Hdac抑制剂的药物制剂的制作方法

专利名称：Hdac抑制剂的药物制剂的制作方法
技术领域：
广义上讲，本发明涉及药物制剂和药学领域，更具体地讲，涉及药物组合物，该药物组合物包含某些氨基甲酸化合物(例如抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的)以及一种或多种选自环糊精、精氨酸和葡甲胺的另外的成分。本发明还涉及这些组合物的用途，例如，在抑制HDAC和治疗由HDAC介导的病症中的用途。

背景技术：
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 真核细胞中的DNA与蛋白质(组蛋白)紧密复合形成染色质。组蛋白是小的、带正电荷的蛋白质，其富含碱性氨基酸(在生理pH下带正电荷)，这些氨基酸与DNA的磷酸基团(在生理pH下带负电荷)相互作用。组蛋白有五种主要类型H1、H2A、H2B、H3和H4。组蛋白H2A、H2B、H3和H4的氨基酸序列显示在种属间有显著的保守性，然而H1有一些不同，在一些情况下可被另一组蛋白所代替，例如H5。由H2A、H2B、H3和H4中的各个组成的4对一起形成盘状十面(octomeric)蛋白核心，在该蛋白核心附近，DNA(大约140个碱基对)缠绕形成核小体。与另一组蛋白分子(例如H1或在某些情况中，H5)连接的连接区DNA的一段短序列将单独的核小体连接起来，形成类似珠串的结构，其自身排列成螺旋状堆积，称为螺线管。
大多数组蛋白在细胞周期的S期合成，并且新合成的组蛋白很快进入细胞核，与DNA连接。在其合成的几分钟内，新的DNA即与核小体结构中的组蛋白发生连接。
组蛋白的一小部分，特别是，它们的氨基酸侧链可被酶修饰，这是通过翻译后添加甲基、乙酰基或磷酸根基团(中和侧链的正电荷或将转变为负电荷)来实现的。例如，赖氨酸和精氨酸基团可以被甲基化，赖氨酸基团可以被乙酰化，而丝氨酸基团可以被磷酸化。就赖氨酸而言，-(CH2)4-NH2侧链可以例如被乙酰转移酶乙酰化，得到酰胺-(CH2)4-NHC(＝O)CH3。从核小体中心延伸的组蛋白的氨基端的甲基化、乙酰化和磷酸化，影响染色质结构和基因表达。(参见，例如Spencer，V.A.和Davie，J.R.，1999，基因(Gene)，Vol.240(1)，pp.1-12)。
组蛋白的乙酰化和脱乙酰化与导致细胞增殖和/或分化的转录事件(transcriptional events)有关。通过乙酰化还介导转录因子功能的调节。最近的组蛋白脱乙酰作用化的综述包括Kouzarides，T.，1999，“在细胞增殖中的组蛋白乙酰化酶和脱乙酰基酶(Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation)”遗传学与发育新观点(Curr.Opin.Gemet.Dev.)，Vol.9，No.1，pp.40-48；Pazin，M.J.等人，1997，“组蛋白的脱乙酰和转录的作用是什么(What’s up and down withhistone deacetylation and transcription)？”细胞(Cell)，Vol.89，No.3，pp.325-328。
组蛋白的乙酰化状态和基因转录之间的相互关系成为公知已超过30年(参见，例如Howe，L.等人，1999，Crit.Rev.Eukaryot.Gene Expr.，Vol.9(3-4)，pp.231-243)。可调节组蛋白乙酰化状态的某些酶，特别是乙酰基转移酶(例如组蛋白乙酰转移酶，HAT)和脱乙酰基酶(例如组蛋白脱乙酰基酶，HDAC)，已经在许多有机体中被鉴定，并且它们与许多基因的调节有关，从而证实了乙酰化和转录之间的联系。参见，例如Davie，J.R.，1998，“组蛋白共价键改性由染色质模版表达”遗传学与发育新观点，Vol.8，pp.173-178。通常来讲，组蛋白乙酰化与转录激活相关，但组蛋白脱乙酰化却与基因阻遏相关。
已对越来越多的组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)(包括HDAC1到HDAC11)进行了鉴定(参见，例如Ng，H.H.和Bird，A.，2000，生物化学科学动态(TrendsBiochem.Sci.)，Vol.25(3)，pp.121-126)。许多酵母组蛋白脱乙酰基酶和植物组蛋白脱乙酰基酶也已被鉴定。在1996年鉴定了第一个脱乙酰基酶(HDAC1)(参见，例如Taunton，J.等人，1996，科学(Science)，Vol.272，pp.408-411)。后来，发现了另外两种核的(nuclear)哺乳动物脱乙酰基酶，即HDAC2和HDAC3。参见，例如Yang，W.M.等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.93，pp.12845-12850；Yang，W.M.等人，1997，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，Vol.272，pp.28001-28007；Emiliani，S.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.95，p.2795-2800；Grozinger等人，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.96，pp.4868-4873；Kao等人，2000，基因和发育(Genes&Dev.)，Vol.14，p.55-66；Van den Wyngaert等人，2000，FEBS，Vol.478，pp.77-83。
HDACs作为连接到启动子并阻遏转录的巨大多蛋白复合物的部分起作用。被充分鉴定的转录抑制物，例如Mad(Laherty，C.D.等人，1997，细胞，Vol.89(3)，pp.349-356)、pRb(Brehm，A.等人，1998，自然(Nature)，1998，Vol.391，pp.597-601)、细胞核受体(Wong，J.等人，1998，EMBO J.，Vol.17(2)，pp.520-534)和YY1(Yang，W.M.等人，1997，生物化学杂志，Vol.272，pp.28001-28007)，与HDAC复合物联合，发挥它们的阻抑功能。
HDAC在细胞增殖中的作用 对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的研究表明，这些酶在细胞增殖和分化中起重要作用。抑制剂曲古菌素A(TSA)(Yoshida，M.等人，1990，生物化学杂志，Vol.265(28)，pp.17174-17179)导致细胞周期停滞在G1和G2期(Yoshida，M.，Beppu，T.，1988，实验细胞研究(Exp.Cell.Res.)，Vol.177，pp.122-131)，恢复转化的不同细胞系表型，并且诱导弗罗德(Friend)白血病细胞和其它细胞的分化(Yoshida，M.，等人，1990，抗生素杂志(东京)(J.Antibiot.(Tokyo))，Vol.43(9)，pp.1101-1106)。据报道TSA(和SAHA)在小鼠中抑制细胞生长，诱导末端分化，并且预防肿瘤形成(Finnin等人，1999，自然(Nature)，Vol.401，pp.188-193)。由TSA引起的细胞周期停滞与凝溶胶蛋白表达增加有关(Hoshikawa，Y.，等人，1994，实验细胞研究，Vol.214(1)，pp.189-197)，凝溶胶蛋白为在恶性乳腺癌中向下调节的肌动蛋白调节蛋白(Mielnicki，L.M等人，1999，实验细胞研究，Vol.249(1)，pp.161-176)。已观察到许多脱乙酰基酶抑制剂对细胞周期和分化有相似的作用(Kim等人，1999，致癌基因(Oncogene)，Vol.18(15)，pp.2461-2470)。
