专利名称：：奈福泮及其类似物的治疗用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及奈福泮及其类似物的新的治疗用途。
背景技术：
：奈福泮，即5-甲基-l-苯基-3，4,5，6-四氢-lH-2，5-苯并喁唑辛盐酸盐，是结构上与其它止痛剂不相关的中枢作用性的非麻醉性止痛剂。已经显示奈福泮在动物疼痛模型和人类中引起抗伤害作用。尽管还不清楚准确的抗痛机制是未知的，但是推测其中涉及抑制多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的突触体吸收。有关奈福泮对映体的体外和体内研究已显示(+)-奈福泮比(-)-奈福泮具有更强的止痛和多巴胺、去曱肾上腺素以及5-羟色胺吸收抑制性质，其效力顺序为(+)-奈福泮>(±)-奈福泮>(-)-奈福泮(Fasmer等，1987;Rosland和Hole,1990;Mather等，2001)。虽然Mather等人的研究^人定目前没有非常有说服力的合理解释来证明施用或监测奈福泮单一对映体的正确性，但是利用奈福泮的单一对映体治疗疼痛和呕吐可能是有利的。这些用途尤其公开在WO03/105832和WO03/105833中。许多年来，奈福泮的常规释放制剂是可以商业购得的，用于中度至重度疼痛，但是奈福泮的消除半衰期短(4小时)意味着在标准的服药期间(每日3次)维持止痛效能是困难的。奈福泮的剂量增加引起与止痛相关的不良药物反应的频率增加，并且胃肠外递送治疗剂量的奈福泮后已观察到对脉搏和血压的不良反应(Heel等，1980)。当口服施用奈福泮时不存在奈福泮对心脏的变时作用(chronotropiceffects)和变力作用(ionotropiceffects)(Bhatt等，1981)。WO2004/056788、WO2005/103019和US2006/0019940,>开了奈福泮类似物。纤维肌痛是以肌肉、韧带和腱的疲劳与广泛疼痛为特征的慢性病症。广泛的肌肉骨骼疼痛常常与多种复发病变(co-morbidities)包括疲劳、睡眠障碍、焦虑和抑郁共存。受到侵袭的人主要是女性。对这种病症(通常在过去也被称为纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合征、精神性风湿病或紧张性肌痛)的了解很少，并且仍然是治疗不足的。相关的综合征包括慢性疲劳综合征、复杂性区域疼痛综合征、肠易激综合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。抗焦虑药/抗抑郁药已在临床上减轻纤维肌痛症状中显示出一些成功(SayarK.等，2003^4iVmf附flco&w.37(11):1561-1565;PaganoT.等，2004-5Vio/^"/oM^/./122(6):252画258)。本发明是基于奈福泮可能在以慢性疼痛和疲劳为特征的综合征的治疗中具有效用这一认识之上的，尤其是当以控释制剂给予时。这些综合征包括但不限于纤维肌痛、慢性疲劳综合征、复杂性区域疼痛综合征、肠易激综合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。控制释放可能延长止痛作用并且降低与速释产品的血浆峰浓度相关的副作用的发生。本文所用的"奈福泮"指式I的化合物。和其盐例如盐酸盐、代谢物及前药，以及尽可能光学纯的(+)和(-)对映体。(+)-奈福浮可能是优选的，例如由于减少的可能由相互作用引起的副作可以使用奈福泮的类似物。这样的化合物被描述于WO2004/056788、WO2005/103019和US2006/0019940中，其中每篇文献的内容在此通过参考并入本文。
发明内容优选实施方案的描述根据本发明，活性化合物用于治疗显示出以慢性疼痛和疲劳为特征的综合征的患者。这些综合征包括但不限于纤维肌痛、慢性疲劳综合征、复杂性区域疼痛综合征、肠易激综合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。可以使用任何适当的施用途径。例如，口服、局部、眼睛、直肠、阴道、吸入和鼻内递送途径中任何一种都可能是合适的。活性剂的剂量将取决于病症的性质和程度、患者的年龄和状态、以及本领域技术人员公知的其它因素。典型的剂量是10至100mg，每日给予1至3次。如果需要控制释放活性剂，可以使用本领域技术人员公知的任何类型的适当制剂。通过溶解或扩散控制型单片型装置、包珠系统(beadedencapsulatedsystems)、渗透控制系统、以及引入合适的聚合和非聚合的亲水性和疏水性材料的改良膜包衣系统，可获得改良的释放。适合的控释制剂包括亲水性材料，所述亲水性材料包括但不限于丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、纤维素、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、多糖、藻酸盐(酯)、果胶、淀粉及衍生物、天然和合成树胶、聚卡波非(polycarbophil)、和壳聚糖。适合的疏水性材料包括但不限于疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、其相应的酯、其相应的醚、及其混合物。使用奈福泮与另外一种药物组合用于疼痛治疗将常常是有利的。