专利名称：：生物增强组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及提高血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)生物利用度的方法，通过制备ARB和至少一个溶解度增强剂的组合物来实现。本发明特别专注于提供一种新的或改良的溶解曲线，其中ARB在GI道中的释放不依赖于生理pH环境。发明背景血管紧张素II是非常有效的终产物化学品，其能引起血管周围肌肉的收缩，由此使血管显著缩小。这种缩小提高了动脉血管内压，引起血压升高(高血压)。血管紧张素受体阻断剂(ARBs)是能阻断血管紧张素II活动的药物。因此，动脉血管扩张且血压下降，由此使得心脏泵血更加容易。所以，ARBs也能用于改善心衰和高血压。此外，它们减緩了由高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的进程。控制过分的血压的重要性是毋庸置疑的，但是目前治疗的焦点扩大到对终末器官(end-organ)的保护，其作为与降低BP同样重要的治疗目标。这样，ARBs在减緩由于高血压或糖尿病导致的肾脏疾病步态中的价值就是成为很积极的药物并具有商业意义。这类药物包括坎地沙坦(Atacand，Astra-Zeneca)、依普罗沙坦(Teveten，Solvay&Biovail)、厄贝沙坦(Avapro，BMS)、氯沙坦(Cozaar，Merck)、奥美沙坦(Benicar，Medoxomil;Sankyo&Forest)、替米沙坦(Micardis，BoehringerIngelheim)、缬沙坦(Diovan，Novartis)和pratosartan(Kotobuki)。ARBs能单独使用或与其它类抗高血压药包括噻溱类利尿剂、3-阻断剂、钙通道阻断剂、高血压蛋白原酶抑制剂和ACE抑制剂组合使用，一起用于治疗高血压和充血性心力衰竭。缬沙坦，选择性的ARB，是一种已知的抗高血压药。缬沙坦在口服给药后能迅速从胃肠道吸收。缬沙坦的绝对生物利用度为约25%(10-35%)。缬沙坦这个相对低的生物利用度主要归结于其在胃肠道酸性介质中较差的溶解性。缬沙坦是酸，因此，在pH〉5时有良好的溶解度，在胃肠道(GI)酸性环境下溶解度较低。缬沙坦从小肠吸收，它在那的溶剂度较低。美国专利5399578('578patent)记栽了缬沙坦的合成和使用。W004083192、WO04087681和WO03066606记载了缬沙坦的各种多晶型物和盐形式。W004101535涉及药物组合物和降低有心率衰竭症状患者的发病率和死亡率的风险的方法，其包括给予这种患者有效量的缬沙坦，或其药学上可接受的盐，其单独使用或与其它治疗剂组合，任选存在药学上可接受的栽体。这个专利描述了缬沙坦的新用途或新晶型，但是没有处理与缬沙坦低生物利用度有关的问题。美国专利号6,294，197('197专利)和美国专利申请号2003/0035832的专利记栽了缬沙坦的固体口服剂型，其单独使用或与氢氯噻溱(HCTZ)组合，还有通过压制法制备固体剂型所需的药学添加剂。根据这个发明的固体剂型在制剂中包含大于35%重量的活性成分。其还公开了使用滚压法制备这种固体剂型的方法。在美国专利6，485，745("45)中，记载了缬沙坦的固体剂型，其能在pH为6.8的磷酸盐緩冲液中加速释放活性成分。然而，在0.INHC1中却不能呈现，在这种环境下缬沙坦的溶解度最小。美国专利申请公开号2002/0132839和美国专利申请公开号2003/0152620讨论了缬沙坦片剂药物组合物，其生物有效性比常规缬沙坦胶嚢至少高1.2倍。根据这个发明的片剂制剂包含浓度水平为占组合物总重10-80%的崩解剂。高含量的崩解剂确保疏水性缬沙坦能在制粒阶段被很好的润湿。这个片剂在溶出介质中能迅速分散成颗粒由此能比常规制剂更好地溶解并具有改善的生物利用度。然而，这个发明没有记载在胃环境下提高缬沙坦自身溶解性的方法，因此，缬沙坦在0.INHC1中的溶解度仍然很低，这致使生物利用度也较低。坎地沙坦西酯(Candesartancilexitil),像缬沙坦一样，是有较低水溶性的疏水分子，这致使其口服生物利用度也较低(约14%)。W02005/070398A2要求了片剂形式的药物组合物，其包括坎地沙坦、脂肪酸甘油酯、表面活性剂、助溶剂和药学上可接受的添加剂。这个制剂还被成膜聚合物和聚乙二醇形成的膜包衣。助溶剂的使用仅改善了坎地沙坦的稳定性，并没有改变其在酸性环境下的溶解度和溶出速率。美国专利申请公开号2005/0220881提供了改善依普罗沙坦溶出的方法，其通过制备其与一个或多个固体泊洛沙姆的締合复合物来实现。然而，却需要大量的泊洛沙姆来实现溶解性的显著增加。开发能达到高口服生物利用度的这种复合物剂型由于重量的限制而变得非常困难。此外，长时间使用大量泊洛沙姆也是不能被允许的。与低水溶性相关的低生物利用度致使需要给予大剂量的ARBs以保持预期的治疗活性。这样，就仍然需要并有机会对ARB制剂进行改善，以得到能以溶解形式和可预期的方式在GI道较宽的pH范围内输送活性药物形式的制剂。
发明内容本发明涉及可预测性地提高ARBs特别是缬沙坦的生物利用度，并在GI道的宽pH范围内确保稳定吸收的方法。本发明提高了ARBs在GI道中的吸收，由此降低了患者间和患者内的差异性，这与目前市场上的口服制剂不同，这些口服制剂在患者内和患者间的吸收差异性比较大。与市售产品相比，本发明还显著降低了ARB达到最大血药浓度的时间(U和吸收程度(AUC)。本发明还涉及物理和化学稳定的ARBs制剂，特别是缬沙坦的制剂，其中使用了公认为安全(GRAS)的辅料。本发明还涉及缬沙坦的口服制剂，其能降低患者内和患者间的吸收差异性，特别是在低GIpH下。Cx最大血药浓度的变异系数小于约35%,优选小于约30%。AUC的变异系数小于约45%，优选40%，最优选30%。已经发现，ARB,特别是缬沙坦，当与溶解度增强剂结合时能显著提高其在酸性环境(pH<3)中的溶解度并改善溶出速率，这与目前市场上的ARB制剂明显不同。其生物利用度也将提高，因为有更多的药物以溶解的形式存在于吸收位置上。生物利用度的提高降低了达到预期效果所需的ARB剂量以及患者间的差异性，因此增强了ARB的治疗应用。