专利名称：用于治疗或预防血脂异常的胺、胺和钒的组合物以及胺钒盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作抗血脂异常剂的药物组合物，其包括胺、胺与药学可 接受的钒化合物的组合或胺钒盐。
背景技术：
血脂异常是各种血脂含量失调的总称，其与冠心病(CHD)的风险的增 加有关，特别是对于患有II型糖尿病的病人。血脂异常与可导致胰腺炎的 血清甘油三酯的升高有关，且与LDL胆固醇、或LDL胆固醇和甘油三酯 的升高有关。这个状况会提高动脉粥样硬化症的风险，包括冠心病、外周 动脉疾病和脑血管疾病。血脂异常还与以胰岛素耐受为特征的症状有关， 并且表现为II型糖尿病代谢综合症的主要特征之一。实际上， 一般认为胰 岛素耐受可以导致血脂异常，而且是造成代谢异常的原因，代谢异常大大 提高患有代谢综合症的患者的心血管风险。在这一点上，特别强调达到脂质(lipid profile)目标的重要性；例如， 在欧洲，总胆固醇为5mmol/L ，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇为3 mmol/L， 而在美国，目标是总胆固醇小于200mg/dL且LDL小于100mg/dL。然而， 本领域一直需要提高利用有限的医疗保健资源达到这些治疗的目标值的 信心。近些年，已报道了几种无机化合物在体内以及离体细胞和组织中模拟 胰岛素的作用，并且已经评价了其克服与II型糖尿病相关的胰岛素耐受的 能力。这些化合物包括钒(IV)/(V)化合物(参见Heyliger等人，"Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats", Science 1985, vol. 227， pp. 1474-7);硒酸盐(参见McNeill等 人,"Insulin-like effects of sodium selenate in streptozotrocin画induced diabetic rats", Diabetes 1991, vol. 40, pp. 1675-8、锂盐(参见Rodriguez-Gil 等人,"Lithium restores glycogen synthesis from glucose in hepatocytes from diabetic rats"， Arch. Biochem. Biophys. 1993, vol. 301, pp. 411-5)、禾口鸨(VI) 化合物(参见US 5,595,763)。其中，已经研究过的作为胰岛素模拟物的钒衍生物为钒酸盐和过氧 化钒络合物(与氧结合的+5氧化态钒，特别是原钒酸根VO,，参见 US4，882，171)、以及氧钒V()2+盐和络合物(+4氧化态钒；参见US5，300,496)。 本发明人以前已经表明例如苄胺或酪胺的胺类与低浓度的钒酸盐的某些 组合物刺激大鼠脂肪细胞内的葡萄糖的转运(见Enrique-Tarancon等人, 1998， C/zem. 273:8025-8032; Marti等人，1998, /尸/wnwaco/. ￡jcp.7T^r 285:342-349)。另外，用苄胺和钒酸盐进行的慢性治疗在患链脲霉 素介导的糖尿病的大鼠中(Marti等人，2001， Diabetes 50: 2061-2068)或患 Goto-Kakizaki糖尿病的大鼠中(Abdla等人，2003 Diabetes 52: 1004-1013) 发挥潜在的抗糖尿病效果。使用钒化合物的主要缺点是其在治疗有效剂量下有毒性。为了要在动 物中获得胰岛素模拟作用，给药浓度必须接近于毒性水平。钒治疗总是伴 随着相当大的副作用，其与所用的钒的化学形式无关(Domingo等人，1991, "Oral vanadium administration to streptozocin画diabetic rats has marked negative side-effects wich are independent of the form of vanadium used", Toxicology 66: 279-87、。在能够降低血糖的所有剂量中，都可观察到钒化 合物毒性的明显迹象，包括显著的死亡率。可以预见的是，有效作为胰岛 素模拟物的钒化合物浓度也是达到改善或缓解血脂异常效果所必需的。因此，本领域迫切需要开发充分降低钒化合物剂量，同时保持其胰岛 素模拟物活性足以同步降低血脂异常的制剂。发明内容本发明提供药物组合物和制剂，其包括药学可接受的钒(IV)/(V)化合 物和药学可接受的胺，与药学可接受的赋形剂或载体的混合，所述胺是氮 基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)或其他含铜胺氧化酶的底物。所述组合物和制 剂用于治疗和/或预防哺乳动物特别是人类的血脂异常。在一定的实施方式 中，血脂异常与I型或II型糖尿病有关。这里，包括组合物或制剂的组合 的活性成分为同时、分别或顺序给药。本发明的组合物或制剂可以肠胃外 给药，或优选口服给药。
