含颗粒材料的软明胶胶囊的制作方法

专利名称：含颗粒材料的软明胶胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及装入明胶胶囊的的固态活性剂的悬浮液，本发明也涉及一种明胶胶囊，其含有一固相，即在液相或半固相中的颗粒或珠，的悬浮液。本发明还涉及装有含在液或半固相中的颗粒材料的软明胶胶囊的方法和装置。
目前含有颗粒材料的软弹性明胶胶囊被确立为提供各种液体产品，例如药物，和以易被消化的形式的饮食补充物，的一种方式。
已知的生产填充明胶胶囊的装置包含用于胶囊成型的有凹穴的平或旋转的中模。
常规的旋转冲模装胶囊装置可用于生产含特定粘度的悬浮液的软明胶胶囊。这些悬浮液包括液体中粉末的悬浮液。为了在这类悬浮液在装胶囊中不出现问题，这些悬浮液体系必须是可注灌的和可用泵抽的，并且在适合于装入明胶胶囊的温度下优选为均匀的。而且，在这类悬浮液中要装入胶囊中的粉末的颗粒尺寸要小于约120微米。
医药产品和其它活性剂通常制成微珠形式。这些微珠通常直径超过180微米。例如，典型的持续释放药物的微珠直径约900微米。
用常规的精制旋转冲模装胶囊装置在将超过180微米的微珠装入胶囊时有许多缺陷。其中有明胶胶囊中微珠的不均匀分布。在装胶囊过程中发现了自身其它更重要的问题，例如微珠的悬浮液不会穿过旋转中模装置的水门和管而没有显著和不合适的“阻塞”。这是固相从液相中分离的结果。本发明的设计要克服微珠悬浮液制胶囊中遇到的困难。
虽然常规旋转冲模装胶囊装置可被用于制备含平均直径小于180微米的固体颗粒材料的悬浮液的软明胶胶囊，但制备直径大于180微米的颗粒时会发生问题。本发明提供了一个解决制悬浮液中微珠或颗粒的胶囊时遇到的困难的方法。
另一方面，本发明提供了适合于装明胶胶囊的固体或颗粒活性剂如药剂的悬浮液，药剂的悬浮液可被装入明胶胶囊中用于以后的口服，本发明也提供了适合于各种非口服用途的胶囊。
因而，本发明的一个广泛的实施方案包括含活性剂的悬浮液，它包含一固相和至少在足够装明胶胶囊的期间内能悬浮此固相的液相。固相可包含平均直径至少约149微米的颗粒或珠。此固相也包含平均直径至少约149微米的单或多组分的颗粒。本发明的悬浮液在适合于装明胶胶囊的温度下是可泵抽的。这些悬浮液，即明胶胶囊填充材料，在不沉淀或不分离及不阻塞旋转冲模装置中的各部分下，可被泵抽。
本发明进一步包括含一填充材料的明胶胶囊，此填充材料是包含一液相和固相的悬浮液。
本发明也包括制备这种明胶胶囊的方法和装置，此装置包含把悬浮液或浆装入胶囊而不阻塞各种水门，试管和注射楔的改进的旋转冲模装胶囊机。此装置另外可包含平的冲模装胶囊装置或合适的液体装填2片硬壳装胶囊机。
因此本发明提供了其中颗粒或珠在胶囊内肉眼可见且易从液相中分辨出的明胶胶囊。
本发明的明胶胶囊也更抗干扰，因为那些已干扰或掺杂的胶囊更易被分辨出来。
本发明另外提供了可在各种预定时间释放活性剂的明胶胶囊。例如，此液相可包含溶于此液相可以立即释放的至少一种活性剂，而固相可包含单一的试剂或不同的活性剂，这些不同的活性剂的释放分布情况彼此不同且也不同于液相中的活性剂。因此，固相可包含两种不同类型的颗粒或珠，每个含有不同的活性产物。
附图的简要说明

图1是一个用旋转中模装胶囊机的剂量泵的截面。
图2是要装入胶囊的填入材料的加料斗的截面。
图3是本发明的旋转中模装胶囊装置的简图。
图4是有一芯材料(12)和一活性剂层(14)的微珠(10)的截面。
图5是微珠的截面，其有一阻挡涂层(22)，包囊或围绕一液体活性剂(24)。
本发明的“可泵抽的”意指可由正位移泵来泵抽的浆。
本发明的“可灌注的”意指在特定制造温度在重力作用下能在1″(英寸)直径的管中向下流动的材料。
本发明的“悬浮液”意指一固相，即颗粒或珠，在最小的预定期间内稳定且均匀地分布于液相中。因此，在经过一定的时间后，此悬浮液可分离而导致固相的沉淀。
本发明的“颗粒”意指含有一或多种成分的任何固体材料。
