稳定的纳米粒制剂的制作方法

专利名称：：稳定的纳米粒制剂的制作方法稳定的纳米粒制剂本发明涉及溶解性差的药物的药学上稳定的纳米粒制剂。本发明还涉及这类制剂的制备方法。发明背景许多生物活性化合物的配制中的一个主要问题是它们较差的水溶解性或水不溶性。水不溶性或水溶性差的生物活性剂的口服制剂经常显示出差的和不稳定的生物利用率。因此，通常需要药物的小颗粒制剂以使得表面积最大化，并因此使得活性剂的生物利用率和溶出速率最大化。含有在混悬剂中的药物纳米粒(即平均粒度通常低于约1000纳米(nm)的颗粒)的组合物成功地增加了溶解性差的药物的生物利用率。所希望的是，水不溶性或水溶性差的活性物质在配制后是稳定的。对于任何混悬剂、尤其是对于纳米粒混悬剂(纳米混悬剂)而言，存在两种失稳定过程是混悬剂稳定需要对抗的。这些过程是颗粒聚集或絮凝以及奥斯特瓦尔德熟化(由于储存期间温度波动引起溶解度变化而导致)引起的颗粒生长。药物溶解度对温度越敏感，混悬剂就越易于出现奥斯特瓦尔德熟化所引起的颗粒生长。常规的纳米混悬剂(通常是在液体载体中的混悬剂)通过吸附在药物颗粒表面的表面改性剂(例如非离子型表面活性剂或聚合物)来对抗聚集作用从而稳定。由于从药物颗粒表面伸出的表面改性剂的聚合链之间的空间相互作用而产生排斥作用，这类表面改性剂稳定了药物颗粒。这一效应取决于颗粒上表面活性剂/聚合物吸附层的性质、厚度以及完整性。表面改性剂也可以起到对抗晶体生长的稳定作用，其中聚合物或非离子型表面活性剂在晶体表面形成网状薄膜，使得晶体只能穿过网孔而生长，从而减緩了晶体的生长。所述的膜越紧密、网孔越少，其屏障性能和对抗晶体生长从而稳定颗粒的能力就越强。虽然如此，某些纳米混悬剂制剂即使在存在表面稳定剂或改性剂时也易于出现活性剂颗粒聚集，例如当制剂被加热至高于表面稳定剂的昙点的温度时。在高于其昙点时，表面稳定剂从纳米粒上解离出并沉淀，使得纳米粒未被保护。然后，未被保护的纳米粒可聚集成颗粒簇。当冷却时，表面稳定剂可重新溶于溶液中，然后覆盖在已聚集的颗粒上并阻止它们解离为更希望的较小颗粒。因此，本发明的目的是提供稳定的、不需要使用表面改性剂或稳定剂的纳米粒制剂。发明概述本发明涉及药学上稳定的纳米粒制剂，其含有平均粒度低于约1000nm的溶解性差的药物颗粒以及固体或半固体分散载体。本发明还提供了本发明的稳定纳米粒制剂的制备方法及其使用方法。发明详述本发明的纳米粒制剂的一个重要特征是，它们能够在药物颗粒表面没有吸附表面改性剂或稳定剂的情况下是稳定的。与常规的纳米混悬剂不同，本发明制剂的稳定机理不涉;5L^面现象。通过对药物颗粒活动性的物理作用，固体或半固体载体作为对抗聚集的稳定剂起作用。当载体于室温形成固体时或具有非常粘稠的半固体的稠度时，它停止或减緩了药物颗粒的运动，从而防止了药物颗粒的聚集。通常已知的是，混悬剂的稳定性随着载体或分散介质粘度的增加而增加。固体或半固体载体也形成了对抗颗粒生长的物理屏障。非多孔性固体或半固体基质的紧密堆积结构使晶体没有生长的空间。此外，与药物在液体载体中的溶解度相比，药物在固体或半固体基质中的溶解度对小的温度变化较不敏感，因此，半固体或固体混悬剂对奥斯特瓦尔德熟化引起的晶体生长也较不敏感。本发明的"溶解性差的药物"是水溶解性差的药物，即，在生理pH值(2-7.5)下溶解度低于约10mg/ml。药物的水溶解度优选低于约5mg/ml，更优选低于约lmg/ml，最优选低于约0.1mg/ml。药物混悬在熔融温度的分散载体或基质内。因此，如本文所用的溶解性差的药物在处于熔融温度(即处于或高于固体或半固体分散载体的熔点)的分散载体中也具有差的溶解性。优选药物在熔融分散介质中的溶解度低于约3mg/g，更优选低于约lmg/g，最优选4氐于约0.5mg/g。在优选的实施方案中，本发明的纳米粒制剂含有平均粒度低于约1000nm、优选低于约750nm、更优选低于约600nm、特别是低于约500nm的溶解性差的药物的纳米粒。在另一项优选的实施方案中，本发明的纳米粒制剂含有其中至少90%、更优选至少95%的药物颗粒具有低于约1000nm的粒度的溶解性差的药物。本发明的纳米粒制剂中，溶解性差的药物的量为约0.001%至约30%重量。在优选的实施方案中，溶解性差的药物的量为约1%至约20%重量。