用于制备含有丁氨苯丙酮的药学组合物的方法和制剂的制作方法

专利名称：用于制备含有丁氨苯丙酮的药学组合物的方法和制剂的制作方法
技术领域：
本发明大致关于多种药学组合物，例如呈固体剂型或口服剂型的药物配方。更明确而言，本发明是关于多种长效持续剂型的组合物以及该等组合物中的载剂与活性成分，例如，做为含有一药物与载剂物质的口服控制释放配方的延长释放药物组合物。
背景技术：
目前令药物以预定速度进行释放而使药物浓度能在一较长期间中维持想要的有效治疗浓度的研究颇受关注。多种已知的固体药剂配方需要每日口服三至四次。
因此，需要一种服用次数较少的口服配方，例如一天服用一次。此外，非所要求的药物释放速率还会造成其他问题，例如摄入速释型配方药剂后，血浆或血流中的药物浓度会立刻升高而造成多种副作用。
丁氨苯丙酮(bupropion，或称安非他酮)通常做为抗忧郁剂来使用，且多以诸如丁氨苯丙酮盐酸盐等盐类衍生物的形式来配制药剂。例如，威博隽(Wellbutrin)便是市售丁氨苯丙酮药物的一种。然而，曾有资料显示速释剂型的丁氨苯丙酮盐酸盐可能引发诸如痉挛、高血压与严重过敏反应等某些严重副作用。目前需要制备出一种新的持续释放剂型，以降低副作用的问题。
目前存在有多种制备持续获控制释放药物剂型的方法，例如制备成锭剂或胶囊形式的各种延长释放配方。举例而言，制造延迟释放或持续释放配方的方法包括使一锭剂涂有一层能延缓释放的涂层，或是使每个颗粒都涂上此种涂层后将该些具有涂层的颗粒压制成一锭剂。在美国专利案5,358,970与5,427,798号中，叙述着多种有关将包含在一基质中的丁氨苯丙酮盐酸盐制备成持续释放剂型固体的技术。然而，丁氨苯丙酮盐酸盐并不稳定，且于上述两篇专利案中叙述使用稳定剂来稳定该药物的方法并不非常适合。
另一种方法是使用一种含有丁氨苯丙酮盐酸盐的核心以及一种具有能形成水不溶性/水渗透性薄膜的聚合体、致孔剂(pore-forming agent)与其他赋形剂的混合物涂层来制备控制释放锭剂配方，详细内容参阅美国专利案4,687,660与欧洲专利案EP-A-0171457中的叙述。然而，该致孔剂会使该核心的涂层不均匀，并使该锭剂的释放速率不稳定。在美国专利案6,096,341与6,143,327号中叙述的其他控制释放锭剂的范例则使用一核心与一第一涂层来制备出一延迟释放锭剂，该第一涂层包含了一种能形成水不溶性/水渗透性薄膜的聚合体、一增塑剂(plasticizer)与一水溶性聚合物。随后，在该延迟释放锭剂上涂覆一第二涂层或一速释涂层。
因此，目前需要一种改良的控制释放配方以及制备这种控制释放配方的方法。

发明内容
本发明大致提供一种制成核心颗粒状且含有诸如丁氨苯丙酮及其衍生物等治疗活性药物的药学组合物。该药学组合物可能在该核心外表包覆一涂层。该涂层可包含一药学可接受pH非依赖性聚合物以及一表面活性剂。
在一方案中是提供一种具有一药学混合物核心与一涂层的延长释放型药学组合物。该药学混合物可包含丁氨苯丙酮，例如约10毫克(mg)至500毫克的丁氨苯丙酮盐酸盐，如约含150毫克至300毫克丁氨苯丙酮盐酸盐。该涂层可包含一药学可接受pH非依赖性聚合物，例如该药学可接受pH非依赖性聚合物约占该涂层重量的5％至99％。该药学可接受涂布混合物还可包含一表面活性剂，例如该表面活性剂约占该涂层重量的0.01％至30％。
举例而言，一药学组合物可包含在该组合物重量中约占5％至95％重量百分比的丁氨苯丙酮或其盐类(例如盐酸盐衍生物)。该药学组合物还可包含一种在该组合物重量中约占0.01％至50％重量百分比的药学可接受pH非依赖性聚合物，以及一种在该组合物重量中约占0.001％至30％重量百分比的表面活性剂。
本发明另一方案更提供一种制备一药学组合物的方法。该方法包括形成一含有一药学混合物的核心；以及，使该核心涂覆以一层药学可接受涂布混合物的涂层。该药学可接受涂布混合物包含一药学可接受pH非依赖性聚合物以及一表面活性剂。
此外，提供一种施用一药学组合物的方法。该方法包括对一哺乳动物施用一种有效剂量的含丁氨苯丙酮的药学组合物。
具体实施例方式
本发明的药学组合物包含一治疗活性药物(成分)、一药学可接受pH非依赖性聚合物与一表面活性剂剂。该药学组合物大体上制备成诸如锭剂、胶囊与药包等口服剂型或固体剂形，任何治疗上可接受的药剂形式。
该治疗活性药物的含量可根据治疗剂量来调整，且在该药学组合物中约占5％至95％重量百分比，且以约30％至90％重量百分比为佳。该治疗活性药物的范例包括丁氨苯丙酮及其盐类或衍生物，例如浓度约为45％至85％重量百分比的丁氨苯丙酮盐酸盐(bupropion hydrochloride)。举例而言，本发明的药学组合物中的丁氨苯丙酮盐酸盐可约为10毫克至500毫克。本发明中亦可使用其他具有治疗活性的药物。
该治疗活性药物可制备成粉状、微粒、颗粒、珠粒、小块状与其他药学可接受的尺寸。该治疗活性药物更可加以微小化，使其颗粒尺寸小于20微米(microns)为佳。
