内置假体整个表面的涂覆的制作方法

专利名称：内置假体整个表面的涂覆的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于涂覆栅格状(lattice-like)或网格状(mesh-like) 内置假体的整个表面的方法，其中最初对内置假体提供覆盖内置假体材料 表面的薄层，即形成栅格或网格的支柱；并且随后对内置假体的整个或相 应地连续表面区域进行涂覆，其中所述对整个或相应地连续表面区域进行 的涂覆将会覆盖支柱以及个体支柱之间的间隙。
背景技术：
关于任何身体通道的病理改变都会导致身体通道的收縮或甚至全部闭 塞。动脉硬化以及急性血栓形成是引起诸如心肌梗塞或相应地脑卒中等病 况的常见原因。
有关身体通道的另一个高发风险是恶性和良性肿瘤生长。由于快速并 且不受控制的细胞分裂，使得肿瘤扩散到与空腔器官相邻和空腔器官内的 区域，并且因此会阻塞或相应地闭塞受影响的身体通道。可以列举食管 癌、结肠癌、肺癌、肾癌、胆道、胰腺和尿道闭塞作为所述病况的实例。
在过去二十年里，已证实支架是适合治疗血管收縮的局部治疗方法。 在借助球囊导管扩张受影响的部位后，或甚至在去除收縮部分后，将支架 放到受影响的部位处，支架在此部位膨胀并因此将血管壁扩张到一定程 度，从而使受影响血管的原始直径能够得以恢复，同时使血管保持畅通。
具体说来，在支架与血液接触的情况下，作为外源性物质的所述支架 会导致形成再狭窄。在支架研发方面所作的旨在改进支架材料的生物相容 性、提供较高的挠性以及降低材料疲劳和减小外来表面的研究工作，预期 将会进一步使支架诱发的再狭窄的发生率减到最小。
经证实，当考虑到支架体需要满足的上述基本要求时，使用生物相 容、生物降解或生物稳定材料作为抗再狭窄活性剂的载体来对支架表面进 行涂覆会是一个前景广阔的改进研发过程。人们认为所述活性剂是借助与 有关时间和浓度的要求相适应的释放来终止再狭窄促进过程。所述支架以 及涂覆材料、涂覆质量和活性剂需满足的要求同样也很高。
所述基本支架体还用于防止或干扰例如由食管或支气管中肿瘤生长所 引起的收縮。与用于治疗动脉硬化的血管支架相比，这些支架具有覆盖支 架体的聚合物涂层，该涂层被认为因起到机械屏障的作用而防止或至少减 少肿瘤经过间隙向内生长到内腔的再次发生。
插入身体内腔中的所有外来材料所共有的特有特征在于，认为所述材 料在消除或延缓削弱内腔正常功能的局部病况的同时，还能够确保(如果 可能)无限的挠性，即生理学必需的目标器官的自由活动力。所述挠性取 决于中空体的材料和设计，并且产生了覆盖相对较小的血管壁区域且具有 宽网格或相应地网格状结构的中空体。
通常认为，关于植入体的特有特征的不同要求取决于疾病的临床特征 和施用部位。因此，例如有关插入动脉的内置假体的要求不同于插入食管 的内置假体需满足的要求。如果支架能够完全覆盖受影响的区域，那么它 只能用作肿瘤治疗的屏障，而涂层与无涂层血管支架的外来表面应当尽可 能小，以防止支架诱发的再狭窄。如果大间隙(这是支架的典型情形)仍 不具透过性并且能够抑制肿瘤生长，那么只可能使用涂层支架。这能够借 助包绕内置假体的聚合物壳层来达成。
然而，对于血管支架而言，最重要的要求是具有血液相容表面，而相 比而言，在食管支架的情况下，必需满足的要求为，以防止支架因吞咽时 的蠕动而滑进胃部的方式安全地进行附装。此外，内置假体以及聚合物壳 层的材料都应当对胃酸(返流、呕吐)具有一定抗性。
当然，放入气管中的支架不能妨碍呼吸，并且聚合物壳层不可阻碍粘 液和分泌物的排出。此外，支架还必须对打喷嚏和咳嗽期间出现的高压和 气速具有一定抗性。就肾管、尿道或者例如胆道来说，视各自环境而定的 其它要求也必须得到满足。
视施用的部位而定，可能需要在外表面与面向内腔的内表面之间对所 述医疗装置的表面结构进行区分。
由于认为经聚合物覆盖的支架以适用于各自部位的方式实现其功能， 并且在理想情况下，认为所述支架能够提供或相应地支持目标器官的功 能，而不会扰乱或削弱所述百标器官的功能，故形成旨在提供具有聚合物 壳层的支架的不同概念。
然而，适于非血管应用的支架的施用还尚未建立。
因此，US 5876448 (WO 93/22986)中描述一种自膨胀食管支架，其具 有沿所述支架的内侧区(medial region)的硅胶管，所述硅胶管压縮支架从 而使其具有比未被硅胶管所覆盖的近端部分和远端部分小的直径。近端和 远端都未经覆盖，从而能够借助这些自由的支架支柱提供在腔壁上的改进 固定。然而，经证实，这种支架本身并不成功，这是因为支架体的压縮会 导致许多问题，诸如呕吐过程中施加于支架上的力会增加，从而引起支架 移动，并且可能因其自由端而损伤食管壁。
此外，硅胶管在这些情况下会破裂或相应地脱离，从而造成粘液或食 物颗粒可能沉积于血管壁与硅胶涂层之间，除此之外，可能存在的发炎风
险也会对患者产生各种非常不利的作用。
WO 2005/030086还描述一种完全涂覆具有聚氨酯壳层的自膨胀支架体 的表面的方法，其中所述聚合物是在用聚合物第一次喷涂支架后，借助球 囊或另--种适当的中空模具以薄膜的形式涂布于支柱内表面上。所述方法 包含，将完全覆盖支架表面的涂层涂布于内腔侧，从而使支架的支柱能够 安全地将支架固定在外表面上的血管壁中。随后将系统加热到高于软化点 的温度，以用于将聚氨酯退火到支架上。但这种方法的问题在于，聚合物 壳层并不是定量地结合在涂层支架上，且因此在指定情况下不会永久地附 着在支架上。另外，加热会产生小孔，而这可能在植入过程中有所增加， 并且最终导致涂层材料的脱离，甚至是整个支架的移位。
此外， 一方面，加热到高于聚合物软化点的温度会导致喷涂涂层也出 现在支架支柱的外表面上；另一方面，还会导致聚合物层不仅粘附在支架 上，而且还粘附在同样是由聚合物组成的球囊上。因此，由于将球囊从支 架去除后，内部涂层会至少部分脱离，故取出球囊也将引起粘附的问题。 因而，食物颗粒或相应地粘液可能会沉积在脱离涂层与内壁之间，这使得 涂层与支架分离并且首先削弱通道的通畅。脱离的材料会进入脉管中并且 还引起刺激、恶心和咳嗽，且因此又会促进支架的完全解固定。
对于涂层而言，支架的末端是最易出现问题的区域，这是因为，支架 支柱的末端会穿透覆盖层，故在大多数情况中，涂层中的第一个孔都是在 这些区域形成。除可能引起血管壁的损伤外，还促进涂层的进一步脱离。
US 5951599中描述部分表面经完全涂覆的支架的实例。预期所述专利 中所述的支架能够用于治疗血管内的动脉瘤。动脉瘤为血管壁的异常扩张， 其中血液积聚并凝结，由此增加血管的扩张。因此患血栓症的风险增加并 且最终将导致血管破裂。US 5951599尝试通过用小网格状聚合物网络来填 充血管支架的空的间隙来解决这一问题，将所述聚合物网络布置在血管中 的扩张部位上并且覆盖动脉瘤，从而使扩张部位内的血流停滞。由于流动 中断，故形成实体血栓，而实体血栓又会使动脉瘤的生长终止。另外，预 期聚合物覆盖层能够防止血液膨胀物(blood bulge)或部分血块流入血液 循环中，并且由此防止引起其它部位的梗塞。但也可能发生不良粘附的固 有问题并且使支架功能降低，且因此导致患者风险的增加。目前，仍然是 通过填充金属线("线圈")来治疗动脉瘤，认为这种方法能够终止扩张部 位内的血液流动。

发明内容
本发明旨在提供一种避免所述缺点的植入体，并且提供一种用于制造 所述植入体的优化方法。
所述目标是通过本发明的独立权利要求项中所述的技术教导来实现 的。本发明的其它有利实施例将在附属权利要求项、实施方式和实例中进 行描述。
己发现，背景技术中的问题能够通过以下步骤来解决在内置假体的 支柱上涂布第一个下部层，所述层不覆盖支柱之间或相应地内置假体表面 中的间隙；随后涂布预期将覆盖内置假体表面内或相应地内置假体个体支
柱之间的间隙的层，由此栅格状或相应地网格状内置假体结构产生具有至 少部分连续的表面区域的管状结构，其中所述两层在包绕内置假体个体支 柱的两个聚合物层的接触点处形成不可分离的单元。
因此，用于身体通道的内置假体适于应用所述涂层，在本申请案中一 般将所述身体通道称为"脉管"，例如血管、静脉、食管、胆道、肾管、气 管、支气管、小肠、大肠或其它接近管状体通道的片段，所述内置假体具 有栅格状或网格状结构，诸如支架。术语"身体通道"不仅包括自然的身体 通道或身体内腔，而且还包括人造的身体开口和身体内腔，诸如旁路或回 肠造口。因此，根据本发明涂覆的内置假体的其它应用例如为喉部植入 体、旁路、导管或回肠造口，并且一般说来，具有足够活动力同时保持最 佳血管壁供应，然而仍能够使植入的外来体对环境的影响最小化的未阻塞 身体内腔的活生物体中的任何区域或活生物体的任何区域都很重要。
内置假体(诸如支架)不会形成实体管，而是由网格状网络构成。如 果对支架进行详细检验，那么可以例如借助激光将所述支架从实体管切 下，从而形成相互连通的个体支柱。如本申请案中所使用，术语"支柱"是 指支架的个体实体片段(支架支柱)，它们在某些交会点处相互连通并且 形成可膨胀且可挠的内置假体结构。
对于切割支架而言，将个体支柱之间的片段(在本文中称为"间隙")切 掉。因此，内置假体具有一起形成内置假体的多个实体支架元件(例如， 支柱、环、螺环、线和交会点)，以及所述实体元件(诸如，交会点与支 柱)之间的多个间隙。在有关内置假体的通用实施例中，支柱在交会点处 会合，从而能够通过周围支柱和交会点界定间隙。然而，也存在有关无或 几乎无任何交会点和支柱例如呈环形或螺旋形的内置假体的实施例。在一 些这样的内置假体的情况中，仅存在极少或仅存在一个例如由两个汇合的 螺旋界定的间隙而非多个间隙。在一些情况中，这样的间隙并未明确界 定，但仍能够具有一个或两个或甚至更多个开口端或开口侧。总的说来， 如本文中所使用的术语"间隙"是指内置假体实体元件之间的开口或狭窄区 域。
本发明揭示涂覆方法，所述方法一方面允许增大内置假体的表面，这 可以用于释放药理试剂从而能够将较大量的所述药理试剂并入增加的脉管
表面区域并且均匀涂覆在上面，而无需在个体支柱上涂布较厚涂层。此 外，本发明的涂覆方法可以提供适于某些应用(诸如使易于被肿瘤阻塞的 身体通道保持通畅)的经完全涂覆的内置假体表面，所述内置假体能够保 持脉管持久通畅，同时仍具有足够的挠性以供膨胀。
这一目标是通过完全覆盖内置假体的栅格状或相应地网格状支架表面 来实现的。如本文所使用的术语"涂覆整个表面"是指覆盖间隙的整个表面 的涂层。也可以将所述涂层描述为连续涂层，即，将薄膜形成于间隙上， 其中所述薄膜仅与界定所述间隙的支柱邻接。所述涂层如同悬索桥一般延 伸越过间隙，仅附着于所述间隙的末端并且不会与间隙内的实体地区邻 接。为确保覆盖整个表面的这一涂层足以粘附在支柱或相应地内置假体 上，在第一个涂覆步骤中，用聚合物至少部分地涂覆所述支柱，但并未覆 盖间隙，并且在润湿或相应地部分溶解这一第一聚合物涂层后，第二个涂 覆步骤为用聚合物B完全涂覆表面的步骤，其中所述第一个聚合物涂层使 第二个聚合物层的粘附特性得到改进，预期所述第二个聚合物层将涂布于 整个表面上或相应地预期其为连续层。
聚合物A和聚合物B也可以相同，并且有利地这两种聚合物的不同之 处仅在于其在涂覆溶液中的浓度不同。
因此，本发明涉及用于完全涂覆栅格状或网格状内置假体、尤其支架 表面的方法，其中，在第一个涂覆步骤中，用聚合物涂层完全或部分覆盖 形成内置假体的栅格状或网格状结构的支柱，并且在第二个涂覆步骤中， 用聚合物涂层涂覆形成支柱的栅格状或网格状结构的支柱之间的至少一部 分间隙的整个表面。
这意味着，首先，内置假体的实体支架具有聚合物涂层，其中所述涂 层将包围个体支柱。优选至少50%、进一步优选至少70%、进一步优选至 少80%、进一步优选至少90%且特别优选至少96%的在两个交会点之间的 支柱片段具有第一聚合物涂层。此外，优选至少50%、进一步优选至少 70%、进一步优选至少80%、进一步优选90%且特别优选至少96%的交会 点由第一聚合物涂层覆盖。至少两个支柱彼此相交的点称作交会点。
支柱或相应地交会点被第一涂层(如，管状或绕线的隔绝体)包围； 然而，这一涂层仅包绕个体支柱并且不会使两个相邻支柱相互连通。第一 涂层充当赋予上覆涂层改进粘附特性的支撑层，预期所述上覆涂层将延伸 越过支柱与交会点之间的间隙。
根据本发明，优选在涂布第二涂层之前，将第一涂层干燥，或相应地 使其干燥或相应地使其硬化，并且随后将其润湿或浸湿或部分溶解或暴露 以达到部分溶解。第二涂层将延伸越过支柱与内置假体的栅格状支架的交 会点之间的至少部分间隙，或相应地覆盖或相应地外涂覆到支柱与内置假
体的栅格状支架的交会点之间的至少部分间隙上。部分意味着，间隙的连
