专利名称：一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法
专利说明一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法 本发明涉及的是普罗布考衍生物的制备方法，具体地说是一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法。普罗布考能降低冠状血管成形术后的再狭窄，后因能引起心电图Q-T间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场。原因是该药物可以诱导QT间期延长、明显地降低HDL水平，以及有限的及不稳定的口服生物利用度，此外，该药物对内皮细胞VCAM-1的表达也缺乏影响。研究人员在对Probucol进行改进并寻找类似的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物(v-protectants)。这类化合物有双重作用，一方面可以保护血管内皮(通过抗氧化作用实现)，另一方面可以降低血LDL-胆固醇的水平。AGI-1067是其中的一个化合物，该化合物是Probucol的单琥珀酸酯形式，比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性，具有明显的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067还可以抑制VCAM-1和MCP-1的表达(两者在粥样硬化损伤部位表达均上调)；抑制平滑肌细胞的增殖(该病理改变常见于动脉粥样硬化的后期)；在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示了疗效。AGI-1067被开发为冠心病患者的二级预防药物，
普罗布考单丁二酸酯，其商品名为AGI-1067。具有抗氧化作用和降低LDL胆固醇水平双重作用机制。该衍生物与普罗布考相比，水溶性和细胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性显著。
AGI-1067目前在美国尚处于临床阶段，其相关报道较少，其一仅提到使用DBU和DBN作缩合剂(US 2005/0267187)，但后处理、精制方法未有报道。
其二使用叔丁醇钾作缩合剂(US 6323359)，但后处理、精制方法繁琐，操作复杂，后处理周期长。
其三，法国专利公开2,168,137描述了通过在惰性溶剂中、在碱(例如碱金属氢氧化物或碳酸盐、叔胺或含叔氮杂环)存在并加热下，将普罗布考与有机酸的卤化物或酐反应制备普罗布考的二酯。本发明所要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、操作简便、收率较高的普罗布考单丁二酸酯的制备工艺。
为实现上述目的，设计普罗布考单丁二酸酯的制备工艺，一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤(1)在氮气或惰性气体保护下，向四氢呋喃溶液中加入缩合剂；(2)搅拌5-15分钟后，分批摩尔比加入普罗布考；(3)搅拌30-60分钟后，按摩尔比加入琥珀酸酐；(4)先用氢氧化钠水溶液洗，再用盐酸(0.5-1.5N)洗，浓缩后用石油醚洗去未反应的普罗布考，过滤得普罗布考单丁二酸酯的粗产物；(5)甲基叔丁基醚重结晶得纯品。
所述的反应的化学方程为 上述制备工艺的反应温度20-25℃，相对来说是比较温和的。
所述的缩合剂为选用氢化钠。
所述的氢化钠∶普罗布考∶琥珀酸酐的物质的量的比例为(2.0-3.0)∶1∶(2.5-4.0)。
所述的氢氧化钠水溶液的浓度为10-20％。所述的盐酸的浓度为0.5-1.5N。
本发明同现有技术相比，反应温度为20-25℃，反应条件温和。操作简便。经重结晶后，产品普罗布考单丁二酸酯的收率较高，可达到30％左右。
图1为本发明一实施例的HPLC图谱；图2为本发明另一实施例的HPLC图谱；图3为本发明另一实施例的HPLC图谱；图4为本发明另一实施例的HPLC图谱；[具体实施方式
]例1
在20-25℃，氮气保护的条件下，向100ml四氢呋喃溶液中加入6.65g氢化钠(60％)，搅拌10min后，分批加入5.2g普罗布考，温度略有升高，搅拌45min后，加入3.5g琥珀酸酐，溶液颜色由黄色变至棕色再变至深蓝色。点板跟踪至产与原料比例为1∶1，停止搅拌。用12％氢氧化钠水溶液洗两次。再用1N浓盐酸洗两次，饱和食盐水洗，干燥浓缩。适量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀产生，过滤得普罗布考单丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重结晶得纯品收率30％。