在优选的实施方式中，药物组合物或制剂包括钒化合物，所述钒化合 物为钒酸盐，过氧化钒络合物，氧钒盐或氧钒络合物。特别优选的实施方 式为包括钒酸盐的药物组合物或制剂，且更优选的药物组合物或制剂包括原钒酸钠Na3V04 。在优选的实施方式中，药物组合物或制剂包括胺，所述胺为酪胺、苄 胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2,3-二甲 氧基苄胺、l-萘甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、 组胺、p-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、n-戊胺、犬尿胺、3-甲 氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、鳍鱼胺、精胺、亚精胺、N-乙酰精 胺、或N-乙酰亚精胺。特别优选的组合物或制剂包括苄胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、 4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2,3-二甲氧基苄胺、或l-萘甲胺。所述胺还可以 为与本领域已知的任何药学可接受的有机或无机酸的盐的形式。特别优选 的胺是氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含铜胺氧化酶的底物，如在2004年8 月2日申请的共有和共同未决的美国专利申请60/598010中所公开的。更有利的用于实践本发明的胺在2004年11月11日申请的共有和共 同未决的美国专利申请10/430,23 5 、公开号为US 2004-0224031 A1中公开。本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物特别是人类的血脂异 常的方法，包括施用本发明的药物组合物或制剂的步骤。药学可接受的钒 (IV)/(V)化合物和药学可接受的胺或其盐的混合物在制备治疗和/或预防血 脂异常的药物中的应用也是本发明的一部分。通过下面对于一些优选的实施方案的更加详细的描述和权利要求书， 本发明特别优选的实施方式将会更加明确。
部分结果在下列附图中用图表显示图1是胆固醇(Ch)血浆浓度的柱状图(用mmol/L表示)，测量对象为未 患糖尿病大鼠(C)、链脲霉素介导的糖尿病大鼠(D)或用单日口服量的 六(,铵)十钒酸盐(hexaquis(benzylammonium)decavanadate)治疗了 17天 的糖尿病大鼠(BV)(在第0 7天为5 pmol/kg/天，在第8 17天为101imol/kg/天)。D组与C组的胆固醇浓度具有统计学上的显著差异，p0.05。 图2A至图2D是胰岛素(图2A)、葡萄糖(图2B)、游离脂肪酸(图 2C)和甘油三酯(图2D)的血浆浓度的柱状图，测量对象为未患糖尿病 的大鼠(C)、链脲霉素介导的糖尿病大鼠(Diab)或用皮下灌射十钒酸 盐(decanadate) (V10, 1.25 (imol/kg/天)或两种不同剂量(1.25 nmol/kg/天 或2.5 iamol/kg/天)的六(苄铵)十钒酸盐治疗了 28天的糖尿病大鼠(B6V10) 。 *显示出与Diab组的差异存在统计学意义，p<0.05。图3A至图3D显示总胆固醇(图3A),未酯化的胆固醇(图3B)，酯 化的胆固醇(图3C)和HDL-胆固醇(图3D)的血浆浓度的柱状图，测量 对象为未患糖尿病大鼠(C)、链脲霉素介导的糖尿病大鼠(Diab)或用 皮下注灌十钒酸盐(VIO， 1.25 pmol/kg/天)或两种不同剂量(1.25 jimol/kg/ 天或2.5 pmol/kg/天)的六(苄铵)十钒酸盐治疗了 28天的糖尿病大鼠(B6V10) 。 *显示出与Diab组的差异存在统计学意义，p<0.05。
具体实施方式
本发明提供包括含钒化合物和胺的组合或制剂的药物组合物，用于治 疗和/或预防血脂异常，特别是与I型或II型糖尿病相关的血脂异常。这里，术语"含钒化合物"是要包括任何含有任何氧化态的钒原子的有机或无机化合物。这里特别地，钒化合物包括钒酸盐、过氧化钒络合 物、氧钒盐或氧钒络合物。特别提供包括钒酸盐的药物组合物或制剂，尤 其是原钒酸钠Na3V04 。这里特别提供钒(IV)/(V)化合物。如这里公开的，术语"药学可接受 的钒(IV)/(V)化合物"意指包括由一种或多种以+4或+5氧化态存在的钒原 子形成的任何化学实体，其本身与药学可接受的化学结构结合。阳离子 V"和VS+从未发现是分离的，其通常带有由配位层部分形成的化学部分。 该配位层可以由无机配位体(氧化物、氢氧化物、过氧化物等)形成，例如， 原钒酸盐阴离子VOZ (VS+和由四个氧化物离子形成的配位层)和氧钒阳离 子VC^ (V"和由一个氧化物离子形成的配位层)。配位层还可以由有机配 体形成，该有机配位体是通过属于不同的药学可接受的有机化合物(例如药 学可接受的醇、硫醇、羧酸、胺、氨基酸、含N杂环等)的O、 S或N与 钒原子连接的分子或离子。也可能是无机/有机配位层的混合物，例如过氧化钒络合物离子[VO(02)2L-L':T ， L-L'是有机二配位体，例如1,10-二氮杂 菲。当由钒原子和其配位层形成的结构不是中性时，术语"化学部分 (chemical moiety)"还包括任何药学可接受的离子种类，其使得整个化合物 呈中性。例如，钒酸盐阴离子通常与阳离子(例如钠、钾、镁、钙)相伴而 形成中性盐，所述盐也包括在本发明的含钒化合物中。术语"药学可接受 的钒(IV)/(V)化合物"还包括任何药学可接受的所述化合物的溶剂合物(例 如水合物)。这里公开的在药物组合物或其组合中的钒酸盐的有效浓度比钒酸盐 单独给药时所需的浓度低了一个数量级(或更低)。这意味着在钒化合物 与胺之间存在协同作用。从实际角度出发，这样的协同作用意味着，与单 独施用含钒化合物相比，施用胺+含钒化合物的组合物以达到特定的改善 血脂异常的效果时，所施用的含钒化合物的量以及由此产生的药物毒性大 大降低。