HDACs与控制细胞增殖和分化明确相关，表明异常的HDAC活性可能在癌症中起作用。脱乙酰基酶促进癌症发展的最直接证据来自对不同急性早幼粒细胞白血病(APL)的分析。在大多数APL患者中，染色体15和17的易位(t(15；17))导致融合蛋白的表达，该融合蛋白包含连接到大多数RARα(视黄酸受体)的PML基因产物的N-端部分。在一些情况下，不同的易位(t(11；17))引起锌指蛋白PLZF和RARα之间的融合。在没有配体存在时，野生型RARα通过将HDAC阻抑复合物连接到启动子DNA上，从而阻抑靶基因。在正常血细胞生成期间，视黄酸(RA)与RARα结合，并替换阻抑复合物，从而使与髓细胞样分化(myeloiddifferentiation)有关的基因表达。在APL患者中存在的RARα融合蛋白不再响应生理学水平的RA，并且它们干扰促进髓细胞样分化的RA-诱导基因的表达。这导致了早幼粒细胞的克隆扩增和白血病的发展。体外实验显示TSA能够恢复RA对融合RARα蛋白的应答性，并且使髓细胞样分化能够进行。这些结果确立了HDACs和肿瘤生成之间的联系，说明在APL患者中HDACs是药物干预的潜在靶点。(参见，例如Kitamura，K等人，2000，英国血液病学杂志(Br.J.Haematol.)，Vol.108(4)，pp.696-702；David，G.等人，1998，致癌基因，Vol.16(19)，pp.2549-2556；Lin，R.J.等人，1998，自然，Vol.391(6669)，pp.811-814)。
此外，不同证据链表明HDACs可能是其它类型的癌症中的重要治疗靶点。HDAC抑制剂诱导衍生自许多不同癌症(前列腺的、结直肠的、乳腺的、神经元的、肝的)的细胞株分化(Yoshida，M.和Horinouchi，S.，1999，Ann.N.Y.Acad.Sci.，Vol.886，pp.23-36)。在癌症动物模型中已经对许多HDAC抑制剂进行了研究。它们减少肿瘤的生长并延长患有不同类型移植肿瘤的小鼠的寿命，所述肿瘤包括黑素瘤、白血病、结肠癌、肺癌和胃癌等。(Ueda，H.等人，1994，抗生素杂志(东京)，Vol.47(3)，pp.315-323；Kim等人，1999，致癌基因，Vol.18(15)，pp.2461-2470)。
银屑病是一种毁损面容的普通慢性皮肤疾病，其特征为界限清楚的、红色、硬鏻状斑块，这些斑块可以是有限分布的或者广布的。银屑病的流行率大约为2％，例如在三个国家(美国/欧洲/日本)中有1250万患者。虽然这种疾病很少致命，但很显然，它对大多数患者的生活质量具有严重有害影响，另外对其还缺乏有效的治疗方法。目前的治疗或者是无效的、就美容而言是不可接受的，或者有不希望的副作用。因此针对这种病症有效且安全的HDAC抑制剂有着大量的未被满足的临床需要。
银屑病是一种病因学复杂的疾病。尽管很清楚病因与遗传组分(与很多基因位点相关)有关，但是还与不确定的环境触发物有关。无论引起银屑病的根本原因是什么，在细胞水平，它的特征为局部T细胞介导的炎症、角质化细胞增殖以及局限性血管生成。这些都是与组蛋白脱乙酰基酶有关的过程(参见，例如，Saunders，N.等人，1999，癌症研究(Cancer Res.)，Vol.59，No.2 pp.399-404；Bernhard，D.等人，1999，FASEB J.，Vol.13，No.14，pp.1991-2001；Takahashi等人，1996，抗生素杂志(东京)，Vol.49，No.5，pp.453-457；Kim等人，2001，天然药物(NatureMedicine)，Vol.7，No.4，pp.437-443)。因此，HDAC抑制剂可以用于治疗银屑病。可以对HDAC抑制剂候选物进行筛选，例如，采用使用T-细胞和/或角质化细胞的增殖实验。
HDAC抑制剂 一类重要的HDAC抑制剂是包含氨磺酰键的氨基甲酸化合物，如在Watkins，C.等人，2002年公开的申请号为WO 02/30879的国际(PCT)专利申请中所描述的。一个尤其有前途的化合物是N-羟基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺(文中称为PXD-101)。

许多潜在有效的HDAC抑制剂遇到一个或多个制剂问题，例如在水溶液中溶解度低、为使HDAC抑制剂有效溶解需要应用不适宜的高或低pH、在水溶液中有物理和/或化学不稳定性、在随后的稀释时有物理和/或化学不稳定性等。例如PXD-101的化合物也遇到这些或者其它问题。
因此，本发明的一个目标是提供改良的药物组合物(例如制剂和前制剂(pre-fomulations))，该药物组合物包含PXD-101或结构相似的化合物，该药物组合物解决了一个或多个上述或其它问题。
本发明人发现了一些成分的特殊组合，令人惊讶且出乎意料的是，这些成分的特殊组合可用于制备性能得以极大改善的药物组合物。
这些药物组合物具有一种或多种以下优点 (a)更高浓度的HDAC抑制剂； (b)当以浓液体形式存在时(例如用于贮存)，稳定性增加； (c)当以稀液体形式存在时(例如准备给药)，稳定性增加； (d)上述稳定性使该组合物可作为，例如待用的溶液、用于临时稀释的浓缩物和/或冻干粉(lyophilisate)。
文中引用了许多专利和出版物，以便更完全的描述和公开本发明以及本发明涉及的现有技术。将这些文献的所有引用提供在文中。将所有这些文献的全部内容引入本说明书中作为参考。


发明内容
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含 (a)HDAC抑制剂(如文中所定义)和(b)一种或多种下列物质环糊精、精氨酸和葡甲胺。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂选自下式化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式和前药。

一方面，本发明涉及在适当的容器(例如，管形瓶、安瓿、静脉(I.V.)输注袋)中的如文中所述的药物组合物(例如制剂和前制剂)。
一方面，本发明涉及包含如文中所述的药物组合物(例如，制剂、前制剂)的管形瓶或者安瓿。
一方面，本发明涉及包含如文中所述的药物组合物(例如制剂)的静脉(L.V.)输注袋。
一方面，本发明涉及包含如文中所述的药物组合物(例如制剂)的固体剂型(例如片剂、胶囊或者明胶片剂)。
一方面，本发明涉及制备组合物(如文中所述的)(例如，制剂、前制剂)的方法，该方法通过混合下面成分完成(a)如文中所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)和(b)一种或多种如下的另外成分环糊精、精氨酸和葡甲胺；以及任选一种或多种其它药学上可接受的成份(如文中所述的)。
一方面，本发明涉及将HDAC抑制剂(如文中所述的)制成制剂的方法，该方法包括以下步骤将上述的HDAC抑制剂(如文中所述的)与一种或者多种如下的另外成分环糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任选一种或多种其它药学上可接受的成份(如文中所述的)混合。
一方面，本发明涉及增加药物组合物中HDAC抑制剂(如文中所述的)浓度的方法，该方法包括以下步骤将上述的HDAC抑制剂(如文中所述的)与一种或者多种如下的另外成分环糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任选一种或多种其它药学上可接受的成份(如文中所述的)制成制剂。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物组分(例如HDAC抑制剂；环糊精、精氨酸和葡甲胺中的一种或多种；等等)，所述药物组合物组分在治疗人类或动物身体的方法中使用。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物(例如，制剂、前制剂)，该药物组合物在治疗人类或动物身体的方法中使用。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物组分(例如HDAC抑制剂；一种或多种环糊精、精氨酸和葡甲胺；等等)在制备治疗如文中所述的病症的药物中的用途。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物(例如前制剂)在制备治疗如文中所述的病症的药物中的用途。
一方面，本发明涉及治疗方法，该方法包括将如文中所述的药物组合物(例如制剂)给药至需要治疗的患者。
一方面，本发明涉及在体内或体外(a)节细胞增殖(例如抑制)；(b)抑制细胞周期进行；(c)促进细胞凋亡；或者(d)上述一种或多种情况的组合的方法，所述方法包括使细胞与如文中所述的药物组合物(例如制剂)接触。
一方面，本发明涉及将文中所定义的HDAC抑制剂给药至患者的方法，该方法包括将文中所述的药物组合物(例如制剂)给药至患者。