续表面或整个表面的至少50%、进一步优选至少70%、进一步优选至少 80%、进一步优选至少90%且特别优选至少96%被涂覆。显然，覆盖间隙 的第二聚合物层也覆盖支柱和交会点，但所述第二聚合物层不必也覆盖支 柱和交会点的内表面和外表面。由于下部聚合物涂层能够提供粘附特性， 故当例如第二聚合物层仅覆盖支柱和交会点的外表面或内表面(即内置假体 的表面)时就已足够。此外，优选(但非必需)根据本发明对内置假体表面 进行完全涂覆而不仅仅是在其一部分表面上涂覆。举例来说，如果仅需要 将活性剂提供于一侧的脉管上或肿瘤仅对一侧的脉管上施加压力时，那么 部分涂覆是有益的。因此，"部分涂覆"是指涂覆内置假体的下部、上部、 背部、前部、右侧或左侧部分。然而，部分涂覆还可以指，相对于内置假 体的整个表面区域，例如仅50°/。的间隙表面区域经覆盖。
此外，内置假体的个体支柱或交会点可能具有例如能够用于填充药理 试剂并且经第一聚合物涂层和第二聚合物涂层覆盖的凹槽或空腔。所述对 这些凹槽和空腔进行的覆盖属于背景技术并且可以被视作优选实施例，但 并非本发明的主要方面。
无涂层内置假体或相应地裸支架可以由常规材料制成，所述常规材料 诸如医用不锈钢、钛、铬、钒、钨、钼、金、镍钛合金(nitinol)、镁、 锌、所述金属的合金；或可以由陶瓷材料或聚合物构成。这些材料为自膨 胀材料或为球囊膨胀，和为生物稳定或生物降解材料。
本发明的完全涂覆栅格状或网格状内置假体表面的方法包括以下步
骤
a) 提供在形成栅格或网格的支柱之间具有间隙的不连续栅格状或网格 状内置假体；
b) 用聚合物A至少部分涂覆形成栅格或网格的支柱；
c) 用有机溶剂润湿经聚合物A涂覆的内置假体表面；
d) 用具有聚合物B的聚合物涂层涂覆形成栅格状或网格状结构的支柱 之间的至少一部分间隙的整个表面。
术语"具有不连续表面的栅格状或网格状内置假体"是指内置假体不为 实体管或圆柱形。"至少部分地"或"至少一部分"已在上文中借助百分含量 进行定义，并且术语"润湿"不仅包括润湿第一聚合物层，而且还包括使第
一层膨胀、部分溶解或暴露以达到部分溶解。润湿步骤优选如下进行用 有机溶剂或有机溶剂混合物喷涂内置假体；或将内置假体浸入有机溶剂或 有机溶剂混合物中；或将内置假体储存在经有机溶剂或有机溶剂混合物饱 和的气氛中。
本发明的另一实施例是一种涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面
的方法，所述方法包括以下步骤
a) 提供不连续的栅格状或网格状的内置假体，此内置假体包含具有内 表面和外表面的支柱和个体支柱之间的间隙；
b) 用聚合物A至少部分地涂覆支柱的内表面和外表面； C)用有机溶剂润湿经聚合物A涂覆的内置假体的表面；
d)用具有聚合物B的聚合物涂层涂覆内表面和/或外表面以及支柱之
间的间隙的至少一部分的整个表面。
假定支柱近似为圆形，那么术语"内表面"是指支柱表面面向内置假体 纵轴的部分，而术语"外表面"描述不面向内表面的部分。因此，才能清楚 地区分术语内表面和外表面。
优选涂覆步骤b)是借助喷涂或电纺丝(electrospinning)来进行，而 步骤c)和d)优选借助浸涂、微量吸液(micropipetting)、电纺丝或/和"皂 泡法(soap bubble method)"进行。
可以用聚合物C在内表面和/或外表面上对聚合物表面进行完全或部分 涂覆。
因此，例如对于气管支气管支架内腔侧而言，重要的是，在不干扰分 泌物、粘液等的排出的同时仍保持足够的滑动性。涂覆诸如聚乙烯吡咯烷 酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)的适当聚合物将能够增加亲水性。
优选所使用的无涂层内置假体具有在内表面与外表面之间布置有凹槽 或间隙的结构而非连续结构。
提及术语"内表面和外表面"表示，用于本发明方法中的内置假体优选 具有管状结构。待涂覆的内置假体优选为延长的中空体，因此优选管状、 螺旋形、圆柱形、网格状、麻花状(braided)和/或栅格状结构。
这一涂覆方法克服了背景技术中所述的关于完全表面涂覆的问题，并 且因此消除了患者所面临的风险。
一方面，可以通过在固体材料(例如，支架的个体支柱)上涂布涂层， 并且用聚合物层B填充由支柱所界定出的开放区域，来对可以用于本发明 的所述医疗装置进行涂覆。正是由于聚合物的特征，才使得这种聚合物层 能够覆盖经聚合物A涂覆的支架支柱的间隙。涂层的稳定性取决于包围医 疗装置各个元件的聚合物B和聚合物A的两个复合层。
因此，与例如在个体支柱之间具有所述间隙的支架的情形相同，在表 面结构中具有所述间隙的任何医疗装置都可以根据本发明进行涂覆。
对例如内置假体个体支柱的实体部分的涂覆优选是借助喷涂或电纺丝 方式进行，且由此所获得的层比沉积于整个表面的涂层薄得多。第一个涂 覆步骤也可以借助浸渍法、等离子体沉积法或气相涂覆法来进行。
优选将聚合物A用于第一个涂覆步骤中，而在第二个涂覆步骤中使用
聚合物B，但是，也可能在两个涂覆步骤中使用同一种聚合物。
视涂布的类型而定，可以将生物降解或/和生物稳定聚合物A用于第一
次涂覆，而将生物降解或可吸收聚合物A或/和生物稳定聚合物用于覆盖第
二次涂覆。
可以列举出以下聚合物作为生物学稳定聚合物或具有缓慢生物降解性
的聚合物聚丙烯酸和聚丙烯酸酯(诸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯 酸丁酯)、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰
亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯型聚氨酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮、聚 齒4戈乙稀(polyvinyl halide)、聚f扁二齒乙;);希(polyvinylidene halide)、聚乙烯醚、聚乙烯芳烃、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲 醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚烯烃弹性体、聚异丁烯、 三元乙丙橡胶(Ethylene-Propylene-Diene Monomer, EPDM)、氟硅氧烷、 羧甲基壳聚糖、聚对苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维 素、人造纤维(rayon)、三乙酸人造纤维、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟 乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基-乙酸乙烯共聚物、聚 砜、聚醚砜、环氧树脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(Acrylonitrile Butadiene Styrene， ABS)树脂、有机硅预聚物、有机硅(诸如聚硅氧烷)、聚卤乙 烯和共聚物、纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖、壳聚糖衍生物、可聚合 油(诸如亚麻仁油)和共聚物，和/或其混合物。
此外，在用聚合物A进行涂覆的步骤之前的步骤中，优选可以将血液 相容层共价结合于医疗装置的无涂层表面上，或借助例如与戊二醛交联而 将其固定于医疗装置的无涂层表面上。当无涂层支架材料与血液接触时， 这样不会激活血液凝结的层是有用的。因此，优选首先提供诸如US 595159中所述的具有血液相容层的部分涂层支架用于治疗动脉瘤。
血液相容层优选是由以下优选试剂制得天然获得的肝素，以及以区 域选择性方式制备的衍生物，这些衍生物具有不同硫化和乙酰化程度且分 子量在五糖(这是肝素具有抗血栓形成能力的原因)到约市售肝素的标准 分子量13 kD的范围内；硫酸乙酰肝素和其衍生物；红细胞糖萼 (erythrocyte glycocalix)的低聚糖和多糖；低聚糖；多糖；完全脱硫化和 N-再乙酰化肝素；脱硫化和N-再乙酰化肝素；N-羧甲基化和域部分N-乙 酰化壳聚糖；聚丙烯酸；聚醚醚酮；聚乙烯吡咯垸酮和/或聚乙二醇；以及 这些物质的混合物。
可以将例如以下聚合物用作生物降解或可吸收聚合物聚戊内酯、聚 -s-癸内酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-s-己内 酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊 酸酯、聚(l，4-二氧杂环己烷-2，3-二酮)、聚(l,3-二氧杂环己烷-2-酮)、聚对
二氧杂环己酮、聚酐(诸如聚顺丁烯二酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤 维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-P-顺丁烯二酸、 聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的
多嵌段聚合物、聚醚酯多嵌段聚合物(诸如聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)和聚(对苯二甲酸丁二酯))、聚新戊内酯(polypivotolactone)、聚乙 醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(Y-乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亚 氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原 酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙 烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷 腈、聚[对羧基苯氧基)丙垸]、聚羟基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、 软质聚教酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯(诸如聚氧化乙 烯)、聚烯径草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜胶、纤维蛋白原、 淀粉、胶原质、含蛋白质聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、 经修饰玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶酸、actinic add、经修饰和未修饰 纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白以及透明质酸、硫酸乙酰肝 素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、(3-环糊精和与PEG和聚丙二醇的共聚 物、阿拉伯胶(gummiarabicum)、瓜尔胶(guar)、明胶、胶原质、胶原 质-N-羟基琥珀酰亚胺，所述物质的修饰形式和共聚物和/或混合物。
此外，优选由完全涂覆表面的第二个步骤得到的外表面为不平坦或不 为平面，而支架结构(即支柱结构)仍可见。其优势在于，面向脉管壁的 内置假体的涂层外表面具有折皱和粗糙结构，这确保改进在脉管内的固 定。
另外，优选第二个涂覆步骤是由两个阶段组成。优选待涂覆的医疗装 置在一侧、通常甚至在两侧的至少一个开放端呈管状。为进行第二个涂覆 步骤[步骤c)、 d)]，优选将所述医疗装置放在具有所需直径的杆或针上并 且将其浸入适当溶剂中。所述杆或针具有与涂覆后医疗装置的所需将来内 径对应的直径。
另外优选，借助浸涂来对医疗装置进行涂覆，使得尽管涂层以引起医 疗装置的表面结构从涂层升高或相应地保持在涂层下方的可见结构的方式 沉积于外表面上，但所述层会在医疗装置的内表面上形成光滑均匀的涂 层。出于这个目的，需要第一个涂覆步骤，这是因为，由于用聚合物A进 行涂覆只能够产生与支架支柱与杆之间的聚合物层相对应并且为浸涂整个 表面所必需的距离。聚合物溶液B现可以流入医疗装置内腔侧上这些开放 的中间区域并对其进行填充。