这样的另外一种药物可以是阿片或非阿片例如巴氯芬。尤其是对于治疗神经性疼痛而言，与加巴喷丁共施用是优选的。可以使用的其它化合物包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、麻醉性止痛剂、局麻药、NMDA拮抗剂、神经安定药、抗惊厥剂、抗痉挛剂、抗抑郁剂或肌肉松弛剂。目前，没有一种单一的临床前模型被认为足够代表纤维肌痛综合征。然而，考虑到其病因学，代表持续性疼痛状态(例如福尔马林引起的痛觉过敏)或证实的抗抑郁/抗焦虑活性的模型中的功效可能与纤维肌痛中的功效有关。可以预见在福尔马林试验和行为试验中都显示活性的化合物可能在治疗纤维肌痛症状中具有效用。下述研究提供本发明所基于的证据。福尔马林引起的小鼠痛觉过敏在福尔马林引起的小鼠舔爪模型中评价了奈福泮和(+)-奈福泮。显示小鼠福尔马林试验的两个时期具有不同的伤害感受性机制(HunskaarS.&HoleK.，1987-」P"/"30(1):103-114)。提示早期是由于直接作用于伤害性感受器所致并且与急性伤害感受性疼痛相似。晚期似乎是炎症反应并且是公认的持续性疼痛模型。因此，本试验可能是纤维肌痛中止痛功效的有用指标。评价了化合物的早期反应和晚期反应并且以吗啡作为对照进行对比。通过向小鼠右后爪(20至25g，雄性Rj:NMRI)足跖下(subplantar)注射5%福尔马林溶液(0.02ml)引起炎症。注射福尔马林后在0至5分钟(早期)和20至30分钟(晚期)以盲式连续记录舔后爪时间(Hunskaar等，1985-/A^wms"\Af"/^s;14:69-76)。注射福尔马林之前60分钟口服施用试验物质和载体。结果如表1所示。早期<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>nt=未测试；*表示达到统计显著性与载体对照相比，奈福泮和(+)-奈福泮都剂量依赖性地减少舔爪时间。在第一时期(代表急性伤害感受性疼痛)，与载体对照相比，奈福泮和(+)-奈福泮在60和100mg/kg都显示显著减少舐舔行为。在第二时期(代表持续性疼痛状态)，奈福泮和(+)-奈福泮在100mg/kg显示显著減少舐舔行为。数据证明奈福泮和(+)-奈福泮对急性伤害感受性疼痛和持续性疼痛状态都具有显著的止痛功效。小鼠行为绝望试验在行为绝望试验(检测抗抑郁活性的模型)中评价了奈福泮和(十)-奈福泮。根据Porsolt等(1977-^T/L/rttiV^r附fl"办仏，229:327-336)的方法进行该试验，其中小鼠被强迫在它们不能快速逃脱的情况下游泳到变得不动。抗抑郁剂减少不动持续时间。将小鼠(20至27g，雄性Rj:NMRI)单个置于含有10cm水(22*C)的不能从中逃脱的圆柱体(高-24cm，直径43cm)中。将小鼠在水中放置6分钟并且测量最后4分钟期间的不动时间。在试验前30分钟腹腔注射(i.p.)施用所有化合物，并且与载体对照组相比较，在相同试验条件下施用的丙咪溱(32mg/kgi.p.)被用作参照物。结果如表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>nt=未测试"表示达到统计显著性数据证明奈福泮和(+)-奈福泮都具有显著的抗抑郁活性。小鼠大理石埋藏(MarbleBurying)试验在大理石埋藏试验(检测抗焦虑/镇静活性的模型)中评价了奈福泮和(+)-奈福泮。该方法按照由Broekkamp等(1986-五m/://Vifli7ii""/.,126,223-229)描述的进行。暴露于新物体(大理石)的小鼠将把新物体埋藏在锯屑地板覆盖层中。抗焦虑剂在非镇静剂量下可减少被埋藏的大理石数。将小鼠单个放置于底部有5cm锯屑以及盒子中央聚集25块大理石的透明塑料盒(33x21x18cm)中。用倒置的塑料盒盖住所述盒子。通过将10只小鼠在盒子中放置15分钟，使得预先每个试验盒子以及大理石充满小鼠气味。然后在该试验中不再进一步使用这些小鼠。在30分钟试验结束时计数被锯屑覆盖的大理石数(2/3或以上)。在试验前30分钟腹腔注射(i.p.)施用所有化合物，并且与载体对照组相比较。在相同试验条件下施用的氯巴占(8mg/kgi.p.)净皮用作参照物。表3给出结果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>nt=未测试；*表示达到统计显著性数据证明奈福泮和(+)-奈福泮都具有显著的抗抑郁和抗焦虑活性。平行组研究在IIa期多中心、随机化、双盲、有安慰剂作对照的平行组研究中进一步证明了该效用。将总计100名受试者随机接受外消旋物或对映体形式的奈福泮或安慰剂，每日3次，进行28天。研究由3个时期组成清洗随机化之前3至30天，受试者经历筛选访视以确定合格性(访视1)。在该访视中，建议合格的受试者中止中枢神经系统活性治疗，包括抗抑郁剂、镇静-催眠剂、肌肉松弛剂和中枢性作用的止痛剂。治疗在基线(访视2)时将合格的受试者进行随机化以接受1:1比率的作为外消旋物或对映体的奈福泮或安慰剂。受试者服用单次口服胶嚢，每日3次，服用28天。他们在第l周(访视3)、第2周(访视4)、第3周(访视5)和第4周(访视6)返回到单位。跟踪治疗结束后2周，受试者返回以进行结束研究访视(访视7)。在治疗期间，患者完成纤维肌痛影响问巻(FIQ)、简式-McGill疼痛问巻(SF-MPQ)、医院焦虑抑郁量表(HADS)和纤维肌痛健康评价问巻(FHAQ)以评价治疗期间症状的任何变化。