固体剂型能使用制备固体剂型常用的常规生产过程和标准生产设备制成。本发明一方面提供了提高ARB生物利用度的方法，通过将其与至少一个溶解度增强剂共同给予来实现。在另一个方面中，缬沙坦的这个新组合物在酸性和弱酸性溶出介质中提供了至少40%的溶出度。在此使用的"酸性"指的是pH小于约3。在此使用的"弱酸性"指的是pH为约3到5。本发明的缬沙坦组合物可以用于治疗以下记栽的疾病并能在GI道的宽pH范围内输送溶解形式的药物以提高生物利用度。因此，与常规缬沙坦的给药相比，就能够降低给药剂量和频率。此外，与缬沙坦目前制剂有关的患者间和患者内的差异性也能被降低。因此，预期本发明的缬沙坦组合物将能提高治疗效果。这个药剂所治疾病的实例包括l.循环系统疾病，例如高血压、心脏病(心衰、心肌梗塞、心瓣膜病)、外周循环功能不全；2.肾脏疾病，例如肾小球肾炎、肾机能不全；3.大脑机能障碍，例如中风、阿尔茨海默病、抑郁、健忘症、痴呆；4.糖尿病合并症，例如视网膜病、肾病；5.由高血压、中风、心脏病发作、心绞痛或胃肠(GI)道或四肢局部缺血出现的动脉硬化；6.罕见疾病，例如醛甾酮过多症、多系统器官衰竭、硬皮病；和7.焦虑性神经症、紧张症和消化不良。许多这些疾病都由血管紧张素II继发表达的血管收缩引起或加剧。附图简述图1比较了缬沙坦本身的溶出速率和与溶解度增强剂一起作为固体分散体的缬沙坦的溶出速率。图2显示了实施例4Diovai^对制剂#1的体外释放曲线。图3显示了实施例6缬沙坦制剂#2的体外释放曲线。图4显示了实施例7缬沙坦制剂#3的体外释放曲线。图5比较了实施例8缬沙坦制剂#4和Diovar^的血药曲线。图6比较了不同pH下缬沙坦制剂的溶出曲线。具体实施方式根据药物吸收的基本原理，溶液中的药物只有在中性形式下才能通过脂质细胞膜。因此，对于能够较好吸收非常关键的是，药品应该是中性亲脂的，而且在GI介质中有足够的溶出。通常，从化学角度讲，大多数ARBs都有一个共性，即有至少一个游离羧基，这使得ARBs在酸性环境中不能溶解而在碱性环境下被电离(溶解形式)。例如，缬沙坦有一个羧基，因此，它在酸性介质中不易溶解。所以，缬沙坦在酸性环境中的吸收就由于其低溶解度而变得比较低，然而，在碱性环境下，缬沙坦是电离形式，这不像中性游离酸一样是亲脂的，因此不能充分透过细胞膜。换言之，缬沙坦在胃肠道有较少的吸收也因为在酸性/弱酸性GI介质中游离酸形式的溶解性低以及溶解(离子)形式的渗透性低。结果是产生10-25%的低生物利用度。即使没有羧酸功能性的这些ARBs在酸性/弱酸性介质中的溶解度也较低。高pH下的离子化是ARB分子本身的固有特性，而且这个参数是不能改变的。唯一的可能性是提高在酸性环境下的溶解度和/或溶出速率。已经令人惊奇地发现，与市售成品相比，ARB或其盐的组合物在特定物质的存在下，在此指溶解度增强剂，能够在较宽的pH范围下提高溶解度并改善溶出速率由此改善生物利用度。此外，具有游离羧基的化学物质，例如ARBs,通常被认为是用于p-糖蛋白反向运输系统的底物。这个p-糖蛋白介导的溢出也是造成ARBs生物利用度降低的部分原因。本发明中使用的溶解度增强剂也发挥了p-糖蛋白抑制剂的作用，其有助于进一步提高ARB的生物利用度。活性成分用于本发明目的的活性成分是ARB,其可以是，但不限于，坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦或pratosartan。本发明的活性成分可以以晶体或无定形的形式存在。晶形可以是不同的多晶型物。所有的不同多晶型物、溶剂化物、水合物、盐都在本发明的范围内。优选的活性成分是缬沙坦。在本发明的剂型中，除ARB外，还有一个或多个，例如两个或三个活性成分。可以与ARB组合的治疗剂包括但不限于抗高血压药，例如氢氯噻嗪(HCTZ)、钙通道阻断剂、p-阻断剂、ACE抑制剂、正性肌力药、降血脂药、抗肥胖药、肾素酶抑制剂，和/或抗糖尿病药。本发明还适用于其它活性药物成分，这些成分同样具有与生物利用度问题相关的低溶解度。活性成分在组合物中的存在量可以为约1-80%重量，优选5-50%重量，更优选10-30%重量。溶解度增强剂根据本发明，组合物中ARB瞬时溶解度的增加通过使用一个或多个适宜的溶解度增强剂来实现。溶解度增强剂可以包括一个或多个表面活性剂、增溶剂、络合剂、水溶助剂等。用于不同ARB's的溶解度增强剂可以是相同或不同的。本发明特别关注于提供新的或改进的溶解曲线，其中ARB的释放在胃肠道的整个生理pH环境下都是相似的，即药物的释放基本上不依赖于生理pH环境。溶解度增强剂可以是，但不限于，亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂、其混合物。表面活性剂可以是阴离子、非离子、阳离子、两性离子或两亲性的。表面活性剂的相对亲水性和疏水性由HLB(亲水-亲脂平衡)值表示。亲水性表面活性剂包括HLB大于IO的表面活性剂，以及其HLB范围不是普遍适用的阴离子、阳离子、两亲性或两性离子表面活性剂。类似地，亲脂性表面活性剂是HLB值小于10的表面活性剂。亲水性非离子表面活性剂可以是，但不限于，聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸单酯、PEG-脂肪酸二酯、醇或多元醇与至少一个天然和/或氢化油的亲水性酯基转移产物。最常用的油是蓖麻油或氢化蓖麻油，或可食用的植物油例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油。优选的多元醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。优选的这类亲水性表面活性剂包括PEG-35蓖麻油、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物(Lutrol，BASF)和PEG-40氢化蓖麻油。两亲性表面活性剂包括，但不限于，d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯和d-a-生育酚酸盐例如琥珀酸盐、盐酸盐等。