本发明提供悬浮液、半固相制剂和非均相混合物，其包含一含在一液或半固相相中的固相。此混合物的物理态，即此混合物是非均相的，半固相或液态的，都依赖于混合物的温度。非均相混合物意指固和液相的非均匀混合物。
此固相包含在液相中不溶或有限溶解的材料。此固相可包含任何不同的活性剂，例如药物；香料；调料；表面活性剂，例如肥皂；粘合剂；诊断试剂，如放射性标记物；肥料；除草剂；农药；化妆品，包括例如季铵调理剂；油；皮肤营养物；和代谢物。
本发明特别适合于将各种药剂或药剂的药学可接受的盐类悬浮并装入胶囊。无毒的药物上可接受的盐类的代表物包括酸的盐，如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、氢碘酸、乙酸、三氟乙酸等等及其类似物的盐。本领域的普通技术人员可以认识其它多种无毒的药物上可接受的加成盐类。
固相可包含制成珠或颗粒的单一的活性试剂或不同活性试剂的混合物。因而此固相可包含不同种类的颗粒或珠形式的一种或多种活性剂，或是可包含有一或多种活性试剂的单一种类的珠或颗粒。
固相可包括有固体外表(exterior)的微珠。这些微珠可包括一固相或液相的核芯。合适的微珠可通过喷涂、凝聚、喷雾干燥，或本技术领域公知的方式形式。微珠可是其成分材料的任何种类的结合。微珠可包含核芯，活性和涂层材料；这些材料典型地作为成分材料层存在于微珠中。微珠一定要制备成其珠表面不会与液相或周围的明胶胶囊发生不利的作用，因此珠表面要不会影响(1)液相或其各种不同成分的稳定性；或(2)明胶壳的稳定或完整性。例如可以根据本技术领域公知的方法来制备微珠，这包括引入含纤维素聚合物的一外部涂层。这种材料对于防止包在珠内的活性试剂和液相或明胶胶囊之间的相互作用是有效的。
适合于本发明的微珠或颗粒的平均直径约149微米到2500微米，更优选地，珠平均直径约200微米到1300微米，特别优选的珠平均直径约600微米到1300微米。
本发明的固相颗粒包括含一或多种成分的任何固体材料。对包含多种组分的颗粒，这些组分可均匀地分布于颗粒中，即形成一均相混合物，另外，这些颗粒也可以是非匀相混合物。
适合用于本发明悬浮液的固相药物试剂的一个例子是平均直径约900微米的持续释放药物珠。
优选的固相珠或颗粒表面基本上无不规则性，这些不规则性会导致或允许装胶囊装置内的水门和试管的阻塞。
本发明的悬浮液中固相量约为悬浮液总重量的约0.5％到70％，优选15％到50％，更优选15％到40％，特别优选的悬浮液包含的固相重量是悬浮液重量的约30％到40％。
合适的液相是那些能悬浮固相而至少在足够将悬浮液装入明胶胶囊的一段时间内不会产生分相。只是在将悬浮液泵入过装胶囊机器的特定温度，才要求这种能力。因此，在延长的时间内或升高的温度下，此悬浮液可以分相并成为非均匀的，即多相的。
因而，此悬浮液被设计为有适合于将其填入明胶胶囊的条件的流变特性。此悬浮液也被设计为具有在装入胶囊后，悬浮液获得特定物理状态的流变特性。可以通过各种方法来取得这种结果。
例如，装入胶囊后在环境温度下打算使悬浮液表现为“凝胶”或粘性材料，可选择液相，虽然制造温度下是粘性的，但是它可有效地悬浮固相，而在通过旋转冲模装置时，有不会不利于泵抽的流变特性。这样的填充材料在环境温度约20℃到22℃，可以泵抽。
另外，通过选择在第一个温度是液体及第二个温度是半固体的液相来获得所要求的流变学特性。第一个温度可比第二个温度高。或者，另一种情况，第一个温度可比第二个温度低；此外，液相可选择为其流变学特性或粘性在环境温度不能泵抽，但需要加热才可泵抽。这种液相在环境温度实质上是固体。这种材料在不高于45℃的温度应该变为可泵抽的，因为更高的温度有损于装胶囊过程。在较高温度是半固体及较低温度是液体的材料包括在加热时凝胶的化合物。在优选的实施方案中，在约-15到18℃，优选0到15℃，用泵抽此填充材料及将其装入胶囊中，以维持此固相均匀地悬浮于半固或液相中。此液相在约-15到18℃温度为半固相，且在约20℃为液相。用这种半固相制备的填充材料在暧至环境温度时，成为液相。因而，其中填充材料包括在倾斜或垂直旋转180℃时，在重力作用下以预定速率穿过液相的固相的明胶胶囊可以提供。例如，悬浮液可制备成微珠或颗粒在约2到15秒内从明胶胶囊的一端穿过液相到达明胶胶囊的另一端。