参见图1，t＝7.420min的那处峰即为普罗布考单丁二酸。
例2在20-25℃，氮气保护的条件下，向80ml四氢呋喃溶液中加入5.4g氢化钠(60％)，搅拌10min后，分批加入4.3g普罗布考，温度略有升高，搅拌45min后，加入2.9g琥珀酸酐，溶液颜色由黄色变至棕色再变至深蓝色。点板跟踪至产与原料比例为1∶1，停止搅拌。用12％氢氧化钠水溶液洗两次。再用1N浓盐酸洗两次，饱和食盐水洗，干燥浓缩。适量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀产生，过滤得普罗布考单丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重结晶得纯品收率30％。
参见图2，t＝7.320min的那处峰即为普罗布考单丁二酸。
例3在20-25℃，氮气保护的条件下，向50ml四氢呋喃溶液中加入3.5g氢化钠(60％)，搅拌10min后，分批加入2.8g普罗布考，温度略有升高，搅拌45min后，加入1.9g琥珀酸酐，溶液颜色由黄色变至棕色再变至深蓝色。点板跟踪至产与原料比例为1∶1，停止搅拌。用12％氢氧化钠水溶液洗两次。再用1N浓盐酸洗两次，饱和食盐水洗，干燥浓缩。适量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀产生，过滤得普罗布考单丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重结晶得纯品收率30％。
参见图3，t＝7.308min的那处峰即为普罗布考单丁二酸。
例4在20-25℃，氮气保护的条件下，向200ml四氢呋喃溶液中加入12.8g氢化钠(60％)，搅拌10min后，分批加入10g普罗布考，温度略有升高，搅拌45min后，加入6.8g琥珀酸酐，溶液颜色由黄色变至棕色再变至深蓝色。点板跟踪至产与原料比例为1∶1，停止搅拌。用12％氢氧化钠水溶液洗两次。再用1N浓盐酸洗两次，饱和食盐水洗，干燥浓缩。适量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀产生，过滤得普罗布考单丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重结晶得纯品收率30％。
参见图4，t＝7.312min的那处峰即为普罗布考单丁二酸。
权利要求
1.一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤(1)在氮气或惰性气体保护下，向四氢呋喃溶液中加入缩合剂；(2)搅拌5-15分钟后，分批按摩尔比加入普罗布考；(3)搅拌30-60分钟后，按摩尔比加入琥珀酸酐；(4)先用氢氧化钠水溶液洗，再用盐酸(0.5-1.5N)洗，浓缩后用石油醚洗去未反应的普罗布考，过滤得普罗布考单丁二酸酯的粗产物；(5)甲基叔丁基醚重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于所述的缩合剂为选用氢化钠。
3.根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于氢化钠普罗布考琥珀酸酐的物质的量的比例为(2.0-3.0)1(2.5-4.0)。
4.根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于反应温度20-25℃。
5.根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠水溶液的浓度为10-20％。
6.根据权利要求1所述的普罗布考单丁二酸酯的制备方法，其特征在于所述的盐酸的浓度为0.5-1.5N。
全文摘要
本发明涉及的是普罗布考衍生物的制备方法，具体地说是一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法。一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法，包括以下工艺步骤(1)在氮气或惰性气体保护下，向四氢呋喃溶液中加入缩合剂；(2)搅拌5－15分钟后，分批摩尔比加入普罗布考；(3)搅拌30－60分钟后，按摩尔比加入琥珀酸酐；(4)先用氢氧化钠水溶液洗，再用盐酸(0.5－1.5N)洗，浓缩后用石油醚洗去未反应的普罗布考，过滤得普罗布考单丁二酸酯的粗产物；(5)甲基叔丁基醚重结晶得纯品。本发明同现有技术相比，反应温度为20－25℃，反应条件温和。操作简便。经重结晶后，产品普罗布考单丁二酸酯的收率较高，可达到30％左右。
文档编号A61K31/21GK1970536SQ20061011778
公开日2007年5月30日 申请日期2006年10月31日 优先权日2006年10月31日
发明者尹海滨, 杨艳, 邓津津 申请人:广州市元通医药科技有限公司