离子性表面活性剂可以是，但不限于，烷基铵盐；夫西地酸(fusidicacid)盐；氨基酸、寡肽或多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽或多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂或氢化卵磷脂；溶血卵磷脂或氢化溶血卵磷脂；磷脂或其衍生物；溶血磷脂或其衍生物；肉毒碱的脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(lactylates);单-或二-甘油酯的单-或二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单-或二-甘油酯；单-或二-甘油酯的柠檬酸酯；或其混合物。亲脂性表面活性可以是，但不限于，脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨聚糖脂肪酸酯；聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯；甾酮和甾酮衍生物；聚氧乙烯化甾醇或甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-或二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与至少一个以下物质的疏水性酯基转移产物甘油酯、植物油、氩化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性维他命/维他命衍生物；聚乙二醇(PEG)山梨聚糖脂肪酸酯；PEG甘油脂肪酸酯；聚甘油化脂肪酸；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；山梨聚糖脂肪酸酯；或其混合物。溶解度增强剂可以优选PEG-20-甘油硬脂酸酯(CapmulbyAbitec)、PEG-40氩化荒麻油(CremophorRH40byBASF)、PEG6玉米油(LabrafilbyGattefosse)、月桂基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire44/14byGattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13byGattefosse)、聚甘油基-10单二油酸酯(CaprolPEG860byAbitec)、丙二醇油酸酉旨(LutrolOPbyBASF)、丙二醇二辛酸酯(CaptexbyAbitec)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(UbrafacbyGattefosse)、单油酸甘油酉旨(Peceol⑧byGattefosse)、单亚油酸甘油酯(MaisinebyGattefosse)、单硬月旨酸甘油酯(Capmu1⑧byAbitec)、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯(Tween20byICI)、PEG-4月桂醚(Brij30byICI)、二硬脂酸蔗糖酯(Sucroester7byGattefosse)、单棕榈酸蔗糖酉旨(Sucroester15byGattefosse)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(LutrolseriesBASF)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(Soluto1⑧byBASF)、月桂疏酸钠、十二烷基硫酸钠、二辛基suphosuccinate、L-鞋丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸丙二醇酯、牛黄胆酸钠、甘胆酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱、聚乙二醇(Carbowax⑧byDOW)、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(VitaminETPGSbyEastman),或其混合物o溶解度增强剂可以更优选PEG-40氢化蓖麻油(CremophorRH40byBASF-HLB-13)、月桂基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire44/14byGattefosse-HLB-14)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13byGattefosse-HLB-13)、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯(Tween20byICI-HLB-17)、PEG-4月桂醚(Brij30byICI-HLB-9.7)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol⑧seriesBASF,具有15-30的不同HLB)、月桂硫酸钠(HLB-40)、聚乙二醇(CarbowaxbyDOW)、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(VitaminETPGSbyEastman-HLB-15)，或其混合物。增溶剂也可以包括pH调节剂，例如緩沖剂、氨基酸和氨基酸糖。络合剂包括环糊精类分子，例如包含六到十二个葡萄糖单元的环糊精，特别是a-环糊精、(3-环糊精、厂环糊精，或其衍生物，例如羟丙基P环糊精，或其混合物。络合剂还可以包括环酰胺、羟基苯甲酸衍生物以及龙胆酸。在络合过程中，还可以额外加入亲水聚合物以和络合剂一起进一步增强溶解度。在本发明的组合物中，ARB和一个或多个溶解度增强剂可以以不同比例使用。所选比例取决于预期要改善的溶解度和所用溶解度增强剂的类型。在本发明的范围内预期，ARB与溶解度增强剂的比例为约20:l到约l:20,优选约10:1到约1:10，最优选约5:1到约1:5。还可以包括溶解度增强剂的组合物，其中溶解度增强剂的总用量保持在上述比例内。ARBs的增溶在组合物中，ARB与溶解度增强剂可以以物理混合物、固体分散体、固体溶液或复合物的形式存在。