在一实施例中，本发明提供用于该治疗活性药物的延长释放配方。例如，本发明药学组合包含适合用于该治疗活性药物的控制释放配方、延长释放配方或释放时间控制配方(timed release dosage formulation)。如文中所述的延长释放配方可为该些需要治疗的哺乳动物在一段时间周期内，提供持续且不间断的治疗活性药物的治疗浓度，例如在四小时或四小时以上、六小时或六小时以上、十二小时或十二小时以上的时间中提供持续且不间断的治疗活性药物浓度。此类延长释放、控制释放或定时释放剂型配方是使用一药学混合物核心以及一涂层。该药学混合物中含有该治疗活性药物，例如丁氨苯丙酮盐酸盐，且该涂层中含有一药学可接受pH非依赖性聚合物及一表面活性剂。
含有该治疗活性药物的核心通常包含一治疗活性药物与一种其浓度约占该药学组合物重量的0.01％至80％的药学可接受聚合物。该药学可接受聚合物可帮助该治疗活性药物的膨润或胶化作用。该药学组合物核心中的药学可接受聚合物可以是一水溶性聚合物或一胶化聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose(HPC；Klucel))、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose(HPMC；Methocel))、硝化纤维素(nitrocellulose)、羟丙基乙基纤维素(hydroxypropyl ethylcellulose)、羟丙基丁基纤维素(hydroxypropyl butylcellulose)、羟丙基戊基纤维素(hydroxypropylpentylcellulose)、甲基纤维素(methyl cellulose)、乙基纤维素(Ethocel)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、各种烷基纤维素与羟烷基纤维素(various alkylcelluloses and hydroxyalkyl celluloses)、各种纤维素醚类(various celluloseethers)、醋酸纤维素(cellulose acetate)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose)、羧甲基纤维素钙(calciumcarboxymethyl cellulose)等等。
举例示范，欲包含在该核心中的药学可接受高分子可为聚乙烯吡咯烷酮，例如具有约55cps或更高黏度的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一线性的单一聚合物(monopolymer)，或是具有至少80％，较佳为90％的由1-乙烯-2-吡咯烷酮单体(1-vinyl-2-pyrrolidone monomers)所形成的重复单元的共聚物。该聚合体以95％可以是任何可与之进行聚合反应的单体，例如，诸如烯烃类或丙烯酸酯(盐)类等中性单体(neutral monomers)。聚乙烯吡咯烷酮的其他同义名称包括普威隆(povidone的音译)、聚维酮(polyvidone的音译)、1-乙烯-2-吡咯烷酮(1-vinyl-2-pyrolidinone)以及1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-ethenyl-2-pyrolionone，其CAS登记编号9003-39-8)。有许多公司贩售聚乙烯吡咯烷酮聚合材料，包括ISP Technologies公司的商标为PLASDONETMK-29/32的商品以及BASF Aktiengesellschaf公司的商标为KOLLIDONTM的美国药典级聚乙烯吡咯烷酮商品，例如KOLLIDONTMK-30或K-90(BASF Corporation，NV Division，3000 Continental，Mount Olive，N.J.07628-1234，USA)。需明白的是，本发明并不限定于任何特定的聚乙烯吡咯烷酮，任何具有可接受纯度的聚乙烯吡咯烷酮均等物皆可用于本发明中，且以医药级的纯度为佳。举例而言，普威隆在总重量中的含量约介于0.001％至80％重量百分比，例如其在该药学组合物重量中约占0.02％至50％。
该药学混合物的核心更可包含多种药学可接受赋形剂、填充剂、结合剂、混合剂等，例如含水或不含水的乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、硅酸(silicic acid)、微晶纤维素(microcrystalline celluloses)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcelluloses)、淀粉甘醇酸钠(sodium starchglycolate)及其衍生物或混合物。例如，可在核心中加入浓度约为0.01％至50％的该药学组合物重量的的微晶纤维素(avicel)，例如，加入约0.05％至40％重量百分比的微晶纤维素。本发明的核心更可包含润滑剂、均质剂、抗黏结剂、助流剂、湿润剂、染料、颜料、不黏结剂、分散剂、涂布材料及其混合物等欲与该药学混合物核心结合的各种成分。