所以，在环境温度、低于环境温度和高于环境温度可泵抽的液相适合用于本发明。因而这些液相在某温度有适合于所需温度悬浮微珠的流变学特性。这种流变学特性以二种方式的任一种为特征。第一，如上讨论的，此介质有足够提供至少固相的暂时的均匀悬浮液的粘度，即至少在足够将悬浮液装入明胶胶囊的一段时间内能悬浮固相。
第二，液相可以是有一足够悬浮微珠的塑变值的低粘流体，“塑变值”意味着需要使体系流动的一体系的输入能量。所以，此液相在装胶囊温度基本上可以是液体，但至少在装胶囊过程中有足够悬浮固相的塑变值。
对于高粘液体，只要温度不超过45℃，就能用升高温度来增加流动性。
这些液相是那些可用正位移(displacement)泵抽的那些液相。它们可以由一种或多种以下的亲水及亲油液体制备分馏的椰子油、椰子油、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、聚乙烯吡咯烷酮的聚乙二醇8000溶液、丙二醇、carbomer934、大豆油、氢化棕榈油、芝麻油、75％maltitol糖浆、多乙氧基醚、其混合物及其与水的混合物。某些前述的材料仅在高于环境温度或与其它液体组分结合时是液体。
其他合适的液体可选自1植物油油和脂肪2矿物油和蜡3酯油和蜡4硅氧烷油和蜡5乙氧化植物油和脂肪6非离子表面活性剂，例如山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和poloxamers。
7浓缩的糖溶液，例如maltitol糖浆、山梨糖醇糖浆、蔗糖糖浆、葡萄糖糖浆8各种分子量的聚乙二醇9甘油三乙酸酯
10丙烯碳酸酯111到6个碳原子的脂肪醇12多元醇13呋喃二醇(glycofurano1)14水15聚乙烯吡咯烷酮(作为水性及非水性溶液的一种组分)16淀粉和多糖(在水性或非水性溶液或悬浮液中)在某些实施方案中，液相还包含一悬浮剂，代表性的悬浮剂是硅氧烷，脂肪，蜡，纤维素衍生物例如羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或水解的淀粉，树胶例如瓜耳树胶、藻树胶、阿拉伯树胶或金合欢树胶，合成高分子增稠剂如carbopol和聚乙烯基吡咯烷酮，发烟硅石以及粘土如膨润土等等。
优选的液相是那些能润滑珠以防止装胶囊装置的水门或管的阻塞。
用于液相的优选液体必须不能不利地相互作用或影响珠或颗粒中活性物的稳定性或影响珠或颗粒的物理完整性。另外，液相的相容性应该为只有小至可忽略量的活性物从珠或颗粒迁移或吸到液相中。如果知道活性物将从固相迁移到液相，那么液相应该选为活性物在其中溶解度足够低，以能阻止活性物从固相中的彻底丧失，因此在两相之间建立起了活性剂的平衡。
优选的液相包含分馏的椰子油(市售为Captex 355)和椰子油(市售为Pureco 76)。制备椰子油和分馏椰子油的各种结合物以及在各种低于环境温度下确定它们的悬浮特性。另一个优选的液相包含Softigen 767(聚乙二醇-6癸甘油酯，Huls America销售)和Capmul MCM(甘油辛酸酯/癸酸酯，由Capital City销售)的50∶50(w/w)的共混物。
可以通过以下方法确定各种悬浮液关于软凝胶胶囊中装胶囊的适当性在所需要的泵抽/装胶囊温度下装入注射孔为颗粒或微珠平均直致约2到10倍的10毫升注射器中，浆液被迫流出注射器且监测孔的阻塞，重复四次测试及结果给出列于以下的表1中。
用以上的测试分析以下的配方。
配方1组分重量百分比(％w/w)