此外，测量肌骨骼疼痛范围内的任何变化。该研究的第一个终点是治疗4周后的FIQ总分。第二个终点是(i)第l、2、3周，研究结束和总体的FIQ总分。(ii)第l、2、3、4周，研究结束和总体的FIQ子量表。(iii)第l、2、3、4周，研究结束和总体的SF-MPQ子量表。(iv)第2、4周，研究结束和总体的压痛点评估(来自ACR1990标准)分数。(v)第2、4周和总体的HADS子量表。(vi)第l、2、3、4周，研究结束和总体的FHAQ总分。权利要求1.化合物在生产用于治疗以慢性疼痛和疲劳为特征之综合征的药物中的用途，其中所述化合物是奈福泮或具有下述任一通式或者其药学上可接受的盐其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C4烯基；A是O、CH2或S(O)n，其中n是0至2；W、X、Y和Z之一是N、CH或CR3并且其它的是CH；R2是任选地含有一个或多个选自O、N和S(O)n且其中n是0至2的杂原子并且任选地被R3取代的C5-C6杂芳基、C5-C10环烷基或环烯基；或任选地在一个或多个位置被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基和OR1的取代基取代的苯基，或所述苯基被稠合到可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环上；R3选自卤素、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2R4、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、被R3取代的OC1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C3-C6环烷基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6烯基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6炔基、任选地被未取代的R3取代的芳基、以及含有1至4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳香杂环；R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基；以及R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基并且与另外一个R5相同或不同；其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C6烯基；R2和R3相同或不同并且是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1，或者R2和R3形成可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N或S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环；W、X、Y和Z之一是N或CR4并且其它每个均为CH；R4是卤素原子、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任选地被R4取代的OC1-C6烷基、任选地被R4取代的C1-C6烷基、任选地被R4取代的C3-C6环烷基、任选地被R4取代的C2-C6烯基、任选地被R4取代的C2-C6炔基、任选地被R4取代的芳基、或者含有1至4个选自N和O的杂原子并通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；每个R6(可以是相同或不同的)是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；以及R7是芳基或杂芳基；其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C4烯基；A是O、CH2或S(O)n，其中n是0至2；W、X、Y和Z之一是N、CH或CR3并且其它的是CH；R2是任选地含有一个或多个选自O、N和S(O)n且其中n是0至2的杂原子并且任选地被R3取代的C5-C6杂芳基、C5-C10环烷基或环烯基；或任选地在一个或多个位置被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基和OR1的取代基取代的苯基，或所述苯基被稠合到可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环上；R3选自卤素、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2R4、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、被R3取代的OC1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C3-C6环烷基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