优选将适于溶解聚合物B的具有适当润湿特征的有机溶剂用作溶剂。 所使用的溶剂可能含有已呈低浓度的聚合物B，致使溶液的粘度足够低以
用于对尤其医疗装置的内表面提供适当和完全润湿。用于步骤C)的润湿操 作的溶剂中聚合物B的浓度低于用于步骤d)的涂覆操作的溶液中聚合物B 的浓度。可以将具有低蒸汽压的溶剂用作溶剂，诸如丙酮、四氢呋喃
(tetrahydrofuran， THF) 、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙 醚、石油醚、己垸、庚烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸。
由于聚合物A和聚合物B能够全部(A禾BB)或部分(A)溶解于所 使用的溶剂中，故润湿步骤c)具有以下优势防止覆盖整个表面的聚合物 B的聚合物层中夹杂气泡,并且防止聚合物A的聚合物层与聚合物B的聚合 物层之间的强粘附作用或相应地融合作用。
可以在暴露于热后,将两个聚合物层融合来代替润湿步骤；或除了润湿 步骤外，还可以在暴露于热后,将两个聚合物层融合。
随后，用较浓的聚合物B溶液，完全涂覆经溶剂润湿、已经稀聚合物B 溶液润湿或经部分涂覆的医疗装置的表面。所述涂覆可以通过将医疗装置 放入较浓的浸渍溶液B中或通过增强稀聚合物B溶液的浓度来进行，其中 优选第一个实施例。
此外，优选润湿溶液和涂覆溶液含有相同的溶剂，然而，这一情形并 非必需的。尽管如此，重要的是，能够将润湿溶液的溶剂与步骤d)中用于 完全涂覆表面的溶剂混合，并且优选同样具有溶解聚合物B的能力或不会 导致聚合物B沉淀或涂覆溶液变浑浊。
当涉及浸渍法的特殊情况时，可以将界面縮聚法用于涂覆医疗装置的 整个表面。在这种方法中，浸渍溶液是由两种不能够混合的单体溶液组 成，其中不溶于两种单体溶液中的聚合物将会在相界面上形成薄膜。通过 缓慢且小心地将薄膜以纤维的形式从反应器中心抽出,而在反应器的边缘均 匀形成所述薄膜。进行所述过程,直到单体溶液稀释到引起管破裂的程度为 止。
将支架引入下层溶液后，所述下层溶液也能够提拉聚合物薄膜，限制 条件在于，提拉速度需适当，从而使聚合物薄膜能够包围待涂覆的管状体。
这种方法完全适用于形成预期提供覆盖整个表面并且由例如酰氯或二 胺或二醇制得的涂层的聚合物涂层。反应器为U形管。优选将酰氯溶解于 密度大于1克/毫升的有机溶剂中。可以将二氯甲垸、氯仿或四氯化碳用作 有机溶剂或有机溶剂混合物。举例来说，可以将药理试剂加到含有酰氯的 有机溶液中，只要所述药理试剂不会与酰氯反应即可。二胺(或例如二醇) 可以溶于水。只要亲水性药理试剂不会与二胺反应或相应地不会与二醇反 应，那么将所述药理试剂加到水溶液中也是可能的。将可能含有亲脂性药 理试剂的酰氯的有机溶液填入U形反应器中，并且仅在反应器的一臂中填 充可能含有亲水性药理试剂的二胺水溶液，因此界面聚合反应只在这一臂
发生，并且在形成界面薄膜后终止。将具有第一涂层的内置假体放在芯轴 上，并且沿导线将其浸入仅含有酰氯有机溶液的反应器臂中，并使其经过反 应器的底部。移动的延迟足以浸湿或暴露以达到部分溶解或部分溶解包围 个体支柱的己存在的聚合物涂层。将内置假体抽取到反应器的另一臂中， 在其中聚合物界面薄膜已形成，并且有机溶液外涂覆有二胺水溶液。使界面 钝化后，薄膜粘附于内置假体上,并且随着内置假体一起拉出，其中所述薄 膜呈管形,并且如外衣一般包围内置假体。
在优选实施例中，有机溶液以及上层水溶液的再填充，是以计算机控制 的方式进行，并且内置假体的运输是例如在传送带上,一个接一个经过反应 设备，因此，聚合物界面薄膜不会被撕裂或中断,并且以例如管形沉积于多 个连续排列的内置假体周围。视要求和聚合物而定，根据已知的标准程序 进行聚合物管的切割、折叠或相应地绕内置假体末端翻转其边缘,以使内置 假体边缘增强，以及可能另外使完全覆盖表面的聚合物涂层硬化。
根据步骤d)，医疗装置或一部分医疗装置的整个表面的涂覆，还可以 借助微量吸液到个体间隙中来进行。在本文中，通过微量吸液填充医疗装 置的所选区域，从而使聚合物薄膜能够均匀覆盖医疗装置的限制元件之间 的间隔。
步骤d)中的涂覆还可以借助所谓的电纺丝来进行设计，其中反应参数 的变化，将提供产生直径在纳米尺度到完全覆盖表面的层的范围内的个体聚 合物的可能性，以及提供以定向方式将个体聚合物涂布于物体上的可能 性。这种方法还提供视需要将间隔也设计为结构元件(诸如，组织工程设 计应用所需的结构元件)的可能性。
涂覆所述植入体的整个表面的其它变化形式在于，借助氮气或氧气或 其它适当的气体，使具有适当弹性体的溶液经由环而像气球一样"膨胀"，这 与皂泡的形成类似。在气泡形成过程中，借助准确放在所述环直径中心处 的针，能够容易地将内置假体引入这一气球中。
如果在"气球"因周长縮减而尺寸变小之前，将中空体插入所述由聚合 物溶液形成的"气球"中，那么聚合物薄膜将包围中空体，且因此支柱为可 见的突起。在第二个步骤中，将涂覆于外表面上的所述小体，涂覆于内表面 上，从而一方面使得能够形成光滑表面，并且另一方面使得外表面上的聚 合物与内部聚合物融合，由此两种聚合物形成一个单元。举例来说，这可 以通过将涂层支架放在直径略小于涂层内置假体直径的模具上,并且用聚合 物溶液填充间隙来达成。随后，小心地将由此涂覆于内表面上的中空体从 工具上移开,并且加以干燥。
还可以利用聚合物溶液的界面张力和粘结力来通过将聚合物薄膜施加 于个体片段上，以进行部分涂覆。用于第一次涂覆的溶液优选含有以重量计0.01%到80%、优选0.1%到 50%、特别优选0.5%到25%的浓度的聚合物A。
优选通过喷涂或电纺丝方式涂布的第一下部层的厚度优选介于0.0001 微米与1000微米之间，进一步优选介于0.001微米与500微米之间并，且特 别优选介于0.1微米与250微米之间。
用于完全涂覆表面的聚合物B的浓度以重量计优选介于0.1%与80%之 间，进一步优选介于1%与50%之间并，且特别优选介于5%与30%之间。
视情况,由含有一种或一种以上药理试剂的聚合物B或聚合物C制得的 第二聚合物层，厚度优选介于0.1微米与1500微米之间，进一步优选介于1 微米与1000微米之间并，且特别优选介于2微米与500微米之间。
此外，优选医疗装置或相应地内置假体的内表面的外部层，是由与外表 面的外部层不同的聚合物B'制成，所述外表面的外部层例如由聚合物B" 涂覆。举例来说，所述涂层例如可以以下步骤获得将医疗装置或相应地 内置假体放在直径小于所述医疗装置或相应地所述内置假体直径的针或杆 上，且随后用聚合物B'涂覆所述医疗装置或相应地所述内置假体的内表面 或外表面，在这一步骤后,进行另一涂覆步骤，其中，由于医疗装置或相应 地内置假体的内表面与针或杆表面之间的间隙已完全由聚合物B'填满，故 仅外表面能够由聚合物B"涂覆。另一种可能性在于，使用与医疗装置或相 应地内置假体具有相同直径的针或杆，并且用聚合物B'涂覆外表面以及间 隙，随后，对用于涂布聚合物B"的医疗装置或相应地内置假体的内表面进 行另一次涂覆的后续涂布步骤。
涂布第一个下部层和薄涂层，尤其对于涂布由金属、金属盐、金属合金 或所述材料的混合物制成的医疗装置或相应地内置假体有利，这能够防止 离子外泄、腐蚀以及形成电偶。如果使用由诸如塑料材料(例如，特氟隆 (teflon))等非金属材料制成的医疗装置或相应地内置假体，那么可以省略 所述下部涂层。在这种情况中，覆盖整个表面的涂层可以与医疗装置的材 料结合。
在另一优选实施例中，使用聚合物A和/或聚合物B的溶液，所述溶液 另外含有至少一种抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生 长抑制、细胞毒性和/或抗血栓形成活性剂。这种活性剂可以共价结合、粘 附结合或离子性结合。因此，获得在具有聚合物A的层中，含有至少一种活 性剂，和/或优选在具有聚合物B层中,含有至少一种活性剂的涂层医疗装置 或相应地内置假体，所述具有聚合物的层优选为释放活性剂的层(药物释 放系统)形式。显然，还可能在额外涂覆步骤中,将活性剂涂布于第一层且 优选第二层上，致使存在额外的活性剂层。
每种活性剂的浓度，优选在每平方厘米内置假体的整个经涂覆表面
(即，结合经涂覆支柱的总表面和支柱之间经覆盖的间隙表面考虑来计算
的表面)0.001毫克-500毫克的范围内。
视涂覆方法而定，活性剂可以存在于第一和/或第二聚合物层的下方、 之中和/或其上。优选将以下活性剂用作抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗
发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性和/或抗血栓形成活性剂西罗莫司
(sirolimus)(雷怕霉素(rapamycin))、依维莫司(everolimus)、卩比美莫 司 (pimecrolimus)、 生长抑素(somatostatin) 、 {也克莫司 (tacrolimus)、 罗红霉素 (roxithromycin)、 道诺霉素 (daunaimycin)、 子囊霉素
(ascomycin)、 巴{弗 各霉素(bafilomycin)、 乙琥纟工霉素(erythromycin)、 麦迪霉素(midecamycin)、 角沙霉素(josamycin)、 刀旦素(concanamycin)、 克拉仙霉素(clarithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、多叶霉素
(folimycin)、 西立4戈4也fT (cerivastatin)、 辛4戈j也 丁 (simvastatin) 、 各 伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、 阿伐他汀(atorvastatin)、帕伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、 长春质碱(vinblastine)、长春亲j 碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、 长春瑞滨(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、 尼莫司汀(nimustine)、 卡莫司、7T (carmustine)、 罗莫司fl (lomustine)、 环磷酰胺、4-羟基氧基环磷酰胺、雌莫司汀(estmmustine)、美法兰
(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、 苯达莫司汀 (bendamustine )、 达卡巴嗪
(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazin)、曲奥舒 凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、柔红 霉素(daunorubicin)、 多柔比星(Doxorubicin) 、 N"柔比星(aclarubicin)、 表柔比星(epirubicin)、米托蒽J昆(mitoxantrone)、伊达比星(idambicin)、 博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C (mitomycin)、更生霉素
(dactinomycin)、 甲氨喋呤(methotrexate)、氟达拉^宾(fludarabine)、 氟达拉滨-5'-二氢磷酸盐、克拉屈滨(cladribine)、巯嘌呤
(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、 氟尿嘧啶 (fluorouracil)、 吉西他滨 (gemcitabine )、 卡培他滨
(capecitabine)、多烯紫衫醇(docetaxd)、卡钼(carboplatin)、顺钼
(cisplatin)、奥沙利铀(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、依立替康
