药用组合物的制作方法

专利名称：药用组合物的制作方法
技术领域：
公开作为HIV蛋白酶抑制剂的化合物的提供改进口服生物利用度 的液体药用组合物。具体地讲，该组合物为包含(a) HIV蛋白酶抑制 剂，(b)药学上可接受的有机溶剂和任选(C)表面活性剂的溶液。该组 合物可任选为硬明胶胶嚢包嚢或软弹性胶嚢(SEC)包嚢。
背景技术：
新药口服剂型潜在有效性的一种测定方法为口服给予该剂型后 观察其生物利用度。口服给药时，各种因素均可以影响药物的生物利 用度。这些因素包括水溶性、药物在胃肠道的吸收、剂量强度(dosage strength)和首过效应。在这些因素中最重要的因素之一为水溶性。若 药物水溶性差，人们常常试图将该药物制成水溶性增加的盐或其它衍 生物。若确定该药物的盐或其它衫f生物具有良好的水溶性时，那么一 般认为该盐或衍生物的水溶液制剂将具有最佳口服生物利用度。然后 将该药物口服溶液制剂的生物利用度作为标准的或理想的生物利用度 用以测定其它口服剂型的生物利用度。
由于各种原因如病人的顺应性和掩盖味道，所以通常优选固体剂 型像胶嚢剂而不选液体剂型。然而，药物的口服固体剂型通常比药物 的口服溶液生物利用度低。开发适当的胶嚢剂的一个目标是为了使药 物的生物利用度尽可能接近该药物口服溶液制剂已证明的理想的生物 利用度。
最近我们证明HIV蛋白酶抑制化合物可以用于HIV蛋白酶的体外 和体内抑制、可以用于抑制HIV(人免疫缺陷病毒)感染并可用于治疗 AIDS (获得性免疫缺陷综合征)。HIV蛋白酶抑制化合物的一般特征为
具有较差的口服生物利用度，因此仍然需要开发具有适当的生物利用
度、稳定性和可接受的副作用的HIV蛋白酶抑制剂的改进的口服剂型。
HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括N- (2 (R)-羟基-1 (S) - (2， 3-二 氢化茚基)-2 (R)-苯曱基-4 (S)-羟基-5- (1- (4- (3-吡啶基甲基)-2 (S) -N，- (叔丁基曱酰氨基)-哌溱基))-戊酰胺(即indinavir)及其相关化合 物，公开于欧洲专利申请号EP 541168 (1993年5月12曰公开)和美 国专利号5,413,999 (1995年5月9日授权)，在此引入二者作为参考； N-叔丁基-十氢-2- [2 (R)-羟基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-会啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS， 8aS)-异会啉-3 (S)-曱酰胺(即p塞会 努佛)及其相关化合物，公开于美国专利号5, 196,438 (1993年3月23 曰授权)，在此引入作参考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酰基- (L) -Val- (L) -Phe-吗啉-4-基酰胺及其相关化合物，公 开于欧洲专利申请号EP 532466 (1993年3月17日公开)，在此引入 作参考；l-萘氧基乙酰基-p-曱硫基-Ala-(2S， 3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1, 3-p塞唑烷-4-叔丁基酰胺(即1-萘氧基乙酰基-Mta-(2S， 3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu) 、 5-异会啉氧基乙酰基-j3-曱硫基-Ala-(2S， 3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1， 3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即 iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu)及其相关化合物，公开于欧洲专利申请号 EP 490667 (1992年6月17曰公开)和Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992),在此引入二者作参考；[lS-[lR'0O，2Sl)-N'[3-[[[(1,1-二 曱基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-l-(苯甲基)丙基]-2- [ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(即SC-52151)及其相关化合物， 公开于PCT专利申请号WO 92/08701 (1992年5月29日公开)和PCT 专利申请号W0 93/23368 (1993年11月25日公开)，在此引入二者作 参考；
(即VX-478)及其相关化合物,公开于pcT专利申请号wo 94/05639 (1"4年3月l7日公开)，在此引入作参考；
(即DMP-323)或
及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO "/07128 (1993年4月 l5曰公开)，在此引入作参考；
<formula>formula see original document page 11</formula>(即AG1343 (nelfinavir))公开于PCT专利申请号WO 95/09843 (1995 年4月13曰公开)和美国专利号5，484，926 (1996年1月16日授权)， 在此引入二者作参考；
<formula>formula see original document page 11</formula>(即BMS186318)公开于欧洲专利申请号EP 580402 (1994年l月26日 公开)，在此引入作参考；<formula>formula see original document page 11</formula>
(即SC-55389a)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号9506061 (1"5年3月2日公开)，在此引入作参考和关于人类反转录病毒及相
关感染的第二届国家会议(华盛顿，D. C. ， 1995年1月29日-2月2 曰)；Session 88;和
(即BILA 1096 BS)及其相关化合物，公开于欧洲专利申请号EP 560268 (l"3年9月l5日公开)，在此引入作参考；和
(即U-140690)及其相关化合物，公开于PCT专利申请号WO 9530670 (1"5年11月l6日公开)，在此引入作参考；或上述任何化合物的药 学上可接受的盐。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它实例包括式I化合物及其相关化合 物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 12</formula> 其中Ri为低级烷基，R2和R3为苯基,公开于PCT专利申请号W0 94/14436 (1994年7月7日公开)和美国专利号5，541，206 (1996年7月30日 授权)，在此引入二者作参考。式I化合物可用于抑制HIV感染，因此 可以用于治疗AIDS。
特别是已经发现式II化合物作为HIV蛋白酶的抑制剂特别有效:
II
最优选的式II化合物为(2S， 3S， 5S)-5-(N-(N-((N-曱基-N-((2-异丙基-4-噻唑基) 甲基-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2- (N- ((5-噻唑 基)曱氧基羰基)氨基)-l， 6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir;化合物 III)或其药学上可接受的盐。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它实例也包括式IV化合物及其相关化 合物或其药学上可接受的盐
其中R!为苄基，R2为千基或低级烷基，R3为低级烷基，Rs为:
,公开于美国专利申请号08/572, 226 (1996年12月13日提交)和美 国专利申请号08/753,201 (1996年11月21日提交)和国际专利申请 号WO97/21685 (1"7年6月l9日公开)，在此引入所有这些作参考。
优选的化合物为式IV化合物，其中R!和R2为千基，R3为异丙基,
Rs为
O
最优选的式IV化合物为(2S, 3S， 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙酖 基)氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氬-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己烷(化合物V)或其药学上可接受的盐。化合物V的制备 方法公开于美国专利申请号08/572,226 (1996年12月13日提交)和
美国专利申请号08/753,201 (1996年11月21日提交)和国际专利申 请号W0 97/21685 (1997年6月19日公开)。
在pH"时，化合物III的氷溶解度约为6|ag/ml。这样的值为水 溶性极差，因此预期游离碱形式的化合物III将具有非常低的口服生 物利用度。事实上，当以胶嚢剂型的非配制固体给药时，游离碱形式 的化合物III在以5mg/kg的口服剂量给予狗后的生物利用度小于2c/0。
化合物III的酸加成盐(如双盐酸盐、双对曱苯磺酸盐、双曱磺酸 盐等)的水溶解度〈0. lmg/ml。它專交游离碱的溶解度只略有提高。如此 低的水溶解度使得以水溶液形式给予化合物III酸加成盐的治疗量很 不实际。而且，从此低水溶性观点来看，以胶嚢剂型的非配制固体给 予狗5mg/kg 口服剂量的化合物III的双对曱苯磺酸盐时得到小于2% 的生物利用度也就不足为奇了。
为了获得化合物III的适当的口服剂型，化合物III的口服生物 利用度应该至少为20%。优选该剂型化合物III的口服生物利用度应 该大于约40%、更优选大于约50%。
尽管预计部分药物在有机溶剂中具有良好的溶解性，但是此溶液 口服给药后具有良好的药物生物利用度却不是必然的。我们发现化合 物III在药学上可接受的有机溶剂中具有良好的溶解性，并且在这些 溶剂中的溶解性在药学上可接受的长链脂肪酸的存在下可以得到增 加。以包嚢剂型(软弹性胶嚢或硬明胶胶嚢)给予所述溶液可以提供高 达约60%或更高的口服生物利用度。
本发明的公开
根据本发明，提供为溶液的药用组合物，该组合物包含 (a) HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选式II 或IV化合物或遂会努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，更优 选式III或V化合物或p塞壹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478,或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选
式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的组 合，或更优选式III化合物或nelfinavir与另 一种HIV蛋白酶抑制剂 (优选式V化合物或p塞喹努佛或indinavir或nelf inavir或VX—478) 的组合)，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括药学上可接受的长链脂肪 酸或药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇的混合物， 并任选
(c) 药学上可接受的表面活性剂。
在上述溶液组合物中，优选的单独的HIV蛋白酶抑制剂化合物为 式111或V化合物或p塞会努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478。 在上述组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂的组合为式III化合物与 式V化合物、式III化合物与噻会努佛、式III化合物与indinavir、 式III化合物与nelfinavir、式III化合物与VX-478、 nelfinavir 与式V化合物、nelfinavir与參唾努佛、nelfinavir与indinavir、 nelfinavir与VX-478。