润滑剂的范例包括但不局限于滑石粉(talc)、硬脂酸钙(calcium stearate)、硬脂酸镁(magnesium stearate)、单硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)、惰性硅玻璃材料(inert silicon glass materials)、胶状二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、高碳数只防酸及其碱金族与碱土族金属盐。此外，诸如稀释剂、润滑剂、染料等各种赋形剂是揭露于1995年版的Remington′s Pharmaceutical Sciences文献中，并可用来使本发明药学组合物达到最佳化。
该些润滑剂、抗黏结剂与其他赋形剂的含量通常约占该药学组合物重量的0.005％至50％，例如约0.005％至约30％。可混入该药学组合物核心中的赋形剂包括硬酯酸镁、商品名为cab-O-sil的硅粉、微晶纤维素(avicel)、单硬脂酸甘油酯以及滑石粉，且其在该药学组合物重量中的最终浓度约为1.0％至20％重量百分比。
该药学混合物核心可制成微粒状、颗粒状、珠状、圆球状、丸状(pellets)、膜衣珠(coated beads)、膜衣丸(coated pellets)、膜衣颗粒(coated particles)与其他药学可接受的形状与大小。可通过各种造粒与其他方法来达成上述动作，例如可使用湿式或干式造粒法。湿式造粒法是将需要的成分与多种传统已知的溶剂加以混合，以形成微粒。或者，可使用干式造粒法来制备该药学组合物。随后，将该药学组合物核心混合物制备成诸如锭剂或其他固体剂型中，并施加一层选择性的外表涂层。对于制造压制锭而言，可使用传统打锭机将本发明的各种成分的混合物颗粒压挤成锭。
本发明的多个实施例提供一种涂层，且该涂层位于含有该治疗活性成分的核心的外表。该涂层包含一药学可接受pH非依赖性聚合物与一表面活性剂。该药学组合物的涂层中的药学可接受pH非依赖性聚合物含量通常约占该涂层重量的0.01％至99％，例如约占该涂层重量的5％至99％。举例而言，该药学可接受pH非依赖性聚合物在该药学组合物中的浓度约介于0.001％至50％重量百分比，例如，约为该药学组合物重量的0.01％至10％。
该药学可接受pH非依赖性聚合物包括但不局限于水不溶性聚合物、水溶性亲水性聚合物(water-soluble hydrophilic polymers)、麦芽糖糊精(maltodextrin)、天然树胶(natural gums)、阿拉伯胶(arabic gum)、瓜尔豆胶(guar gum)、黄原胶(xanthan gum，俗称三仙胶)、特拉卡甘胶(tragacanth gum)、琼酯胶(agar，俗称洋菜)、结兰胶(gellan gum)、刺梧桐胶(kayara gum)、海藻酸(alginic acids)、果胶(pectins)、糊化淀粉(pre-gelatinized starch)、葡聚糖(dextrin)、麦芽糖糊精(maltodextrin)以及上述聚合物的混炼物或组合物。可用于本发明中的代表性水不溶聚合物包括聚丙烯酸(polyacrylates)、诸如乙基纤维素(ethylcellulose)等纤维素衍生物、诸如商品名为Kollicoat SR30D(购自BASF Corporation，Mount Olive，New Jersey)的聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸酯系的中性共聚物(neutral copolymers based on ethyl acrylate andmethylmethacrylate)、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯共聚物(copolymers of acrylateand methacrylates)及其他类似物等。水溶性聚合物的范例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(HPC；Klucel)、羟丙基甲基纤维素(HPMC；Methocel)、硝化纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素(Ethocel)、羟乙基纤维素、各种烷基纤维素与羟烷基纤维素、各种纤维素醚类、醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、醋酸乙烯酯/丁烯酸共聚物(vinyl acetate/crotonic acid copolymers)、聚甲基丙烯酸羟烷酯(poly-hydroxyalkyl methacrylate)、甲基丙烯酸羟甲酯(hydroxymethylmethacrylate)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymers)、聚甲基丙烯酸(polymethacrylic