专利名称：氨溴索与两种抗菌药物分别组成的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药用的氨溴索与两种抗菌药物分别按比例组合的两种新的药物复方制剂，经检索，目前该发明所涉及的医药技术领域为国内外空白。
背景技术：
呼吸道感染是一种常见病、多发病，在世界范国内其发病率与死亡率都较高，并有增长的趋势，它也是我国人口死亡的重要因素之一。据统计我国50岁以上中老年人的支气管炎发病率为15％～30％左右。呼吸系统疾病常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，呼吸系统疾病的喘、咳、痰、炎四症是一般常见症状，严重者可并发肺气肿、肺心病等，常同时存在、互为因果，因此临床上常常祛痰药和抗菌药合用治疗。
氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。氨溴索现广泛用于呼吸道异常分泌的肺、支气管疾病的祛痰治疗，适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难。国外临床研究证明氨溴索可增加阿莫西林、头孢呋新、红霉素、强力霉素等许多抗生素在肺组织中的浓度，故可增加抗生素的呼吸道的抗菌疗效，加快症状的消除。圣马丁堡医院J.Peralta医生将23例慢性支气管炎急性发作的患者随机分为两组分别单用阿莫西林500毫克和合用阿莫西林500毫克加氨溴索30毫克。结果显示氨溴索加阿莫西林组患者的咳嗽、排痰困难及脓痰的改善比单用阿莫西林组更早更明显，并且加用氨溴索的患者每天痰液量明显增高，氨溴索加阿莫西林组患者第3、6天的痰量明显增加，治疗第三天氨溴索加阿莫西林组80％患者的痰液中致病菌消除，而单用阿莫西林组中只有31％的致病菌消除，实验结果提示氨溴索可以增强阿莫西林等抗菌药物的治疗效果。而且抗菌药物与氨溴索复方组合对呼吸道感染可达到标本兼治的作用，加快症状的消除，两者联合应用更适合临床的需要。
目前国内外市场上已有阿莫西林、罗红霉素分别与盐酸氨溴索制成的复方口服制剂，针对呼吸道感染，从控制感染和祛痰着手，有效的治疗了呼吸道感染所致各种病症。但目前所上市的均为口服用药，生物利用度较差，起效缓慢，而且较多出现胃肠道副作用，主要为胃部灼热、消化不良、偶尔出现恶心、呕吐等。而且阿莫西林、罗红霉素由于上市时间早、应用广泛，细菌耐药已较为普遍，因此制备一种新型的抗菌素和盐酸氨溴索复方制剂具有较高的临床价值，特别是静脉给药抗菌药物与氨溴索组合的复方注射剂，达峰时间快，生物利用度高，疗效更快更确切，特别适用于不能自主呼吸、自主咳痰与服药困难的重症患者与儿童，具有很好的市场前景。
目前国内有人提出一些头孢菌素类药物与氨溴索的组合方案并提出专利申请，例如一种治疗肺部感染性疾病的复方药物制剂及其制备方法(CN200410081382.1)、复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用(CN200510005380.9)，但本人认为头孢菌素类药物与氨溴索的组合方案在实际工业化生产注射剂时可行较差，原因是1、氨溴索用无菌注射用水溶解后PH5.0，且不能与PH大于6.3的其它溶液混合，因为PH值增加会导致产生氨溴索游离碱沉淀，而注射用头孢菌素类药物一般为碱性盐，粉针使用前在西林瓶中稀释时药液浓度高，PH值一般在6.0～7.5左右，本人将5ml∶15mg氨溴索溶液分别滴入10％的头孢他啶钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠新配置溶液中，短时间内均不同程度产生氨溴索游离碱沉淀，因此以上药物组合生产注射剂影响药品稳定性。
2、现有头孢菌素类药物原料均为无菌粉且长时间在水溶液中均不稳定，氨溴索则为有菌原料，因此无法制备可以在生产过程中调节PH值的冻干粉或注射液。必须先将氨溴索制备为无菌原料后与头孢菌素类药物进行固体粉末混合，而氨溴索的单位剂量小，仅为15～30mg，两者比例相差悬殊，例如制备头孢哌酮钠1.5g与氨溴索15mg组合制剂，用无菌原料混合分装方法很难控制单位剂量中组分的精确比例。