分馏的椰子油 63.00发烟的二氧化硅 4.00900微米的微珠(平往直径)33.0配方2组分 ％w/w分馏的椰子油 60.97发烟的二氧化硅2.68多乙氧基醚3.25900微米微珠 33.00配方3组分 ％w/w聚乙二醇400 40.38聚乙二醇3350 4.49聚乙二醇8000 2.13900微米微珠 33.00配方4组分 ％w/w聚乙二醇400 56.95Carbopol 934 1.34水 5.36丙二醇 3.35900微米微珠 33.00配方5组分％w/w聚乙二醇400 37.52水 3.89丙二醇 2.41聚乙烯基吡咯烷酮K30 23.18900微米微珠 33.00配方6
组分 ％w/w聚乙二醇400 61.00丙二醇 3.00聚乙烯基吡咯烷酮K90 3.00900微米微珠 33.00表1配方编号1注射器阻塞(次数/4次测试)配方14次测试4次阻塞配方24次测试4次阻塞配方34次测试2次阻塞配方44次测试3次阻塞配方5无阻塞配方6无阻塞1配方编号与以上描述的配方相对应。
合适的液相例子是适合于悬浮固相及旋转冲模装胶囊机器用泵抽的软的半固体，如下表示。
物理态Captex 355.Pureco 76. 环境温度10℃ 5℃ -10℃ 云点℃重量百分数 重量百分数8020 澄清液体 流体半固相 软半固相 软蜡固相 137030 澄清液体 软半固相 软半固相 硬蜡固相 165050 澄清液体 流体半固相 软蜡固相 硬蜡固相 16填充材料，即液相中的固相悬浮液，适合于装入硬或软阴胶胶囊中。
装硬壳胶囊典型地涉及使用液体装入二片硬壳装置，这是用合适地改进和扩大的装药机械使泵抽颗粒或珠的悬浮液变容易。另外，可改进此装置以预先把干的珠装入硬壳胶囊，加入液相并最终把帽部分装到胶囊上。也可以用后一种方法改进标准的硬壳装置生产胶囊。每个装置制备明胶胶囊，其中明胶胶囊包含一含有明胶的尾部和也含有明胶的帽部，其中帽部要牢牢地与尾部的一部分相配接以形成二片硬明胶胶囊。
本发明的优选明胶胶囊是软明胶胶囊，这种胶囊典型地用旋转中模装置制备。优选地，根据旋转冲模装置的方法将预混装填材料装入胶囊。另外，软明胶胶囊可用改进为包括二个或多个填料喷嘴的旋转中模装置来装填，其一个或多个喷嘴分装液相和另一个或其他的分装固相。在澳大利亚专利申请AU-A-67021/86中记载了这样的一个多喷嘴装置的例子。
这种旋转冲模装置包含二个圆柱形滚柱，这二个滚柱以其纵轴基本平行的方式安装并且在它们之间形成一个模槽。在至少其中的一个滚柱的外表面形成许多凹穴，并提供了将明胶带条装到每个滚柱表面和因此到模槽的装置。在发表于1985年9月的药物技术中题目为“软明胶胶囊一种对许多片剂问题的解决方法”的文章中记载了这种装置。在J.P.Stanley的工业药学的理论和实践的一章也记载了这种装置。
根据本发明，将常规旋转中模装置修改为能使用含有颗粒或微珠固相的悬浮液。在制备包含平均直径超过约180微米，优选约600到1300微米，最优选约900微米的微珠的悬浮液的明胶胶囊时，此改进的旋转冲模装置特别有用。此修改的装置能装填软明胶胶囊，其填料包含颗粒或微珠固相以及至少在足够将填料装入明胶胶囊的一段时间内能悬浮固相的液相。当然，此填料在适合于装入明胶胶囊的温度下是可用泵抽的。
常规旋转冲模装置包括能由正液体位移操作的泵100(参阅图1)。此泵包含迫入室104的活塞，室104配备有套管130，且其内径比活塞102稍大使填充材料流出室104而进入排出口或出口水门106。在活塞102的反冲程过程中，室104装满材料，此返冲程将材料从贮料斗110(参阅图2)通过入口水门108引入室104。
在优选的实施方案中，入口水门108和出口水门106的直径至少是要装入胶囊的颗粒或微珠平均直径的约2到10倍。在改进的旋转冲模装置中，水门106和108成型为光滑曲线而不是尖锐的或锐角的以使泵机构的阻塞的收缩最小化，水门106和108中存在的任何角度优选为至少约110℃或120℃。