可以使用不同方法制备ARB和溶解度增强剂的组合物。在本发明的范围内预期，这些方法可以包括，但不限于，使用熔化制粒，溶剂处理、物理混合或对溶解在溶剂中的药物和溶解度增强剂进行喷雾干燥来增溶。在熔化制粒中，溶解度增强剂被熔化。然后加入ARB并与熔融物混合，凝固以形成颗粒，然后对颗粒进行分离。在这个系统的另一个示例性实施方案中，使用熔化的溶解度增强剂对ARB进行制粒。在一些情况下，ARB和溶解度增强剂可以一起被熔化并冷却到室温。在使用溶剂处理的方法中，溶解度增强剂或ARB，或它们二者，都可以被溶解在溶剂中，然后蒸发或喷雾干燥。所得物质是ARB与溶解度增强剂的混合物，这样ARB的溶解度就被提高了。在这个系统中使用的溶剂可以是水性或非水性的。在物理混合中，优选使用Hobart混合器、V-搅拌器或高速剪切制粒机将ARB和溶解度增强剂完全地干燥混合。在络合方法中，可以使用不同的技术来制备ARB复合物，例如球磨、溶剂蒸发法其包括喷雾干燥和冻干法、浆化法、糨糊法等。在本发明的范围内预期，可以组合使用前述方法。例如，可以组合使用热熔法、物理混合和溶剂处理法。在这个情况下，ARB可以先与一个或多个熔化的溶解度增强剂制粒，其还可以进一步用相同或不同的溶解度增强剂在溶剂中进行处理，或进行单一的物理混合或反之亦然。在本发明的范围内预期，任何本领域已知的通常适宜制备药物组合物的方法都可以被用于本发明的目的。熔化制粒和完全物理混合是制备根据本发明的缬沙坦的最优选方法。溶解度的提高可以通过研究在溶解度增强剂的存在下缬沙坦的实际溶解度来确定，或通过研究在适宜溶剂介质中的溶解度来确定。优选溶解法，因为它能通过测定不同时间间隔下缬沙坦的溶解量来比较不同制剂的溶解速率。组合物可以被制成各种药物剂型，其包括但不限于，能在胃中崩解的片剂，能在口中崩解的片剂，能在液体(水)中通过泡腾现象崩解的片剂，能在液体(例如水)中崩解的片剂，包衣片剂，按剂量包装在小药嚢中的粉末，混悬剂，明胶胶嚢，软明胶胶嚢，半固体剂型，以及其它的给药体系。本发明优选的剂型是固体剂型，优选片剂，其可以是各种形状的，包括但不限于，椭圆形、三角形、杏仁型、花生型、平行四边形、五边型。在本发明的范围内预期，该剂型能够被胶嚢化。根据本发明的片剂可以使用本领域已知的常规制片技术来制备，例如但不限于，直接压片，湿法制粒，干法制粒，或挤出/熔化制粒。根据本发明的剂型可以包括本领域已知的常规辅料，例如填充剂、粘合剂和润滑剂。可以使用填充剂，例如包括但不限于，乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸二钩、硅酸4丐、硅酸镁铝(magnesiumalumi議etasilicate)(Neusillin)等。可以使用粘合剂，例如包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮(copovidone)等。可以使用润滑剂，例如包括但不限于AerosU-200,硬脂酸镁，氢化植物油，硬脂酸、棕榈酸的甘油三酯等。崩解剂可以是，但不限于以下物质淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素或离子交换树脂，最优选羧甲基淀粉钠。崩解剂的存在量为组合物总重的约0.25到约30%,更优选约0.5到约20.0%，最优选约0.75-10%重量。在一个示例性实施方案中，剂型可以任选被包衣。出于美观或出于稳定压片剂量大小的目的，可以使用表面包衣。适于口服使用的任何常规包衣剂都可以被用于进行表面包衣。可以使用应用常规成分的任何常规技术进行包衣。例如，表面包衣可以使用常规聚合物的速溶膜来获得，聚合物例如为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇聚甲基丙烯酸酯等。在一个示例性实施方案中，可以将被增溶的ARB以液体形式加入到胶嚢中。在这个实施方案中，将与熔化的溶解度增强剂混合的ARB装入胶嚢中，其中加入或不加入其它辅料。胶嚢中的成分在贮存期内保持液态或半固态，或者装入胶嚢中的液体在胶嚢内可以以实体的形式存在。制剂中任选包含崩解剂、润滑剂或稀释剂。在另一个示例性实施方案中，被增溶的ARB可以分散在辅料中，例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、硅酸钾、硅酸镁铝(Neusillin)或口服剂型中一般使用的其它辅料。分散的混合物能被装入到胶嚢中或被压制成片剂。在另一个示例性实施方案中，被增溶的ARB可以被加入到緩释制剂中。溶解度增强剂能确保更好地控制緩释曲线并能在预期的时间间隔内完成药物释放。在又一个示例性实施方案中，被增溶的ARB可以被加入到持续释放基质制剂中，其中制剂内包含一个或多个聚合或非聚合的释放延迟剂。可以使用的聚合物实例包括但不限于，聚烯基氧化物；纤维质聚合物；丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物及其酯；马来酸酐共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)；聚(烯醇)；聚(N-乙烯内酰胺)；多元醇；聚氧乙基化糖(polyoxyethylatedsaccharides);嗜、喳啉；聚乙烯胺；聚乙烯乙酸酯；聚亚胺；淀粉和基于淀粉的聚合物；聚氨酯水凝胶；壳聚糖；多糖胶；玉米蛋白；基于虫胶的聚合物；聚环氧乙烷；羟丙基纤维素；羟丙甲纤维素；羟乙基纤维素；羧甲基纤维素钠；羧曱基纤维素钓；曱基纤维素；聚丙烯酸；麦芽糊精；预胶化淀粉和聚乙烯醇；共聚物；及其混合物。也可以使用一个或多个亲水聚合物以制备持续释放的剂型。这些聚合物优选聚环氧乙烯、幾丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊精、预胶化淀粉、聚乙烯醇，或其混合物。剂型中亲水聚合物的重量百分数为约5到约90重量百分比，优选约IO到约70重量百分比，最优选约15到约50重量百分比。在又一个示例性实施方案中，固体药物组合物可以以多层系统的形式用于口服给药。该系统可以适于输送两种不同的活性物，例如一层中为被增溶的ARB,另一层中为氢氯噻唤。