acid)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯醚共聚物(maleic anhydride/methyl vinyl ether copolymers)、聚乙烯醇(poly vinyl alcohol)、聚丙烯酸钠与钙(sodium and calcium polyacrylic acid)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、酸性羧基聚合物(acidic carboxy polymers)、羧基聚甲叉(carboxypolymethylene，或称羧基聚亚甲基)、羧乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymers)、聚环氧乙烷-聚氧丙烷共聚物(polyoxyethylene polyoxypropylenecopolymer)、聚甲基乙烯醚-共-顺丁烯二酸酐(polymethylvinylether co-maleicanhydride)、羧甲基酰胺(carboxymethylamide)、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物(potassium methacrylate divinylbenzene co-polymer)、羟乙烯甘油酯(polyoxyethyleneglycols)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)及其衍生物、盐类与混合物。
对于控制释放或持续释放配方特别有用的药学可接受pH非依赖性聚合物是该些具有低水渗透性而能延迟该治疗活性药剂的释放速度的聚合物，使得药物或治疗活性成分不论处于胃中的低pH值环境下，或处于肠胃道中的环境下，皆能缓慢且稳定地释出来。该pH非依赖性聚合物可制成颗粒、粉末、水性分散液与其他多种形式。例如，诸如EudragitRS或RS30D、NE、RL或RL30D等具有四级铵基的丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物(Rhm Amrica，LLC)均适用于制备丁氨苯丙酮的延长释放剂型。
该药学组合物的涂层更包含多种表面活性剂、乳化剂、分散剂、消泡剂及其混合物。任何适当的药学可接受或医学可接受表面活性剂、乳化剂、分散剂(dispersing agent)、分散剂(dispersant)与消泡剂均可用于本发明中，且表面活性剂可为任何离子性、阴离子性或非离子性表面活性剂。例如，诸如十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、Tween 80(可购自于Fisher Scientific International公司)、Tween 20、Tween 100与其他表面活性剂的使用浓度不超过总重量的50％，例如约为总重量的0.01％至10％。举例而言，在该药学组合物的涂层中的一表面活性剂使用量在该涂层重量中约占0.001％至50％，例如约占该涂层重量的0.1％至30％。且不需引用任何理论即可了解该药学组合物中的表面活性剂能提高该药学可接受pH非依赖性聚合物的引流作用(channeling process)，以达到想要的药物释放模式。
该涂层可更包含多种如上所述的药学可接受赋形剂、填充剂、结合剂、混合剂，且该些赋形剂揭露于文献Remington′s Pharmaceutical Sciences，1995年版本中。并发现到，不仅可借着于该涂层中纳入适当的药学可接受pH非依赖性聚合物与表面活性剂来控制该治疗活性药物的释放速度，亦可借着含有赋形剂的该涂层的厚度来控制治疗活性药物的释放速度。
在一实施例中，本发明提供一种由本发明的药学组合物所制备而成的丁氨苯丙酮盐酸盐的延长释放型配方，例如控制释放型或延长释放型配方。在另一实施例中，本发明提供一种借着制备出一核心并使该核心涂覆一层涂层以制造一延长释放配方的方法。随后，使该具有涂层的核心包含于诸如锭剂等固体剂型中。
本发明的药学组合物可具有一额外的第二涂层，该涂层含有一药学可接受涂布混合物。该第二涂层中的该药学可接受涂布混合物包含但不局限于一肠溶性聚合物(enteric polymers)、一盐类、一快速崩散型涂布材料、一色素、一塑化剂、一水溶性聚合物、一水不溶性聚合物、一染料、一颜料、多种其他崩散剂(disintegrant)与上述物质的组合物。常用的快速崩散型涂布材料是名为OPADRY的商品，其可购自Colorcon，Inc公司。