(irinotecan)、 托泊替康 (topotecan)、 羟基脲 (hydroxycarbamide)、 米 替福新(miltefosine)、喷司他丁 (pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、 维甲酸(tretinoin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、培加帕酶(pegaspargase)、 阿纳托唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、 福美坦 (formestane )、 氨鲁米特 (aminoglutethimide )、 阿霉素
(adriamycin)、阿齐红霉素(azithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、 西法安生(cepharanthin) 、 8-a-麦角灵、二甲基麦角灵、田麦角碱
(agroclavin) 、 1-烯丙基麦角乙脲(l-allyl lisuride) 、 1-烯丙基特麦角脲
(l-allyl terguride )、 溴麦角脲(bromerguride )、 溴麦角环肽
(bromocriptine ，2-溴-12'-羟基-2'-(l-甲基乙基)-(2-甲基丙基)-5，-a-麦角胺 -3',6',18-三酮)、野麦角碱(elymoclavine)、麦角克碱(ergostristine， 12'-羟基-2'-(l-甲基乙基)-5'-(苯甲基)-(5'-oc)-麦角胺-3，,6，，18-三酮)、麦角异克碱
(ergocristinine )、麦角柯碱(ergocornine， 12'-羟基-2'，5'-双(1-甲基乙 基)-(5'-a)-麦角胺-3，,6，，18-三酮)、麦角异柯宁碱(ergocominine)、麦角隐 亭(ergocrypine, 9Cl-12，-羟基-2，-(1-甲基乙基)-5，-(2-甲基丙基)-(5'-a)-麦角胺 -3，，6，18-三酮)、麦角新碱(ergometrin)、麦角托辛(ergo磨ine)(麦角巴 辛(ergobasine)，国际非专利药名为麦角新素(ergometrine， 8,P(S)-9,10-二脱氢-N-(2-羟基-l-甲基乙基)-6-甲基-麦角灵-8羧酰胺))、麦角生碱
(ergosine)、麦角异生碱(ergosinine)、麦角异新碱(ergometrinine)、 麦角胺(ergotamine， 9Cl-12，-羟基-2，甲基-5，-(苯甲基)-(5，-a)-麦角胺-3，，6，，18-三酮)、麦角异胺(ergotaminine)、麦角瓦灵(ergovaline, 12'-羟基-2'-甲基 -5'-(1-甲基乙基)-(5-00-麦角胺-3'，6'，18-三酮)、麦角腈(lergotrile)、麦角乙 脲(lisuride)(美国化学文摘编号为18016-80-3， 3-(9,10-二脱氢-6-甲基麦角 灵-8-a-基)-l,l-二乙基脲)、麦角醇(lysergol)、麦角酸(lysergic acid， D-麦角酸)、麦角酸酰胺(lysergic acid amide， LSA; D-麦角酸酰胺)、麦角 酸二乙胺(lysergic acid diethylamide, LSD; D-麦角酸二乙胺，国际非专利 药名为麦角酰胺，8,P-9，10-二脱氢-N,N-二乙基-6-甲基-麦角灵-8-羧酰胺)、 异麦角酸(D-异麦角酸)、异麦角酰胺(D-异麦角酰胺)、异麦角酸二乙 胺(D-异麦角酸二乙胺)、美舒麦角(mesulergine)、麦角苄酯
(metergoline)、甲基麦角新碱(methergine，国际非专利药名为甲基麦角 新素，8,卩(S)-9， 10- 二脱氢-N-( 1 -(羟基甲基)丙基)-6-甲基-麦角灵-8-羧酰 胺)、甲基麦角§f碱(methylergometrine) 、 二甲麦角新碱(methysergide，国 际非专利药名为二甲麦角新碱，8，3-9，10-二脱氢-1^-(1-(羟基甲基)丙基>1,6-二甲基-麦角灵-8-羧酰胺)、培高利特(pergolide，8，(3-8-(甲硫基)甲基)-6-丙 基-麦角灵)、丙麦角脲(proterguride)和特麦角脲(terguride)、塞来考昔
(celecoxib )、 沙立度胺 (thalidomide ) 、 Fasudil 、 环孢霉素
(cyclosporine)、平滑肌细胞(smooth muscle cell， SMC)增殖抑制剂2 、 埃博霉素(epothilones) A和B、米托蒽醌(mitoxanthrone)、硫唑嘌呤
(azathioprine)、 霉酚酸酉旨(mycophenolate mofetil)、 反义c-myc、 反义 b-myc、白桦脂酸(betulinic acid)、喜树碱(camptothecin) 、 PI-88 (硫酸 低聚糖)、黑素细胞黑素细胞激素(Melanocyte-stimulating hormone,
ot-MSH)、活性蛋白C、白细胞介素(interleukin， IL) l-(3抑制剂、胸腺素 a-l、反丁烯二酸和其酯、钙泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)、 拉帕醇(lapachol) 、 P-拉帕醌((3-lapachone)、鬼臼毒素(pod叩hyllotoxin)、 桦木素(betulin)、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭(molgmmostim)(重组 人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (recombinant human granulocyte-macrophage Colony-stimulating, rhuGM-CSF)、 聚乙二醇干扰 素ot-2b、来格司亭(lanograstim) (r-HuG-CSF)、非格司亭(filgrastim)、 聚乙二醇(macrogol)、达卡巴嗪(dacarbazine)、巴利昔单抗(basiliximab)、 达克珠单抗(dadizumab)、选择蛋白(selectin)(细胞因子拮抗剂)、胆 固醇酯转运蛋白抑制剂(Cholesterol Lipid-transport Protein, CETP)、钙粘 素(cadherins)、细胞因子抑制剂、环氧化酶(cyclooxygenase， COX) -2 抑制剂、核因子(nuclear factor, NF) kB、血管肽素(angi叩eptin)、环丙 沙星(ciprofloxacin)、氟西汀(fluroblastin)、抑制肌肉细胞增殖的单克 隆抗体、牛碱性成纤维细胞生长因子(bovine basic fibroblast growth factor, bFGF)拮抗剂、普罗布考(probucol)、前列腺素(prostaglandins) 、 1,11-二甲氧基香豆素-6-酮、l-羟基-ll-甲氧基香豆素-6-酮、东莨菪内酯
(scopoletin)、秋水仙碱(colchicine) 一氧化氮供体(诸如季戊四醇四硝 酸酯和斯得酮亚胺(sydnonimines) 、 S-亚硝基衍生物)、它莫西芬
(tamoxifen)、十字孢碱(staurosporine) 、 {3-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇
(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、 甲IS^^酮(medroxyprogesterone)、环戊丙酸肚隹二醇(estradiol cypionates)、 苯甲酸雌二醇(estradiol benzoates)、曲尼司特(tranilast)、尾叶香茶菜丙 素(kamebaukarin )和用于治疗癌症的其它萜类化合物、维拉帕米
(verapamil)、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostines))、 环孢霉素A、紫杉醇(paclitaxd)和其衍生物(诸如6-a-羟基-紫杉醇)、 巴卡丁 (baccatine)、泰索帝(taxotere)、合成和由天然来源获得的二氧 化三碳大环寡聚物(macrocyclic oligomers of carbon suboxide, MCS)禾卩其 衍生物、单苯丁唑酮(mofebutazone)、醋炎痛(acemetacin)、双氯芬酸
(diclofenac)、氯那唑酸(lonazolac)、氨苯砜(dapsone)、邻氨甲酰基画 苯氧基-乙酸、利多卡因(lidocaine)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲灭酸
(mefenamic acid)、卩比罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、磷 酸氯喹(chloroquine phosphate)、青霉胺(penicillamine)、月中瘤抑素
(tumstatin)、阿瓦斯丁 (avastin) 、 D-24851 、 SC-58125 、羟氯喹
(hydroxychloroquine)、 金诺芬 (auranofin)、 金硫基丁二酸钠 (sodium aurothiomalate)、奥沙西罗(oxaceprol) 、 p-谷固醇、腺苷蛋氨酸
(ademetionine )、 麦替卡因 (myrtecaine )、 聚乙二醇单十二醚
(polidocanol)、香草壬酰胺(nonivamide)、左薄荷脑(levomenthol)、 苯佐卡因(benzocaine)、七叶皂甙(aescin)、艾力替新(ellipticine)、 D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺(colcemid)、细胞松弛素A-E(cytochalasin A-E) 、 indanocine、诺考达唑(nocadazole) 、 S 100蛋白、枯草菌肽
(bacitracin)、玻璃体结合蛋白受体拮抗剂(vitronectin receptor antagonists)、氮卓斯汀(azelastine)、胍基环化酶刺激剂、金属蛋白酶1 和2组织抑制剂、游离核酸、并入病毒递质的核酸、脱氧核糖核酸
(deoxyribonucleic acid， DNA)禾口核糖核酸(ribonucleic acid， RNA)片段、 纤溶酶原活化因子抑制剂l、纤溶酶原活化因子抑制剂2、反义寡核苷酸、 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂、胰 岛素样生长因子l (insulin-like growth factor-1， IGF-1)、来自抗生素群组 的活性剂(诸如头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢克 洛(cefaclor)、头孢西丁 (cefoxitin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉 素(gentamycin))、青霉素类(诸如双氯西林(dicloxacillin)、苯唑西林
(oxacillin)、磺胺类、甲硝唑(metronidazole))、抗血栓形成剂(诸如阿 加曲班(argatroban)、阿斯匹林(aspirin)、阿昔单抗(Abciximab)、合 成抗纤维蛋白酶(synthetic antithrombin)、比伐卢定(bivalirudin)、香豆 定(Coumadin)以及爱诺索帕林(enoxoparin))、脱硫和N-再乙酰化肝素、 组织纤溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、白 细胞介素抑制剂、肝素、水蛭素(hirudin) 、 r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白
(protamine ) 、 2-甲基噻唑烷-2，4- 二甲酸的钠盐、尿激酶原
(prourokinase) 、 f连、激醇(streptokinase)、华法林(warfarin)、尿、激醇
(urokinase)、血管扩张剂(诸如dipyramidole、曲匹地尔(trapidil)以及 硝普盐(nitroprussides))、血小板来源的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)拮抗剂(诸如三唑并嘧啶和seramin)、乙酰胆碱酯酶