一方面，本发明涉及药盒(kit)(或套盒(kit-of-parts))，该药盒(或套盒)包含 (a)如文中所述的药物组合物(例如，制剂、前制剂)，优选提供在适当的容器中和/或带有适当的包装；和 (b)使用说明书，例如关于如何将制剂给药等的书面说明书。
一方面，本发明涉及药盒(或套盒)，该药盒(或套盒)包含 (a)如文中所述的药物组合物(例如前制剂)，优选提供在适当的容器中和/或带有适当的包装；和 (b)使用说明书，例如关于如何由组合物(例如前制剂)制备适当的药物制剂，以及随后如何将制剂给药等的书面说明书。
本领域技术人员应当理解，本发明的一个方面的特征和优选实施方案还会涉及本发明的其它方面。



图1是羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的相溶解度图，是HDAC抑制剂(PXD-101)浓度(mg/mL)对HP-β-CD浓度(mg/mL)的曲线图。
图2是缓冲pH的环糊精溶解度图，是HP-β-CD为25％w/v时，HDAC抑制剂(PXD-101)浓度(mg/mL)对pH的曲线图。
图3是原位盐形生成剂(formers)精氨酸和葡甲胺的相溶解度图，是HDAC抑制剂(PXD-101)浓度(mg/mL)对盐生成剂(精氨酸(菱形)或者葡甲胺(正方形))的曲线图。
图4是环糊精及原位盐生成剂精氨酸和葡甲胺的组合的相溶解度图，是两种盐生成剂都含有(实线；精氨酸＝三角形；葡甲胺＝正方形)以及都不含(虚线；精氨酸＝菱形；葡甲胺＝正方形)25％w/v HP-β-CD时，HDAC抑制剂(PXD-101)浓度(mg/mL)对盐生成剂(精氨酸和葡甲胺)浓度(mg/mL)的曲线图。
图5是环糊精及原位盐生成剂精氨酸和葡甲胺的组合的pH图，是磷酸盐缓冲液(菱形)、精氨酸(正方形)或葡甲胺(三角形)三者各含25％w/v HP-β-CD时，HDAC抑制剂(PXD-101)浓度(mg/mL)对pH的曲线图。
图6是显示第一天静脉内给予(I.V.)PXD101的平均Cmax(±SD)值的图，其中所述值是在每个剂量水平上由2-4个患者中测得的。
图7是显示第一天静脉内给予PXD101的平均AUC(±SD)值的图，其中所述值是在每个剂量水平上由2-4个患者中测得的。
图8是显示在第一天静脉内给予PXD101的平均清除率(±SD)值的图，其中所述值是在每个剂量水平上由2-4个患者中测得的。
图9是蛋白质印迹，其显示在给药后的指定时间时，外周血单核细胞中组蛋白H3和H4的乙酰化结果。
图10是显示乙酰化对时间的函数，所述乙酰化以测定PBMC样品中的乙酰化H4相对于处理的细胞株标准(A2780)中的H4的光密度表示。
图11为蛋白质印迹，表示来自淋巴细胞的与细胞周期停滞和细胞凋亡有关的蛋白质(p19SKP1、p21CIP1WAF1、Apaf-1和纽蛋白)的表达，上述淋巴细胞从以900mg/m2的PXD101治疗的第2和第4周期期间的患者中制得。
图12为显示从相同的3个患者(口服给药在第3周期第一天给药)在900和1200mg/m2剂量下得到的静脉内给药和口服给药数据。假定与剂量成比例，以900mg/m2剂量将血浆水平标准化。值＝平均值±SE。
一方面，本发明涉及适于给药至患者的药物组合物(下文中称为“制剂”)，以及可以由其制备上述制剂的药物组合物(例如冻干粉、浓缩物等等)(下文中称为“前制剂(pre-formulation)”)。
给药 在一个实施方案中，给药是胃肠外给药。
在一个实施方案中，给药是注射给药，包括例如皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下的、关节内、蛛网膜下以及胸骨内注射。
在一个实施方案中，给药是静脉内给药。
在一个实施方案中，给药是静脉注射给药。
在一个实施方案中，给药是输注给药。
在一个实施方案中，给药是静脉输注给药。
例如，在一个优选实施方案中，将组合物(例如前制剂)加入盐水或葡萄糖溶液中(例如加入到标准的1L静脉盐水或葡萄糖袋中)，得到的组合物(例如制剂)可用于静脉输注给药。
“输注”不同于“注射”，术语“输注”描述在重力作用下使物质(例如流体，HDAC抑制剂、电解质等等等)被动导入静脉或者组织中，而术语“注射”描述在外加力(例如注射器的压力)的作用下使物质主动导入静脉或者组织中。
在整个治疗过程中，可连续地或者间歇地(例如在适当的间隔以分剂量)以一个剂量给药。确定最有效方式和给药量的方法对本领域技术人员是公知的，并可根据治疗所用的具体制剂、治疗的目的、被治疗的靶细胞、被治疗的患者而改变。可用治疗医生、临床医师以及兽医选定的剂量水平和模式进行单次或多次给药。
患者 在一个实施方案中，患者是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔类动物(例如兔)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪类(例如猪)、羊类(例如羊)、牛类(例如奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴子或者猿)、猴类(例如绒猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或者人类。在一个实施方案中，患者是人类，例如有生命的人类，包括有生命的人类胎儿、有生命的人类儿童和有生命的成人。
组分 本发明的药物组合物至少包含以下组分 (a)如文中所定义的HDAC抑制剂，和 (b)一种或多种以下另外的成分 环糊精、精氨酸和葡甲胺。
在一个实施方案中，(b)是环糊精。
在一个实施方案中，(b)是精氨酸。
在一个实施方案中，(b)是葡甲胺。
在一个实施方案中，(b)是环糊精和精氨酸。
在一个实施方案中，(b)是环糊精和葡甲胺。
在一个实施方案中，(b)是精氨酸和葡甲胺。
在一个实施方案中，(b)是环糊精、精氨酸和葡甲胺。
这些组分中的每一种在下面有更详细的讨论。
在一个实施方案中，药物组合物另外包含一种或多种其它另外的成分(例如药学上可接受的载体等)。
HDAC抑制剂 本发明的药物组合物包含HDAC抑制剂，它是包含氨磺酰键的氨基甲酸化合物。这类HDAC抑制剂s的示例显示在例如Watkins等人，2002年公开的国际(PCT)专利WO 02/30879中。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂是包含氨磺酰键的氨基甲酸化合物，如Watkins等人，2002年公开的国际(PCT)专利WO 02/30879中所描述的。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂选自下式化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药
其中 A独立地为C6-20芳基或C5-20杂芳基，并且是未取代或取代的； Q1独立地为共价键、C1-7亚烷基、C2-7亚烯基或是未取代或取代的； J独立地为-NRN-S(＝O)2-或者-S(＝O)2-NRN-； RN独立地为-H、C1-7烷基、C3-20杂环基、C6-20芳基、C5-20杂芳基、C6-20芳基-C1-7烷基或C5-20杂芳基-C1-7烷基，并且是未取代或取代的； Q2独立地为C6-20亚芳基、C5-20亚杂芳基、C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C6-20亚芳基-C2-7亚烯基、C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基、C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基-C2-7亚烯基或C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基， 并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂还是HDAC抑制剂。
本领域的普通技术人员能够容易地确定HDAC抑制剂候选物是否是HDAC抑制剂。例如可以方便地用于评测HDAC抑制作用的实验在Watkins等人，2002年公开的国际(PCT)专利WO 02/30879中进行了描述。
在一个优选实施方案中，氨基甲酸基团，即C(＝O)NHOH，没有被修饰(例如不是酯)。