根据本发明，也提供为溶液的药用组合物，该组合物包含
(a) HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选式11 或IV化合物或p塞会努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478,更优 选式III或V化合物或瘗喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478,或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选 式IV化合物或p塞全努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的组 合，或更优选式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂 (优选式V化合物或p塞会努佛或indinavir或nelf inavir或VX-478)的 组合)，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括药学上可接受的长链脂肪 酸或药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇的混合物， 并任选
(c) 药学上可接受的表面活性剂，其中所述溶液在软弹性明胶胶囊
(SEC)或硬明胶胶嚢中包嚢。
在上述包嚢溶液组合物中，优选的单独的HIV蛋白酶抑制剂化合 物为式III或V化合物或蓬喹努^弗或nelfinavir或indinavir或 VX-4<78。在上述组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂的组合为式III 化合物和式V化合物、式III化合物和p塞喹努佛、式III化合物和 indinavir、式III化合物和nelf inavir、式III化合物和VX-478、 nelf inavir和式V化合物、nelf inavir和蓬唾努佛、nelf inavir和 indinavir、 nelfinavir和VX-478。
本发明的溶液组合物也可以包括用于化学稳定性的抗氧剂(例如 抗坏血酸、BHA(丁基化的羟基苯曱醚)、BHT (丁基化的羟基甲苯)、维 生素E、维生素E PEG 1GQ0琥珀酸酯等)。
本发明的组合物(溶液或包嚢溶液)可以提供HIV蛋白酶抑制剂的 改进的口服生物利用度。具体地i井，与非制剂的化合物III (碱)或非 制剂的化合物111 (酸加成盐)相比，本发明的组合物(溶液或包嚢溶 液)可以提供化合物III的改进的口服生物利用度。
在此所用术语"药学上可接受的长链脂肪酸"指在室温下为液体 的d广C"的饱和、单不饱和或二不饱和羧酸。优选的长链脂肪酸为在 室温下为液体的d「C2。的单不饱羧酸。最优选的长链脂肪酸为油酸。
在此所用术语"药学上可接受的醇"指在室温(约2(TC)下为液体 的醇，如乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcuto^, Gattefosse， Westwood, NJ 07675)、千醇、甘油、聚乙二醇200、聚 乙二醇300、聚乙二醇400等。优选的药学上可接受的醇为乙醇或丙 二醇或它们的混合物。
在此所用术语"药学上可接受的表面活性剂"指药学上可接受的 非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(像聚氧乙烯甘油三聚 蓖麻油酸酯或聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL， BASF Corp.)或聚氧 乙烯甘油羟基硬脂酸酯(Cremophor RH 40 (聚乙二醇40氢化蓖麻油)) 或Cremophor③RH 60 (聚乙二醇60氬化蓖麻油)BASF Corp.等)或环氧
乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物
或聚氧乙烯聚丙二醇，如Poloxamer⑧124、 Poloxamer 188、 Poloxamer 237、 Poloxamer 388、 Poloxamer 407等(BASF Wyandotte Corp);或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脱 水山梨醇单油酸酯(Tween 8 0)、聚氧乙烯(2 0)脱水山梨醇单硬脂酸酯 (Tween 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧 乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)等)等；或脱水山梨醇脂肪 酸酯(包括脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈 酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯等)。优选的药学上可接受的表面活性剂为 聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL， BASF Corp.)、聚氧乙烯(20)脱水 山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯 (Tween⑧80)或脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇油酸酯。最优选的药 学上可接受的表面活性剂为聚烃氣基35蓖麻油(Cremophor EL， BASF Corp.)。
优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选式II 或IV化合物或p塞会努佛或nelfinavir或indinavir或，更优选式III 或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir,或最优选式III 或V化合物)；或式II化合物或nelf inavir与另一种HIV蛋白酶抑制 剂(优选式IV化合物或p塞喹努佛或indinavir或nelf inavir,或更优 选式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式V 4匕合物或p塞唾努佛或indinavir或nelfinavir)的纟且合)，或最优选式 III化合物和式V化合物的组合)，其量为溶液总重量的约1°/。-约 50°/。(优选约1%-约40%;更优选约10°/ -约40%;最优选约15%-约 40%)，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括a)药学上可接受的长链
脂肪酸，其量为溶液总重量的约20%-约99%(优选约30%-约70%;更
优选约40%-约60%);或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(l)药学上可 接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20%-约99%(优选约30% -约70%;更优选约40%-约60%),和(2)药学上可接受的醇，其量为 溶液总重量的约0% -约15% (优选约6% -约12W
和
(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0%-约 40% (优选约2% -约20%;最优选约5% -约15%)。在本发明优选的实施 方案中，该溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包嚢。
优选药学上可接受的有机溶剂包括溶液总重量的约50% -约 99°/。。更优选药学上可接受的有机溶剂或药学上可接受的有机溶剂的混 合物包括溶液总重量的约50%-约75%。
优选的药学上可接受的溶剂包括(l)药学上可接受的长链脂肪 酸，其量为溶液总重量的约40%-约70%，和(2)乙醇或丙二醇，其量 为溶液总重量的约1%-约15°/。；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶 液总重量的约1%-约15°/。。更优选药学上可接受的溶剂包括(l)药学 上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约40%-约70%，和(2) 乙醇，其量为溶液总重量的约10°/ -约12%;或丙二醇，其量为溶液总 重量的约5°/。-约10%;或乙醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量 的约5%-约15%。甚至更优选药学上可接受的溶剂包括(l)油酸，其 量为溶液总重量的约40°/。-约70°/。，和(2)乙醇，其量为溶液总重量的 约10%-约12°/。；或丙二醇，其量为溶液总重量的约5%-约10%;或乙 醇和丙二醇的混合物，其量为溶液总重量的约10% -约15%。
在本发明的一个实施方案中，更优选的本发明的组合物为溶液， 它包含
(a) 溶液总重量的约1%-约30%的ritonavir (优选约5%-约25%),
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪 酸，其量为溶液总重量的约40% -约99% (优选约30% -约70%，更优选 约40%-约60W,或(ii)为下列(l)和(2)的混合物(1)药学上可接
受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约40% -约99% (优选约30% -约70%，更优选约40%-约60%)， (2)药学上可接受的醇，其量为溶液 总重量的约0% -约15% (优选约6% -约12%),和 (c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0%-约20% (优选约5%-约10°/。)。在本发明更优选的实施方案中，所述溶液在软 弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶囊中包嚢。
甚至更优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) 溶液总重量的约1% -约30% (优选约5% -约25%)的ritonavir ,
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(i)油酸，其量为溶液总重 量的约15% -约99% (优选约30°/。-约70°/。，更优选约40% -约60%),或 (ii)为下列(1)和(2)的混合物:(1)油酸，其量为溶液总重量的约15% -约99% (优选约30% -约70°/。，更优选约40% -约60%), (2)乙醇，其 量为溶液总重量的约0%-约12% (优选约10°/。-约12%);或丙二醇， 其量为溶液总重量的约0% -约10% (优选约5% -约10%);或它们的混 合物，其量为溶液总重量的约0% -约15% (优选约10% -约15%)，和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0% -约20% (优选约 5%-约10°/。)。在本发明甚至更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性 明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包囊。
最优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) 溶液总重量的约20%的ritonavir,
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约62°/。-约64°/。， (2)乙醇，其量为溶液总重量 的约10% -约12% (优选约12%)，和
(c) 聚烂氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约6%。在本发明最优选 的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 05%。