本人经过大量的药物筛选与稳定性试验，提出两种生产质量可控，可用于工业化大生产的两种抗菌药物与氨溴索的组合方案，即阿奇霉素、克林霉素分别与氨溴索的药物组合，其优点在于1、阿奇霉素、克林霉素是近年以来得以广泛应用的抗菌药物，在肺炎、肺脓肿等呼吸道感染疾病中疗效确切，而且不良反应小，对儿童、年老体弱者均无禁忌，与氨溴索的药物组合疗效优于现有的阿莫西林、罗红霉素与盐酸氨溴索制成的复方口服制剂。
2、阿奇霉素、克林霉素在水溶液中较稳定，本发明可在生产过程中调节PH值、并能精确控制含量比例，因此本发明组合方案可工业化生产各种的口服制剂，同时也可以生产各种注射剂，产品稳定性很高。
发明内容
本发明旨在克服已有的阿莫西林、罗红霉素与盐酸氨溴索等口服产品起效缓慢、并已较多出现耐药等缺点，提出了两种抗菌药物阿奇霉素、克林霉素分别与氨溴索按比例组合的两种新的药物复方制剂，填补了该领域的市场空白。
1、处方内容本发明是由阿奇霉素、克林霉素两种抗菌药物分别与氨溴索按比例组合而成的两种新的药物组合，其组合比例为组合1阿奇霉素/氨溴索复方制剂，由阿奇霉素50mg～500mg与氨溴索5mg～90mg组合而成，但最佳比例为阿奇霉素125mg与氨溴索15mg、阿奇霉素250mg与氨溴索15mg、阿奇霉素500mg与氨溴索30mg。
组合2克林霉素/氨溴索复方制剂，由克林霉素100mg～4800mg与氨溴索5～90mg组合而成，但最佳比例为克林霉素150mg与氨溴索15mg、克林霉素300mg与氨溴索15mg、克林霉素600mg与氨溴索30mg、克林霉素900mg与氨溴索15mg。
以上两种药物组合中阿奇霉素、克林霉素、氨溴索三种组分，均不限定酸根盐根及晶形，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成口服制剂、喷雾剂、注射剂等。
下面在
具体实施例方式
中对本发明内容进一步阐述具体实施方式
本发明可用下面的实施例加以说明实施例1阿奇霉素/盐酸氨溴索分散片，每片含阿奇霉素有效成分250mg、盐酸氨溴索有效成分30mg，共制备1000片。
阿奇霉素 250g(以效价计)盐酸氨溴索 30g (以效价计)药用辅料 适量制成1000片制备方法先按以上组方比例精密称取阿奇霉素、盐酸氨溴索，称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮适量，将药物及辅料混合均匀；滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18目～24目筛制粒，湿颗粒于50℃～80℃条件下进行干燥；然后用18目～24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得所需的阿奇霉素/盐酸氨溴索分散片。
实施例2乳糖酸阿奇霉素/盐酸氨溴索冻干粉针，每瓶含乳糖酸阿奇霉素250mg，盐酸氨溴索15mg，共制备1000支。
乳糖酸阿奇霉素250g(以效价计)盐酸氨溴索15g(以效价计)甘露醇10g注射用水 适量制成1000瓶制备方法精密称取乳糖酸阿奇霉素250g、盐酸氨溴索15g、甘露醇10g，先将乳糖酸阿奇霉素、甘露醇加到注射用水中，搅拌下加入亚硫酸氢钠使物料溶解并调pH4.5～5.5，然后加入盐酸氨溴索到以上溶液，搅拌溶解，加入注射用水全量至1000ml。加入0.3％的针剂用活性炭，搅拌15-30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，所得滤液按每支10ml精确灌装到西林瓶中，置于冷冻干燥机中，降温至-25℃～-30℃保持2小时后，再降温至-40℃～-45℃，开启真空，缓缓升温至-5℃～0℃升华干燥，至水分小于1％停止干燥，冷冻干燥毕，压盖包装，即得注射用乳糖酸阿奇霉素/盐酸氨溴索冻干粉针1000支。
实施例3盐酸克林霉素/盐酸氨溴索颗粒，每袋3g，其中含盐酸克林霉素150mg、盐酸氨溴索15mg，共制备1000袋。