泵100制造为含有至少1个，且优选许多个冷却通道120，通过冷却通道102通入一冷却剂，使温度足够将悬浮液维持在装胶囊所需要的温度。
另外，改进的旋转冲模装置包括贮料斗110以将填充材料维持在一预定的温度，例如从-15℃到18℃。
优选地，贮料斗110包括一冷却套112，通过此套引入各种冷却剂。合适使用的冷却剂是冷却的油、干冰溶剂混合物、水性乙二醇的溶液和水。选择的优选冷却操作温度可将填充材料维持在适合于泵抽的半固相，优选的操作温度从约0到15℃，循环于冷却套112的优选冷却剂是丙二醇溶液(即水和丙二醇)。
制备从水门106延伸到楔200(参阅图5)的管式导线114的合适材料包括不锈钢和尼龙，优选药物级的尼龙。管式导线的优选材料在从贮料斗到楔200的转移过程中与填充材料绝缘(隔绝)。
楔200中的任何管道或水门的直径至少是要装入胶囊的固相平均直径的约2到10倍。这些管道或水门角度优选至少约100°或120°。另外给楔200提供了一种装置，它将冷的填充材料与楔的加热边缘隔绝绝缘以防止填充材料的熔化。但是，在不需要维持悬浮液冷却的地方，楔200中不必绝缘且楔200中的水门和管道必须只有所需求的直径和角度。
用改进的旋转冲模装置制备的明胶胶囊包含软明胶壳和液相中包含固相的装入壳的填充材料。
以上或以下所引用的文件，例如专利和杂志文章，作为参考文献而完整地引入本发明。
一个本领域的普通技术人员应认识到在本发明中可以做些修改而不偏离本发明的精神实质或范围。本发明由下述实施例进一步说明，这些实施例不应理解为限制本发明或此处记载的特定步骤范围。
实施例1使用合适改进的旋转冲模装置能生产出环境温度下制备的胶囊。此改进包括对填料分装机进行修改以使填充材料通道光滑而不会由固相造成各种水门和管道的阻塞。填充材料的例子列于表2中和配方8到12中，配方8到12的制备是首先将液体和任意的悬浮剂制成均一的混合物，且然后将固相以微珠或颗粒形式混入此混合物以获得均匀的混合物。
表2成分 填充材料(毫克/胶囊)聚乙二醇400 832.01087.0 979.5 867.88丙二醇 41.0 53.6 48.25 42.76Providone K90 41.0 53.6 48.25 42.76900微米微珠 450.0132.8269.0 407.70填料重量1346.0 1328.0 1345.0 1362.0配方8
组分％重量百分数大豆油(CAPTEK 355) 50.0氢化棕榈油 20.0800微米微珠30.0配方9成分 ％重量百分数芝麻油66.0亚微观硅石4.0聚乙氧基醚80 10.01200微米微珠 20.0配方10组分 ％重量百分数羟乙基纤维素 1.0MALTITOL糖浆75％ 69.01100微米微珠 30.0配方11组分 ％重量百分数聚乙氧基醚80 10.0分馏的椰子油 73.0羧甲基纤维素 2.0900微米微珠 15.0配方12组分 ％重量百分数聚乙二醇600 67.5聚乙二醇3350 5.0聚乙二醇8000 2.5900微米微珠 25.0实施例2用如上记载的带有冷却套的加料斗、冷却泵和注射楔的旋转中模装置制备软明胶胶囊。泵的入口和出口水门使填料的通道光滑而不会被固相阻塞。用水/丙二醇混合物将装置的进料斗和泵部分冷却到0到14℃的温度范围内。用根据配方13到15的填充材料装填胶囊。配方13到15的制备是首先制备液相掺合物并把掺合物加入到固相，即微珠形式的药剂中，真空除去掺合物中的气体并且冷却到所需要的工艺温度，同时用低剪切混合装置搅拌此混合物以获得半固相液体形式的固相的均相悬浮液。
配方13组分 毫克/软凝胶分馏的椰子油(CAPTEX 355)442.0椰子油(PURECO 76) 110.51300微米微珠297.5填料重量850.0配方14组分 毫克/软凝胶CAPMUL MCM 292.5SOFTIGEN 767292.51200微米微珠315.0填料重量900.0配方15组分 毫克/软凝胶分馏的椰子油405.0椰子油 67.5CAPMUL MCM 202.51200微米微珠225.0填料重量900.0从前文，应该认识到尽管本文已记载了本发明的特定实施方案以进行说明，但是在不偏离本发明的精神实质或范围的情况下，可进行各种修改。