肠溶性聚合物的范例包括甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitTMS与EudragitTML，其可购自Rhm America，LLC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、醋酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetate)、丁二酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose succinate)、羧甲基乙基纤维素(carboxymethylethylcellulose)、乙酰基邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetophthalate)。一般而言，肠溶性聚合物可快速地崩散或溶解于pH5或更高pH值的条件下。
任何一种常用的药学可接受盐类均可用在该第二涂层中，例如氯化钠、氯化镁与其他类似盐类。此外，塑化剂的范例包括聚乙二醇、丙二醇(propyleneglycol，PEG)与其他类似物。再者，水溶性聚合物与水或与诸如胃中成分等水性介质接触后通常具有高膨润性(swelling)。水溶性聚合物的范例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷等等。该地案涂层更可包含多种药学可接受赋形剂、填充剂、结合剂、混合剂等，其可参阅文献Remington′sPharmaceutical Sciences，1995年版本。
通常，包覆着已有涂层的锭剂的第二涂层量约占药学组合物总重量的0.001％至5％，例如约为该药学组合物总重量的0.01％至2％。并发现到，不仅可借着以第一涂层包裹该含有丁氨苯丙酮的核心来控制该治疗活性药物的释放速度，亦可借着该第二涂层的厚度来控制之。
在一方案中，根据本发明所制备而成的药学组合物剂型能表现出可作为控制释放、持续释放或延长释放配方的预期释放模式。此处，“释放(release)”一词可广义地定义为一化合物在体内或体外环境中的吸收或溶解效果。通常是通过量测一时间周期内的治疗活性药物的血浆浓度来测得该体内吸收度。该治疗活性药物的体外释放模式则可于美国药典第二类装置(USP type 2 apparatus)中，于37℃下在900毫升的磷酸盐缓冲液(pH5)内以50rpm的转速测定而得。此处亦可使用其他的缓冲液，例如醋酸缓冲液(pH5)。任一种标准美国药典测试装置与条件均可使用。例如，可使用美国药典第一类装置于模拟肠液缓冲液(SIP)或模拟胃液缓冲液(SGF，低pH值，约pH1.5)中，以约75rpm的转速进行释放测试。
本发明另一方案中，本发明多个实施例可在模拟肠液缓冲液(SIF)的条件下，提供在最初2小时内至多释放约40％的治疗活性药物的释放模式，且较佳者是展现出在最初2小时内释放出约5％至40％的治疗活性药物的释放模式。该药学组合物更提供于4小时内释放出约10％至75％的治疗活性药物、于6小时内释放出约30％至90％的治疗活性药物的释放模式，并以6小时内释放出约40％至80％的治疗活性药物的释放模式为佳。在12小时中，该药学组合物所提供的治疗活性药物释放量不低于约50％，较佳者为不低于约75％。
此外，在模拟胃液缓冲液(SGF)的条件下，本发明多个实施例提供在最初2小时内至多释放20％的治疗活性药物的释放模式，且较佳者是展现出在最初2小时内释放出约2％至20％的治疗活性药物的释放模式。该药学组合物更提供于4小时内释放出约10％至65％的治疗活性药物、于6小时内释放出约30％至75％的治疗活性药物的释放模式，并以6小时内释放出约30％至75％的治疗活性药物的释放模式为佳。在12小时中，该药学组合物所提供的治疗活性药物释放量不低于约50％，较佳者为不低于约75％。
另一实施例中提供一种施用一延长释放型药学组合物的方法。该方法包括对一哺乳动物施用一有效剂量的含有一治疗活性药物的本发明药学组合物。例如，用于治疗诸如重忧郁症等忧郁症及烟瘾时，根据本发明实施例所制备而成的延长释放型丁氨苯丙酮盐酸盐锭剂的有效剂量约为每日150毫克。并且，可以每日约150毫克的初始剂量持续施用数天。某些情形下，亦可使用每日约300毫克的较高剂量。
范例此处是描述及制备多种示范性的控制释放剂型配方。此处调配并测试多种药学组合物，该些药学组合物中含有一治疗活性药剂，其浓度约占总重量的40％至80％；一pH非依赖性药学可接受聚合物，其浓度约占总重量的0.1％至5％；以及一表面活性剂，其浓度约占总重量的0.1％至4.9％。通常，诸如丁氨苯丙酮盐酸盐等配制成延长释放锭剂的丁氨苯丙酮口服配方是于体外进行试验，以测定该些锭剂的释放模式(release profile)，并在某些情况下，会于健康人体中进行活体测试以与一对照(参考)配方作比较。此处所使用的对照配方是商品名为WellbutrinXL锭剂的药品(GlaxoSmithKline)。
实施例1实施例1是制备含150毫克与300毫克的丁氨苯丙酮盐酸盐的延长释放锭剂。锭剂中分别包含约150毫克或300毫克的丁氨苯丙酮盐酸盐、约0.1％至5％重量百分比的普威隆(Povidone，美国药典级规格)、约0.01％至2％重量百分比的微晶纤维素(Avicel)、约0.01％至2％重量百分比的单硬脂酸甘油酯、约0.001％至1％重量百分比的滑石粉(talc)、约0.001％至1％重量百分比的硬脂酸镁、约0.01％至2％重量百分比的EudragitRS、约0.001％至1％重量百分比的十二烷基硫酸钠、约0.01％至2％重量百分比的EudragitL、约0.001％至0.1％重量百分比的氯化钠、以及可选择性地包含一抗黏结剂与一色素。