在又一个示例性实施方案中，用于口服给药的多层系统形式的固体药物组合物可以适于在达到胃肠道时立即从第一层输送第一活性药剂，并在具体的时间期限内以可控的方式从第二层中输送与第一药剂相同或不同的第二药剂。在又一个示例性实施方案中，用于口服给药的膨胀多层系统形式的固体药物组合物适于在达到胃肠道时立即从第一层输送第一活性药剂，并在具体的时间期限内以可控的方式从第二层中输送与第一药剂相同或不同的第二药剂。第二层也适于提供用于剂型系统的膨胀特性，由此使得剂型系统在胃中有更好的停留。在另一个示例性实施方案中，被增溶的ARB可以被加入到由渗透压控制的给药系统中。溶解度增强剂能确保释放曲线被更好地控制，并也能在预期的时间间隔内完成药物释放。在酸性和弱酸性环境中，组合物中使用的溶解度增强剂将能提高ARBs，特别是缬沙坦的溶解度和溶出。含有该组合物的速释剂型在酸性和弱酸性环境中能提供至少40%的溶出度。在酸性和弱酸性环境中的溶解增强和更好的溶出使得有更多的药物透过GI膜并致使生物利用度提高。溶解度的增加也能产生不依赖pH的药物释放曲线，其中该药物具有依赖于pH的溶解性。本发明还降低了患者间和患者内的药物吸收差异性。本发明提供了ARBs的口服固体剂型，其比常规速释剂型的生物利用度高约1.2到4倍。生物利用度的提高通过以下证据来证明Traax(达到最大血药浓度的时间)降低，Cmax(最大血药浓度)、AUC。—t和AUC。-(吸收程度，或血药浓度与时间的曲线下面积)增加。由于相对生物利用度增加，因此该新组合物也将能降低与ARB典型地相关的差异性，特别是其中ARB为缬沙坦。这个組合物也可以在小于4小时的时间内达到峰血药浓度，优选在小于3小时内，更优选在小于2小时内达到。所得的T^值也比常规速释制剂快。尽管已经通过具体的示例性实施方案对本发明进行了描述，但是某些改进和等价物对本领域技术人员而言将是显而易见的，并且包括在本发明的范围内。本发明的细节、其目的和优点将以非限制性示例说明的方式在下文中进行详细的说明。实施例1-缬沙坦的增溶将缬沙坦在连续混合下加入到熔化的物质中以得到均匀的分散体，由此制备以不同比例存在的含有不同溶解度增强剂的缬沙坦固体分散体。在O.INHC1中测定所得固体分散体的溶解度。表l:含有不同溶解度增强剂的缬沙坦在0.1NHC1中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>T.P.G.S.-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯HLB-亲水-亲油平衡值'由于测定的干扰结果可能被低估在研究的不同的溶解度增强剂中，维他命ETPGS、Gelucire50/13在l:1比例下以及在cremophorRH40中达到了溶解度的最大增加。实施例2-使用表面活性剂组合物的缬沙坦的增溶将缬沙坦在连续混合下加入到表面活性剂组合物的融合物质中以得到均匀的分散体，由此制备以具有不同溶解度增强剂组合物的缬沙坦固体分散体。在0.INHC1中测定所得固体分散体的溶解度。表2:具有不同溶解度增强剂组合物的缬沙坦在0.1NHC1中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>'SLS-月桂基硫酸钠在表面活性剂的组合物中，CremophorRH40和SLS的组合物达到了溶解度的最大增加。实施例3-缬沙坦固体分散体的制备及其溶出速率的研究在带有温度调节器的热板上于约50'C下在烧杯内熔化Gelucire并以1:0.5(缬沙坦Gelucire)的比例加入到熔化量的缬沙坦中并混合一段时间。向这个混合物中加入2份微晶纤维素并进行搅拌直至其达到室温。向溶出缸中直接加入称量量的崩解剂(在此为280mg)进行溶出。体外溶出研究体外溶出研究根据以下说明进行溶出介质0.1NHC1，含有O.5%SLS溶出实验装置USPII型温度37.5±0.5。CRPM:50取样间隔5、10、15、30、60和120分钟取样体积lOml表3:单独缬沙坦和缬沙坦固体分散体的体外溶出研究<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在固体分散体中含有溶解度增强剂的缬沙坦实现了溶出速率的显著增加。在120分钟末时，仅有15%纯缬沙坦被溶出。然而在固体分散体中含有溶解度增强剂的缬沙坦在头5分钟内就溶出了大于30%的药物(图1)。实施例4-在速释片剂中加入被增溶的缬沙坦(制剂#1)表4:缬沙坦-BEx的速释制剂(制剂#1)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>缬沙坦和溶解度增强剂的固体分散体根据实施例3的方法制备。然后将固体分散体与其它辅料混合，润滑并压成片剂。体外溶出速率研究体外溶出研究根据以下说明进行溶出实验装置USPII型温度37.5土0.5'C溶出介质溶出研究在0.INHC1中进行(900ml)Rpm:75取样间隔15、30、60和120分钟取样体积10ml表5:0.INHC1中制剂#1(表4)和Diovan的溶出曲线<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本发明制剂与Diovan相比显示出更高和更快的药物释放曲线(图2)。实施例5-将增溶的缬沙坦加入到持续释放的片剂制剂中表6:持续释放的片剂组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>将含有Gelucire50/13的缬沙坦固体分散体与其它辅料干燥混合，硬脂酸镁除外，并与聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液制粒。在流化床干燥机中干燥颗粒，润滑并压成片剂。体外释药研究体外溶出研究根据以下说明进行溶出实验装置USPI型温度37.5±0.5'C溶出介质0.INHC1,含有O.5%SLSRPM:100取样间隔1、2、3、4、6、8、10、12和18小时取样体积10ml表7:持续释放制剂中缬沙坦的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例6向速释片制剂中加入被增溶的缬沙坦(制剂#2)表8:缬沙坦-BEx的速释制剂(制剂#2)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>与市售Diovan片和其它研发的缬沙坦制剂，制剂#1和#3相比，这个开发的制剂有更高和更快的药物释放曲线(图3)。