预期Q1和Q2不直接相互连接。
预期Q1和RN不直接相互连接。
预期Q2和RN不直接相互连接。
预期A和RN不直接相互连接。
预期A和Q2不直接相互连接。
HDAC抑制剂基团A 基团A独立地为C6-20芳基或C5-20杂芳基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，A独立地为C6-10芳基或C5-10杂芳基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，A独立地为C6芳基或C5-6杂芳基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，A独立地衍生自苯、萘、咔唑、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩或噻唑；并且是未取代或取代的。
如文中所用，短语“衍生自”涉及化合物，这些化合物拥有相同的环原子，对于母环基团而言，有相同的取向/构型，因此包括，例如氢化的(例如部分饱和、完全饱和)、羰基取代和其它取代的衍生物。例如，“吡咯烷酮”和“N-甲基吡咯”都衍生自吡咯。
在一个实施方案中，A独立地为苯基、萘基、咔唑基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；并且是未取或取代的。
在一个实施方案中，A独立地为苯基，并且是未取代或取代的(例如有1、2、3、4或5个取代基)。
在一个实施方案中，A独立地为
在一个实施方案中，n是0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，n是0、1或2。
在一个实施方案中，n是0或1。
在一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，n是1、2、3或4。
在一个实施方案中，n是1、2或3。
在一个实施方案中，n是1或2。
在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，n是4。
在一个实施方案中，n是3。
在一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，每个取代基(RA)，如果存在的话，独立地如下面标题“HDAC抑制剂取代基”下所定义的。
在一个实施方案中，A是未取代的。
HDAC抑制剂基团Q1 基团Q1独立地为共价键、C1-7亚烷基或C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为共价键或C1-7亚烷基，并且是未取代或取代的。
如文中所用，术语“亚烷基”指二齿状基团，其是由具有1-20个碳原子(除非另外指出)的饱和烃化合物(由碳原子和氢原子组成的化合物)失去两个氢原子(或者从相同的碳原子失去两个氢，或者两个不同的碳原子各失去一个氢)得到的，上述饱和烃化合物可能是脂肪族的(例如线性或者分支的)或者脂环族的(例如环状的但不是芳香族的)。
如文中所用，术语“亚烯基”指二齿状基团，其是由具有1-20个碳原子(除非另外指出)并且至少含有一个碳-碳双键的烃化合物(由碳原子和氢原子组成的化合物)失去两个氢原子(或者从相同的碳原子失去两个氢，或者两个不同的碳原子各失去一个氢)得到的，上述烃化合物可能是脂肪族的(例如线性或者分支的)或者脂环族的(例如环状的但不是芳香族的)。
在一个实施方案中，Q1独立地为C1-7亚烷基或C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C1-3亚烷基或C2-3亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2-7亚烷基或C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2-4亚烷基或C2-4亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2亚烷基或C2亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C1-7亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C1-4亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C1-3亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2-7亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2-4亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2-3亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为C2亚烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q1独立地为脂肪族的。
在一个实施方案中，Q1独立地为线性的。
在一个实施方案中，Q1独立地为分支状的。
在一个实施方案中，Q1独立地为未取代的。
将上述实施方案的所有合理组合在文中明确地公开，就如同对每种组合单独地且明确地进行叙述。
在一个实施方案中，Q1独立地为共价键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH＝CH-或-CH2CH2CH＝CH-。
在一个实施方案中，Q1独立地为共价键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一个实施方案中，Q1独立地为共价键、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一个实施方案中，Q1独立地为共价键。
在一个实施方案中，Q1独立地为-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一个实施方案中，Q1独立地为-CH2CH2-。
HDAC抑制剂基团J 基团J独立地为-NRN-S(＝O)2-或-S(＝)2-NRN-。
在一个实施方案中，J独立地为-NRN-S(＝O)2-(“反向氨磺酰”)。
在一个实施方案中，J独立地为-S(＝O)2-NRN-(“正向氨磺酰”)。
HDAC抑制剂基团RN 基团RN独立地为-H、C1-7烷基、C3-20杂环基、C6-20芳基、C5-20杂芳基、C6-20芳基-C1-7烷基或C5-20杂芳基-C1-7烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，RN独立地为-H、C1-7烷基、C6-20芳基或C6-20芳基-C1-7烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，该C6-20芳基基团或每个C6-20芳基基团为C6-10芳基基团。
在一个实施方案中，该C5-20杂芳基基团或每个C5-20杂芳基基团为C5-10杂芳基基团。
在一个实施方案中，该C6-20芳基基团或每个C6-20芳基基团为C6芳基基团。
在一个实施方案中，该C5-20杂芳基基团或每个C5-20杂芳基基团为C5-6杂芳基基团。
在一个实施方案中，该C3-20杂环基基团为C3-10杂环基基团。
在一个实施方案中，该C2-20杂环基基团为C5-7杂环基基团。
在一个实施方案中，该C1-7烷基基团或每个C1-7烷基基团为C1-4烷基基团。
在一个实施方案中，该C1-7烷基基团或每个C1-7烷基基团为C1-3烷基基团。
在一个实施方案中，该C1-7烷基基团或每个C1-7烷基基团为C1-2烷基基团。
在一个实施方案中，该烷基基团或每个烷基基团独立地为脂肪族的。
在一个实施方案中，该烷基基团或每个烷基基团独立地为线性的。
在一个实施方案中，该烷基基团或每个烷基基团独立地为分支状的。
在一个实施方案中，该烷基基团或每个烷基基团独立地为饱和的。
在一个实施方案中，该烷基基团或每个烷基基团独立地为部分不饱和的。
在一个实施方案中，RN独立地为未取代的。
将上述实施方案的所有合理组合在文中明确地公开，就如同对每种组合单独地且明确地进行叙述。