6烯基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6炔基、任选地被未取代的R3取代的芳基、以及含有1至4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳族杂环；R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基；以及R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基并且与另外一个R5相同或不同；其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C4烯基；A是O、CH2或S(O)n，其中n是0至2；W、X、Y和Z之一是N、CH或CR3并且其它的是CH；R2是任选地含有一个或多个选自O、N和S(O)n且其中n是0至2的杂原子并且任选地被R3取代的C5-C6杂芳基、C5-C10环烷基或环烯基；或任选地在一个或多个位置被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基和OR1的取代基取代的苯基，或所述苯基被稠合到可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环上；R3选自卤素、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2R4、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、被R3取代的OC1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C3-C6环烷基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6烯基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6炔基、任选地被未取代的R3取代的芳基、以及含有1至4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳族杂环；R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基；以及R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基并且与另外一个R5相同或不同；其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C4烯基；R2和R3相同或不同并且每个是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1，或者R2和R3可以形成可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环；以及W、X、Y和Z之一是N、CH或CR4并且其它是CH；R4是卤素、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2(其中每个R6相同或不同)、COR6、CO2R6、CON(R6)2(其中每个R6相同或不同)、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2(其中每个R6相同或不同)、被未取代的R4取代的OC1-C6烷基、任选地被未取代的R4取代的C1-C6烷基、任选地被未取代的R4取代的C3-C6环烷基、任选地被未取代的R4取代的C2-C6烯基、任选地被未取代的R4取代的C2-C6炔基以及任选地被未取代的R4取代的芳基，或者R4是含有1至4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳香杂环；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；R6可以是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基；以及R7是芳基或杂芳基。2.根据权利要求l的用途，其中所述综合征是纤维肌痛。3.根据权利要求l的用途，其中所述综合征是慢性疲劳综合征、复杂性区域疼痛综合征、肠易激综合征、肌筋膜疼痛或非典型性胸痛。4.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述药物提供奈福泮的控制释放或延迟释放。5.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述奈福泮是外消旋物形式。6.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中所述奈福泮是基本上不含有(-)-奈福泮的(+)-对映体形式。全文摘要奈福泮或其类似物可用于治疗以慢性疼痛和疲劳为特征的综合征，例如纤维肌痛。文档编号A61K31/395GK101171004SQ200680015397公开日2008年4月30日申请日期2006年3月31日优先权日2005年4月4日发明者罗宾·马克·班尼斯特,迈克尔·哈维·莱恩申请人:索塞R&D有限公司