这表明本发明的药物组合物相对于本领域已知的钒组合物在治疗 和/或预防血脂异常上具有重要的优点。如这里所用的，术语"胺"或"含胺化合物"意指包括任何化合物， 优选含有一级或取代胺部分的有机化合物。本发明特别提供的是一级胺, 例如酪胺、苄胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2,3-二甲氧基苄胺、l-萘甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、去甲 肾上腺素、多巴胺、组胺、p-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、鳍鱼胺、精胺、 亚精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亚精胺。特别优选的胺是氨基脲敏感性胺 氧化酶或其他含铜胺氧化酶的底物，如在2004年11月11日申请的共有 的和共同未决的美国专利申请10/430，23 5 ，公开号为US 2004-0224031 A1; 和在2004年8月2日申请的美国专利申请60/598010中所公开的。本发明提供的特别的含有药物组合物和制剂的胺包括具有如下结构 式的氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含铜胺氧化酶的底物
<formula>formula see original document page 11</formula>其中R!、 R2、 R3、 R4和R5为基团，独立地选自H、 OH、 (C广C6)-垸基、(d-Q)-垸氧基、NR6R7、 (CH2)PNR8R9、 0(CH2)qPh、 CONRk)Rh、 COR12、 CF3、 OCF3、 F、 Cl、 Br、 N02或CH2NHC(=NH)NH2;或者另选的，和R2相连形成与苯稠合的环；p和q为1~3的整数；R6、 R7、 R8、 R9、 R1()、 Rn和Ru为基团，其独立地为H、 (C广C4)-垸 基或芳基，特别是苯基；且其中n为1~3的整数。这里，所述胺进一步优选与药学可接受的钒(IV)/(V)化合物同时、分 别或顺序给药，优选钒酸盐、过氧化钒络合物、氧钒盐或氧钒络合物。在 一定的实施方式中，所述钒化合物具有化学式[HxVn)C^]y—，其中x为0 2 的整数，y为4 6的整数，条件是x+y:6。如这里所用的本发明中"烷基"、"CrC6垸基"和"d-C6垸基"意指具有1-6个 碳原子的直链或支链垸基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己 基和3-甲基戊基。本发明中"烷氧基"、"d-C6烷氧基"和"d-C6烷氧基"意指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基、异戊氧基、 新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。本发明中术语"卤素"意指氟、溴、氯和碘。本发明中"环烷基"，例如C3-C7环垸基，意指有3-7个原子的环烷
基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。"芳基"意指芳香族碳环基团，其具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)或其中至少有一个芳香族的多稠环，(例如，1，2,3,4-四氢萘基、萘基、 蒽基或菲基)，其任选地被例如如下基团单、二或三取代卤素、C,-Q烷 基、d-C6垸氧基、d-C6烷硫基、三氟甲基、CrC6酰氧基、芳基、杂芳 基和羟基。优选的芳基包括苯基、茚满基、联苯基和萘基，如此处所定义 的，其各自任选的被取代。更优选的芳基包括苯基和萘基，如此处所定义 的，其各自任选的被取代。"杂芳基"意指芳环或芳环系统，其中各环含有5、 6或7个环原子， 其中至少1个，至多4个环原子选自氮、氧或硫。该杂芳基包括，例如， 噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)恶唑基、比啶基、嘧啶基、(异) 喹啉基、刚哚基、萘啶基、苯并咪唑基和苯并恶唑基。优选的杂芳基为噻 唑基、嘧啶基、嘧啶-2-基、B引哚基、比啶基、l-咪唑基、2-噻吩基、1-喹 啉基或2-喹啉基、l-异喹啉基或2-异喹啉基、l-四氢异喹啉基或2-四氢异 喹啉基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-四氢呋喃基。"杂环垸基"意指一个或多个3、 4、 5、 6或7元环的碳环系统，其 包括9-ll个原子的稠环系统，含有至少l个至多4个独立地选自氮、氧和 硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S,S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、比咯垸基、比咯 啉基、四氢比喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗 啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S,S-二氧化物、恶唑烷酮基、二氢比 唑基、二氢比咯基、二氢比嗪基、二氢比啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、 二氢比喃基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢噻吩基S-氧化物、四 氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。这里，以两种分离的化合物、两个的盐或包括含钒化合物和胺的单个 化合物的形式提供包括含钒化合物和胺的药物组合物。本发明的化合物用作药剂，且可以以药物组合物形式提供。药物组合 物可以由本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖 衣、水飞(levigating)、乳化、装胶囊、包埋或冻干过程的方式。药物组合物可以以常规的方式使用一种或多种生理学可接受的载体