本发明的纳米粒制剂优选含有治疗有效量的溶解性差的药物。本文所用的术语"治疗有效量"指在所施用制剂中存在的、足以防止所治疗疾病的一种或一种以上症状的发展或緩解至一定程度的药物量。同样，纳米粒药物制剂的治疗有效量指足以防止所治疗疾病的一种或一种以上症状的发展或緩解至一定程度的制剂量。在确定有效量或有效剂量时，诊断医师要考虑各种因素，包括但不限于哺乳动物的种属；其尺寸、年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾病；疾病的牵涉程度或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物；给药方式；所施用制剂的生物利用率特性；所选择的剂量方案；伴随药物疗法的使用；和其它相关情况。适宜的药物可选自各种已知类别的药物，例如包括蛋白质、肽、营养医学品、抗炎剂、NSAIDS、COX-2抑制剂、镇痛剂、抗毒蕈碱剂和拟毒覃碱剂、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、肿瘤学治疗、止吐剂、神经保护剂、心血管药物、抗血小板剂、脂质调节剂、抗凝血剂、抗蠕虫剂、抗心律失常剂、影响心脏收缩力的物质、抗高血压剂、利尿剂、诊断剂、诊断造影剂、抗病毒剂、抗真菌药、抗生素、抗分支杆菌剂、抗惊厥剂、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗肿瘤剂、免疫活化剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、甲状腺剂、抗抑郁剂、麻醉剂、抗焦虑剂、催眠药、精神安定剂、收敛剂、P-肾上腺素受体阻滞剂、多巴胺能药、止血药、免疫药(immuriologicalagents)、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、双膦酸类、前列腺素、i文射性药物、类固醇、性激素、兴奋剂和减食欲剂、拟交感神经药、抗过敏剂、抗组胺剂、咳嗽抑制剂、血管扩张药和黄噪呤。关于这些及其它适宜药物的详细描述可参阅例如Martindale，77^五」"m/^flr扁，oe/",第31版(ThePharmaceuticalPress,伦敦，1996),其公开内容整体引入本文作为参考。药物可从市场购得和/或可以本领域已知的技术来制备。对于本发明的目的，优选的溶解性差的药物实例包括7-氯-AVV，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4^-歧溱并[4，5-6吲哚-1-乙酰胺、6-氟-9-曱基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氢-:Lfir-吡啶并[3，4-6吲哚-l-酮和2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基I苯甲酰基-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马酸盐。7-氯-AyV，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4好-峻溱并[4，5-A吲哚-l-乙酰胺(以下称为"化合物A，，)具有以下化学结构化合物A可用作例如神经保护剂来治疗神经变性疾病，或用作肿瘤学治疗剂来治疗癌症，可按照美国专利6,262,045和特别是美国专利6,395,729所述的基本操作来制备，这两篇专利引入本文作为参考。6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氢-l乐吡啶并[3，4-W丐l哚-l-酮(以下称为"化合物B")具有以下化学结构CH3化合物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物B化合物B可用作抗焦虑剂来治疗焦虑症，或用作抗惊厥剂来治疗癫痫、痉挛或肌肉挛缩；可依照美国专利6,075,021所述的基本操作来制备，该专利引入本文作为参考。