造粒首先，取适量的普威隆溶解于水中。将丁氨苯丙酮盐酸盐与微晶纤维素置于直立式造粒机中且预先搅拌约10至20分钟。于第二次搅拌过程中，将普威隆溶液喷洒在该搅拌物上。并可能需要额外的水或搅拌时间来达到均匀一致的造粒效果。随后，将该些颗粒置于40℃的环境下(或于105℃下进行干燥减重10分钟)直到该些颗粒的水分含量低于1.5％。完成干燥后，即刻研磨该些颗粒，并于V型混合器中混以单硬脂酸甘油酯、商品名cab-O-sil的硅粉、滑石粉与硬脂酸镁。
制锭以直径为11/32英寸的标准打锭机(standard concave punch)将所得到的颗粒混合物压制成锭剂核心，并使该些锭剂核心的平均硬度介于7制13Kp之间。随后以一涂布混合液来包裹该些锭剂核心，以做为第一涂层。
第一涂层首先将Eudragit RSTM溶解于水与乙醇的混合液中，接着加入十二烷基硫酸钠，以制备出该第一涂层的涂布混合液。随后，在47℃下，于一涂布盘(O’Harra)中将该涂布混合液或分散液喷涂于该锭剂核心上。
第二涂层或彩衣(color coating)使用平盘式涂布机将EudragitL plus肠衣再次涂覆于该已具有涂层的锭剂上，且该肠衣中可选择性地含有氯化钠、抗黏结剂与色素。通常，所得到的理论膜衣程度(theoretical coating level)接近1％。
释放测试根据美国药典第二类装置所述的程序，将所得到的锭剂与对照组锭剂一同置于约900毫升(ml)且酸碱值为5(pH5)的醋酸缓冲液中，以75rpm的转速搅拌以进行释放测试，并得到以下释放模式。该等结果显示出根据实施例1的方法与配方所制备出的丁氨苯丙酮的延长释放效果。

实施例2使用上述相同方法来制备含300毫克丁氨苯丙酮盐酸盐的延长释放剂型锭剂。
释放测试根据美国药典第二类装置所叙述的程序，将所得到的锭剂与对照组锭剂一同在约900毫升且酸碱值为1.5(pH1.5)的酸性缓冲液中，以75rpm的转速搅拌以进行释放测试，并得到以下释放模式。该等结果显示出根据实施例2的方法与配方所制备出来的丁氨苯丙酮的延长释放效果。

上述内容是有关于本发明多个实施例的描述。然而，可在不偏离本发明基本范围下设计出其他或更进一步实施例，且本发明范围是由后附申请专利范围所界定。
权利要求
1.一种药学组合物，其包括一含有丁氨苯丙酮(bupropion)的核心；以及一涂层，其包含一药学可接受的pH非依赖性聚合物与一表面活性剂。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述丁氨苯丙酮包含约10毫克至约500毫克的丁氨苯丙酮盐酸盐。
3.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述药学可接受pH非依赖性聚合物在该涂层重量中约占5％至99％的重量百分比。
4.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述药学可接受pH非依赖性聚合物是选自于由下列聚合物所构成的群组中聚丙烯酸酯(polyacrylate)、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯共聚物(copolymer of acrylate andmethacrylate)、甲基丙烯酸酯聚合物(methacrylate polymer)、具铵基的甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物(copolymer of acrylate and methacrylate withammonium group)、顺丁烯二酸酐与甲基乙烯醚共聚物(copolymer of maleicanhydride and methyl vinyl ether)、羟丙基甲基纤维素(hydroxy propyl methylcellulose)、羟丙基乙基纤维素(hydroxy propyl ethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxy propyl cellulose)、羟乙基纤维素(hydroxy ethyl cellulose)、甲基纤维素(methyl cellulose)、甲基丙烯酸羟甲酯(hydroxymethyl methacrylate)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、麦芽糖糊精(maltodextrin)、天然树胶(natural gum)、黄原胶(xanthan gum)及上述物质的衍生物与组合物。