而配制，所述载体包括赋形剂和辅助剂，其促进活性化合物进入药学可使 用的制剂中。适合的剂型依赖于所选择的给药途径。无毒的药用盐包括下列酸形成的盐例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、 亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链垸酸等，例如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3 ，其中n为0画4。 无毒的药用碱加成盐包括下列碱的盐例如钠、钾、钙、铵等。本领域技 术人员知道大量的无毒的药学可接受的加成盐。对于注射剂，根据本发明方法制备的化合物可配制在适当的水溶液 中，例如生理学可相容的缓冲剂例如Hanks's溶液、Ringer's溶液，或生理 盐水缓冲剂。对于透粘膜和透皮给药，制剂中使用适宜向屏障渗透的渗透 剂。该渗透剂通常是本领域已知的。对于口服给药，所述化合物可以容易地通过将活性化合物与本领域已 知的药学可接受的载体组合而配制。该载体使本发明的化合物配制成片 剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等 等，供待治疗患者口服摄入。口服使用的药物制剂可以与固体赋形剂获得， 任选研磨所得的混合物，以及加工颗粒混合物，其后如果需要的话再加入 适合的辅助成分，以获得片剂或糖衣剂的芯片。合适的赋形剂为，特别是， 填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如， 玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯比咯烷酮(PVP)。如果 需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯比咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐， 例如藻酸钠。糖衣剂的芯片具有适宜的包衣。为了这一目的，可以使用浓縮的糖溶 液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯比咯烷酮、卡波普胶(carbopo1 gd)、聚乙二醇和/或二氧化钛、胶漆(lacquer)溶液，以及适合的有机溶剂 或溶剂混合物。染料或色素可加至片剂或糖衣剂包衣中以供鉴别或表征活 性化合物剂量的不同组合。可以用于口服的药物制剂包括明胶制成的套合(push-fit)胶囊，以及明 胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。该套合胶囊可以 在与下列物质的混合物中包含有活性成分填充剂例如乳糖，粘合剂例如
淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在软胶囊中， 该活性化合物可溶解或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液 体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有的口服制剂都以适于给药的剂 量制成。对于含服给药，该组合物可以用常规方式制成片剂或锭剂形式。对于通过吸入给药，根据本发明的方法制备的化合物，以气雾剂喷雾 的形式方便地递送，其由增压包装或雾化器的形式呈现，与适合的推进剂 使用，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其它 适宜的气体。在增压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以释放 计量的量而确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，可以被 配制成含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述化合物可以配制成通过注射的肠胃外给药，例如，通过推注或持 续灌注。作为注射剂的制剂可以以附加防腐剂的单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器(multidosecontainers)中。该组合物可以是如下形式混 悬液、溶液或油或水性载体的乳液，并可以含有配料(formulatory agent) 例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式存在的活性化合物的水性溶液。 此外，活性化合物的混悬液可以制成适合的油性注射混悬液。