2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基苯曱酰基-l-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马酸盐(以下称为"化合物C")具有以下化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>.富马酸盐化合物c化合物C可作为例如抗心律失常剂用于治疗或预防心律失常，可按照2003年12月4日公开的美国专利申请公开第2003/0225100号和2002年2月28曰公开的WO02/16339所述的基本步骤来制备，这两篇文献引入本文作为参考。在本发明的纳米粒制剂中，根据药物和药物浓度，药物可以是结晶状态或无定形态。本发明的分散载体是非表面改性物质(即，不吸附在药物颗粒表面的物质)，适于药物制剂如用于口服和/或局部应用的药物制剂。它在环境温度下是固体或半固体，但高于室温时则会熔化。优选的分散载体是在约30°C和约110°C之间熔化的分散载体。其它优选的载体是在约30°C和约80°C之间、更优选在约35。C和约60。C之间熔化的那些。分散载体可以是具有上述性质的单一物质，或者是合并后在环境温度下为固体或半固体并优选在低于约110。C、更优选低于约80。C、最优选低于约60°C时熔化的物质(例如油和蜡)的混合物。本文所用的术语"半固体分散载体"是指具有液体和固体两者的流变学性质的物质或者当混合时具有液体和固体两者的流变学性质的物质的混合物。当处于静止状态时，它们具有高稠度，直到施加超过称为"屈服值"(yieldvalue)的力的最小值的力时才开始流动，这是给定半固体的一个特征。当超过屈服值后，半固体的行为更像液体；当施加超过它们的屈服值的剪切应力时，半固体流动，而固体则变形。半固体的粘度依赖于剪切速率。优选的半固体载体是剪切稀化的，即它们的粘度随着剪切应力的增加而下降。粘度还随温度而下降；物质可以在室温下是固体(在超过屈服值的剪切应力下变形)而在升高的温度下是半固体(在超过屈服值的剪切应力下流动)，或在室温下是半固体而在升高的温度下是液体。本发明的半固体^t载体可任选地含有多种物质以产生所需的稠度和构造性质。在软青状半固体中，载体中的所有物质均是可混溶的(单相载体)，象例如由矿物油和凡士林或可混溶的蜡如石蜡所组成的载体那样，所述载体可用于例如局部施用的剂量形式。优选的口服半固体分散载体的实例包括植物油(如豆油)或中链甘油三酯与一种或一种以上下列物质的混合物高熔点氢化植物油(植物硬脂酸)、长链脂肪酸酯如甘油二十二烷酸酯(市场上称为Compritof)和/或可食用蜡如蓖麻蜡或蜂蜡。优选的分散载体的其它实例包括氢化植物油(如WecobeeS可自Stepan^^司，Northfield，Illinois获得，和HydrokoteTM112，可自AbitecCorporation,Columbus,Ohio获得)；甘油三酯，例如氬化椰油甘油酯(如可自SasolInc.获得的Softisan142);混合甘油酯；氩化甘油酯；合成甘油酯；分馏脂肪酸甘油酯；非表面活性的脂肪酸酯，例如脂肪酸丙二醇二酯；脂肪酸，例如^i旨酸和棕榈酸；可可脂和可可脂代用品；硬脂(如可自SasolInc.获得的Softisan154);天然蜡和合成蜡；和凡士林。本发明的纳米粒制剂可任选地包括另外的本领域常用的非表面改性赋形剂。这类赋形剂可包括一种或一种以上填充剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、緩冲剂和其它赋形剂，这取决于所用的施用途径和剂型。本发明的制剂通常通过本领域已知的常规途径施用于患者、包括但不限于哺乳动物、例如人。例如，制剂可以以例如硬或软明胶胶嚢、片剂、胶嚢形片剂或混悬剂的形式经口施用；经直肠或经阴道例如以片剂、栓剂或阴道栓、糊剂、软骨剂、洗液或混悬剂的形式施用；或局部地例如以糊剂、软骨剂、洗液或混悬剂的形式施用。本发明的优选实施方案包括包含溶解性差的药物和半固体分散载体的纳米粒制剂，用于以软青剂或糊剂的形式局部施用。本发明还涉及本发明的纳米粒制剂在医学上的应用。在另一项实施方案中，本发明涉及采用本发明的纳米粒药物制剂治疗患者、例如哺乳动物患者如人类患者的方法，该方法涉及给患者施用治疗有效量的本发明的纳米粒制剂。