(acetylcholinesterase, ACE)抑制剂(诸如卡托普利(captopril)、西拉普 利(cilazapril)、赖诺普利(lisinopril)、恩纳普利(enalapril)以及氯沙坦
(losartan))、硫蛋白酶抑制剂、前列腺环素(prostacyclin)、伐哌前列素
(vapiprost)、干扰素a、 (3和y、组胺拮抗剂、血清素阻滞剂(serotonin blocker)、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂(诸如p65、 NF-kB或Bcl-xL) 的反义寡核苷酸、溴氯哌喹酮(haloftiginone)、硝苯地平(nifedipine)、 生育酚(Tocopherol)、维生素B1、 B2、 B6和B12、叶酸(folic acid)、 吗多明(molsidomine)、茶多酚(tea polyphenol)、表儿茶素没食子酸酯
(epicatechin gallate)、没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellic acid)和其衍生物、来氟米特(leflunomide)、 阿那白滞素(anakinra)、依那西普(etanercept)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、双氯青霉素(dicloxacillin)、四环素(tetracycline)、去 炎松(triamcinolone )、表紫苏霉素(mutamycin )、普鲁卡因胺 (procainimide) 、 D24851、 SC-58125、视黄酸(retinoic acid)、奎尼丁 (quinidine)、吡二丙胺吡二丙胺(disopyrimide)、氟卡胺(flecainide)、 普罗帕酮(propafenone)、索他洛尔(sotalol)、胺碘酮(amidarone)、天 然和合成获得的类固醇(诸如环落地生根素A (biyophyllin A))、桦褐孔 菌酉享(inotodiol) 、 maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、 醋酸氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米 松(dexamethasone)、非类固醇类物质(non-steroidal substances, NSAIDS) (诸如非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛 (indomethacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯丁唑酮)、其它抗病毒剂 (诸如阿昔洛维(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)和齐多夫定 (zidovudine))、抗真菌药(诸如克霉唑(clotrimazole)、氟胞嘧啶 (flucytosine)、灰黄霉素(griseofUlvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康 唑(miconazole)、制霉素(nystatin)、特比萘芬(terbinafme))、抗原生 动物剂(诸如氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎宁(quinine))、 天然萜类化合物(诸如hippocaesculin 、玉蕊醇-C21-当归酸酯
(barringtogenol-C21-angelate ) 、 14-dehydroagrostistachin 、 agroskerin 、 agrostistachin、 17-hydroxyagrostistachin) 、 ovatodiolid、 4,7-氧基环防风草 酸、baccharinoids Bl、 B2、 B3和B7、 土贝母皂苷(tubeimoside)、 bruceanolsA、 B和C、抗痢鸦胆子苷C (b腦eanti扁ide C)、鸦胆子苦苷
(yadanziosides) N禾卩P、 异去氧土也月旦草素 (isodeoxyelephantopin)、 tome叩hantopin A禾B B、甘油茶碱(coronarin) A、 B、 C和D、熊果酸 (ursolic acid) 、 hyptatic acid A、泽渥砲(zeorin)、异德国鸢尾醛 (iso-iridogermanal)、 变叶美登木醇 (maytenfoliol) 、 effusantin A、 香茶 菜甲素(excisanin) A和B、长栲利素B (longikaurin B)、黄花香茶菜素 C (sculponeatin C) 、 kamebaunin、 leukamenin A 禾口 B、 13,18-脱氢 -6-a-senecioyloxychaparrin、 美丽红豆杉素A禾卩B (taxamairin A and B)、 regenilol、雷公藤内酯(triptolide)、此外磁麻苷(cymarin)、毒毛旋花苷
(apocymarin)、马兜铃酸(aristolochic acid)、氨基喋呤(anopterin)、 羟胺喋呤(hydroxyanopterin)、白头翁素(anemonin)、原白头翁素 (protoanemonin)、 小檗碱 (berberina) 、 (cheliburin chloride)、 毒齐毒 素(cicutoxin) 、 (sinococuline)、 风车子阻生素A禾口 B (combrestatin Aand B)、柘树异黄酮A (cudraisoflavone A)、姜黄(curcumin) 、 二氢两面针 碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱(nitidine chloride) 、 12-卩-羟基妊娠 双烯-3,20-二酮、银杏酚(bilobol)、白果酚(ginkgol)、白果新酸(ginkgolicacid)、堆心菊素(helenalin)、大尾摇碱(indicine)、大尾摇碱-N-氧化 物、向阳紫草碱(lasiocarpine)、糖苷la、爵床脂素A和B (justicidin A and B) 、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烯(mallotochromanol)、异丁酰野 梧桐色原烯(isobutyrylmallotochromanol) 、 maquiroside A、 marchantinA、 美登素(maytansine) 、 lycoridicine、 石蒜西定(margetine) 、 7夂鬼蕉碱
(pancratistatin )、鹅掌揪碱(liriodenine )、氧化黄心树宁碱
(oxoushinsunine )、 马5白i铃内酰胺 All ( aristolactam-AII )、 bisparthenolidine、杠賴卩毒苷A (periplocoside A)、 熊果酸(ursolic acid)、 deoxypsorospermin 、 psycorubin 、 篤麻毒素 A ( ricin A )、 血根減
(sanguinarine) 、 manwu wheat acid、 methylsorbifolin、 来自spathelia的色 酮 (chromones ) 、 stizophyllin 、 东非马钱碱 (akagerine )、 dihydrousambaraensine 、hydroxyusambarine 、 strychnopentamine 、 strychnophylline 、 乌撒巴林 (usambarine ) 、 usambarensine 、 黄连素
(berberine)、西瑞香素(daphnoretin)、落口十松月旨素(lariciresinol)、 甲 氧基落叶松月旨素 (methoxylariciresinol) 、 丁香月旨素 (syringaresinol)、 伞 形酮(umbelliferone) 、 afromoson、 acetylvismione B、 desacetylvismione A、 vismioneA和B和含硫氨基酸(诸如胱氨酸)，以及所述活性剂的水合物、 溶剂化物、对映异构物、外消旋化合物、对映异构物混合物、非对映异构 物混合物和其混合物。
本发明的方法适用于涂覆例如内置假体且尤其支架，诸如冠状动脉支 架、血管支架、气管支架、支气管支架、尿道支架、食管支架、胆支架、 肾支架、用于小肠的支架、用于大肠的支架。此外，可以根据本发明,对导 线、螺环、导管、套管、管以及常用管状植入体或所述医疗装置的部分进 行涂覆，限制条件在于，所述医疗装置中含有可与支架相比拟的结构元 件。只要使用可膨胀的医疗装置或相应地内置假体，那么优选在各自装置 处,于膨胀状态期间进行涂覆。
优选将涂层医疗装置用于保持例如尿道、食管、气管、胆道、肾管、 整个身体(包含脑部、十二指肠、幽门、小肠和大肠)血管的任何管状结 构的开放，而且还能够保持诸如用于结肠或气管的人造开口的开放。
因此，涂层医疗装置可以用于预防、减少或治疗狭窄、再狭窄、动脉 硬化、动脉粥样硬化和内腔或开口的任何其它类型的脉管闭塞或脉管阻 塞。
此外，优选含有聚合物B，并且覆盖整个表面的涂层的长度超过内置假 体的长度，从而使得内置假体的末端不会与涂层的末端相对应。将壳层的 重叠部分放在内置假体边缘周围的外表面上，并且，由此形成的边缘能够在 压力和高温下整合到下部聚合物层B中。因此，确保内置假体边缘的连续
涂层，同时还消除这些脆弱点脱离的危险。另外，可以将操作元件安装在 边缘下方，借助所述元件，能够随时安全地去除支架。因此，可以将聚合 物纤维安放在折叠周围，其中所述纤维会在一个或两个相对侧上,以环的形 式穿过聚合物层从边缘伸到外表面上。
另一种可能性在于，使用边缘区域作为活性剂的储集器或相应地将活 性剂特别引入这一边缘区域，其中，这些活性剂可以不同于可能存在于中空 体的经完全涂覆的表面中/上的活性剂。
概括说来，可以提出，已意外地发现，一种用于涂覆内置假体且尤其支 架和其它生物稳定以及生物降解支架状医疗装置的方法，这种方法克服了 背景技术中所述的不利之处。正是根据本发明的方法，特别有关壳层脱离 的难以解决的风险、在脉管内提供安全固定的难题、会引起组织刺激的边 缘处的层和金属与脉管壁之间的接触面穿透的危险才能够得以避免。其 中，包围支架的壳层具有支架的可挠性，而且还有助于赋机械刚度予医疗 装置。此外，还存在以侧面特异性方式引入活性剂(诸如，可以扩散到脉 管壁中的细胞生长抑制剂，和例如能够防止医疗装置内表面感染的抗生 素)的可能性。而且，也正是由于将不同涂层施加于内表面和外表面上的 可能性，对于适应各自植入部位处的生理条件的进一步优化才能够达成。
还可能使用其它添加剂，例如能够使所植入的经此涂覆的医疗装置成 像于放射照片中的物质，诸如硫酸钡或贵金属。此外，外表面和内表面可 以经诸如上文所述的不同材料包围。因此，举例来说，能够制造在外表面 上具有疏水性聚合物壳层,而内表面是由亲水性聚合物制成的医疗装置。
这种方法提供在医疗装置上，视需要以壳层的形式涂布含有或不含有添 加剂的任何生物稳定或生物降解涂层材料的多种可能性。
由于并不是如WO 2005/030086中所述完全涂覆支架内表面，而是将 聚合物皮层涂布在外表面上，故可能发生的从医用品脱离的问题得以消 除。尽管将涂层涂布于外表面上，但支架内表面仍可以视需要经光滑连续 的聚合物层覆盖，而经涂覆的外表面也具有连续涂层，而不呈现任何空隙。 在由支架支柱形成支架的情况下，表面结构的粗糙区域，在涂层下仍保持为 不平坦区域且从涂层升高，但不会在涂层中产生任何空隙。因此，尽管覆 盖是施加在两侧以及整个表面上，但仍能够确保安全固定于脉管内。
借助所述方法可以实现， 一方面，由于涂层与植入体形成一个单元， 故不再有涂层脱离的可能；且另一方面，甚至在最极端的条件下，也能够确 保经涂覆支架的固定。由于金属不会与组织接触，故也不会再引起组织刺 激。
因此，可以提供完全或不完全具有连续覆盖层的任何植入体，而不必 考虑其形状和材料。 重要的是，正是由于这种方法，覆盖层才可以成为植入体的整合部 分，因此在任何情况下，聚合物层与支架之间的分离，或相应地聚合物层从 支架脱离都不会发生。同时，涂层能够在不影响植入体的可挠性的情况下, 增加其机械刚度。
