒定的测试pH。
[0067]还应当理解在其中酶促降解途径显著的情况下，体外与体内的相关性可能无法保持。在这些情况下，可能需要将合适量的适当酶加入反应介质中。
[0068]可通过本发明的方法进行测试的可生物吸收的医疗装置和植入物的代表性的列表包括但不限于例如表1和2中呈现的装置和等同物。
[0069]复1
[0070]基于合成可吸收聚酯的丝状产品
[0071]
【权利要求】
1.一种基于体外测试预测在链内具有可水解键的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的医疗装置的体内行为的方法，所述方法包括以下步骤: (a)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有已知体内吸收时间的测试制品实施在基本上恒定的PH和超过体温或在体温下的基本上恒定的测试温度下的水解，记录随着时间推移滴定碱的体积； (b)记录实现恒定水平的测试制品的水解百分比所需的时间，其中所述水解百分比为70%或更大； (C)对于具有不同已知体内吸收时间的至少一种不同的测试制品，利用步骤(a)和(b)所选择的测试条件，重复步骤(a)和(b)； (d)构建体内吸收时间对如步骤(b)中记录的体外水解时间的体内-体外相关曲线； (e)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有未知体内吸收时间的测试制品实施在对于步骤(a)和(b)所选择的测试条件下的水解，记录随着时间推移滴定碱的体积； (f)利用步骤(d)的相关曲线和步骤(e)的体外水解时间来预测所述体内行为。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试温度在大于约60°C至约95°C的范围内。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试温度在约70°C至约75°C的范围内。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试温度为约70°C。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述恒定pH在约2至约11的范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述恒定pH在约6.3至约8.3的范围内。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述恒定PH为7.3。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述滴定碱是氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氢氧化钠水溶液具有在约0.0001N至约1.0N的范围内的浓度。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述氢氧化钠水溶液具有约0.05N的浓度。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有未知体内吸收时间的测试制品是单丝的形式。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有未知体内吸收时间的测试制品是复丝的形式。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有未知体内吸收时间的测试制品是非丝状植入式医疗装置的形式。
14.根据权利要求1所述的方法，另外包括变色pH指示剂和监控颜色的装置，以便控制所述滴定以维持所述基本上恒定的pH。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平在约90%至约100%的范围内。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平在约95%至约100%的范围内。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平在约98%至约100%的范围内。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平为约 100%ο
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的医疗装置选自:脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亚烷基二醇酯、聚二甘醇酸亚烷基二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺酯、含胺基团的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚(延胡索酸丙二醇酯)、可吸收的聚(酯氨基甲酸酯)及其组合和共混物。
20.一种基于体外测试预测在链内具有可水解键的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的医疗装置的体内吸收时间的方法，所述方法包括以下步骤: (a)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有已知体内吸收时间的测试制品实施在基本上恒定的PH和超过体温或在体温下的基本上恒定的测试温度下的水解，记录随着时间推移滴定碱的体积； (b)记录实现恒定水平的测试制品的水解百分比所需的时间，其中所述水解百分比为70%或更大； (C)构建体内吸收时间对如步骤(b)中记录的体外水解时间的体内-体外相关曲线； (d)使用已知浓度的滴定碱，对已知量的具有未知体内吸收时间的测试制品实施在对于步骤(a)和(b)所选择的测试条件下的水解，记录随着时间推移滴定碱的体积； (e)利用步骤(C)的相关曲线和步骤⑷的体外水解时间来预测所述体内吸收时间。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试温度在约60°C至约95°C的范围内。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试温度在约70°C至约75°C的范围内。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试温度为约70°C。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述恒定pH在约2至约11的范围内。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述恒定pH在约6.3至约8.3的范围内。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述恒定pH为约7.3。
27.根据权利要求20所述的方法，其中所述滴定碱是氢氧化钠水溶液。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述氢氧化钠水溶液具有在约0.0001N至约1.0N的范围内的浓度。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述氢氧化钠水溶液具有约0.05N的浓度。
30.根据权利要求20所述的方法，其中所述具有未知体内吸收时间的测试制品是单丝的形式。
31.根据权利要求20所述的方法，其中所述具有未知体内吸收时间的测试制品是复丝的形式。
32.根据权利要求20所述的方法，其中所述具有未知体内吸收时间的测试制品是非丝状植入式医疗装置的形式。
33.根据权利要求20所述的方法，另外包括变色pH指示剂和监控颜色的装置，以便控制所述滴定以维持所述基本上恒定的pH。
34.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平在约90%至约100%的范围内。
35.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平在约95%至约100%的范围内。
36.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平在约98%至约100%的范围内。
37.根据权利要求20所述的方法，其中所述测试制品的水解百分比的所述恒定水平为约 100%。
38.根据权利要求20所述的方法，其中所述合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的医疗装置选自:脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亚烷基二醇酯、聚二甘醇酸亚烷基二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺酯、含胺基团的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚(延胡索酸丙二醇酯)、可吸收的聚(酯氨基甲酸酯)及其组合和共混物。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述基本上恒定的测试温度为大于约37°C。
40.根据权利要求20所述的方法，其中所述基本上恒定的测试温度为大于约37°C。
【文档编号】A61F2/02GK103957840SQ201280059305
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月20日 优先权日:2011年12月1日
【发明者】D.D.贾米奥科维斯基, B.D.菲茨, D.杨 申请人:伊西康公司