在一个实施方案中，RN独立地为-H或C1-7烷基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，RN独立地为-H或未取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，RN独立地为-H或未取代的饱和C1-4烷基。
在一个实施方案中，RN独立地为-H或未取代的饱和的脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，RN独立地为-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu或-tBu。
在一个实施方案中，RN独立地为-H、-Me或-Et。
在一个实施方案中，RN独立地为-H或-Me。
HDAC抑制剂基团Q2 基团Q2独立地为C6-20亚芳基、C5-20亚杂芳基、C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C6-20亚芳基-C2-7亚烯基、C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基、C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基-C2-7亚烯基或C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q2独立地为C6-10亚芳基、C5-10亚杂芳基、C6-10亚芳基-C1-7亚烷基、C5-10亚杂芳基-C1-7亚烷基、C6-10亚芳基-C2-7亚烯基、C5-10亚杂芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C6-10亚芳基、C1-7亚烷基-C5-10亚杂芳基、C2-7亚烯基-C6-10亚芳基、C2-7亚烯基-C5-10亚杂芳基、C1-7亚烷基-C6-10亚芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C5-10亚杂芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C6-10亚芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C5-10亚杂芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C6-10亚芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C5-10亚杂芳基-C2-7亚烯基、C2-7亚烯基-C6-10亚芳基C2-7亚烯基或C2-7亚烯基-C5-10亚杂芳基-C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q2独立地为C6亚芳基、C5-6亚杂芳基、C6亚芳基-C1-7亚烷基、C5-6亚杂芳基C1-7亚烷基、C6亚芳基-C2-7亚烯基、C5-6亚杂芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C6亚芳基、C1-7亚烷基-C5-6亚杂芳基、C2-7亚烯基-C6亚芳基、C2-7亚烯基-C5-5亚杂芳基、C1-7亚烷基-C6亚芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C5-6亚杂芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C6亚芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C5-5亚杂芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C6亚芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C5-6亚杂芳基-C2-7亚烯基、C2-7亚烯基-C6亚芳基-C2-7亚烯基或C2-7亚烯基-C5-6亚杂芳基-C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q2独立地为亚苯基、亚苯基-C1-7亚烷基、亚苯基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-亚苯基、C2-7亚烯基-亚苯基、C1-7亚烷基-亚苯基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-亚苯基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-亚苯基-C2-7亚烯基或C2-7亚烯基-亚苯基-C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q2独立地为亚苯基、亚苯基-C1-7亚烷基或亚苯基-C2-7亚烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，该C1-7亚烷基基团或每个C1-7亚烷基基团为C1-4亚烷基基团。
在一个实施方案中，该C1-7亚烷基基团或每个C1-7亚烷基基团为C1-3亚烷基基团。
在一个实施方案中，该C1-7亚烷基基团或每个C1-7亚烷基基团为C1-2亚烷基基团。
在一个实施方案中，该C1-7亚烷基基团或每个C1-7亚烷基基团为C2亚烷基基团。
在一个实施方案中，该C1-7亚烯基基团或每个C1-7亚烯基基团为C2-4亚烯基基团。
在一个实施方案中，该C1-7亚烯基基团或每个C1-7亚烯基基团为C2-3亚烯基基团。
在一个实施方案中，该C1-7亚烯基基团或每个C1-7亚烯基基团为C2亚烯基基团。
在一个实施方案中，亚苯基键(linkage)在间位或对位。
在一个实施方案中，亚苯基键在间位。
在一个实施方案中，亚苯基键在对位。
在一个实施方案中，Q2独立地为邻-、间-或对-亚苯基-亚乙基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q2独立地为邻-、间-或对-亚苯基-亚乙烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，亚乙烯基为顺式-或反式-亚乙烯基。
在一个实施方案中，亚乙烯基为反式-亚乙烯基。
在一个实施方案中，Q2独立地为间-亚苯基-亚乙烯基，并且是未取代或取代的。
在一个实施方案中，Q2是未取代的。
将上述实施方案的所有合理组合在文中明确地公开，就如同对每种组合单独地且明确地进行叙述。
在一个实施方案中，Q2独立地为
在一个实施方案中，Q2独立地为
HDAC抑制剂取代基 在一个实施方案中，每个取代基(例如在A、Q1、RN、Q2上的)(例如，RA)，如果存在的话，独立地选自 (1)羧酸；(2)酯；(3)酰氨基(amido)或者硫代酰氨基(thioamido)；(4)酰基；(5)卤素；(6)氰基；(7)硝基；(8)羟基；(9)醚；(10)硫醇；(11)硫醚；(12)酰氧基；(13)氨基甲酸酯；(14)氨基；(15)酰基氨基(acylamino)或者硫代酰基氨基(thioacylamino)；(16)氨基酰基氨基或氨基硫代酰基氨基；(17)磺氨基(sulfonamino)；(18)磺酰基；(19)磺酸酯基；(20)亚磺酰氨基；(21)氧代基；(22)亚胺基；(23)肟基；(24)C5-20芳基-C1-7烷基；(25)C5-20芳基；(26)C3-20杂环基；(27)C1-7烷基；(28)双齿二氧基团。
在一个实施方案中，每个取代基(例如在A、Q1、RN、Q2上)(例如，RA)，如果存在的话，独立地选自 (1)-C(＝O)OH； (2)-C(＝O)OR1，其中R1独立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义。
(3)-C(＝O)NR2R3或-C(＝S)NR2R3，其中R2和R3各自独立地为-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；或者R2和R3同与其连接的氮原子一起形成含有3-7个环原子的环。