本发明的优选方法涉及治疗神经变性疾病或癌症的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的纳米粒药物制剂，在所述纳米粒制剂中，溶解性差的药物是7-氯^，^，5-三曱基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4好-哒溱并[4,5-6吲咮-l-乙酰胺。本发明的另一个优选的方法是治疗或预防焦虑、癫痫、痉挛或肌肉挛缩的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的本发明的纳米粒药物制剂，在所述纳米粒制剂中，溶解性差的药物是6-氟-9-曱基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2,9-二氢-l好-吡啶并[3，4-W吲哚-l-酮。本发明的另一个优选的方法是治疗或预防心律失常的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的本发明的納米粒药物制剂，在所述纳米粒制剂中，溶解性差的药物是2-丁基-3-[4-[3-(二丁基M)丙基苯曱酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马酸盐。本发明的一个主题是本发明的纳米粒制剂在制备用于治疗神经变性疾病或癌症的医药制品中的应用，在所述纳米粒制剂中，溶解性差的药物是7-氯-7V，iV，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒"秦并[4,5-6吲咪-l-乙酰胺。本发明的另一个主题包括本发明的纳米粒制剂在制备用于治疗焦虑、癫痫、痉挛或肌肉挛缩的医药制品中的应用，在所述纳米粒制剂中，溶解性差的药物是6-氟-9-曱基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氢-l仏吡啶并[3，4-6吲哚-l-酮。本发明的另一个主题包括本发明的纳米粒制剂在制备用于治疗心律失常的医药制品中的应用，在所述纳米粒制剂中，溶解性差的药物是2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基苯曱酰基1-1_苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马酸盐。在另一项实施方案中，本发明涉及包含本文所述的纳米粒制剂的剂量形式。该剂量形式包括但不限于选自如下的那些丸剂、胶嚢、胶嚢形片剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、软膏剂、洗液、栓剂和糊剂。对本领域技术人员而言显而易见的是，本发明的制剂可以与其它治疗性和/或预防性物质和/或不是在医学上与之不相容的药物一起施用。本制剂的所有组分必须是可药用的。本文所用的术语"可药用"的组分是指适用于人和/或其它动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)、具有合理的利益/风险比的组分。本发明还涉及本发明的纳米粒制剂的制备方法，该方法包括将溶解性差的药物与在室温下是固体或半固体的熔融分散载体混合，并以介质研磨法研磨该混合物以形成納米粒制剂。本发明的纳米粒制剂的优选制备方法包括以下步骤将固体或半固体分散载体加热至该分散载体熔点或熔点以上的温度范围，形成熔融分散载体；将一种或一种以上溶解性差的药物与熔融分散载体合并，形成混合物；采用许多研磨介质以介质研磨法研磨该混合物，形成纳米混悬剂；将该纳米混悬剂冷却至低于分散载体熔点的温度范围。在本发明的纳米粒混悬剂制剂的一种特别优选的制备方法中，介质研磨步骤在仅略高于分散载体熔点的温度下进行。优选该操作在高于分散载体熔点不超过约10。C的温度下进行，更优选在高于分散载体熔点不超过约5°C的温度下进行。本发明的另一方面涉及在将混悬剂冷却至低于分散载体熔点的温度之前将研磨后的纳米混悬剂填充入胶嚢的步骤。