用于涂覆整个表面的本发明方法,优选是由三个单独的方法步骤组成。 在第一个步骤中，仅植入体而非间隙的化合物，涂覆有含有所选聚合物
A的溶液的均匀薄层。这一涂覆步骤对于预期将覆盖整个表面的下一涂覆
步骤而言很重要。
聚合物可以由合成或天然获得，或者也可以由不同的生物降解和/或生 物稳定聚合物的混合物构成。还可以混入适于因定时释放而促进治疗过程 的活性剂。适当的活性剂可以视疾病而选择，诸如抗发炎活性剂、细胞生 长抑制剂和细胞毒性剂、抗生素、抗血栓形成剂、抗真菌剂、杀真菌剂以 及上文所提及的活性剂。
在第二个步骤中，用聚合物A涂覆植入体的表面或完全涂覆植入体片 段，这一步骤是通过电纺丝或微量吸液以浸渍方法进行。
出于这一目的，将植入体或相应的医疗装置排列在尺寸和形状适合的 模具中，这和手指上的手指套类似，但必须以防止植入体或相应的医疗装 置移位的方式进行。同时，无需使其附着过紧而导致变形。显然制成不锈 钢涂层工具的材料的选择十分重要，这是因为工具的材料特性，会影响例如 溶剂从溶液中的蒸发。
如果应用微量吸液方法和电纺丝方法，那么会存在聚合物B覆盖医疗
装置的不相邻片段的间隙的可能性，这与浸渍方法不同。
除已描述的产生光滑表面的特点外，电纺丝还能够构成内表面或/和外 表面，从而使其在植入体或相应地片段的间隙中,形成小网格状或粗网格状网络。
用聚合物B进行涂覆的过程本身优选是由两个步骤组成。首先，用纯 溶剂或相应地用作为涂层提供的经高度稀释的聚合物溶液,润湿安在工具上 的植入体或待涂覆的植入体片段。出于所述目的，优选浸涂法。
本聚合物涂层A充当金属植入体与金属覆盖工具之间的腐蚀屏障。
一方面，能够将植入体浸渍到液体中后所形成的气泡去除；另一方 面，实际粘性涂层溶液的粘附力,因聚合物A的部分溶解而增加。
植入体与通过用聚合物A涂覆所获得的工具之间的距离，对于第二个涂 覆步骤而言至关重要，这是因为，由于所述距离的存在,而使得含有聚合物 B的覆盖溶液能够借助毛细管作用到达植入体的内表面，并且使涂覆工具 的表面延伸到经聚合物A完全涂覆的相邻植入体元件的空隙中。
因此，植入体在其内表面上获得所需的光滑平坦表面。在外表面上，
植入体元件从聚合物层升高，这甚至在例如食管或气管中存在的极端条件 下，也能够安全固定植入体。
此外，正是由于这种方法，才使得提供具有不同于内表面的聚合物材 料的外表面成为可能。因此，例如在气管支架的情况下，可以另外用亲水 性聚合物覆盖内表面。这更能改善粘液的排出。
除此之外，还存在将适当的活性剂引入涂层的可能性，其中外表面上 的活性剂可以不同于并入内表面的活性剂。
为避免由植入体末端所引起的损伤，进行另一步骤,对于表面的所述末 端须经完全涂覆的医疗装置而言极为有益。所获得的涂层并未沿植入体的 边缘切开，而是将突出部分保留在两端上，并且在进行这一最后的操作步 骤时，将所述突出部分折叠在植入体的边缘上。通过施加压力和热,将折叠 部分整合到下部层中。因此切边不再可见。将折叠边缘与下部涂层,以不再 可能彼此辨别的方式结合。正是由于这一步骤，才使得涂层可能从边缘脱 离的风险得以消除。另一有利之处在于，较厚的涂层不易损坏。举例来 说，当气管支架在咳嗽的过程中移位，而致使支柱端能够穿透较薄的涂层 时，就会发生涂层损坏的情况。因此，气管因当时无涂层的开放尖端而受 损伤，而这也是可能造成其它问题的涂层存在的弱点。除由此实现的安全 性增加外，较厚的边缘层还允许诸如取出植入体所必需的元件的附装，其 中所述层可以安放在所述边缘周围，并且因此将装置密封。
还可将活性剂引入这一折叠涂层的边缘中,并且随后将其从所述储集器 中缓慢释放。
还存在一种可能性，即，例如在不形成电偶的风险的情况下，借助能 够并入较厚边缘以及整个涂层中的重金属盐或贵金属，来改进射线照相过程 的可见性，所述电偶能够在金属之间直接接触的情况下，轻易地产生。
因此，已证实，本文所述的方法完全克服了本文所述的已知的管腔内 假体的问题。出于这一目的，关于植入体的形状和材料、生物相容涂层材 料以及活性剂的变化形式可能性不受限制，而这些可能性首先都是对患者 有益的组合。
因此，截至目前，例如使用支架来限制胆道癌还不是标准程序。然 而，在所述情形中，仅10%能够成功地利用手术去除。这些患者的平均期望 寿命为1年。使用根据本方法，完全涂覆并且适用于胆道中的视情况含有化 疗剂的植入体， 一方面因内置假体施加一定平衡压力，而能够防止身体内腔 收縮，并且同时能够减缓或甚至终止肿瘤生长，且因此在维持较高或良好 生活质量的同时，能够至少提供延长生命的治疗。
此外，本发明的涂层也可以用于血管系统中。在形成动脉瘤的情况 中，其可以例如以防止动脉瘤因持续的血液供应而增大的方式使用。
作为另一实例，所述医疗装置可用作组织工程设计的基础，其中电纺 丝可能是所选择的主要方法。
具体实施方式
实例
实例l:借助喷涂方法预涂覆支架
将支架固定在旋转器的杆上，并且使用1%聚氨酯溶液以极慢的旋转 速度通过向上和向下缓慢移动喷枪来进行喷涂。喷涂后，支架呈现无光泽 的灰色，因此可以进行光学喷涂控制。特别重要的是，边缘处需准确喷 涂，可以通过额外的周围喷涂来确保。随后使支架干燥。
实例2:聚砜喷涂溶液
称取176毫克聚醚砜(polyethersulphone， PS， Odel ，购自Solvay) 并且用氯仿(0.88% PS溶液)将其补足到20克，并如实例1所述将其喷涂 于支架上。
实例3:通过浸涂涂覆经喷涂的支架的整个表面
将聚氨酯溶解于THF中，由此获得14%的溶液。小心地将根据实例1 预涂覆的支架安在适当的模具上。
首先将安装有支架的工具的头部浸入纯的THF中，直到能够看到气泡 升起。随后，将支架缓慢浸入14%的聚氨酯溶液中。15秒后，缓慢取出核 心部分并且迅速使其水平定向，且翻转所述核心部分，从而使聚氨酯 (polyurethane， PU)均匀分布于支架上，并将其干燥。
当PU停止流动后，在通风橱下将所述核心部分干燥，且随后在干燥 烘箱中在95'C下回火45分钟。冷却后，将其浸入温的03%十二垸基硫酸 钠(sodium dodecyl sulfate, SDS)溶液中，以使支架与工具脱离。在通过流 动水并且用0.5摩尔浓度的氢氧化钠冲洗进行纯化后，在流动水和去离子 水(Deionized Water, DI water)下对其进行彻底冲洗。
实例4:通过浸涂涂覆经PU/特麦角脲喷涂的支架的整个表面 浸涂溶液是由在聚合物中以重量计为30%的特麦角脲所组成，随后，经 THF稀释到10%。接下来的程序如实例2中所述。
实例5:通过浸涂涂覆经PU/环孢霉素喷涂的支架的整个表面 浸涂溶液是由在聚合物中以重量计为30M的环孢霉素A所组成，随后， 经THF稀释到10%的浓度。接下来的程序如实例2中所述。
实例6:根据喷涂方法涂覆经紫杉醇涂覆的支架的整个表面 将整个表面经根据实例1和实例2的聚合物涂覆的支架水平附装于薄 的金属棒上，将所述金属棒安装在旋转进料装置的旋转轴上，并且以10转 /分(rpm)进行旋转。安装支架以使所述支架的内表面不会与所述棒接触。 以2.2厘米的进料幅度、4厘米/秒的进料速度和支架与喷嘴之间的距离为8 厘米的条件下，使用相应喷涂溶液对支架进行喷涂。在室温下干燥(约15
分钟)且随后在通风橱中干燥整夜后，再次称量支架。
喷涂溶液的制备将44毫克紫杉醇(taxol)溶解于6克氯仿中。 实例7:经PU覆盖的支架边缘的折叠
用乙醇清洁聚合物壳层的突出边缘，以防止PU粘贴在一起。随后， 将PU边缘折叠在支架边缘的周围。将边缘弄平,直到不再看到任何折痕为 止。在这一过程中，重要的是，所述边缘不应折叠过紧(无冠状结构！)， 否则支架末端可能会穿透覆盖层并且产生孔。
实例8:将所述边缘作为活性剂的储集器
如实例6中所述，将经完全涂覆的支架两端上的聚合物壳层的重叠边 缘向后折叠，并且在将其弄平之前，用200微升以重量计为30%的Fasudil 于乙醇/水(50:50,体积:体积)的溶液加以填充，且随后，略加干燥直到继 续进行如实例6中所述的方法。
实例9:安装用于取出支架的操作元件
出于这一目的，将粘性聚氨酯纤维安装在根据实例3所涂覆的中空体 的重叠聚合物边缘周围，并且如实例7中所述，从而使纤维的起始部分和末 端沿直线会合，在折叠后，起始部分和末端直接在支架的下方终止。为形 成环，用针以与纤维起始部分成90。的角度来引导纤维穿过突出的聚合物 壳层，接着使纤维回到外表面，此时的位置与第一次穿刺的位置有相当的距 离，从而形成相对于支架的纵轴成90。角，并且朝向圆周的中心而定向的环 柄。以与纤维起始部分成270。的角度，进行相同的程序直到纤维末端到达纤 维起始部分为止。随后，进行边缘折叠，将两个环的位置从与纵轴垂直的位 置变成与纵轴平行的位置，因此，可以将两个位置上的聚合物环视作经涂 覆中空体的环状延伸。如实例10所述，通过密封折叠边缘，能够将PU纤 维稳固地整合到边缘中。
实例10:折叠的密封
通过施加压力和热来对折叠边缘进行密封。出于这一目的，再次将支 架放在模具上。将填补有硅胶泡沫带的一个软管夹钳分别放到各个支架末 端上，并且借助扭矩扳手将其扎紧。随后，将支架放到干燥烘箱中在95'C下 干燥至少4小时。冷却后，松开所述夹钳并，且如实例3所述，通过在SDS 浴中润湿，来对所述支架进行分离、纯化和空气干燥。
实例ll:亲水性涂覆经完全涂覆的内腔侧
将溶剂异丙醇、甲基乙基酮和二丙酮醇以1:2:1的体积比混合，并且在 PVP中搅拌以获得35%的溶液。
将整个表面经聚合物涂覆的支架安在锥形金属壳上，从而使PVP溶液
能够填充锥体与支架之间的间隔。在这种情况中，重要的是，当仅打算对 内侧进行涂覆时，则无溶液液滴从上部边缘流下。在短暂停留后，将支架 提起并且使锥体内的溶液排干。因此，支架中的溶液滴完。
干燥和交联:在干燥烘箱中进行干燥后，将支架以垂直位置放入紫外
线(UltraViolet， UV)室中，从而使射线能够从上方照入支架中，并且以500 瓦的功率对支架进行照射。随后，通过用水彻底冲洗支架，来去除未交联的 PVP。
实例12:支架的部分涂覆(d:3毫米)
溶液:溶于20毫升N-甲基-2-吡咯垸酮中的3.2毫克PU
将经喷涂的支架安在适当而能够自由旋转的模具上，从而使其能够与 光滑底层完全邻接。
将涂层涂布成至少两层，其中,借助毛刷来吸收溶液,并将所述溶液涂 布于待涂覆的区域上，直到所述区域经溶液完全覆盖为止。
一旦对选定进行涂覆的各个区域进行填充，须填充至达到所需的涂层 厚度，才在9(TC下对支架进行干燥。冷却后，使支架与模具分离。
实例13:借助电纺丝使用小网格状的聚醚砜纤维网络来涂覆支架片段
溶液聚醚砜的以重量计20%二氯甲烷溶液
将溶液填入电纺丝设备的玻璃吸液管中。施加12千伏的电压，并且以 3毫升/小时的流速，将聚醚砜纤维涂布于待涂覆的支架片段上，其中，支架 距离为25厘米,并且在对一个支架支柱进行涂覆后，再对另一个进行涂覆。
实例14:通过界面縮聚法涂覆支架的整个表面
用于界面縮聚的模具，是由一端为圆锥形逐渐地变细的杆或针，且另一 端为平坦的杆或针所构成，因此，能够以稳定且垂直的方式放置所述工 具。将细线附于逐渐变细端，其将在整个涂覆过程中向上定向，将所述细 线与提升装置连接在一起，因此能够垂直向上地拉伸支架。
小心地将支架安装在适当的模具上,并且将其放在含有15毫升二氯化 己二酸于500毫升氯仿中的溶液的反应器的中央。所述模具须经下层溶液 完全覆盖。仅附在提升装置上的细线能够伸出反应器。此后，用22克 a，co-l，6-己二胺和40克碳酸钠于600毫升水中的混合物缓慢地外涂覆所述 溶液。在界面区域上形成聚合物薄膜。此时,缓慢且有规律地将支架从溶液 中拉出，从而使由此形成的管能够包绕支架。当涂层与支架末端具有1厘 米重叠时，通过中断向上的移动来终止縮合反应。随后，用50%乙醇冲洗 经包覆的支架，用水彻底清洗,并且在干燥烘箱中在3(TC下进行干燥。
实例15:用肝素衍生物共价涂覆支架以赋予支架表面以血液相容特征 在超声波浴中，用丙酮和乙醇，使由医用不锈钢LVM 316制成的不膨胀 支架脱脂，并且在干燥烘箱中，在10(TC下进行干燥。随后，将其浸入2%的3-氨基丙基三乙氧基硅垸于乙醇/水混合物(50:50 (体积/体积))中的溶液 中,历时5分钟,并且在IO(TC下对其进行干燥。接着用去矿物质水洗涤支 架。
4。C下，将3毫克脱硫和再乙酰化的肝素溶解于30毫升0.1摩尔浓度的 2-(N-吗啉基)乙烷磺酸(2-(N-Morpholino)ethanesulfonicacid， MES)缓冲液 (pH4.75)中，并且将其与30毫克N-环己基-N'-(2-吗啉基乙基)碳化二酰 亚胺-甲基-对甲苯磺酸酯混合。4'C下，在这一溶液中,将支架搅拌15小 时。随后，用水、4摩尔浓度的氯化钠溶液和水，分别冲洗所述支架2小 时。