适合的亲脂 性溶剂或载体包括例如芝麻油的脂肪油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯 或甘油三酯；或者脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物 质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，该混悬液还可以 包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的物质，用于高浓度溶液的制备。 另选地，该活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与适合的载体例如灭 菌无热原水配制。该化合物还可以配制成含有常规的栓剂基质(如可可脂或 其它甘油酯)的直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。除了前述制剂以外，该化合物还可以配制成储库制剂。这种长效制剂 可以通过植入给药(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。这样，例如， 该化合物可以与以下组分配制适合的聚合或疏水材料(例如可接受的油 中的乳剂)或离子交换树脂、或如微溶衍生物，例如微溶的盐。式I的疏水化合物的药物载体为共溶剂体系，包括苯甲醇、非极性表 面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。该共溶剂体系可以是VPD共 溶剂系统。VPD是含有3%w/v苯甲醇、8%w/v非极性表面活性剂聚山梨 醇酯80和65%w/v聚乙二醇300，并在无水乙醇中定容的溶液。该VPD 共溶剂体系(VPD:5W)由用5%右旋糖水溶液以1:1比例稀释的VPD组成。 该共溶剂体系能很好地溶解疏水性化合物，并且其本身在全身给药时产生 的毒性低。当然，共溶剂体系的比例的变化可以相当大，同时不破坏它的 溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的个体是可以改变的；例如，可以 使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80;聚乙二醇的部分 大小可以改变；其它生物相容的聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯比 咯烷酮；而且其它糖类或多糖可以替换右旋糖。另选地，疏水性药物化合物可以使用其它的递送系统。脂质体和乳剂 是疏水性药物的递送载剂(vehides)或载体的公知实例。某些有机溶剂，例 如二甲亚砜也可以使用，尽管通常以毒性增加为代价。此外，该化合物可 以使用持续释放系统递送，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透 基质。各种持续释放用材料已经确定并且是本领域技术人员公知的。根据 它们的化学性质，持续释放胶囊可以用几周至超过IOO天时间释放该化合 物。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用其它策略以使蛋白 质和核酸稳定。该药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相的载体或赋形剂。这种 载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤 维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。本发明的化合物可以以带有药学相容的补偿离子的盐的形式提供。药 学相容的盐可以由很多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、 酒石酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、氢溴酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、硝酸(nitric)、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸 等，例如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3 ，其中n为0-4。盐在对应游离碱形式 的水性或其他质子溶剂中趋于更加稳定。无毒的药物碱加成盐包括下列碱 的盐钠、钾、钙、铵等。本领域技术人员知道大量的无毒的药学可接受 的加成盐。本发明的方法制备的化合物的药物组合物可以通过多种方式配制和 给药，包括全身、局部或外用给药。配制和给药技术可以从"Remington's Pharmaceutical Sciences, " Mack Publishing Co. , Easton， PA中找至U 。给药模 式可以选择最大限度地递送到体内所需靶位。适合的给药途径可以包括， 例如口服的、直肠的、经粘膜的、透皮的或肠内给药；潜在递送(potential delivery),包括肌内的、皮下的、髓内的注射，以及鞘内的、直接心室内 的、静脉的、腹膜内的、鼻内的或眼内的注射。
另选地，可以通过局部而不是全身的方式施用该化合物，例如通过将 化合物直接注射到特定的组织中，其经常以储库或持续释放剂型施用。
适用的药物组合物包括含有有效量的活性成分的组合物，以达到其预 期目的。更特别地，治疗有效量指能有效预防发展或缓解被治疗的受试者 显现的症状的量。在本领域技术人员的能力范围内很容易确定有效量，特 别是在此提供的详细公开的基础上。