在本发明另外的方面，研磨后的纳米混悬剂在冷却前直接在一种或一种以上本领域常用的非表面改性的和可药用固体填充剂(例如乳糖、甘露醇和玉米淀粉)上颗粒化，从而不经过干燥步骤生成固体颗粒化制剂。介质研磨法是本领域技术人员众所周知的制备纳米粒混悬剂的方法。方法优选在研磨机内进行，例如圆筒状容器，其具有研磨室，研磨室中盛有许多研磨介质、需要研磨的药物以及研磨介质和药物混悬于其中的分散载体。研磨室可任选地含有另外的非表面改性赋形剂。研磨室的温度维持在分散载体的熔点温度或略高于熔点温度。研磨室内的内容物用将能量转移给研磨介质的搅拌器进行搅拌。被加速的研磨介质与药物高能碰撞进行碰撞，所述高能石並撞可粉碎、削碎、折碎或以其它方式减小固体基底材料的尺寸并导致药物粒度总体减小及药物平均粒度分布总体下降。出口处的筛子或滤板将研磨介质留住。在本发明的优选方法中，研磨介质、分散载体和被研磨的药物保留在容器内，直至破碎的药物颗粒已经被减小至所需的粒度或所能达到的最小粒度。然后，用研磨室出口处的分离器或筛子将纳米混悬剂(即混悬于分散载体中的药物颗粒)与研磨介质分离。在本发明另一优选的方法中，研磨方法以再循环方式(连续模式)进行。以再循环方式操作的研磨机配有分离器或筛子，以将研磨介质和相对较大颗粒的所研磨药物留在研磨室内，而允许较小颗粒的所研磨药物排出研磨室。再循环通常涉及从研磨室进入临时储藏容器、然后往往借助于泵返回研磨室的混悬剂。分离器或筛子可设在研磨室的出口。在本发明第三种优选的方法中，研磨方法以不连续方式(间断模式)进行。在间断模式中，药物和分散载体的混合物被泵入研磨室，然后进入单独的接受容器中，从而构成一个单独的流程。此方法可以重复直至达到所需的粒度。研磨介质通常是选自各种致密和坚硬的物质的球形或柱形珠子，所述物质例如是砂、钢、碳化硅、陶资、硅酸锆、氧化锆和氧化钇、玻璃、氧化铝、钛，和某些聚合物如交联聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯。通过将研磨介质在空白的M载体中进行预处理以使得任何最初的磨耗在将药物混悬剂加入研磨机之前发生，可以减少来自金属研磨介质如锆的金属污染的可能性。当本文提及稳定的纳米粒制剂时，"稳定"指这样的纳米粒制剂其中的药物颗粒不会由于颗粒间的吸引力而发生可察觉的絮凝或聚集，或者其粒度不会随时间而显著增加；药物颗粒具有化学稳定性；和/或药物颗粒的物理结构不会随时间而改变，例如从无定形态转变为结晶态。以下实施例将进一步说明本发明，但不对其加以限制。实施例1氢化植物油中的化合物A先通过以下方法测定化合物A在拟采用的分散载体WecobeeS(从植物油衍生的甘油三酯，熔点约为44。C)中的溶解度。称5g氢化植物油置入闪烁瓶并加热至50°C。加入5g化合物A并在水浴中用磁性搅拌器搅拌。药物没有溶解，因此逐渐加入另外的氢化植物油直至氢化植物油总量为10g。在60。C水浴中搅拌该混合物过夜。在同一温度下过滤该混合物(过滤系统在烘箱内加热至60°C)，当温度为60°C时滤液中化合物A在氩化植物油中的溶解度经测定为0.48mg/g。为了制备混悬剂制剂，采用以下方法将250ml1.0mm钇稳定氧化锆珠装入DynoMill(KDL型0.3LSS研磨室，可自GlenMills获得)。最初，循环水浴温度(用于控制密封区温度)和自来水温度(用于控制研磨室温度)被设定为50。C以加热研磨室和氧化锆珠。为了对氧化锆珠进行最初的洗涤和调节，以40ml/min的流量循环豆油，搅拌器以3200rpm搅拌。几分钟后，将循环水浴温度降低至40。C以维持温度低于60。C。自来水温度也调节至45。C。在豆油循环之后，将熔融氢化植物油(Wecobee⑧S)循环以做进一步调节并洗出液态油。总的调节和洗涤时间(豆油和WecobeeS)约为l小时。在加热板上采用顶部混合器(Lightnin⑧牌)将150g化合物A分散在700g50°C熔融WecobeeS中，制得药物混悬剂。将洗涤载体从研磨设备中放出后，将药物混悬剂以400ml/min的流量循环，DynoMill以3200rpm搅拌。用混合器不断搅拌混悬剂以避免沉降，但在研磨期间不加热。将循环水浴温度和循环自来水温度进一步降低，以冷却和维持温度在55°C左右和维持产品温度在45。C和50°C之间。在整个研磨阶段维持这样的温度。