实例16:用硅胶壳层浸涂支架以用于回肠造口术
根据实例2，用市售的溶解于N-甲基吡咯烷酮中的硅胶嵌段聚合物 (Gelest Sibrid )溶液,涂覆安装在适当模具上的支架。随后，在干燥烘箱 中，在75。C下完全去除溶剂，并且使用温水，小心地使经涂覆支架与工具分 离。如实例2和3中所述，通过用乙醇和THF润湿来折叠重叠边缘,并且将 其与支架连接在一起。
实例17:用硅胶壳层涂覆支架
将根据实例1涂覆的支架安装在适当的模具上，并且用根据乙酰氧基 交联系统(例如，购自NuSil的MED1-6604、 MED-6605或MED6-6606) 縮聚的预聚物硅胶分散液进行喷涂。在喷涂之前，借助适当溶剂(例如， 用正己烷、THF、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚)将所述分散液稀释 到适于喷涂的浓度(溶剂中以重量计约1-2%的聚二甲基硅氧烷预聚物)。 喷涂过程之后，通过分离相应的低分子量碳酸来发生预聚物的縮聚反应， 由此形成硅胶壳层，同时，在室温和至少30%的相对空气湿度下，对支架进 行干燥。
干燥过程完成后，用少量水，使经硅胶涂覆的支架与模具分离,且随后 用水进行清洗,直到支架达到水的pH值为止。
实例18:测定磷酸盐缓冲盐水(Phosphate buffered saline, PBS)缓
冲液中载有活性剂的支架的洗脱表现
视支架的尺寸而定，将PBS缓冲液倒入含有支架的足够小的容器中， 直到支架完全被PBS覆盖为止。此后，用封口膜(parafilm)密封容器，并 且在干燥烘箱中以37i:进行培育。所选择的时间间隔终止后，通过吸液,将 上清液去除,并且在306纳米下，测量其UV吸收。
实例19:用生物降解聚合物浸涂支架的整个表面
将根据实例1喷涂的支架安装在模具上,并且放入以重量计15%的聚交 酯-氯仿浸涂溶液中，并如实例3中所述进行涂覆。随后，在室温下，在空气 中干燥支架,并且通过用丙酮润湿,将其与模具分离。
实例20:用生物降解聚合物和活性剂喷涂支架的整个表面
将根据实例1喷涂的支架安装在模具上，并且用雷怕霉素-聚交酯-乙交 酯溶液对所有侧面进行均匀喷涂，且在室温下,于空气进行干燥。重复这一 过程至少两遍。随后，使经完全涂覆的支架与模具分离。
喷涂溶液
称取22毫克聚交酯-乙交酯共聚物(poly lactide-co-glycolide， PLGA)和22毫克雷怕霉素，并且用氯仿将其补足到5克。
权利要求
1.一种用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其中在第一个涂覆步骤中，用聚合物涂层完全或部分覆盖形成所述栅格状或网格状结构的所述内置假体的支柱，以及在第二个涂覆步骤中，用聚合物涂层涂覆位于形成所述栅格状或网格状结构的支柱之间的至少一部分间隙的整个表面。
2. 根据权利要求1所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其包括以下步骤a) 提供栅格状或网格状内置假体，所述内置假体具有不连续表面以及 形成所述栅格或网格的支柱之间的间隙；b) 用聚合物A至少部分地涂覆所述支柱；C)用有机溶剂润湿经所述聚合物A涂覆的所述内置假体的表面；d)用具有聚合物B的聚合物涂层涂覆形成所述栅格状或网格状结构的支柱之间的至少一部分间隙的整个表面。
3. 根据权利要求1所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其包括以下步骤a) 提供栅格状或网格状内置假体，所述内置假体具有不连续表面并包含具有内表面及外表面的支柱以及所述个体支柱之间的间隙；b) 用聚合物A至少部分地涂覆所述支柱的内表面以及外表面； C)用有机溶剂润湿经所述聚合物A涂覆的所述内置假体的表面；d)用具有聚合物B的聚合物涂层涂覆所述内表面及/或外表面以及所述支柱之间的间隙的至少一部分的整个表面。
4. 根据权利要求2或3所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的 整个表面的方法，其特征在于其中所述涂覆步骤b)是通过喷涂或电纺丝进 行。
5. 根据权利要求2或3所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的 整个表面的方法，其特征在于其中所述支柱之间的间隙在所述涂覆步骤b) 中未经聚合物层覆盖。
6. 根据权利要求2或3所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的 整个表面的方法，其特征在于其中所述步骤c)的润湿是通过浸涂或喷涂进 行。
7. 根据权利要求2至6中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网 格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其中用于所述步骤c)的润湿 中的所述有机溶剂含有比所述步骤d)的溶液中的所述聚合物B浓度小的 聚合物B。
8. 根据权利要求1至7中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网 格状内fi假体的整个表面的方法，其特征在于其中所述聚合物A及/或所述聚合物B是选自包括以下物质的群组诸如聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸丁酯等的聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、polycarbourethane、聚 乙烯酮、聚卤代乙烯、聚偏二卤乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳烃、聚乙烯 酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、 聚烯烃弹性体、聚异丁烯、三元乙丙橡胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚 对苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造纤维、三乙 酸人造纤维、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙 酸丁酸纤维素、乙基-乙酸乙烯共聚物、聚砜、聚醚砜、环氧树脂、丙烯腈 -丁二烯-苯乙烯树脂、诸如聚硅氧烷等的有机硅、聚卤乙烯以及共聚物、 纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖、壳聚糖衍生物、诸如亚麻仁油等的可 聚合油以及共聚物及/或上述物质的混合物。
9. 根据权利要求1至7中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网 格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其中所述聚合物A和/或所述 聚合物B是选自包括以下物质的群组聚戊内酯、聚-s-癸内酯、聚交酯、 聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-s-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟 基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(l，4-二氧杂环 己烷-2，3-二酮)、聚(l,3-二氧杂环己垸-2-酮)、聚对二氧杂环己酮、诸如聚 顺丁烯二酸酐等的聚酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸 酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-(3-顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸 酯、来自寡聚己内酯二醇以及寡聚二氧杂环己酮二醇等的多嵌段聚合物、 诸如聚乙二醇以及聚(对苯二甲酸丁二酯)等的聚醚酯多嵌段聚合物、 polypivotolactone、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(，乙基 谷氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(双酚 A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚 亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚 酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[(对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐、聚 氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、诸如 聚氧化乙烯等的聚醚酯、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜 胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原质、含蛋白质聚合物、聚氨基酸、合成聚氨 基酸、玉米蛋白、经修饰玉米蛋白、聚羟基垸酸酯、果胶酸、actinic acid、经修饰和未修饰纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白以及透 明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、p-环糊精和与PEG 和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原质、胶原质-N-羟基琥珀酰亚胺、上述物质的修饰形式以及共聚物及/或上述物质的混合物。
10. 根据权利要求1至9中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其中用聚合物涂层借助浸 涂、电纺丝及/或微量吸液完全覆盖所述内置假体的表面。
11. 根据权利要求1至10中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其中将至少一种抗增殖、抗 迁移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及/或抗血栓形成活性剂涂布及/或并入所述具有聚合物A的层的下方、之中及/或其 l:.，及/或所述具有聚合物B的层或部分所述层的下方、之中及/或其上。