实施例7-向速释片制剂中加入被增溶的缬沙坦(制剂#3)表10:缬沙坦-BEx的速释制剂(制剂#3)成分mg/片物理混合物缬沙坦80.0泊洛沙姆407，USP(LutrolF127)80,0外部微晶纤维素，USP(AvicelPH102)320.0胶体二氧化硅，USP(Aerosi1200)14.4硬脂酸镁，USP9.6交联-聚维酮，USP29.0将缬沙坦与LutrolF127进行物理混合。然后将这个混合物进一步与其它所有的辅料混合、润滑并压成片剂。体外溶出速率研究体外溶出速率研究根据以下说明进行溶出实验装置USPII型温度37.5±0.5'C溶出介质溶出研究在0.INHC1中进行(900ml)RPM:75取样间隔15、30、60和120分钟取样体积lOml表ll:制剂#3在0.1NHC1中的溶出曲线<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>与市售Diovan片相比，这个开发的制剂有更高和更快的药物释放曲线(图4)，但与研发的制剂#1相似，比研发的制剂#2慢。实施例8-加入到速释胶嚢剂型中的被增溶缬沙坦制剂(80mg)(制剂#4)以及相对口服利用度的研究。表12:缬沙坦-BEx的速释胶嚢制剂(制剂#4)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>A.步骤将维他命ETPGS和Lutrol127MP(泊洛沙姆407，USP)在约60。C下一起熔化。在持续混合下将缬沙坦加入到该熔化混合物中。向该物料中加入微晶纤维素(AvicelPH102)并冷却到室温以制备固体颗粒。将微晶纤维素(AvicelPH102)和部分交联-聚维酮(Kol1idonCL)与上述固体团聚物混合。把这些团聚物与溶解在异丙醇纯水(7:3)混合物中的共聚维酮制粒。将该湿物料通过#12网篩并干燥。将干燥的颗粒与剩余部分的交联-聚维酮(Kollidon.CL)混合，用硬脂酸镁润滑并装入胶嚢。体外溶出研究:按照实施例7的具体条件进行。表13:制剂#4和Diovan在0.INHC1中的相对溶出曲线<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>相对口服利用度研究设计交叉研究以评价制剂#4(T)缬沙坦胶囊相对于Diovan(R)在健康男性志愿者中于快速条件下的体内表现。根据数据计算了以下药动学参数乙x(达到最大血药浓度的时间)、Cax(最大血药浓度)、AUC。-t(0小时到最后取样时间的血药浓度-时间曲线下面积)和AUC。-(0小时到无穷大(吸收程度)的血药浓度-时间曲线下面积)。表14:药动学参数的统计汇总<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>本发明的Cx、AUC。-t和AUC"比市售产品高(图5)。因此实验产品的生物有效性比市售产品高。该实验产品的起效快。而且该实验产品实现了更均匀的血药水平并降低了变动性。由此便得到了更好的制剂，其能降低变动性，可能允许降低剂量，还能快速起效，这可以提高患者的顺应性。实施例9-本发明片剂的不依赖于PH的溶出(制剂#5)表15:缬沙坦-BEx的速释制剂，制剂#5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>步骤将药物与熔化的泊洛沙姆407，USP混合，然后在对物料进行持续混合下加入微晶纤维素，USP(AvicelPH102)并将分散体冷却到室温，以此来制备固体分散体。将该固体分散体与称量量的微晶纤维素，USP和共聚维酮混合然后润滑并压片。体外溶出速率研究体外溶出速率研究在不同pH介质下进行，说明如下溶出实验装置USPII型温度37.5士0.5°C溶出介质溶出研究在0.INHC1、pH4.5的醋酸盐緩冲液和pH6.8的磷酸緩冲液USP中进行RPM:75(对于0.INHC1和pH4.5的緩沖液)和50(对于pH6.8的緩冲液)取样间隔15、30、60和120分钟(对于0.INHC1和pH4.5的緩沖液)和10、20、30和45分钟(对于pH6.8的緩冲液)。取样体积10ml表16:多介质的溶出数据时间(分钟)0.INHC1(pH~1.2)pH4.5緩冲液pH6.8緩沖液w聚积溶出)(y。聚积溶出)W聚积溶出)00.00.00.010-—71.71553.182.7—20—-78.63078.890.781.945—一86.36092.996.4—该制剂提供了,不依赖于pH的溶出曲线，以上表和图6为证。实施例10-依普罗沙坦曱磺酰酯(mesylate)的增溶将药物与溶解度增强剂或熔化的溶解度增强剂混合制备不同比例的依普罗沙坦甲磺酰酯和不同溶解度增强剂的固体分散体。在0.INHC1中测定所得固体分散体的溶解性。表17:依普罗沙坦甲磺酰酯的固体分散体和获得的溶解增强性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>发现溶解度增强剂的组合物提供了更高的溶解增强性。发现加入SLS能显著提高溶解度。实施例11-坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)的增溶将药物与辅料(例如癸酰基己酰基(Caprylocaproyl)聚乙二醇-8甘油酯，EP(Labrasol))或熔化的辅料(如SolutolHS15)混合以制备坎地沙坦西酯与不同辅料的分散体。在0.1NHC1中测定所得分散体的溶解度。表18:坎地沙坦西酯分散体和获得的溶解增强性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>SolutolHS15或Labrasol的溶解度都有显著提高。尽管已经在此对本发明目前优选的特定实施方案进行了描述，但在不背离本发明的精神和范围下在此所示和所载各种实施方案的变化和变体，对本发明相关领域的技术人员来说是显而易见的。因此，本发明仅受限于附加权利要求所要求的范围和适用的法规所需要的程度。