专利名称：聚天冬氨酸钙的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的钙营养强化剂。 背录技术
中国人的膳食营养素中钙最为缺乏，钙摄入量平均只达到每日供给量的
50%，孕妇、儿童、老人等人群中缺钙现象更为明显。人体钙的补充尤为重要。
以无机盐为主包括碳酸钙、活性钙、磷酸氢钙等第一代补钙剂在人体胃的消化过
程中，要消耗大量的胃酸，存在不同程度的副作用。以有机酸盐为主的乳酸钙、
葡萄糖酸钙等第二代产品，也有在体内产生葡萄糖和乳酸的可能，长期使用葡萄
糖对糖尿病患者不利，与其他钙盐一起制成复方制剂应用。这类产品必须溶解或
经胃酸离解成钙离子，乳酸会引起乏力等不良反应。螯合的有机酸钙，属于钙营
养强化剂中的新一代产品。这类钙剂进入血液不是立即解离成钙离子，而是持续
解离出钙离子供机体利用，从而避免血清中钙离子浓度过髙出现高血钙，保证钙
元素充分吸收和利用。
聚天冬氨酸钙具有多肽盐的化学结构，钙离子在分子中以螯合形式存在，在
人体内会逐步解离出来，被人体内吸收利用的速度相对要慢、代谢时间长，可较
长时间被人体所利用。如果能通过安全性评价和药物代谢等测试，聚天冬氨酸钙
有可能成为一种新型的钙营养强化剂。
发明内容
本发明的特征在于，制备的聚天冬氨酸钙具有水溶解性、无毒、分子量适中 等特点，可作为新型的钙营养强化剂。
聚天冬氨酸无毒、可生物降解，通过聚合过程的控制其平均分子量可在不同
的范围进行选择。聚天冬氨酸是新型的水溶性髙分子，目前可以大量生产，己作
为絮凝剂等应用于不同的领域之中。
聚天冬氨酸不溶于水和常用有机溶剂，可溶于碱性水溶液。在碱性条件下聚 天冬氨酸发生水解，水解后聚合物的环状链节打开成链状链节，水解过程可以表
示为:
化
、0K OH-'0H ^S"
0 "
板冬鹏
々
、0
为避免在制备过程中引入外来金属阳离子而给后来的分离提纯造成麻烦，直接采 用聚天冬氨酸与氢氧化钙或氧化钙在水溶液中通过磁力搅拌器搅拌反应，得到聚 天冬氨酸钙。理论上聚天冬氨酸两个链节与一分子氢氧化钙形成钙盐，因为氢氧 化铐在水中溶解度较小，而且氢氧化钙的碱性不足以使聚天冬氨酸全部水解，而 产生粘稠状的水不溶物。加大氢氧化钙的比例，当聚天冬氨酸链节与氢氧化钙或 氧化钙的摩尔比到l: 5时，聚天冬氨酸可全部水解并生成聚天冬氨酸钙。
因为氢氧化钙或氧化钙过量较多，溶解的氢氧化钙会影响聚天冬氨酸钙的纯 度，根据温度升高氢氧化钙的溶解度变小，采用热过滤方法可以有效的减少氢氧 化钙的残留。氢氧化钙的少量残留可用盐酸转化为氯化钙，通过模拟体系中氯化 钙的含量，用乙醇沉淀法可将氯化钙留在溶液之中。
用差动热分析仪对聚天冬氨酸钙进行差式扫描量热法(DSC)测定(A1203 为参比、量程20mW、起始温度20"C、终止温度700"、升温速率10'C/min、空气 气氛)，由附图
l的聚天冬氨酸钙特征图谱可初步确定新物质的生成和反应物的消 失。
聚天冬氨酸钙的DSC图谱显示，500°C以后出现一个放热峰，在此温度之前 聚天冬氨酸钙有较好的热稳定性。
聚天冬氨酸钙中的钙和碳、氢、氮元素含量分别用钙紫红素指示剂EDTA滴
定法和元素分析仪测定，结果见表l。
表l:聚天冬氨酸钙的元素分析结果 分子式(C8Hg06N2Ca) n~~链节量268
元素
测量值％
理论值％
C H N
15. 02 36. 03 3.039 10.15
14. 75 35.11 3.167 10. 56
14.93 35.82 2.985 10.45
从附图2的红外光谱可见聚天冬氨酸钙的主要吸收有537cm—'、 1409cm—'、 1594cm1、 3384cm'。其中3384cm—'处为氨基酸盐中一NH的中等强度伸展振动峰， 1409cm'为一NH的强弯曲振动峰，537cm'为仲酰胺(-CO"NH-)伸展振动峰，在 1594cm—'为羧基(COO")的振动峰。结合元素分析聚天冬酸钙的结构可用下式表