另一个最优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) 溶液总重量的约20%的ritonavir,
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约65%， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%,和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约5°/。。在本发明最优选 的实施方案中，所述溶液在软弹汁生明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。
另一个最优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) 溶液总重量的约20%的ritonavir,
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约60%， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%，和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为'溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。
另一个最优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) 溶液总重量的约20%的ritonavir,
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约70%, (2)其量为溶液总重量的约5°/ 的乙醇 和其量为溶液总重量的约5%的丙二醇的混合物。在本发明最优选的实 施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包嚢，且 该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的雍基曱苯))，其量为溶液总 重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01°/ -约0. 05%)。
在本发明的另一个实施方案中，更优选的本发明的组合物为溶 液，它包含
(a) (2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙醜基)氨基-3-羟基-5- [2S-
(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约1% -约50% (优选约5% -约35%)，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪 酸，其量为溶液总重量的约20% -约99°/。(优选约30% -约70%,更优选 约40%-约65W，或(ii)为下列(l)和(2)的混合物(1)药学上可接 受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20% -约99°/。(优选约30%-约70%,更优选约40%-约65%)， (2)药学上可接受的醇，其量为溶液 总重量的约0%-约15% (优选约6%-约12%)，和
(c) 药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0%-约40% (优选约2%-约20%，优选约5%-约15%)。在本发明更优选的实施方 案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包嚢。
更优选的本发明的组合物为溶液，它包含
(a) (2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5- [2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-l， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约1%-约50%(更优选为约5%-约35%),
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的 约20% -约99% (优选为约30% -约70%，更优选约40% -约65%);或(i i) 为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约20%-约99°/。(优选为约30% -约70%,更优选约40% -约65%) ， (2)乙醇，其量 为溶液总重量的约0%-约12%(优选为约10%-约12W;或丙二醇，其 量为溶液总重量的约0% -约10% (优选为约5% -约10%);或它们的混 合物，其量为溶液总重量的约0"/。-约15%(优选为约5%-约15%，最优 选约10%);和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0%-约20°/。(优选为约 5%-约10 /。)。在本发明甚至更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性 明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包嚢。
最优选的本发明的组合物为溶液，它包含 (a) (2S, 3S， 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-
(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1, 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约30%,
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混会物:(1)油 酸，其量为溶液总重量的约50%， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%，和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10°/。。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01°/。-约0. 05%)。
在本发明的另 一个实施方案中，本发明更优选的组合物为溶液， 它包含
(a) 其量为溶液总重量的约1°/。-约30% (优选约5% -约25%)的 ritonavir和其量为溶液总重量的约1% -约50% (优选约5°/。-约45%) 的另 一种HIV蛋白酶抑制剂的混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪 酸，其量为溶液总重量的约10°/。-约98%(优选约30%-约70%，更优选 约40%-约65%)，或(ii)为下列(1)和(2)的混合物(1)药学上可接 受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20°/。-约98%(优选约30°/。-约70%，更优选约40°/。-约65%)， (2)药学上可接受的醇，其量为溶液 总重量的约0%-约15% (优选约6%-约12W，和
(c) 药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0°/。-约20% (优选约5%-约10%)。在本发明更优选的实施方案中，所述溶液在软 弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包嚢。
本发明甚至更优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约1% -约30% (优选约5°/。-约25%)的 ritonavir和其量为溶液总重量的约1%-约50% (优选约5% -约40°/。) 的另一种HIV蛋白酶抑制剂的混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的
约10%-约98%(优选约30°/。-约70%，更优选约40°/。-约65°/。)，或(ii) 为下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为溶液总重量的约10°/。-约98%(优选约30%-约70°/。，更优选约40%-约65%), (2)乙醇，其量 为溶液总重量的约0% -约12% (优选约10% -约12%);或丙二醇，其 量为溶液总重量的约0% -约10% (优选约5% -约10%);或它们的混合 物，其量为溶液总重量的约0%-约15°/。(优选约10%-约15%);和 (c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0% -约20% (优选约 5%-约10°/。)。在本发明甚至更优选的实施方案中，所述溶液在软弹性 明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包囊。
本发明最优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约1°/。-约30% (优选约5°/。-约25%)的 ritonavir和其量为溶液总重量的约1%-约50% (优选约5% -约40%) 的(2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1 ， 6-二苯基己烷的混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约10% -约88% (优选约40% -约65%) ， (2)乙 醇，其量为溶液总重量的约10%;和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。
本发明另一个最优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约1°/。 _约30% (优选约5% -约25%)的 ritonavir和其量为溶液总重量的约1% -约50% (优选约5°/。-约40%) 的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1, 6-二苯基己烷的混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约10% -约88% (优选约40% -约65%), (2)丙
二醇，其量为溶液总重量的约5°/。-约10% (优选约6% -约8%);和 (c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基甲苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01°/。-约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。 本发明最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约5%的ritonavir和其量为溶液总重量的约 30°/。的(2S， 3S, 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合 物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约45%， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%;和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优逸BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 03% —约0. 05°/。)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约15°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的 约15°/。的(2S， 3S， 5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己烷的 混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约50°/。， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%,和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶囊中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为
溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 03% -约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的ia合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约15°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的 约5%的(2S， 3S， 5S)-2-(2, 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氬-嘧啶-2-S同基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己烷的 混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约60%, (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%，和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 03°/ -约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约10°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的 约20%的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氮-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1 ， 6-二苯基己烷的 混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约50%， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%;和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 03% -约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含 (a)其量为溶液总重量的约13%的ritonavir和其量为溶液总重量的 约17%的(2S， 3S， 5S)-2-(2, 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-
US-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1,6-二苯基己烷的
混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约50%, U)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%，和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为;容液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 03% -约0. 05°/。)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约6. 0%的ritonavir和其量为溶液总重量的 约24%的(2S， 3S, 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1, 6-二苯基己烷的 混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约52. 5%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%,和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基甲苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约5%的ritonavir和其量为溶液总重量的约 25%的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1 ， 6-二苯基己烷的混合 物，和
(b) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%,它们在药学上 可接受的有机溶剂中，该有机溶剂包括下列(1)和(2)的混合物(1)油
酸，其量为溶液总重量的约52. 5%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%。在本发明最优选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢 (SEC)或硬明胶胶囊中包嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基 化的羟基曱苯))，其量为溶液总重量的约0. 01%-约0. 08°/。(优选约 0. 01%-约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约8°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的约 24°/。的(2S, 3S， 5S)-2-(2, 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基)氨基-1 ， 6-二苯基己烷的混合 物，和
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(l)油 酸，其量为溶液总重量的约50. 5%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%,和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10°/。。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08°/。(优选约0. 01°/。-约0. 05°/。)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约8. 25°/。的ritonavir和其量为溶液总重量 的约22%的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-l，6-二苯基己烷 的混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约52.25%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%;和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为^^液总重量的约10°/。。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的幾基曱苯))，其量为
溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01°/。-约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的ia合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约5%的ritonavir和其量为溶液总重量的约 30°/。的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1, 6-二苯基己烷的混合 物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约47. 5%, (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%,和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为;容液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01°/。 _约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约13°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的 约17%的(2S, 3S， 5S)-2-(2, 6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己烷的 混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约52. 5%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%;和
(c) 聚烃氧基35茺麻油，其量为溶液总重量的约10°/。。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01°/。-约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含 (a)其量为溶液总重量的约15°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的 约15%的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-
US-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1, 6-二苯基己烷的
混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂,它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约52.5%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%，和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为'溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 嚢，且该溶液也包含抗氧剂(优选別T (丁基化的羟基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% -约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。
本发明另一个最高度优选的组合物为溶液，它包含
(a) 其量为溶液总重量的约10°/。的ritonavir和其量为溶液总重量的 约20°/。的(2S， 3S， 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的 混合物，
(b) 药学上可接受的有机溶剂,它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约52. 5%， (2)丙二醇，其量为溶液总重量的 约7. 5%,和
(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。在本发明最优 选的实施方案中，所述溶液在软弹性明胶胶嚢(SEC)或硬明胶胶嚢中包 囊，且该溶液也包含抗氧剂(优选BHT (丁基化的轻基曱苯))，其量为 溶液总重量的约0. 01% _约0. 08% (优选约0. 01% -约0. 05%)。