权利要求1.一种组合物，其包含缬沙坦或其盐，以及溶解度增强剂。2.权利要求1的组合物，其中溶解度增强剂选自表面活性剂、增溶剂、络合剂、水溶助剂和环糊精类分子。3.权利要求1的组合物，其中溶解度增强剂选自PEG-40氢化蓖麻油、月桂基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-4月桂基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、月桂基硫酸钠、聚乙二醇、d-ot-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。4.权利要求1的组合物1-80%。5.权利要求1的组合物5-50%。6.权利要求1的组合物10-30%。7.权利要求1的组合物约20:1到约1:20。8.权利要求1的组合物约10:1到约1:10。9.权利要求1的组合物约5:1到约1:5。10.权利要求1的组合物剂。11.权利要求1的组合物酸4丐、硅酸镁铝和甘露醇。12.权利要求1的组合物,其中缬沙坦在组合物中的存在量为约，其中缬沙坦在组合物中的存在量为约,其中缬沙坦在组合物中的存在量为约，其中缬沙坦与溶解度增强剂的比例为,其中缬沙坦与溶解度增强剂的比例为,其中缬沙坦与溶解度增强剂的比例为,其进一步含有填充剂、粘合剂或润滑，其进一步含有微晶纤维素、乳糖、硅，其进一步含有持续释放基质。13.权利要求12的组合物，其中持续释放基质选自聚烯基氧化物、纤维质聚合物、丙烯酸、曱基丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的酯、马来酸酐聚合物、聚马来酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯醇)、聚(N-乙烯内酰胺)、多元醇、聚氧乙基化糖、聚噁唑啉、聚乙烯胺、聚乙烯乙酸酯、聚亚胺、淀粉、淀粉基质的聚合物、聚氨酯水凝胶、壳聚糖、多糖胶、玉米蛋白、虫胶基质聚合物、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、幾乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊精、预胶化淀粉、聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。14.权利要求l的组合物，其中组合物是片剂或胶嚢。15.权利要求l的组合物，其中60分钟内在pH<3下的溶出至少为40%。16.权利要求1的组合物，其中在0.1NHC1中的溶出在5分钟内应该至少为20%，在15分钟内至少为25%，在30分钟内至少为30%，在45分钟内至少为35%，以及在60分钟内至少为40%。17.权利要求l的组合物，其中溶出基本上不依赖于pH。18.权利要求l的组合物，其中T曙为约1-2小时。19.权利要求l的组合物，其中乙x为约1-2小时，C隠至少为约80ng/ml每mg缬沙坦剂量。20.权利要求l的组合物，其中T^为约1-2小时，AUC至少为500ng.hr/ml每mg频沙i旦剂量。21.权利要求1的组合物，其中AUC的变异系数(CV)不超过45%。22.权利要求1的组合物，其中AUC的变异系数(CV)不超过40o/o。23.权利要求1的组合物，其中Cx的变异系数(CV)不超过35%。24.权利要求1的组合物，其中Cx的变异系数(CV)不超过30%。25.权利要求l的组合物，其进一步包含其它的抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、j5-阻断剂、正性肌力药、降血脂药，或其组合。26.权利要求25的组合物，其中其它的抗高血压药选自HCTZ、钙通道阻断剂、p-阻断剂、ACE抑制剂、正性肌力药、降血脂药、筲素抑制剂，及其组合。27.制备缬沙坦组合物的方法，用于提高缬沙坦的溶解度，提高缬沙坦的吸收，或降低缬沙坦在患者间或患者内的吸收差异性，所述方法包含以下步骤(a)提供缬沙坦或其盐(b)提供溶解度增强剂，以及(c)将缬沙坦与溶解度增强剂混合。28.权利要求27的方法，其中步骤(c)包括熔化制粒、直接物理混合、喷雾干燥或溶剂蒸发。29.权利要求27的方法，其中溶解度增强剂选自表面活性剂、增溶剂、络合剂、水溶助剂和环糊精。30.权利要求27的方法，其中溶解度增强剂选自PEG-40氢化蓖麻油、月桂基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-4月桂基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、月桂基硫酸钠、聚乙二醇、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。31.权利要求27的方法，其中缬沙坦与溶解度增强剂的比例为约10:1到约1:10。32.权利要求27的方法，其中缬沙坦与溶解度增强剂的比例为约5:1到约1:5。33.权利要求27的方法，其进一步包含加入填充剂、粘合剂或润滑剂的步骤。34.权利要求27的方法，其进一步包含加入微晶纤维素、乳糖、硅酸钩、硅酸镁铝或甘露醇的步骤。35.权利要求27的方法，其进一步包含加入持续释放基质的步骤。36.权利要求35的方法，其中持续释放基质选自聚烯基氧化物、纤维质聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物的酯、马来酸酐聚合物、聚马来酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯醇)、聚(N-乙烯内酰胺)、多元醇、聚氧乙基化糖、聚噁唑啉、聚乙烯胺、聚乙烯乙酸酯、聚亚胺、淀粉、淀粉基质聚合物、聚氨酯水凝胶、壳聚糖、多糖胶、玉米蛋白、虫胶基质聚合物、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、曱基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊精、预胶化淀粉、聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。