对于向非人类动物给药，该药物或含有该药物的药物组合物还可以加 到动物词料或饮用水中。可以方便地配制具有预定药物剂量的动物饲料和 饮用水产品，以便使动物能与其饮食一同摄取适宜量的药物。还可以方便 地将含有药物的预混合物大约在动物食用之前立即加到饲料或饮用水中。
根据本发明方法制备的优选化合物具有某些药理学性质。这些性质包 括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合率和期望的体外 和体内半衰期。可使用测定法预测这些期望的药理学性质。用于预测生物 利用度的测定法包括穿过人肠细胞单层的传送，包括Caco-2细胞单层。 血清蛋白结合可以从白蛋白结合测定法预测。这些测定法描述于Oravcovd 等人的综述中(1996, Jowrwa/ o/ C7zn9附o^ogn3p/^ ^-^zVwwec/z'ca/ ^4/7/7//ca"ows 677:1-28)。化合物的半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半 衰期可通过如Kuhnz和Gieschen所述的微粒体半衰期的测定法(1998, i>wg A/eto6o//>s 2 flwd D/s/ oW"o", 2^: 1120-1127)予页领|| 。
该化合物的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养物或试验动物中的 常规药学过程测定，例如，测定LD5o(50^群体的致死剂量)和ED5。(50M群 体的治疗有效剂量)。毒性和疗效间的剂量比为治疗指数，并且它可以表述 为LD5o和EDso间的比例。显示高治疗指数的化合物是优选的。从这些细 胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。该化合 物的剂量优选在循环浓度的范围内，其包括具有小的或无毒性的EDso。该 剂量可以在这一范围内根据使用的剂型和给药途径而改变。确切的剂型、给药途径和剂量可以通过个别医生根据患者的症状选择(见，例如Fingl等 人，1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.l， p.l)。剂量和给药间隔可以个别地调节，以使活性部分的血浆水平足以保持 细菌的细胞生长-抑制效应。通常患者经全身给药的剂量范围为lmg/天 200 mg/天。以患者体表面积来说，通常的剂量范围为50 mg/m"天 910 mg/m2/天，更优选0.06 mg/kg/天 0.25 mg/kg/天或2 mg/天 40 mg/天。 通常的平均血浆水平应该保持在0.1 piM 1000 ^M。在局部给药或选择性吸收的情况下，化合物的有效局部浓度不能与血 浆浓度有关。本发明提供的化合物可用于治疗或预防血脂异常，无论是否与I型或 II型糖尿病相关或与代谢综合症相关。预防应该是与己经遭受血脂异常或I型或II型糖尿病的前期症状的 人、或被认为患这些疾病的风险提高的人的治疗特别相关。有发生具体疾 病或症状风险的人， 一般包括那些对该疾病或症状有家族史的人、或是通 过基因测试或筛选确定的对于发生该疾病或症状特别易感的人。如本文所用，术语疾病的"处理"或"治疗"包括(1)预防疾病， 即，使暴露在疾病下或易于染病但还未经历或表现该疾病症状的哺乳动物 不产生疾病的临床症状，(2)抑制疾病，即，制止或减少疾病的发展或 其临床症状，或(3)消除疾病，即，导致疾病或其临床症状消退。如本文所用，术语"治疗有效量"意思是当对哺乳动物给药以治疗疾 病时，足以实现该疾病的治疗的化合物量。"治疗有效量"将依赖的化合 物、疾病和其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、体重、或其它相关特 征而改变。本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和步骤而制备。在下面 说明用于合成本发明的化合物的代表方法。应当理解，理想的目标化合物 所需的取代基的性质通常决定于优选的合成方法。这些方法的所有可变基 团如在一般说明中所述，如果它们不在下面作具体说明。根据本发明的方法制备的代表性化合物包括，但不限制于本文所公开 的化合物、及其药学可接受的酸加成盐和碱加成盐。另外，如果所获得的
化合物是酸加成盐，能够通过使酸盐的溶液碱化以获得游离碱。相反，如 果产物是游离碱，可以根据由碱化合物制备酸加成盐的常规步骤，通过在 合适的有机溶剂中溶解游离碱，并用酸处理该溶液，来产生加成盐，特别 是药学可接受的加成盐。在本申请中的所有文章和参考文件(包括专利)的公幵内容，在这里 通过参考并入本文。以下实施例是提供作说明目的，并不是为了限制本发明的范围。本发 明的范围不会受示例性的实施方式限制，其是要举例说明本发明的个别方 面。实际上，除了那些在本文所示和说明的，根据前述说明和附图，本发 明的各种改良对本领域的技术人员是显而易见的。这种改良是要使落在所 附的权利要求的范围内。实施例实施例1 口服长期施用六(苄铵)十钒酸盐对糖尿病大鼠的胆固醇血浆 水平的效果测试六(苄铵)十钒酸盐的口服给药以确定其是否改善与糖尿病相关的 血脂异常。通过静脉施用链脲菌素在大鼠中诱导糖尿病，与未患有糖尿病 的大鼠相比，导致其胆固醇的血浆浓度大大提高(图1)。在这些条件下， 日剂量的六(苄铵)十钒酸盐的口服治疗显著降低了胆固醇的血浆水平，使 得在对照组与六(苄铵)十钒酸盐-治疗的大鼠间没有可测的差异。实施例2皮下长期施用六(苄铵)十钒酸盐对糖尿病大鼠的甘油三酯和游离脂肪酸的血浆水平的效果测试皮下施用六(苄铵)十钒酸盐以确定其是否改善与糖尿病相关的血脂异常。通过静脉施用大量链脲菌素(100mg/kg)在大鼠诱导糖尿病，导 致血浆胰岛素完全消失，且葡萄糖的血浆浓度非常高(图2A和图2B)。 