盐酸克林霉素150g(以效价计)盐酸氨溴索 15g(以效价计)药用辅料适量制成1000袋制备方法精密称取盐酸克林霉素150g、盐酸氨溴索15g。加入蔗糖，糊精等药用辅料，制粒，干燥，整粒，混匀，按每袋3g精确计量分装，即制成每袋3g的盐酸克林霉素/盐酸氨溴索颗粒1000袋。
实施例4注射用盐酸克林霉素/盐酸氨溴索，每支含盐酸克林霉素300mg、盐酸氨溴索15mg，共制备1000支。
盐酸克林霉素300g(以效价计)盐酸氨溴索 15g(以效价计)右旋糖酐10g注射用水适量制1000支制备方法精密称取盐酸克林霉素300g、盐酸氨溴索15g、右旋糖酐10g，先将盐酸克林霉、右旋糖酐加到注射用水中，搅拌下加入碳酸氢钠使物料溶解并调pH4.0～5.5，然后加入盐酸氨溴索到以上溶液，搅拌溶解，加入注射用水全量至1000ml。加入0.3％的针剂用活性炭，搅拌15-30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，所得滤液按每支10ml精确灌装到西林瓶中，置于冷冻干燥机中，降温至-25℃～-30℃保持2小时后，再降温至-40℃～-45℃，开启真空，缓缓升温至-5℃～0℃升华干燥，至水分小于1％停止干燥，冷冻干燥毕，压盖包装，即得注射用盐酸克林霉素/盐酸氨溴索冻干粉针1000支。
实施例5克林霉素磷酸酯/盐酸氨溴索注射液，每支5ml含克林霉素磷酸酯600mg、盐酸氨溴索30mg，共制备1000支。
克林霉素磷酸酯 600g(以效价计)盐酸氨溴索 30g(以效价计)注射用水适量制成1000支制备方法精密称取克林霉素磷酸酯600g、盐酸氨溴索30g，先将盐酸克林霉、右旋糖酐加到注射用水中，搅拌下加入碳酸氢钠使物料溶解并调pH4.0～5.5，然后加入盐酸氨溴索到以上溶液，搅拌溶解，加入注射用水全量至500ml。加入0.3％的针剂用活性炭，搅拌15-30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每支5ml精确灌装到安剖瓶中，封口，高温灭菌，即得克林霉素磷酸酯/盐酸氨溴索注射液1000支。
本发明不限于以上实例。
权利要求
1.本发明涉及氨溴索与两种抗菌药物阿奇霉素、克林霉素分别按比例组合的两种新的药物复方制剂。
2.权利要求1所述的两种新的药物复方制剂是指阿奇霉素/氨溴索复方制剂、克林霉素/氨溴索复方制剂。
3.权利要求1所述的两种新的药物复方制剂的组合比例为(1)阿奇霉素/氨溴索复方制剂由阿奇霉素50mg～500mg与氨溴索5mg～90mg组合而成，但最佳比例为阿奇霉素125mg与氨溴索15mg、阿奇霉素250mg与氨溴索15mg、阿奇霉素500mg与氨溴索30mg。(2)克林霉素/氨溴索复方制剂由克林霉素100mg～4800mg与氨溴索5～90mg组合而成，但最佳比例为克林霉素150mg与氨溴索15mg、克林霉素300mg与氨溴索15mg、克林霉素600mg与氨溴索30mg、克林霉素900mg与氨溴索30mg。
4.权利要求1所述两种新的药物复方制剂中阿奇霉素、克林霉素、氨溴索三种组分，均不限定酸根、盐根及晶形。
5.权利要求1所述两种新的药物复方制剂的剂型不限定，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成口服制剂、喷雾剂、注射剂等。
全文摘要
本发明涉及氨溴索与两种抗菌药物阿奇霉素、克林霉素分别按比例组合的两种新的药物复方制剂，即阿奇霉 素/氨溴索复方制剂、克林霉素/氨溴索复方制剂。以上两种药物组合中阿奇霉素、克林霉素、氨溴索三种组分，均不限定酸根盐根及晶形，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成口服制剂、喷雾剂、注射剂等，克服了已有的阿莫西林、罗红霉素与盐酸氨溴索等口服产品起效缓慢、并已较多出现耐药等缺点，产品质量可控，易于工业化生产。填补了该领域的市场空白，具有很好的市场前景。
文档编号A61K9/08GK1843372SQ20061007875
公开日2006年10月11日 申请日期2006年5月11日 优先权日2006年5月11日
发明者陈旭良 申请人:陈旭良, 刘晓曼