5.如权利要求5所述的药学组合物，其特征在于，所述药学可接受pH非依赖性聚合物是一选自于由EudragitRS、EudragitRL及其衍生物与组合物所构成的群组中的聚合物。
6.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述表面活性剂在该涂层重量中约占0.01％至30％的重量百分比。
7.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述表面活性剂是选自于由离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂及上述表面活性剂的组合物所构成的群组中。
8.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，该表面活性剂是十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)。
9.如权利要求1所述的药学组合物，该组合物还包括一种或多种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂是选自于由填充剂(filler)、掺杂剂(extender)、结合剂(binder)、混合剂(blending agent)、乳化剂、分散剂、消泡剂(defoamer)、润滑剂(lubricant)、不沾黏剂(nonstick agent)、均质剂(blender)、助流剂(glidant)、抗黏结剂(anti-sticking agent)、色素(colorant)、稀释剂(diluent)、染料(dyes)、颜料(pigment)、分散剂(dispersant)、湿润剂(wetting agent)以及上述赋形剂的衍生物与组合物所构成的群组中。
10.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述核心还包含一水溶性胶化聚合物(gelling polymer)。
11.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包含一丁氨苯丙酮盐，其含量约5％至95％重量百分比；一pH非依赖性聚丙烯酸酯聚合物，其含量约0.01％至50％重量百分比；以及一表面活性剂，其含量约0.001％至30％重量百分比。
12.如权利要求1所述的药学组合物，该组合物还包含一第二涂层，该第二涂层含有一肠溶性聚合物。
13.如权利要求13所述的药学组合物，其特征在于，所述肠溶性聚合物是一选自于由下列物质所构成的群组中的聚合物邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、邻苯二甲酸纤维素羟丙基甲基醚(cellulose phthalatehydroxy propyl methyl ether)、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)、醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(hydroxy propyl methyl celluloseacetate succinate)、偏苯三甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)、虫胶(shellac)、聚丙烯酸聚合物、Eudragit L、Eudragit S以及上述物质的衍生物与组合物。
14.如权利要求13所述的药学组合物，其特征在于，所述第二涂层还包含一盐类。
15.一种延长释放型药学组合物，其包括一含有丁氨苯丙酮的药学混合物的核心；以及一涂层，该涂层包含一药学可接受pH非依赖性聚合物；以及一表面活性剂。
16.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述丁氨苯丙酮包含约10毫克至500毫克的丁氨苯丙酮盐酸盐。
17.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，该药学可接受pH非依赖性聚合物在该涂层重量中约占5％至99％的重量百分比。
18.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述药学可接受pH非依赖性聚合物是选自于由下列聚合物所构成的群组中聚丙烯酸酯、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯共聚物、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯聚合物、具铵基的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯共聚物、顺丁烯二酸酐与甲基乙烯醚共聚物、甲基丙烯酸羟甲酯、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、麦芽糖糊精、天然树胶、黄原胶及上述物质的衍生物与组合物。