在本发明的组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂选自 ritonavir、 (2S， 3S, 5S) -2-(2, 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己 烷、indinavir, p塞喹努佛、nelf inavir和VX-478。
在本发明的组合物中，优选的HIV蛋白酶抑制剂的组合包括 ritonavir和(2S， 3S， 5S)-2-(2, 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基 -5-[2S-(1-四氬-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二苯基己
烷、ritonavir和indinavir、 ritonavir和p塞壹努佛、ritonavir和 nelfiiiavir、rito謂ir和VX-478、逸查努佛和nelf inavir、 indinavir 和nelfi謂ir、 nelf inavir和(2S, 3S， 5S)-2-(2， 6-二甲基苯氧基乙醃 基)氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1, 6-二苯基己烷以及nelfinavir和VX-478。
在包含ritonavir和(2S, 3S, 5S)-2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基) 氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3_曱基丁酰基]氨基-l， 6-二苯基己烷的混合物的组合物中，ritonavir与(2S， 3S， 5S)-2-(2,6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮 基)-3-曱基丁酰基]氨基-1， 6-二笨基己烷的重量比为约1: 16至约 5:1(优选约1:8至约3:1)。
式I、 II和IV化合物含有两个或多个不对称碳原子，因此可以存 在纯的非对映体、非对映体的混合物、非对映的外消旋物或非对映外 消旋物的混合物。本发明意欲包4舌所有的异构体形式。在此所用术语 "R"和"S"构型由IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30中所定义。
优选的式11化合物的异构体为(2S， 3S， 5S) -5- (N- (N- ((N-曱基-N- ( (2-异丙基-4-噻唑基)曱基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2- (N-((5-噻唑基)曱氧基羰基)氨基)-1， 6-二苯基-3-羟基己烷(化合物 III)。优选的式IV化合物的异构体为(2S, 3S， 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧 基乙酰基)氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基] 氨基-1， 6-二苯基己烷(化合物V)。
在此所用术语"低级烷基"指具有1 - 6个碳原子的直链或支链烷 基，包括(但不限于)曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、正戊基、l-曱基丁基、2,2-二曱基丁基、2-曱基戊基、2,2-二曱基丙基、正己基等。
HIV蛋白酶抑制化合物可以以由无才几酸或有机酸衍生的盐的形式
使用。这些盐包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸 盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯》黄酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸 盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基疏酸盐、乙 磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马 酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢捵酸盐、2-羟基-乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、 乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴酸 盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-笨基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、 丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、石危氰酸盐、对-曱苯磺酸盐和十一酸 盐。而且，碱性含氮的基团可以用下列的低级烷基卣化物季铵化甲 基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯， 如硫酸的二曱酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卣化物，如庚基、 十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基 卣化物如千基和苯乙基的溴化物等。由此可获得水或油溶性或分散产 物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如无机 酸像盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸像草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。 其它的盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁或与有机碱形成 的盐。
软弹性明胶胶嚢本身的组成和制备是本领域熟知的。软弹性明胶 胶嚢的组成一般包括约30% -约5 0% (重量)的明胶NF、约10% -约 40% (重量)的增塑剂或增塑剂和约25°/。-约40% (重量)的水的混合物。 用于制备软弹性明胶胶嚢的增塑剂为甘油、山梨醇或山梨醇衍生物(如 特殊的山梨醇等)或丙二醇等或者为这些物质的组合。
软弹性明胶胶嚢材料也可以包括添加剂如防腐剂、遮光剂、颜 料、染料或矫味剂等。
可使用各种方法生产和填充^l弹性明胶胶嚢，如无缝胶嚢方法、 旋转方法(由Scherer开发)或用Liner机或Accogel才几的方法等。各 种生产机器可以用于生产胶嚢。
一般软弹性明胶胶嚢通过下列制备(1)制备胶块，(2)对填充材料 进行包嚢(成型、填充、密封胶嚢)，并(3)软胶干燥。
在胶块制备过程中，将胶块的组分(一般为明胶、水和增塑剂)混 合形成均一的绒毛状物(fluff) 。 ^^合后，将绒毛状胶块优选在真空中 融化，然后将融化的胶块转移至加热的接受器中。向融化的胶块中加 入着色剂或其它添加剂，融化混合至均一。
一种方法为用旋转冲^^莫包囊i殳备对液体胶囊填充物进行包嚢。一 般而言，将两条胶条送入两个旋转的冲模之间。这些沖模含有成对的 袋以形成软胶形状并提供密封。此时，两个沖模半袋排列，将填充材 料通过两条胶条间的包嚢楔注入。由于两个冲模之间的压力和施加于 包嚢楔的热量而形成软胶嚢并密封。
最后将填充的软胶嚢干燥。在一种方法中，首先将填充的軟胶囊 置于低湿度、增压空气环境下的旋转干燥器中。干燥过程的最后步骤 为从旋转干燥器上取出填充的软胶囊并将它们以单层置于浅的干燥盘
上，通入低于50°/。相对湿度的低湿度空气。将软胶转移至深的保存盘 中终止干燥过程。
优选的软弹性明胶胶嚢由R. P. Scherer Corp.生产。 硬明胶胶嚢可购自Capsugel， Greenwood, SC和其它的供应商。
胶嚢用人工填充或用胶嚢填充机填充。目的填充体积/重量取决于填充
溶液的性能和所需剂量大小。
一般而言，可以通过下列方法制备本发明的组合物。于室温下， 将药学上可接受的长链脂肪酸和药学上可接受的醇以及抗氧剂混合。
加入HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的混合物并搅拌至溶解。
在混合下加入药学上可接受的表面活性剂。将提供所需剂量的HIV蛋
白酶抑制化合物所需的适当体积的混合物装填于硬明胶胶嚢或软弹性
明胶胶嚢中。
用下列实施例进一步说明本发明。
实施例l(非配制胶嚢)
将相当于5mg/kg剂量的化合物III(游离碱)置于硬明胶胶嚢(灰 色，0号)。将这些胶嚢与10ml水一起给予禁食的狗。 实施例2 (胶嚢)
将相当于5mg/kg剂量的化合物III (游离碱)置于硬明胶胶囊(灰 色，0号)。将这些胶嚢与10ml水一起给予非禁食的狗。 实施例3 (胶嚢)
将相当于5mg/kg剂量的化合物111的双对曱苯磺酸盐填充于硬明 胶胶嚢(灰色，0号)。将这些胶嚢与10ml水一起给予禁食的狗。
实施例4 (胶嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP， 200标准强度) 10
油酸，6321， NF 69.99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例5 (胶嚢)
组分 °/。(重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP， 200标准强度) 10
Tween 80 (NF) 5
油酸，6321, NF 64. 99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例6 (胶嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP， 200标准强度) 10
Tween 20 (NF) 5
油酸，6321， NF 64. 99
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.01
实施例7 (胶嚢或SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 5
油酸，6321, NF 64.99
丁基化的羟基曱苯(BHT), NF 0.01
向混合罐中通入氮气。将油酸(649. 9g)和乙醇(100g)在该罐中混 合。将该溶液加热至约33。C(28-37。C)并维持在该温度下。将丁基化 的羟基曱苯(O. lg)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中緩慢加 入ritonavir (200g),混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35 蓖麻油(50g)并混合。停止加热，将该溶液冷却至室温(20 - 30°C)。将 产生的溶液装填入软弹性胶嚢中(0. 5g溶液/SEC)得到每个SEC的 ritonavir剂量为lOOmg或1. Og溶液/SEC每个SEC的ritonavir剂量 为200mg。
实施例8 (胶嚢)
组分 °/。(重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 4. 5
脱水山梨醇单油酸酯 0.5
油酸，6321， NF 64.99
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.01
实施例9 (胶嚢或SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP, 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 59. 99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
向混合罐中通入氮气。将油酸(599. 9g)和乙醇(100g)在该罐中混 合。将该溶液加热至约33°C (28-37。C)并维持在该温度下。将丁基化 的羟基曱苯(O. lg)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向该罐中緩慢加 入ritonavir (200g),混合至该'溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35 蓖麻油(10 0g)并混合。停止加热，将该溶液冷却至室温(2 0 - 3 (TC)。 将所得的溶液装填入软弹性胶嚢中(0. 5g溶液/SEC)得到每个SEC的 ritonavir剂量为lOOmg或1. Og溶液/SEC每个SEC的ritonavir剂量 为200mg。