12. 根据权利要求11所述的用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整 个表面的方法，其特征在于其中所述抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗发 炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及/或抗血栓形成活性剂是选自包括以 下物质的群组西罗莫司/雷怕霉素、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他 克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦 迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立 伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐 他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊 苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、4-羟基氧基 环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达 莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、 多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂 霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5'-二氢磷酸盐、克拉 屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、 多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂、安吖啶、依立替康、托泊替康、羟 基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、天冬酰胺酶、培加帕 酶、阿纳托唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、阿霉素、阿齐红 霉素、螺旋霉素、西法安生、8-a-麦角灵、二甲基麦角灵、田麦角碱、1-烯丙基麦角乙脲、1-烯丙基特麦角脲、溴麦角脲、溴麦角环肽、野麦角 碱、麦角克碱、麦角异克碱、麦角柯碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角 隐宁碱、麦角新碱、麦角托辛、麦角生碱、麦角异生碱、麦角异新碱、麦 角胺、麦角异胺、麦角瓦灵、麦角腈、麦角乙脲、麦角醇、麦角酸、麦角 酸酰胺、麦角酸二乙胺、异麦角酸、异麦角酰胺、异麦角酸二乙胺、美舒 麦角、麦角苄酯、甲基麦角新碱、甲基麦角新碱、二甲麦角新碱、培高利 特、丙麦角脲以及特麦角脲、塞来考昔、沙立度胺、Fasudi产、环孢霉 素、平滑肌细胞增殖抑制剂2w、埃博霉素A以及B、米托蒽醌、硫唑嘌 呤、霉酚酸酯、反义c-myc、反义b-myc、白桦脂酸、喜树碱、PI-88(其为 硫酸低聚糖)、黑素细胞促进激素、活性蛋白c、白细胞介素i-p-抑制剂、胸腺素a-l、反丁烯二酸以及其酯、钙泊三醇、他卡西醇、拉帕醇、(3-拉帕 醌、鬼臼毒素、桦木素、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭(其为重组人类颗粒 细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、聚乙二醇干扰素a-2b、来格司亭(其为重组 人粒细胞集落刺激因子)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、巴利昔单抗、 达克珠单抗、选择蛋白/细胞因子拮抗剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、钙粘 素、细胞因子抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、核因子kB、血管肽素、环丙沙 星、氟西汀、抑制肌肉细胞增殖的单克隆抗体、牛碱性成纤维细胞生长因 子拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1，11-二甲氧基香豆素-6-酮、l-羟基-ll-甲氧基香豆素-6-酮、东茛菪内酯、秋水仙碱、诸如季戊四醇四硝酸酯、斯 得酮亚胺以及S-亚硝基衍生物等的一氧化氮供体、它莫西芬、十字孢碱、 P-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、环戊 丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素和用于治疗癌症 的其它萜类化合物、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂/酪氨酸磷酸化抑制剂、 环孢霉素A、诸如6-a-羟基-紫杉醇等的紫杉醇和其衍生物、巴卡丁、泰索 帝、合成和由天然来源获得的二氧化三碳大环寡聚物和其衍生物、单苯丁 唑酮、醋炎痛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、邻氨甲酰基-苯氧基-乙 酸、利多卡因、酮基布洛芬、甲灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、 青霉胺、肿瘤抑素、阿瓦斯丁、 D-24851、 SC-58125、羟氯喹、金诺芬、 金硫基丁二酸钠、奥沙西罗、塞来考昔、P-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡 因、聚乙二醇单十二醚、香草壬酰胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂甙、 艾力替新、D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺、细胞松弛素A-E 、 indanocine、诺考达唑、S 100蛋白、枯草菌肽、玻璃体结合蛋白受体拮抗 剂、氮卓斯汀、胍基环化酶刺激剂、金属蛋白酶1和2组织抑制剂、游离 核酸、并入病毒递质的核酸、脱氧核糖核酸和核糖核酸片段、纤溶酶原活 化因子抑制剂l、纤溶酶原活化因子抑制剂2、反义寡核苷酸、血管内皮生 长因子抑制剂、胰岛素样生长因子1、诸如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢 克洛、头孢西丁、妥布霉素以及庆大霉素等的来自抗生素群组的活性剂、 诸如双氯西林、苯唑西林、磺胺类以及甲硝唑等的青霉素类、诸如阿加曲 班、阿斯匹林、阿昔单抗、合成抗纤维蛋白酶、比伐卢定、香豆定以及爱 诺索帕林等的抗血栓形成剂、脱硫和N-再乙酰化肝素、组织纤溶酶原活化 剂、GpIIb/nia血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭 素、PPACK、鱼精蛋白、2-甲基噻唑烷-2，4-二甲酸的钠盐、尿激酶原、链 激酶、华法林以及尿激酶、诸如dipyramidole、 trapidi产以及硝普盐等的血 管扩张剂、诸如三唑并嘧啶以及seramin等的血小板来源的生长因子拮抗 剂、诸如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、恩纳普利以及氯沙坦等的乙酰 胆碱酯酶抑制剂、硫蛋白酶抑制剂、前列腺环素、伐哌前列素、干扰素ot、 P和Y、组胺拮抗剂、血清素阻滞剂、细胞凋亡抑制剂、诸如p65、 NF-kB以及Bcl-xL等的细胞凋亡调节剂的反义寡核苷酸、溴氯哌喹酮、石肖 苯地平、生育酚、维生素Bl、 B2、 B6和B12、叶酸、吗多明、茶多酚、 表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、乳香酸和其衍生物、来 氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳氮磺吡啶、依托伯苷、双氯青霉素、 四环素、去炎松、表紫苏霉素、普鲁卡因胺、D24851、 SC-58125、视黄 酸、奎尼丁、吡二丙胺吡二丙胺、氟卡胺、普罗帕酮、索他洛尔、胺碘 酮、诸如环落地生根素A等的天然或合成获得的类固醇、桦褐孔菌醇、 maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、醋酸氢化可的松、 倍他米松、地塞米松、诸如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸以 及苯丁唑酮等的非类固醇类物质、诸如阿昔洛维、更昔洛韦以及齐多夫定 等的其它抗病毒剂、诸如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康 唑、制霉素以及特比萘芬等的抗真菌药、诸如氯喹、甲氟喹以及奎宁等的 抗原生动物剂、此外，诸如hippocaesculin、玉蕊醇-C21-当归酸酯、 14-dehydroagrostistachin 、agroskerin 、agrostistachin 、 17-hydroxyagrostistachin等的天然砲类化合物、ovatodiolid、 4，7-氧基环防 风草酸、baccharinoids Bl、 B2、 B3以及B7、 土贝母皂苷、bruceanols A、 B以及C、抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苦苷N以及P、异去氧地胆草素、白花 地膽草内酯A以及B、甘油茶碱A、 B、 C以及D、熊果酸、hyptatic acid A、泽渥萜、异德国鸢尾醛、变叶美登木醇、effusantin A、香茶菜甲素A 禾口 B、长栲利素B、黄花香茶菜素C、 kamebaunin、 leukamenin A禾口 B、 13，18-脱氢-6-a-senecioyloxychaparrin、 美ID红豆杉素A及B、 regenilol、 雷 公藤内酯、此外,磁麻苷、毒毛旋花苷、马兜铃酸、氨基喋呤、羟胺喋呤、 白头翁素、原白头翁素、小檗碱、cheliburin chloride 、毒芹毒素、 sinococuline、风车子阻生素A以及B、柘树异黄酮A、姜黄、二氢两面针 碱、氯化两面针碱、12-P-羟基妊娠双烯-3，20-二酮、银杏酚、白果酚、白 果新酸、堆心菊素、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、向阳紫草碱、糖苷 la、爵床脂素A以及B、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烯、异丁酰野梧 桐色原烯、maquiroside A、 marchantin A、 美登素、lycoridicin、 石蒜西 定、水鬼蕉碱、鹅掌揪碱、氧化黄心树宁碱、马兜铃内酰胺AII、 bisparthenolidine、 杠賴卩毒苷A、 熊果酸、deoxypsorospermin、 psycorubin、 篦麻毒素A、 血根碱、manwu wheat acid、 methylsorbifolin、 来自spathelia 的色酮、stizophyllin、 mansonine、 东非马钱碱、dihydrousambaraensine、 hydroxyusambarine 、 strychnopentamine 、 strychnophylline 、 乌撒巴林、 usambarensine、西瑞香素、落叶松脂素、甲氧基落叶松脂素、丁香脂素、 伞形酮、afromoson、 acetylvismione B、 desacetylvismione A、 vismioneA及 B以及诸如胱氨酸等的含硫氨基酸、以及上述活性剂的盐、水合物、溶剂 化物、对映异构物、外消旋化合物、对映异构物混合物、非对映异构物混 合物以及其混合物。
13. 根据权利要求1至12中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网 格状内驚假体的整个表面的方法，其特征在于其中所述待涂覆的内置假体 具有管状、螺旋状及/或麻花状结构。
14. 根据权利要求1至12中任一权利要求所述的用于涂覆栅格状或网 格状内置假体的整个表面的方法，其特征在于其中所述待涂覆的内置假体 为支架、冠状动脉支架、血管支架、气管支架、支气管支架、尿道支架、 食管支架、胆支架、肾支架、用于小肠的支架、用于大肠的支架、喉部植 入体、旁路、导管或回肠造口。
15. —种能够根据权利要求1至14中任一权利要求获得的内置假体。
16. 根据权利要求15所述的内置假体，其特征在于其适用于预防、减 少或治疗狭窄、再狭窄、动脉硬化、动脉粥样硬化、脉管闭塞、脉管收縮、 动脉瘤以及用于人造开口及通道。
全文摘要
本发明涉及用于涂覆栅格状或网格状内置假体的整个表面的方法，其中最初对内置假体提供覆盖内置假体材料表面的薄层，并且随后对整个内置假体表面进行涂覆，其中所述对整个表面进行的涂覆将会覆盖支柱以及个体支柱之间的间隙。
文档编号A61L27/34GK101171042SQ200680015202
公开日2008年4月30日 申请日期2006年5月3日 优先权日2005年5月5日
发明者罗兰·河瑞斯, 罗杰·卡司伯斯, 艾利克·霍夫曼, 迈可·霍夫曼, 迈可拉·史凯尔尼克, 马力塔·林森 申请人:汉莫堤克股份有限公司