混悬剂总共研磨5小时。在研磨结束后，将混悬剂转移至储存容器，使其冷却至室温。实施例2硬脂中的化合物B首先如下目测确定化合物B在豆油重的溶解度将豆油逐渐加入已称重量的药物中，直至豆油变得几乎澄清(目测)。从所加入油的总量计算出药物在豆油中的估计溶解度。化合物B在豆油中的溶解度小于lmg/ml，因此推断出化合物B在豆油中的低溶解性将说明其在硬脂中的溶解性低。使用直立式研磨机和硬脂(Softisai^154，氩化棕榈油，熔点范围约为53-58。C)制得混悬剂制剂。在加热板上加热硬脂使其熔化。在50ml塑料管中将l.Omm钇稳定氧化锆珠(20ml)预热至50。C。加入2g化合物B，接着加入10ml熔融硬脂。将加热带缠绕在该管上段，以维持内容物处于熔融状态。使用直立式研磨机以2000rpm转速搅拌该制剂达3小时。由于硬脂的熔点相对较高，因此有必要继续用加热带加热直至研磨阶段结束。停止加热的企图曾导致硬脂在塑料管上段固化。在研磨过程结束时，将熔融混悬剂过筛以除去研磨珠。实施例3氢化椰油甘油酯中的化合物C在加热板上将载体(氩化椰油甘油酯，市场上称为Softisan⑧142，熔点范围约为42-44。C)加热至50。C。称出2.5g化合物C(通常已知其在油中的溶解度低)置入50ml离心管中，将该离心管在对流炉中加热至50。C。将20mllmm密度非常高的锆珠在另一支管中加热至相同温度。将锆珠加入药物中，接着加入10mlSoftisan⑧142。将加热带缠绕在该管上段，温度控制设在低档。将直立式研磨机的搅拌棒插入管中，以2000rpm转速混合制剂达3小时。加入另外10ml熔融Softisa,142，用玻璃棒混合。然后，用预加热的过滤装置于55°C将熔融混悬剂过筛以除去研磨珠。实施例4实施例1至3的粒度分析使用HoribaLA-920激光衍射粒度仪进行实施例1至3的粒度分析。首先将200mg样品在50。C水浴中加热，加入25ml含有AerosolOT-100分散剂(二辛基磺化琥珀酸钠，可自Cytec工业公司获得)的豆油，然后搅拌样品。将样品转移至仪器中，搅拌，超声并进行分析。实施例1至3的粒度分析结果分别在下表1A、1B和1C中给出。表1A:实施例1、即在WecobeeS中的化合物A的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表IB:实施例2、即在Softisan154中的化合物B的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表1C:实施例3、即在Softisai^142中的化合物C的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上述结果显示，本发明的方法可用于制备其中药物颗粒的平均粒度小于lOOOnm的纳米津立制剂。实施例5实施例1的物理稳定性为了测定按照实施例1制备的纳米粒混悬剂的物理稳定性，于40。C和75。/。相对湿度(RH)将混悬剂进行加速实验达3个月。在这3个月的每个月底，分析样品的粒度稳定性。表2列出了经加速实验的样品与最初时间点相比的粒度参数。表2:实施例l的粒度稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例6实施例2的物理稳定性为了测定按照实施例2制备的组合物的物理稳定性，以交替加热和冷却的方式将混悬剂进行加速实验；将样品于50。C储藏1周，第二周于5。C储藏，第三周于50。C储藏。在第三周末分析样品的粒度稳定性。表3比较了实施例2的混悬剂在最初和进行加热/冷却加速实验三周后的粒度分布。表3:进行加速实验三周后实施例2的粒度稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例7实施例3物理稳定性为了测定按照实施例3制备的纳米粒制剂的物理稳定性，于50。C将该制剂进行加速实验两周。表4比较了实施例3的制剂在最初和进行加速实验两周后的粒度分布。表4:于50。C进行加速实验两周后实施例3的制剂的粒度稳定性。参数最初进行加速实验2周中位值482nm492腿平均值508nm514nm低于l微米的百分比98.6%98.8%寸氐于500nm的百分比54.7%52.3%权利要求1.