与未患有糖尿病的大鼠相比，诱导糖尿病也与游离脂肪酸和甘油三酯的血 浆浓度的大幅提高相关(图2C和图2D)。在这些条件下，以不同剂量的 六(苄铵)十钒酸盐皮下治疗使游离脂肪酸和甘油三酯的血浆浓度正常化， 从而使在对照组与六(苄铵)十钒酸盐-治疗的大鼠间没有可测的差异(图2C 和图2D)。在这些条件下，以十钒酸盐治疗没有改变甘油三酯或游离脂 肪酸的血浆浓度(图2C和图2D)。实施例3皮下长期施用六(苄铵)十钒酸盐对糖尿病大鼠的胆固醇的血 浆水平的效果皮下施用六(苄铵)十钒酸盐以确定对于与糖尿病相关的胆固醇的血浆 浓度的变化效果。通过向大鼠静脉施用大量链脲菌素(100mg/kg)诱导糖 尿病。与未患有糖尿病的大鼠相比，实验诱导的糖尿病与总胆固醇和未酯 化的胆固醇的血浆浓度的大幅提高以及酯化的胆固醇浓度的降低相关(图 3A)。糖尿病没有改变HDL-胆固醇浓度(图3B)。在这些条件下，以不 同剂量的六(苄铵)十钒酸盐皮下治疗，使总胆固醇和未酯化的胆固醇的血 浆浓度降低并提高酯化的胆固醇浓度，因此在对照组与六(苄铵)十钒酸盐-治疗的大鼠间没有可测的差异(图3C)。在这些条件下，以十钒酸盐治疗 也显著降低了总胆固醇的水平，但是与未治疗的患有糖尿病的大鼠相比， 未酯化的胆固醇和酯化的胆固醇的水平没有明显变化(图3D)。应当理解，上述公开着重于本发明的某些特定实施方案，并且所有改 变或另外等同的选择均在本发明的精神和范围之内，其如所附的权利要求 所阐述。本发明、制备方式和方法以及它的应用已用完整、清楚、简明和准确 的术语作了描述，使任何属于本领域的技术人员能够同样制备和使用。可 以理解，本发明前述优选的实施方式和修改可以不脱离如阐述于所附权利 要求中的本发明的精神和范围。为了特别指出并清楚地要求本发明的主 旨，所附权利要求书总结了本说明书。
权利要求
1.抗血脂异常制剂，其包括药学可接受的胺或所述胺的药学可接受的盐，与药学可接受的赋形剂或载体的混合，所述胺是氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含铜胺氧化酶的底物。
2. 如权利要求1所述的抗血脂异常制剂，其进一步包括药学可接受 的钒(IV)/(V)化合物。
3. 如权利要求2所述的抗血脂异常制剂，其中所述胺和钒化合物配 制成同时、分别或顺序给药的形式。
4. 如权利要求l、 2或3任一项所述的抗血脂异常制剂，其中所述钒 化合物为钒酸盐、过氧化钒络合物、氧钒盐或氧钒络合物。
5. 如权利要求2、 3或4任一项所述的抗血脂异常制剂，其中所述钒 化合物为钒酸盐。
6. 如权利要求5所述的抗血脂异常制剂，其中所述钒化合物为原钒 酸钠。
7. 如权利要求1、 2、 3、 4、 5或6任一项所述的抗血脂异常制剂， 其中所述胺为苄胺、酪胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁 胺、4-氟-节胺、2，3-二甲氧基苄胺、l-萘甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、 去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、P-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、 n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、蟑鱼胺、精胺、 亚精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亚精胺。
8. 如权利要求7所述的抗血脂异常制剂，其中所述胺为苄胺、酪胺、 3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-节胺、2,3-二甲氧基 苄胺、或l-萘甲胺。
9. 如权利要求7所述的抗血脂异常制剂，其中所述胺为3-苯基-丙胺、 2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2，3-二甲氧基苄胺、或1-萘甲胺。
10. 治疗或预防动物血脂异常的方法，其包括施用药学可接受的胺或 所述胺的药学可接受的盐，所述胺是氨基脲敏感性胺氧化酶或其他含铜胺 氧化酶的底物。
11. 如权利要求10所述的方法，其进一步包括施用药学可接受的钒 (IV)/(V)化合物的步骤。
12. 如权利要求11所述的方法，其中所述胺和钒化合物同时、分别 或顺序施用。
13. 如权利要求IO、 11或12任一项所述的方法，其中所述钒化合物 为钒酸盐、过氧化钒络合物、氧钒盐或氧钒络合物。
14. 如权利要求13所述的方法，其中所述钒化合物为钒酸盐。
15. 如权利要求ll、 12或13任一项所述的方法，其中所述钒化合物 为原钒酸钠。
16. 如权利要求10、 11、 12、 13、 14或15任一项所述的方法，其中 所述胺为酪胺、苄胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、 4-氟-苄胺、2，3-二甲氧基苄胺、l-萘甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、去 甲肾上腺素、多巴胺、组胺、|3-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、 n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、蟑鱼胺、精胺、 亚精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亚精胺。