实施例10 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 20
乙醇(USP， 200标准强度) 12 聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 6
油酸，6321， NF 61.95
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.05
向混合罐中通入氮气。称出乙醇(118g)置于罐中并通入氮气。将 乙醇(2g)和丁基化羟基曱苯(0.5g)加至第二混合罐中，于氮气下混合 至均一。将主混合罐设置于28°C (范围23 - 33°C)。向主混合罐中加入 油酸(614. 5g)，开始混合。在混合下向主混合罐中加入ritonavir (200g)，混合至均一。向该主混合罐中加入乙醇和乙醇/丁基化羟基曱
苯混合物，混合至澄清。向主混合罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(60g)。 再向主混合罐中加入油酸(&),混合至澄清。将产生的溶液过70目筛 或精细滤膜，包囊前于2-8"C、氮气下储存。将产生的溶液装填于软 弹性胶嚢(1000mg溶液/SEC)得到每个SEC的ritonavir剂量为200mg 或(500mg溶液/SEC)每个SEC的ritonavir剂量为lOOmg。
实施例11 (SEC)
组分 °/。(重量)
化合物V (游离石咸) 30
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321, NF 49.99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
向混合罐中通入氮气。将油酸(499. 9g)和乙醇(100g)在该罐中混 合。将丁基化的羟基曱苯(O. lg)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向 该罐中緩慢加入化合物V (300g),混合至该溶液澄清。向该罐中加入 聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。将产生的溶液装填入软弹性胶嚢中 (0. 333g溶液/SEC)得到每个SEC的化合物V剂量为lOOmg或(0. 667g 溶液/SEC)每个SEC的化合物V剂量为200mg 。
实施例12(胶嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离械) 9
化合物V (游离碱) 27
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 43.99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例13(月交嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 7.5
化合物V (游离碱) 30
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 42.49
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.01
实施例14(胶嚢)
组分 °/。(重量)
ritonavir (游离碱) 17.5
化合物V (游离碱) 17.5
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321, NF 44.99
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.01
实施例15(胶嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 14
化合物V (游离碱) 28
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 37. 99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01实施例16(胶嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 9
化合物V (游离石威) 27
乙醇(USP, 200标准强度) 5
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321 ， NF 48.99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例17(月交嚢)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 7. 5
化合物V (游离碱) 30
乙醇(USP， 200标准强度) 5
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321, NF 47.49
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例18 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 5
化合物V (游离碱) 30
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 44.99
丁基化的羟基曱苯(BHT), NF 0.01
向混合罐中通入氮气。将油酸(449. 9g)和乙醇(100g)在该罐中混 合。将丁基化的羟基甲苯(O. lg)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向
(重量)
15
15
10
10 49. 99 0. 01
该罐中緩慢加入ritonavir (50g)，混合至该溶液澄清。向该罐中緩 慢加入化合物V (300g),并混合至溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基 35蓖庥油(100g)并混合。将产生的溶液于2 - 8'C储存至装填入软弹性 胶嚢中。
实施例19A(SEC)
组分
ritonavir (游离碱) 化合物V (游离石成) 乙醇(USP， 200标准强度) 聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 油酸，6321， NF 丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 向混合罐中通入氮气。将油酸(499. 9g)和乙醇(100g)在该罐中混 合。将丁基化的羟基曱苯(O. lg)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向 该罐中緩慢加入ritonavir (150g)，混合该溶液至澄清。向该罐中緩 慢加入化合物V (150g),并混合至溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基 35蓖麻油(100g)并混合。将产生的溶液装填入软弹性胶嚢中(1. 0g溶 液/SEC),得到每个SEC中ritonavir和化合物V的剂量各为150mg。 实施例19B(SEC)
组分
ritonavir (游离械) 化合物V (游离碱) 乙醇(USP， 200标准强度) 聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 油酸，6321， NF 丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF
(重量) 15 15 10
5
54. 99 0. 01
实施例20 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 15
化合物V (游离碱) 5
乙醇(USP， 200标准强度) 10
聚烃氧基35荒麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 59.99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例21 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 10
化合物V (游离碱) 20
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 52.47
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT) , NF 0.03
实施例22 (SEC)
组分 °/。(重量)
ritonavir (游离碱) 10
化合物V (游离碱) 20
丙二醇(USP) 6
油酸，6321, NF 53.97
聚烃氧基35荒麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例23 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 11
化合物V (游离碱) 22
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 49.47
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例24 (SEC)
组分 °/ (重量)
ritonavir (游离碱) 9
化合物V (游离石威) 27
丙二醇(USP) 7. 5
油酸，6321， NF 46.47
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例25 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 6. 5
化合物V (游离碱) 32.5
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 43.47
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例26 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 4.4
化合物V (游离碱) 35
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 53.07
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.03
实施例27 (SEC)
组分 °/ (重量)
ritonavir (游离威) 5
化合物V (游离碱) 30
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 47.47
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0,03
实施例28 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 5
化合物V (游离碱) 30
丙二醇(USP) 6
油酸，6321, NF 48. 97
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例29 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 10
化合物V (游离碱) 20
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321, NF 52.47
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