权利要求
1.一种适合于装入明胶胶囊的活性剂悬浮液，包含一固相和液相，固相包括含有所说活性剂和具有固态外面及平均直径至少约149微米的珠，和液相在一预定温度下能基本均匀地悬浮固相，该悬浮液可泵抽及适合于在该预定温度下装入所说的明胶胶囊。
2.权利要求1的悬浮液，其中的珠具有平均直径约180到2500微米。
3.权利要求2的悬浮液，其中的珠的平均直径约200到1300微米。
4.权利要求3的悬浮液，其中的珠包含药剂或其盐且珠的平均直径约600到1300微米。
5.权利要求4的悬浮液，其中珠包含一可有效防止活性剂同液相或明胶胶囊相互作用的涂层。
6.权利要求5的悬浮液，其中悬浮液中珠的量是悬浮液重量的约0.5到70％。
7.权利要求6的悬浮液，其中悬浮液中珠的量是悬浮液重量的约15到50％。
8.权利要求7的悬浮液，其中悬浮液中珠的量是悬浮液重量的约15到40％。
9.权利要求8的悬浮液，其中液相包含的液体选自植物油和脂肪、矿物油和蜡、酯油和蜡、硅氧烷油和蜡、乙氧化植物油和脂肪、非离子表面活性剂、水性糖溶液、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、丙烯碳酸酯、1到6个碳原子的脂肪醇、多元醇、呋喃二醇、水、聚乙烯吡咯烷酮的水性或非水性溶液、多糖的水溶液及其混合物。
10.权利要求9的悬浮液，其中液相包含一液体和通常一悬浮剂，悬浮剂选自分馏的椰子油、椰子油、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、carbomer 934、大豆油、氢化棕榈油、芝麻油、亚微观硅石、羟乙基纤维素、75％maltitol糖浆、聚乙氧基醚、羧甲基纤维素及其混合物，和其同水的混合物。
11.权利要求1的悬浮液，其被装入明胶胶囊。
12.权利要求11的悬浮液，其中明胶胶囊是硬明胶二片胶囊。
13.权利要求12的悬浮液，其中明胶胶囊是软明胶胶囊。
14.一种适合于装入明胶胶囊的活性剂的悬浮液，包含一固相和液相，固相包括平均直径至少约149微米的固体颗粒，和液相在至少可足够装明胶胶囊的时间期间内能悬浮固相，该悬浮液在适合装入明胶胶囊的温度能被泵抽。
15.权利要求14的悬浮液，其中颗粒的平均直径约180到2500微米。
16.权利要求15的悬浮液，其中悬浮液中颗粒的量是悬浮液重量的约0.5到70％。
17.权利要求14的悬浮液，其装入软明胶胶囊或硬明胶胶囊。
18.一种明胶胶囊，它包含固相在液相中的悬浮液，此固相包括平均直径从约149微米到2500微米的装入胶囊的珠。
19.一种胶囊，包含(a)由二明胶片形成的明胶胶囊壳；(b)含在明胶片内的填料；和(c)含在片内的颗粒，此填料在形成温度时是可泵抽状态和将颗粒保持为泵抽状态的均匀悬浮态，以在形成明胶壳的过程中，在两明胶片之间提供预定数量范围的颗粒，并且在环境温度下填料可将颗粒从悬浮液中释放出来，在环境温度重力作用下，珠可在填料中迁移。
20.权利要求1的悬浮液，其中所述预定温度是约15℃。
21.权利要求1的悬浮液，其中在约20℃重力作用下，所述珠在所述明胶胶囊中可流动。
全文摘要
本发明公开了适合装入明胶胶囊的悬浮液,它包含固相和能悬浮此固相的液相,该固相包含平均直径至少约149微米的固体颗粒,该悬浮液在适合于装明胶胶囊的温度下具有预定的流变特性。
文档编号A61K9/48GK1191480SQ96195650
公开日1998年8月26日 申请日期1996年6月6日 优先权日1995年6月9日
发明者基思·E·坦纳, 格雷戈里·A·舒里格, 弗兰克·A·莫顿, 布赖恩·R·潘萨里, 约翰·L·凯恩, 里基·S·谢利, 魏幼菁 申请人:R·P·谢勒公司