(4)-C(＝O)R4，其中R4独立地为-H或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (5)-F、-Cl、-Br、-I； (6)-CN； (7)-NO2； (8)-OH； (9)-OR5，其中R5独立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (10)-SH； (11)-SR6，其中R6独立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (12)-OC(＝O)R7，其中R7独立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (13)-OC(＝O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地为-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；或者R8和R9同与其连接的氮原子一起形成含有3-7个环原子的环； (14)-NR10R11，其中R10和R11各自独立地为-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；或者R10和R11同与其连接的氮原子一起形成含有3-7个环原子的环； (15)-NR12C(＝O)R13或-NR12C(＝S)R13，其中R12独立地为-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；并且R13独立地为-H或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (16)-NR14C(＝O)NR15R16或-NR14C(＝S)NR15R16、，其中R14独立地为-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；且R15和R16各自独立地为-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；或者R15和R16同与其连接的氮原子一起形成含有3-7个环原子的环； (17)-NR17SO2R18，其中R17独立地为H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；并且R18独立地为-H，或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (18)-SO2R19，其中R19独立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (19)-OSO2R20，且其中R20独立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (20)-SO2NR21R22，其中R21和R22各自独立地为-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义；或者R21和R2同与其连接的氮原子一起形成含有3-7个环原子的环； (21)＝O； (22)＝NR23，其中R23独立地为-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (23)＝NOR24，其中R24独立地为-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定义； (24)C5-20芳基C1-7烷基，例如，其中C5-20芳基如(25)中所定义；其为未取代的或被例如(1)到(28)中所定义的一个或多个基团取代的； (25)C5-20芳基，包括C6-20芳基和C5-20杂芳基；其为未取代的或被例如(1)到(28)中所定义的一个或多个基团取代的； (26)C3-20杂环基，其为未取代的或被例如(1)到(28)中所定义的一个或多个基团取代的； (27)C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基，它们是未取代的或被例如(1)到(26)中所定义的一个或多个基团取代的；并且 (28)-O-R25-O-，其中R25独立地为饱和的C1-3烷基，并且独立地为未取代或被如(5)中定义的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代的。
(27)中的一些示例包括 卤代-C1-7烷基； 氨基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-氨基，w为1、2、3或4)； 酰氨基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-酰氨基，w为1、2、3或4)； 酰基酰氨基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-酰基酰氨基，w为1、2、3或4)； 羧基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-COOH，w为1、2、3或4)； 酰基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-酰基，w为1、2、3或4)； 羟基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-OH，w为1、2、3或4)； C1-7烷氧基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-O-C1-7烷基，w为1、2、3或4)。
在一个实施方案中，每个取代基(例如在A、Q1、RN、Q2上)(例如RA)，如果存在的话，独立地选自 (1)-C(＝O)OH； (2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)； -C(＝O)OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OMe、-C(＝O)OCH2CH2OEt； -C(＝O)OPh、-C(＝O)OCH2Ph； (3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、 -(C＝O)N(CH2CH2OH)2、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)NHPh、 -(C＝O)NHCH2Ph； (4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph、-(C＝O)CH2Ph； (5)-F、-Cl、-Br、-I； (6)-CN； (7)-NO2； (8)-OH； (9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph； -OCF3、-OCH2CF3； -OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt； -OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2； -OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I； (10)-SH； (11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph； (12)-OC(＝O)Me、-OC(＝O)Et、-OC(＝O)(iPr)、-OC(＝O)(tBu)；-OC(＝O)(cPr)； -OC(＝O)CH2CH2OH、-OC(＝O)CH2CH2OMe、-OC(＝O)CH2CH2OEt； -OC(＝O)Ph、-OC(＝O)CH2Ph； (13)-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt2、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH2Ph； (14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、 -N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；-哌啶子基、哌嗪子基(-piperazino)、 -吗啉代； (15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、 -NHC(＝O)CH2Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、 -NMeC(＝O)CH2Ph； (16)-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NHMe、-NH(C＝O)NHEt、-NH(C＝O)NPh、 -NH(C＝O)NHCH2Ph；-NH(C＝S)NH2、-NH(C＝S)NHMe、-NH(C＝S)NHEt、 -NH(C＝S)NPh、-NH(C＝S)NHCH2Ph； (17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph； -NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、 -NMeSO2CH2Ph； (18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph； (19)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph； (20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-吗啉代、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph； (21)＝O； (22)＝NH、＝NMe；＝NEt； (23)＝NOH、＝NOMe、＝NOEt、＝NO(nPr)、＝NO(iPr)、＝NO(cPr)、＝NO(CH2-cPr)； (24)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl； (25)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、 -Ph-I； 吡定基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基； (26)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基(azepinyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基； (27)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe； -cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2； -CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3； -CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2； -CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH2NMe2； (28)-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-和 -O-CF2-CF2-O-。
HDAC抑制剂一些优选的示例 将上述实施方案的所有合理组合在文中明确地公开，就如同对每种组合单独地且明确地进行叙述。
在优选实施方案中，HDAC抑制剂选自下式化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式及前药
其中 A独立地为苯基，并且是未取代或取代的； Q1独立地为共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-； J独立地为-NRN-S(＝O)2-或-S(＝O)2-NRN-； RN独立地为-H或C1-4烷基，并且是未取代的； Q2独立地为亚苯基-C1-4亚烷基、亚苯基-C2-4亚烯基，并且是未取代的。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂选自下式化合物和它们的取代的类似物(例如，其中末端苯基被取代，氨磺酰的氮原子被取代等，例如被在标题“HDAC抑制剂取代基”下定义的一个或多个取代基所取代)，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上保护的形式和前药

在一个实施方案中，HDAC抑制剂选自下式化合物和其取代的类似物(例如，其中末端苯基被取代，氨磺酰的氮原子被取代等，例如被在标题“HDAC抑制剂取代基”下定义的一个或多个取代基所取代)，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上保护的形式和前药
在一个实施方案中，HDAC抑制剂选自下面的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式和前药
HDAC抑制剂其它形式 某些化合物可以以一种或多种特殊的几何的、旋光的、对映异构的、非对映异构的、差向异构的、阻转异构的(atropic)、立体异构的、互变异构的、构象的或异头的形式存在，包括但不限于顺式(cis)-和反式(trans)-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；顺式(syn)-和反式(anti)-形式；向斜-和反错-形式；α-和β-形式；直立和平伏形式；船式-、椅式-、扭式-、信封式-和半椅式-形式；以及它们的组合，下文中统称为“异构体”(或“异构体形式”)。
应注意，除了下面讨论的互变异构形式外，特别将结构异构体(即原子间的连接不同，而不仅是原子的空间位置不同的异构体)从如文中使用的术语“异构体”中排除。例如甲氧基基团(-OCH3)的称谓不解释为包括它的结构异构体(羟甲基基团，-CH2OH)。同样的，邻-氯苯基的称谓也不包括它的结构异构体(对-氯苯基)。但是，一类结构的称谓可以包括落入该类中的结构异构形式(例如C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上面所述的排除不涉及互变异构体形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物类形式，例如在下面的互变异构对中的互变异构体形式，所述互变异构对为酮/烯醇(图示如下)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。

应注意，术语“异构体”特别包括带有一个或多个同位素取代基的化合物。例如H可以以任何同位素形式存在，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以以任何同位素形式存在，包括12C、13C和14C；O可以以任何同位素形式存在，包括16O和18O；等等。
除非特别指明，特定化合物的称谓包括所有上述异构体形式，包括(全部地或部分地)外消旋物和它们的其他混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱方法)上述异构体形式的方法在本领域是公知的，或者采用已知方法通过公知方式很容易将其获得。
除非特别指明，特定化合物的称谓还包括其离子、盐、溶剂合物、保护形式以及其前药，如下面所讨论。
可以方便地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐(例如药学上可接受的盐)，或者这是合乎需要的。在Berge等人，1977，“药学上可接受的盐”药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，Vol.66，pp.1-19中对药学上可接受盐的示例进行了讨论。