37.权利要求27的方法，其进一步包含将混合物压片的步骤。38.权利要求27的方法，其进一步包含加入其它的抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、p-阻断剂、正性肌力药、降血脂药，或其组合的步骤。39.权利要求27的方法，其中其它的抗高血压药选自HCTZ、钓通道阻断剂、p-阻断剂、ACE抑制剂、正性肌力药、降血脂药、肾素抑制剂，及其组合。40.治疗疾病的方法，其中疾病选自循环系统疾病、肾脏疾病、大脑机能障碍、糖尿病合并症、动脉硬化、醛甾酮过多症、多系统器官衰竭、硬皮病、焦虑性神经症、紧张症和消化不良；所述方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1组合物的步骤。41.权利要求40的方法，其中循环系统疾病是高血压、心脏病或外周循环功能不全。42.权利要求40的方法，其中肾脏疾病是肾小球肾炎或肾机能不全。43.权利要求40的方法，其中大脑机能障碍是中风、阿尔茨海默病、抑郁、健忘症或痴呆。44.权利要求40的方法，其中糖尿病合并症是视网膜病或肾病。45.权利要求40的方法，其中动脉硬化是由高血压、中风、心脏病发作、心绞痛或胃肠道缺血或四肢局部缺血导致的。46.权利要求40的方法，其中组合物进一步含有其它的抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、卩-阻断剂、正性肌力药、降血脂药，或其组合。47.权利要求46的组合物，其中其它的抗高血压药选自HCTZ、4丐通道阻断剂、p-阻断剂、ACE抑制剂、正性肌力药、降血脂药、肾素抑制剂，及其组合。48.—种组合物，其包含血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其盐，以及溶解度增强剂。49.权利要求48的组合物，其中溶解度增强剂选自表面活性剂、增溶剂、络合剂、水溶助剂和环糊精类分子。50.权利要求48的组合物，其中溶解度增强剂选自PEG-40氢化蓖麻油、月桂基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-4月桂基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、月桂基硫酸钠、聚乙二醇、d-oc-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。51.权利要求48的组合物1-80%。52.权利要求48的组合物5-50%。53.权利要求48的组合物10-30%。54.权利要求48的组合物20:1到约1:20。55.权利要求48的组合物10:1到约1:10。56.权利要求48的组合物5:1到约1:5。57.权利要求48的组合物剂。58.权利要求48的组合物酸钙、硅酸镁铝和甘露醇。,其中ARB在组合物中的存在量为约，其中ARB在组合物中的存在量为约，其中ARB在组合物中的存在量为约，其中ARB与溶解度增强剂的比例为约，其中ARB与溶解度增强剂的比例为约，其中ARB与溶解度增强剂的比例为约,其进一步含有填充剂、粘合剂或润滑，其进一步含有微晶纤维素、乳糖、硅59.权利要求48的组合物，其进一步含有持续释放基质。60.权利要求59的组合物，其中持续释放基质选自聚烯基氧化物、纤维质聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和曱基丙烯酸聚合物的酯、马来酸酐聚合物、聚马来酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯醇)、聚(N-乙烯内酰胺)、多元醇、聚氧乙基化糖、聚噁唑啉、聚乙烯胺、聚乙烯乙酸酯、聚亚胺、淀粉、淀粉基质聚合物、聚氨酯水凝胶、壳聚糖、多糖胶、玉米蛋白、虫胶基质聚合物、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、曱基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊精、预胶化淀粉、聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。61.权利要求48的组合物，其中组合物是片剂或胶嚢。62.权利要求48的组合物，其中ARB选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦和pratosartan。63.权利要求48的组合物，其进一步含有其它的抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、p-阻断剂、正性肌力药、降血脂药，或其组合。64.权利要求63的组合物，其中其它的抗高血压药选自HCTZ、钙通道阻断剂、p-阻断剂、ACE抑制剂、正性肌力药、降血脂药，及其组合。65.权利要求48的组合物，其中ARB的口服生物利用度比ARB本身高1.2-4倍。全文摘要本发明涉及提高血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)生物利用度的方法，通过制备ARB和至少一个溶解度增强剂的组合物来实现。本发明特别涉及溶解度增强剂，其不仅能发挥溶解度增强剂的作用而且还能特别改善在酸性或弱酸性介质中的溶出速率，其中ARB在这种介质中的溶出是最小的。在组合物中，ARB可以与溶解度增强剂以物理混合物、固体分散体、固体溶液或复合物的形式存在。ARB与溶解度增强剂的组合物能被加入到速释或控释或其它适宜的改良释放的制剂中。包含ARB组合物的速释制剂在酸性介质(pH＜3)中的体外释放至少为40％。因此，ARB的生物利用度就能被提高至少20％，如通过C<sub>max</sub>、AUC<sub>0-t</sub>和AUC<sub>0-∞</sub>测定的那样。文档编号A61K9/20GK101217942SQ200680017737公开日2008年7月9日申请日期2006年4月18日优先权日2005年4月18日发明者A·S·甘地,M·T·鲁斯托姆吉,N·R·帕莱普,P·R·贾殷,P·S·皮尔冈卡申请人:鲁必康研究私人有限公司