19.如权利要求19所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述药学可接受pH非依赖性聚合物是选自于由EudragitRS、EudragitRL及其衍生物与组合物所构成的群组中的一聚合物。
20.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述表面活性剂在该涂层重量中约占0.01％至30％的重量百分比。
21.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述表面活性剂是选自于由离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂及其组合物所构成的群组中。
22.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
23.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，该组合物还包含一种或多种药学可接受赋形剂，该等赋形剂是选自于由填充剂、色素、掺杂剂、结合剂、混合剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、润滑剂、不沾黏剂、均质剂、助流剂、抗黏结剂、稀释剂、染料、颜料、分散剂、湿润剂以及上述赋形剂的衍生物与组合物所构成的群组中。
24.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述药学混合物还包括一水溶性胶化聚合物。
25.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包括一丁氨苯丙酮盐，其含量约5％至95％重量百分比；一pH非依赖性聚丙烯酸酯聚合物，其含量约0.01％至50％重量百分比；以及一表面活性剂，其含量约0.001％至30％重量百分比。
26.如权利要求16所述的延长释放型药学组合物，该组合物还包含一第二涂层，并且该第二涂层含有一肠溶性聚合物。
27.如权利要求27所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，所述肠溶性聚合物是一种选自于由下列物质所构成的群组中的聚合物邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素羟丙基甲基醚、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三甲酸醋酸纤维素、虫胶、聚丙烯酸酯聚合物、Eudragit L、Eudragit S以及上述物质的衍生物与组合物。
28.如权利要求26所述的延长释放型药学组合物，其特征在于，该第二涂层还包含一盐类。
29.一种制备一药学组合物的方法，该方法包括形成一药学组合物核心，且该药学组合物包含丁氨苯丙酮；以及使该核心涂覆一涂层，该涂层包含一药学可接受pH非依赖性聚合物；以及一表面活性剂。
30.如权利要求30所述的方法，该方法还包括将该药学组合物挤压成选自于下列群组中的剂型，该群组是由口服剂型、固体剂型及其组合所构成。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述核心是通过混合该药学混合物并将该混合物挤压成锭所形成的。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述核心还包含一水溶性胶化聚合物。
33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述核心是通过一选自于由干造粒技术与湿造粒技术所构成的群组中的技术所形成。
34.一种施用一含丁氨苯丙酮的药学组合物的方法，该方法包括对一哺乳动物施用一有效剂量的所述药学组合物，且所述药学组合物包含一含有丁氨苯丙酮的混合物的核心；以及一含有一药学可接受pH非依赖性聚合物及一表面活性剂的涂层。
全文摘要
本发明的实施例大体上提供多种药学药剂组合物、制备诸如延长释放型组合物等口服药剂组合物的方法，以及治疗忧郁症或烟瘾的方法。本发明一方案中提供一种包含一核心与一涂层的药学配方，该核心中含有丁氨苯丙酮(bupropion，或称安非他酮)及其盐类衍生物。该涂层可包含在该涂层重量中约占5％至99％重量百分比的药学可接受的pH值非依赖性聚合物。该涂层可更包含在该涂层重量中约占0.001％至30％重量百分比的表面活性剂。本发明另一方案是提供制备与施用一种诸如锭剂等口服剂型的药学组合物的方法。
文档编号A61K9/24GK101052382SQ200580037819
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月8日 优先权日2004年11月8日
发明者周三郎, 黄大伟, 达米安·伽西 申请人:美商·拜尔奇股份有限公司