向混合罐中通入氮气。将油酸(524. 7g)和丙二醇(75g)在该罐中 混合。将丁基化的羟基曱苯(O. 3g)加至该罐中，并混合至溶液澄清。 向该罐中緩慢加入ritonavir (100g)，混合该溶液至澄清。需要时适 当加热。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。向该罐中緩 慢加入化合物V (200g)，并混合至溶液澄清。需要时适当加热。将所 得溶液于2 - 8'C储存至装填入软弹性胶嚢。
实施例30 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 5.5
化合物V (游离碱) 33
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 43.97
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT) ， NF0. 03
% (重量)
6. 0 24
7. 5 52.47
10 0. 03
买施例31 (SEC)
组分
ritonavir (游离碱) 化合物V (游离碱) 丙二醇(USP) 油酸，6321, NF 聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF
向混^中通入氮气。将油酸(524. 7g)和丁基化的鋒基甲苯 (0. 3g)加入罐中并混合。向该罐中加入丙二醇(75. 0g)。向该罐中緩慢 加入ritonavir (60g),混合该溶液至澄清。需要时适当加热。向该 罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。向该罐中緩慢加入化合物 V (240g)，并混合至溶液澄清。需要时适当加热。将所得溶液装填入 软弹性胶嚢(l. Og溶液/SEC)，得到每个SEC 60mg剂量的ritonavir 和240mg的化合物V。
实施例32 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离械) 5
化合物V (游离i成) 25
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 52.47
聚烂氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例33 (SEC)
组分 》/。(重量)
ritonavir (游离碱) 8
化合物V (游离碱) 24
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321, NF 50.47
聚烃氧基35荒麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例34 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 8.25
化合物V (游离碱) 22
丙二醇(USP) 7.5
油酸，6321， NF 52.22
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.03
实施例35 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离刷 20
丙二醇(USP) 5
乙醇(USP， 200标准强度) 5
油酸，6321, NF 69. 99
丁基化的羟基曱苯(BHT)， NF 0.01
实施例36 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 10
化合物V(游离碱) 20
乙醇(USP, 200标准强度) 10
聚烂氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321, NF 49.99
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.01
向混^l中通入氮气。将油酸(499. 9g)和乙醇(75g)在该罐中混 合。将丁基化的羟基曱苯(O. lg)加至该罐中，并混合至溶液澄清。向 该罐中緩慢加入ritonavir (100g),混合该溶液至澄清。向该罐中緩 慢加入化合物V (200g),并混合至溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基 35蓖麻油(100g)并混合。适当加热。将产生的溶液于2 - 8'C储存至装
填入软弹性胶嚢。
实施例37 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 13
化合物V(游离碱) 17
乙醇(USP, 200标准强度) 10
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321, NF 49.99
丁基化的羟基曱苯(BHT), NF 0.01
实施例38 (SEC)
组分 ％ (重量)
ritonavir (游离碱) 13
化合物V(游离碱) 17
丙二醇(USP) 7.5
聚烃氧基35茺麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321， NF 52.47
丁基化的轻基甲苯(BHT)， NF 0.03
实施例39 (SEC)
组分 °/ (重量)
ritonavir (游离碱) 15
化合物V(游离碱) 15
丙二醇(USP) 7.5
聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL) 10
油酸，6321, NF 52.47
丁基化的羟基甲苯(BHT)， NF 0.03
实施例40
(2S， 3S，5S)-5-(N- (N-((N-曱基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)曱基-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2- (N- ((5-噻唑基)曱氧基羰基)氨基)-1, 6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir;化合物III)
根据下列专利申请所公开的方法制备化合物III:美国专利号 5,541,206 (1996年7月30日授4又)和美国专利申请号5， 491， 253 (1996年2月13日授权)、美国专利号5， 567， 823 (1996年10月22 曰授权)和美国专利申请号08/673, 445 (1996年6月28日提交)、美 国专利申请号08/673,445 (1996年6月28曰提交)和美国专利申请号 0S/862,951 (1"7年5月30日才是交)，所有这些在此引入作参考。
实施例41
(2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-雍基-5- [2S-(1 -四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]氨基-1 ， 6-二苯基己烷(化合物 V)
根据下列专利公开的方法制备化合物V:美国专利申请号08/753 (1996年11月21日提交)和国际专利申请号W0 97/21685 (1997年6 月19日公开)，所有这些在此引入作参考。
口服生物利用度研究方案
在给药前将狗(beagle狗，雌雄两性，体重7-14kg)禁食过夜，但 是随意供水。在给药前约30分钟，将100^ig/kg剂量的组胺皮下给予 狗。每只狗接受的单一固体剂型相当于5mg/kg的药物剂量。给药后随 即给予约10ml水。在下列时间取血样给药前、给药后O. 25、 0.5、 1.0、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8、 10和12小时。离心分离血浆和红细胞并 冷冻(-3(TC)至分析。通过对血浆样品液-液萃取后，经低波长UV检 测的反相HPLC测定原药浓度。通过梯形法由研究时间计算曲线下原药 的面积。通过将口服给药后曲线下的面积与单剂量静脉给药后获得的 曲线面积进行比较计算每种受试组合物的绝对生物利用度。用至少六
只狗评价每种胶嚢或胶嚢组合物；用每组狗的平均值报告结果。实施 例组合物的平均生物利用度示于表1。
表l
<formula>formula see original document page 49</formula>
上述数据表明溶液组合物较之非配制的化合物III可以提供更好 的生物利用度。而且，无论是硬明胶胶嚢还是软弹性胶囊包嚢的溶液 组合物均显示极大改善的生物利用度。
化合物i、 n、 in、 iv和v为Hiv蛋白酶抑制剂。它们可以用于
抑制HIV感染并因此可以治疗人AIDS。以单剂量或分剂量给予人的化 合物I、II或III的总日剂量可以为如每日每公斤体重0. 001-1000mg， 更优选为每公斤体重0. 1-50mg。以单剂量或分剂量给予人的化合物IV 或V的总日剂量可以为如每日每/i^斤体重0. 001-300mg，更优选为每 公斤体重0. 1-20mg。剂量单位组合物可以含有此量的亚剂量以组成曰 剂量。然而，可以理解特定病人的特殊剂量水平取决于多种因素，包 括年龄、体重、 一般身体状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、联 合用药以及治疗的疾病的严重程度。
前述仅仅是对本发明的说明，而不用于限制本发明于所公开的化 合物、方法和组合物。对本领域的技术人员而言显而易见的修改和变 化包括在本发明的范围和本质中，而这些在所附的权利要求中定义。
权利要求
1.为溶液的用于口服给药的药物组合物，它包含(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷，(b)药学上可接受的有机溶剂，它包括药学上可接受的长链脂肪酸，其选自室温下为液体的C12-C18的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸，或药学上可接受的长链脂肪酸与药学上可接受的醇的混合物，和(c)任选的药学上可接受的表面活性剂。
2. 4又利要求1的组合物，它包含(a) (2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5_ (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基)氨基-l， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约1% -约50%,(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪 酸，其选自室温下为液体的C12-C"的饱和、单不饱和以及二不饱和羧 酸，其量为溶液总重量的约20%-约99%;或(U)为下列(1)和(2)的混 合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20% -约99%， (2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0% -约15% ， 和(c) 药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0% -约40%。
3. 权利要求l的组合物，其中所述溶液在硬明胶胶嚢或软弹性明 胶胶嚢中包嚢。
4. 权利要求l的组合物，其中所述溶剂包括(1)药学上可接受 的长链脂肪酸，其选自室温下为液体的Cu-Cu的饱和、单不饱和以及 二不饱和羧酸，其量为溶液总重量的约40%-约70%;和(2)乙醇或 丙二醇，其量为溶液总重量的约1%-约15°/ ，或乙醇与丙二醇的混合 物，其量为溶液总重量的约1% _约15%。
5. 权利要求l的组合物，其中所述溶剂包括(1)药学上可接受 的长链脂肪酸，其选自室温下为液体的Cu-d8的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸，其量为溶液总重量的约40%-约70%;和(2)其量为 溶液总重量的约10%-约12%的乙醇，或其量为溶液总重量的约5°/。-约10%的丙二醇，或其量为溶液总重量的约5°/。-约15%的乙醇与丙二 醇的混合物。
6. 权利要求l的组合物，其中所述溶剂包括(l)油酸，其量为溶 液总重量的约40%-约70%，和(2)其量为溶液总重量的约10 / -约12% 的乙醇，或其量为溶液总重量的约5%-约10%的丙二醇，或其量为溶 液总重量的约10%-约15%的乙醇与丙二醇的混合物。