纳米粒药物制剂，含有平均粒度低于约1000nm的溶解性差的药物、固体或半固体分散载体和任选的非表面改性赋形剂。2.权利要求l所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物具有低于约750nm的平均粒度。3.权利要求l所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物具有低于约600nm的平均粒度。4.权利要求1所述的制剂，其中至少95%的溶解性差的药物具有低于约1000nm的粒度。5.权利要求l所述的制剂，其中该制剂中溶解性差的药物的量为约0.01%至约30%重量。6.权利要求5所述的制剂，其中该制剂中溶解性差的药物的量为约1%至约20%重量。7.权利要求l所述的制剂，其中所述的非表面改性赋形剂是可药用的非表面改性固体填充剂。8.权利要求l所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物是一种或一种以上选自下组的药物蛋白质、肽、营养医学品、抗炎剂、NSAIDS、COX-2抑制剂、镇痛剂、抗毒覃碱剂、拟毒萆碱剂、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、肿瘤学治疗剂、止吐剂、神经保护剂、心血管药物、抗血小板剂、脂质调节剂、抗凝血剂、抗蠕虫剂、抗心律失常剂、影响心脏收缩力的物质、抗高血压剂、利尿剂、诊断剂、诊断造影剂、抗病毒剂、抗真菌药、抗生素、抗分支杆菌剂、抗惊厥剂、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗肿瘤剂、免疫活化剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、甲状腺剂、抗抑郁剂、麻醉剂、抗焦虑剂、催眠药、精神安定剂、收敛剂、P-肾上腺素受体阻滞剂、多巴胺能药、止血药、免疫药、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、双膦酸类、前列腺素、放射性药物、性激素、类固醇、兴奋剂和减食欲剂、拟交感神经药、抗过敏剂、抗组胺剂、咳嗽抑制剂、血管扩张药和黄嘌呤。9.权利要求8所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物选自神经保护剂、抗心律失常剂、抗惊厥剂和抗焦虑剂的一种或一种以上。10.权利要求1所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物选自7-氯-AVV，5-三曱基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4^-歧噪并[4，5-/吲哚-1-乙酰胺、6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基g)-2，9-二氢-lH-吡啶并[3，4-W吲哚-l-酮和2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯曱酰基-1-苯并呋喃-5-曱酸异丙酯富马酸盐。11.权利要求10所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物是7-氯-7-N,N,5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4ff-钛漆并[4,5-6]吲咮-l-乙酰胺。12.权利要求10所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物是6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-2，9-二氢-liZ-吡啶并[3，4-6-引哚-l-酮。13.权利要求10所述的制剂，其中所述的溶解性差的药物是2-丁基一3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基苯甲酰基-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马酸盐。