、
「胆-
0
采用凝胶色谱法(GPC)测定了聚天冬氨酸钙的分子量分布情况(实验条件:
温度30eC 、 0.5ml/min流速的0.1mol/LNaNO3水溶液为流动相、葡聚糖为标准 样品)，聚天冬氨酸钙分子量分布为为2，100 31，000，分子量在20,000以上的占 10%， 15，000 20,000的占17%， 10，000 15，000的占28%， 10,000以下的占44%， 平均分子量为8683。
在25°C条件下以甘汞电极为参比电极，钙离子选择电极分别测定0.005、 0.010、 0.020mol/L (链节量浓度)聚天冬氨酸钙水溶液的电动势，根据标准曲 线求出溶液中Ca"浓度，计算聚天冬氨酸钙的电离度，结果见表2。
表2:聚天冬氨酸钙的电离度
链节量浓度0.0050.0100. 020
(mol/L)
E (raV)29.026.020.0
-3.313 -3.183 -2.922
4.864X1(T 6.561X1(T 1.197X10:'
9.73 6.56 5.98
通过电离度的测定可知，在水溶液中模拟人体环境聚天冬氨酸钙存在解离平 衡，可逐歩释放钙离子。
聚天冬氨酸钙经动物实验初步测定无遗传毒性，小鼠经口 LD50>5000mg/Kg 体重，属于无毒物质。
如果聚天冬氨酸钙通过全面的安全性评价和药物代谢实验，聚天冬氨酸钙有
可能作为一种新型的钙营养强化剂。
具体实施例方式
实施例l:
准确称取2.288聚天冬氨酸与7.48氢氧化钙，两者混于80ml蒸馏水中，室
温下搅拌2小时，水浴加热至801C后趁热过滤。黄色透明滤液用O.lmol/LHCl
调至中性，减压蒸去30ml水以后加入50无水乙醇后出现白色浑浊，静置2小时
后抽滤，固体自然风干得到淡黄色粉末一聚天冬氨酸钙。蒸馏水溶解粗品后用乙
醉重新沉淀提纯。 实施例2:
准确称取2.28g聚天冬氨酸与5.6g氧化钙，两者混于80ml蒸馏水中，室温 下搅拌2小时，水浴加热至80X:后趁热过滤。黄色透明滤液用O.lmol/LHCl调至 中性，减压蒸去30ml水以后加入50无水乙醇后出现白色浑浊，静置2小时后抽 滤，固体自然风干得到淡黄色粉末一聚天冬氨酸钙。蒸馏水溶解粗品后用乙醇重 新沉淀提纯。
权利要求
1.钙营养强化剂聚天冬氨酸钙，其制备特征在于用聚天冬氨酸在水溶液中与氢氧化钙或氧化钙直接反应而得。将聚天冬氨酸与氢氧化钙两者混于蒸馏水中，室温下搅拌2小时，水浴加热至80℃后趁热过滤。然后用0.1mol/LHCl调至中性，减压蒸去部分水以后加入无水乙醇后将聚天冬氨酸钙沉淀分离，聚天冬氨酸钙固体自然风干。
2. 根据权利要求1所述的聚天冬氨酸钙，其制备特征在于所述聚氨基酸为聚 天冬氨酸。
3. 根据权利要求1所述的聚天冬氨酸钙，其制备特征在于使用氢氧化钙或氧 化钙与聚天冬氨酸在水溶液中室温下直接反应而得。
全文摘要
以聚天冬氨酸链节与氢氧化钙或氧化钙摩尔比为1∶5，水溶液中室温反应2h制备了聚天冬氨酸钙。用乙醇沉淀、热过滤法分离提纯了聚天冬氨酸钙。通过元素分析、红外光谱及分子量分布和电离度的测定对聚天冬氨酸钙进行了表征。本发明的聚天冬氨酸钙具有多肽的化学结构，被人体内吸收利用的速度相对要慢、代谢时间长，可较长时间被人体所利用。聚天冬氨酸钙无毒，可能成为一种新型的钙营养强化剂，具有应用前景。
文档编号A61K31/74GK101100510SQ200610091160
公开日2008年1月9日 申请日期2006年7月4日 优先权日2006年7月4日
发明者金 李 申请人:北京联合大学