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述胺为酪胺、苄胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2，3-二甲氧基苄胺、 或l-萘甲胺。
18. 如权利要求16所述的方法，其中所述胺为3-苯基-丙胺、2-(4-氟 -苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2,3-二甲氧基苄胺、或l-萘甲胺。
19. 治疗和/或预防血脂异常的药物组合物，其包括药学可接受的胺或 所述胺的药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂，所述胺是氨基脲敏感性 胺氧化酶或其他含铜胺氧化酶的底物。
20. 如权利要求19所述的药物组合物，其进一步包括药学可接受的 钒(IV)/(V)化合物。
21. 如权利要求20所述的药物组合物，其包括同时、分别或顺序施 用的所述胺和含钒化合物的联合制剂。
22. 如权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述钒化合物为钒 酸盐、过氧化钒络合物、氧钒盐或氧钒络合物。
23. 如权利要求22所述的药物组合物，其中所述钒化合物为钒酸盐。
24. 如权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述钒化合物为原 钒酸钠。
25. 如权利要求19、 20、 21、 22、 23或24任一项所述的药物组合物， 其中所述胺为酪胺、苄胺、3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁 胺、4-氟-苄胺、2，3-二甲氧基苄胺、l-萘甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、 去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、(3-苯基乙胺、N-乙酰腐胺、色胺、n-辛胺、 n-戊胺、犬尿胺、3-甲氧基酪胺、或n-癸胺、己基乙醇胺、蟑鱼胺、精胺、 亚精胺、N-乙酰精胺、或N-乙酰亚精胺。
26. 如权利要求25所述的药物组合物，其中所述胺为酪胺、苄胺、 3-苯基-丙胺、2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2，3-二甲氧基 苄胺、或l-萘甲胺。
27. 如权利要求25所述的药物组合物，其中所述胺为3-苯基-丙胺、 2-(4-氟-苯基)-乙胺、4-苯基-丁胺、4-氟-苄胺、2，3-二甲氧基苄胺、或1-萘甲胺。
28. 如权利要求l、 2、 3、 4、 5或6任一项所述的抗血脂异常制剂， 其中所述胺是化合物或其药学可接受的溶剂合物，包括水合物，其用于制 备治疗或预防包括人类的哺乳动物的血脂病症的药物，其中所述化合物具 有如下化学式<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,、 R2、 R3、 R4和R5为基团，独立地选自H、 0H、 (C广C6)-垸基、(d-CJ-烷氧基、NR6R7、 (CH2)PNR8R9、 0(CH2)q苯基、CONR!oRu、 COR12、 CF3、OCF3、 F、 Cl、 Br、 N02或CH2NHC(=NH)NH2;或者，&和112相连形成 与苯稠合的环；p和q为1 3的整数；R6、 R7、 R8、 R9、 R1()、 Ru和Ru为基团，其独立地为H、 (C广C4)-垸 基或苯基或其他芳基；且 其中n为1~3的整数；其中x为0~2的整数，且其中y为4 6的整数，条件是x+y=6。
29. 如权利要求28所述的抗血脂异常制剂，其中Ri、 R2、 R3、 R4和 Rs为基团，独立地为H、 (C广C6)-烷基、OH、 (d-C6)-垸氧基、0(CH2)qPh、 CF3、 OCF3、 F、 Cl、 Br和N02;或者，其中在式(I)的化合物中，和R2 相连形成与苯稠合的环。
30. 如权利要求28所述的抗血脂异常制剂，其中在式(I)的化合物中， n= 1。
31. 如权利要求28所述的抗血脂异常制剂，其中在式(I)的化合物中， x = 0 iy = 6。
32. 如权利要求31所述的抗血脂异常制剂，其中所述式(I)化合物为 二水合六(苄铵)十钒酸盐(V)。
33. 如权利要求28所述的抗血脂异常制剂，其中在式(I)的化合物中， x = 1 且y = 5。
34. 如权利要求33所述的抗血脂异常制剂，其中所述式(I)化合物为 二水合六(苄铵)十钒酸盐(V)。
35. 如权利要求22所述的抗血脂异常制剂，其中在式(I)的化合物中， x = 2且乂 = 4。
36. 如权利要求35所述的抗血脂异常制剂，其中所述式(I)化合物为 二水合六(苄铵)十钒酸盐(V)。
全文摘要
本发明提供了包括钒(IV)/(V)化合物和药学可接受的胺的组合物。其组合物用于治疗或预防血脂异常、糖尿病、肥胖症、代谢综合症或心血管疾病。
文档编号A61K31/137GK101119736SQ200580046399
公开日2008年2月6日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月16日
发明者亚历克·米安, 卢克·马蒂·克洛泽尔, 安东尼奥·索萨诺·奥托特 申请人:根梅迪卡治疗公司