14.权利要求l所述的制剂，其中所述的分散载体是一种或一种以上选自下组的物质氢化植物油、甘油三酯、氢化椰油甘油酯、混合甘油酯、氢化甘油酯、合成甘油酯、分馏脂肪酸的甘油酯、脂肪酸的非表面活性酯、脂肪酸、可可脂、可可脂代用品、硬脂、天然蜡和合成蜡，以及凡士林。15.权利要求10所述的制剂，其中所述的分散载体是一种或一种以上选自下组的物质氢化植物油、甘油三酯、氢化椰油甘油酯、混合甘油酯、氢化甘油酯、合成甘油酯、分馏脂肪酸的甘油酯、脂肪酸的丙二醇二酯、脂肪酸的其它非表面活性酯、脂肪酸、可可脂、可可脂代用品、硬脂、天然蜡和合成蜡，以及凡士林。16.权利要求15所述的制剂，其中所述的分散载体是一种或一种以上选自氢化植物油、硬脂和氢化椰油甘油酯的物质。17.权利要求ll所述的制剂，其中所述的分散载体是一种或一种以上氬化植物油。18.权利要求12所述的制剂，其中所述的分散载体是一种或一种以上硬脂。19.权利要求13所述的制剂，其中所述的分散载体是一种或一种以上氢化椰油甘油酯。20.权利要求l所述的制剂，其中所述的固体或半固体分散载体是两种或两种以上物质的混合物。21.治疗患者的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求l所述的纳米粒药物制剂。22.治疗患者的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求IO所述的纳米粒药物制剂。23.治疗或预防焦虑、癫痫、痉挛或肌肉挛缩的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的权利要求12所述的纳米粒药物制剂。24.治疗或预防心律失常的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的权利要求13所述的纳米粒药物制剂。25.权利要求11所述的纳米粒药物制剂在制备用于治疗神经变性疾病或癌症的药物中的应用。26.权利要求12所述的纳米粒药物制剂在制备用于治疗焦虑、癲痫、痉挛或肌肉挛缩的药物中的应用。27.权利要求13所述的纳米粒药物制剂在制备用于治疗心律失常的药物中的应用。28.制备权利要求l所述的纳米粒制剂的方法，其包括以下步骤(a)将一种或一种以上溶解性差的药物与在室温下是固体或半固体的熔融分散载体混合，和(b)以介质研磨法研磨该混合物以形成纳米粒制剂。29.权利要求28所述的方法，其包括以下步骤(a)将固体或半固体分散载体加热至在所述固体或半固体分散载体熔点或熔点以上的第一段温度范围，形成熔融分散载体；(b)将一种或一种以上溶解性差的药物与熔融分散载体合并，形成混合物；(c)采用许多研磨介质以介质研磨法研磨该混合物，形成纳米混悬剂；和(d)将该纳米混悬剂冷却至低于固体或半固体分散载体熔点的第二段温度范围，以形成纳米粒制剂。30.权利要求28所述的方法，其包括以下步骤(a)将固体或半固体分散载体加热至在所述固体或半固体分散载体熔点或熔点以上的第一段温度范围，形成熔融分散载体；(b)将一种或一种以上溶解性差的药物与熔融分散载体合并，形成混合物;(c)采用许多研磨介质以介质研磨法研磨该混合物，形成纳米混悬剂；(d)将纳米混悬剂填充入胶嚢；和(e)将胶嚢冷却至低于固体或半固体分散载体熔点的第二段温度范围，以形成纳米粒制剂。31.权利要求28所述的方法，其包括以下步骤(a)将固体或半固体分散载体加热至在所述固体或半固体分散载体熔点或熔点以上的第一段温度范围，形成熔融分散载体；(b)将一种或一种以上溶解性差的药物与熔融分散载体合并，形成混合物；(c)采用许多研磨介质以介质研磨法研磨该混合物，形成纳米混悬剂；和(d)将纳米混悬剂在非表面改性固体赋形剂上颗粒化，以形成固体制剂。全文摘要本发明涉及溶解性差的药物的药学上稳定的纳米粒制剂、这类制剂的制备方法以及其使用方法。文档编号A61K47/44GK101252914SQ200680015246公开日2008年8月27日申请日期2006年5月3日优先权日2005年5月5日发明者K·A·阿布-伊扎申请人:塞诺菲-安万特美国有限责任公司