7. 权利要求l的组合物，它包含(a) (2S， 3S, 5S)-2-(2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2S-a-四氢-嘧啶-2-S同基)-3-曱基丁酰基) 氨基-1, 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约1% -约50%,(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)药学上可接受的长链脂肪 酸，其选自室温下为液体的C『Cu的饱和、单不饱和以及二不饱和羧 酸，其量为溶液总重量的约20%-约99%;或(ii)为下列(1)和(2)的混 合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20% -约99%， (2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约0°/ -约15% , 和(c) 药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0% -约40%。
8. 权利要求7的组合物，它包含(a) (2S, 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5- (2S-(l-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-l， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约5% -约35%,(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(U药学上可接受的长链脂肪 酸，其选自室温下为液体的Cu-Cu的饱和、单不饱和以及二不饱和羧 酸，其量为溶液总重量的约30%-约70%;或(U)为下列(1)和(2)的混 合物(1)药学上可接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约30% -约70%, (2)药学上可接受的醇，其量为溶液总重量的约6% -约12% , 和(c)药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约2% _约20%。
9. 权利要求7的组合物，它包含(a) (2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5- (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-l， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约1%-约50%，(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的 约20°/ -约99%;或(ii)为下列(l)和(2)的混合物(l)油酸，其量为 溶液总重量的约20%-约99%, (2)其量为溶液总重量的约0%-约12% 的乙醇，或其量为溶液总重量的约0%-约10%的丙二醇，或其量为溶 液总重量的约0%-约15%的乙醇与丙二醇的混合物，和(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约0% -约20%。
10. 权利要求9的组合物，它包含(a) (2S， 3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)^-1， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约5% -约35%，(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括(i)油酸，其量为溶液总重量的 约30%-约70%;或(ii)为下列(l)和(2)的混合物(l)油酸，其量为 溶液总重量的约30%-约70%, (2)其量为溶液总重量的约10%-约12% 的乙醇，或其量为溶液总重量的约5%-约10%的丙二醇，或其量为溶 液总重量的约10%的乙醇与丙二醇的混合物，和(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约5% -约10%。
11. 权利要求7的组合物，它包含(a) (2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰基)氨基_3-羟基-5- (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基)氨基-l， 6-二苯基己烷，其量为 溶液总重量的约30%, (b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油 酸，其量为溶液总重量的约50%， (2)乙醇，其量为溶液总重量的约 10%,和(c) 聚烃氧基35蓖麻油，其量为溶液总重量的约10%。
12. 为溶液的药物组合物，其包含(a) ritonavir和HIV蛋白酶抑制化合物，(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括药学上可接受的长链脂肪酸或药 学上可接受的长链脂肪酸与药学上可接受的醇的混合物，和(c) 任选的药学上可接受的表面活性剂。
13. 为溶液的药物组合物，其包含(a) HIV蛋白酶抑制化合物或多个HIV蛋白酶抑制化合物的组合，(b) 药学上可接受的有机溶剂，它包括药学上可接受的长链脂肪酸或药 学上可接受的长链脂肪酸与药学上可接受的醇的混合物，和(c) 任选的药学上可接受的表面活性剂。
14. 4又利要求13的药物组合物，其中所述溶液包含式II或IV 化合物或遙会努佛或nelf inavir或indinavir或VX-478，或优选式 III或V化合物或逸查努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478,或 式II化合物或nelf inavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式IV化 合物或塞4:努佛或indinavk或nelfinavir或VX-478)的组合物，或 更优选式III化合物或nelf inavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选 式V化合物或蓬查努佛或indinavir或nelf inavir或VX-478)的组 合。
15. 权利要求13的药物组合物，其中所述溶液包含式III或V化 合物或噻喹努佛或nelf inavir或indinavir或VX-478,或式III与V 化合物的组合，或式III化合物与蓬唤努佛的组合，或式III化合物 与indinavir的组合，或式III化合物与nelfinavir的组合，或式 III化合物与VX-478的组合，或nelfinavir与V化合物的组合，或 nelfinavir与塞壹努佛的组合，或nelfi證ir与indinavir的组合， 或nelfinavir与VX-478的组合。16. 权利要求13的药物组合物，其中所述的溶液包含(a) HIV蛋白酶抑制化合物或多个HIV蛋白酶抑制化合物的组合(优选 式II或IV化合物或塞全努佛或nelfi丽ir或indinavir或，更优选 式III或V化合物或p塞全努佛或nelfi謂ir或indinavir,或最优选 式III或V化合物)；或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白 酶抑制剂(优选式IV化合物或漆喹努佛或indinavir或nelfinavir， 或更优选式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优 选式V 4匕合物或p塞唾努寸弗或indinavir或nelfinavir)的纟且合，或最 优选式III化合物和式V化合物的组合)，其量为溶液总重量的约1% -约50%(优选约约40%;更优选约10%-约40%;最优选约15% -约赠，(b) 药学上可接受的有机溶剂，该溶剂包括(i)药学上可接受的长链 脂肪酸，其量为溶液总重量的约20% -约99% (优选约30% -约70%;更 优选约40%-约60°/。)；或(U)为下列(1)和(2)的混合物(l)药学上可 接受的长链脂肪酸，其量为溶液总重量的约20%-约99%(优选约30%-约70%;更优选约40% -约60%)，和(2)药学上可接受的醇，其量为 溶液总重量的约0% -约15% (优选约6% -约12%)，和(c) 药学上可接受的表面活性剂，其量为溶液总重量的约0%-约 40% (优选约2°/。-约20%;最优选约5% -约15°/ )。17. 权利要求13的药物组合物，其中所述药学上可接受的醇在室 温，约20。C下为液体，如乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、 千醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。18. 权利要求13的药物组合物，其中所述药学上可接受的长链脂 肪酸是室温下为液体的Cn-C"的饱和、单不饱和以及二不饱和羧酸， 例如室温下为液体的C"-C2。的单不饱和羧酸，或优选油酸。19. 权利要求13的药物组合物，其中所述药学上可接受的表面活 性剂为药学上可接受的非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生 物(如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烃氧基35蓖麻油 (Cremophor⑧EL， BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油轻基石更脂酸酯 (Cremophor③RH 40(聚乙二醇40氬化蓖麻油))或Cremophor⑧RH 60 (聚 乙二醇60氬化蓖麻油)BASF Corp.等)或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共 聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如 Poloxamer 124、 Poloxamer 188、 Poloxamer 237、 Poloxamer 388、 Poloxamer 407等(BASF Wyandotte Corp);或聚氧乙烯(20)脱水山梨 醇的单脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、聚 氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)脱水山 梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯 (Tween 20)等)等；或脱水山梨醇脂肪酸酯(包括脱水山梨醇月桂酸 酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯 等)；优选的药学上可接受的表面活性剂为聚烃氧基35蓖麻油 (Cremophor EL， BASF Corp.)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酉旨 (Tween 20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)或脱水山 梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇油酸酯；最优选的药学上可接受的表面 活性剂为聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL, BASF Corp.)。
全文摘要
公开作为HIV蛋白酶抑制剂的化合物的提供改进口服生物利用度的液体药用组合物。具体地讲，该组合物包含(a)HIV蛋白酶抑制剂和任选的(b)表面活性剂的药学上可接受的有机溶剂中的溶液。该组合物可任选为硬明胶胶囊包囊或软弹性胶囊(SEC)包囊。
文档编号A61K9/08GK101103984SQ20061010190
公开日2008年1月16日 申请日期1997年11月12日 优先权日1996年11月21日
发明者D·考尔, J·利帕里, L·A·阿尔-拉扎克, R·高, S·戈斯 申请人:艾博特公司