例如，如果化合物是阴离子型的或具有可以成为阴离子的官能团(例如-COOH可以成为-COO-)，则其可以与适当的阳离子形成盐。适当的无机阳离子的示例包括但不限于碱金属阳离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al+3)。适当的有机阳离子的示例包括但不仅限于铵离子(例如NH4+)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些适当取代的铵离子的示例是衍自下面化合物的铵离子，所述化合物为乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸(例如赖氨酸和精氨)。通常的季铵离子的示例是N(CH3)4+。
如果化合物是阳离子型的或者具有可以成为阳离子的官能团(例如-NH2可以成为-NH3+)，则其可以与适当的阴离子形成盐。适当的无机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下无机酸的阴离子，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
适当的有机阴离子的示例包括但不限于衍生自下面有机酸的阴离子，所述有机酸包括2-乙酰氧苯甲酸(2-acetyoxybenzoic)、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适当的聚合有机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下聚合酸的阴离子，所述聚合酸包括单宁酸、羧甲基纤维素。
可以方便地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂合物，或者这是合乎需要的。术语“溶剂合物”在文中通常用来指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的络合物。如果溶剂是水，溶剂合物通常指水合物，例如单水合物、二水合物、三水合物等。
可以方便地制备、纯化和/或处理化学上的保护形式的活性化合物，或者这是合乎需要的。术语“化学上的保护形式”在文中以常规化学意义使用，并且其涉及其中一个或多个反应官能团被保护的化合物，上述保护可使该化合物在特定的条件(例如，pH、温度、辐射、溶剂等)下免于发生不希望进行的化学反应。实际为，用公知的化学方法可逆地使官能团在特定条件下无反应活性，否则该官能团在此特定条件下将有反应活性。在化学上的保护形式中，一个或多个反应活性官能团以被保护的或保护的基团(也称为被掩蔽的或掩蔽的基团或被封闭的或封闭基团)形式存在。通过保护反应活性官能团，与其它未被保护的反应活性基团相关的反应能够进行，而不影响被保护的基团；通常可以在随后的步骤中，在基本不影响分子的其它部分情况下，将保护基团脱除。参见，例如有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(T.Green和P.Wuts；第三版；JohnWiley and Sons，1999)。在有机合成中，许多此类“保护”“封闭”或“掩蔽”方法被广泛使用，并且它们是众所周知的。
可以方便地制备、纯化和/或处理proHDAC抑制剂形式的活性化合物，或者这是合乎需要的。如文中所用，术语“proHDAC抑制剂”指当其被代谢(例如体内)后，可得到预期的活性化合物的化合物。通常，proHDAC抑制剂是无活性的，或活性低于所述活性化合物，但是它可以利于处理、给药或提供有利的代谢性质。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如生理学上可接受的可代谢的不稳定酯)。在代谢期间，将酯基团(-C(＝O)OR)裂解，得到活性HDAC抑制剂。这些酯可以通过酯化例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)形成，在此之前，在适当时将母体化合物中存在的任何其它反应活性基团保护，如果需要的话，并可随后脱保护。
环糊精 文中使用的术语“环糊精”(例如作为成分(b))，涉及环糊精本身和环糊精衍生物，包括，例如文中所述的环糊精衍生物。
环糊精为天然存在的笼形包合物，例如可由浸麻芽孢杆菌淀粉酶(Bacillusmacerans amylase)作用于淀粉，形成同质的环状α-(1→4)连接的吡喃(型)葡萄糖单元而制得。α-、β-和γ-环糊精分别由六、七和八个单元组成，分子量分别是972.84、1134.98和1297.12g/mol。环糊精有疏水腔，在固态或水溶液中，与有机物质、盐以及卤素形成包合物。可将它们用作络合剂，并可将其用于研究酶作用。迄今为止，环糖精仅在数量有限的小体积的胃肠外制剂中使用。参见，例如Loftsson，T.，1998，“药物制剂中的环糊精”(Report for Nordic Industrial Fund)；和Strickley，R.，2004，“口服和可注射制剂中的增溶赋形剂”，药学研究(Pharm.Res.)，Vol.21，No.2，pp.201-230。
许多环糊精衍生物是公知的，例如，其中一个或多个伯和/或仲侧(pendant)羟基(-OH)基团被衍生化，例如，形成醚基团(例如二甲基醚；羟乙基醚；2-羟丙基醚；羧甲基醚；羧乙基醚；葡萄糖基醚；麦芽糖基醚；磺丁基醚)。它们的摩尔取代比，例如通常为0.6、0.8和1.0(例如0.5-1.0)。
在一个实施方案中，环糊精选自 α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精； (C1-4烷基)-α-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-γ-环糊精； (羟基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-γ-环糊精； (羧基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-γ-环糊精； α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚；和 α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的磺丁基醚。
在文中C1-4烷基基团的示例包括-Me、-Et、-nPr、-iPr和-cPr。
在文中糖类醚的示例包括葡萄糖基醚和麦芽糖基醚。
尤其优选的环糊精为羟丙基-β-环糊精。
优选地，环糊精具有药物级别或与其相当的纯度。
下面的环糊精和环糊精衍生物，可以从例如德国慕尼黑的Wacker-ChemieGmbH公司得到 α-环糊精(CavamaxW6 pharma)、γ-环糊精(CavamaxW8 pharma)、羟丙基-α-环糊精(CavasolW6 Hp TL)、羟丙基-β-环糊精(CavasolW7 HPpharma)、羟丙基-γ-环糊精(CavasolW8 HP pharma)。
尽管不希望受任何特别的理论限制，但是发明人相信PXD-101的末端苯基基团(或者PXD-101类似物的任选取代的末端苯基基团)与环糊精(例如羟丙基-β-环糊精)形成络合物。
精氨酸 精氨酸出称为L-精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸和(S)-2-氨基5-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]戊酸，其分子量为174.20。它可溶于水(在21℃时，其饱和水溶液含有15％w/w精氨酸)，并且其在性质上是碱性的(是比葡甲胺的碱性低)。通常以酸加成盐形式(例如，盐酸盐)将其提供。人体可以很好地耐受剂量高达30g/kg的精氨酸，例如，当其作为营养添加剂被给予时。

在一个实施方案中，精氨酸是游离的精氨酸或药学上可接受的精氨酸的盐。
优选地，精氨酸为L-精氨酸。
在一个实施方案中，精氨酸是游离的L-精氨酸或药学上可接受的L-精氨酸的盐。
优选地，精氨酸具有药物级别或与其相当的纯度。
用于HDAC抑制剂制剂的L-精氨酸(符合欧洲和美国标准)例如可以得自Ajinomoto，Kanagawa，Japan(目录号(Catalog No.)2)。
尽管不希望受任何特别理论限制，但是本发明人相信，PXD-101(和其类似物)的丙烯酰胺和/或磺酰胺基团参与到跟精氨酸(葡甲胺，下面进行讨论)的原位盐形成中，并因此提高溶解性。
葡甲胺 葡甲胺也为N-甲基葡糖胺、1-脱氨1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇以及N-甲基-D-葡糖胺，其分子量为195.21g/mol，熔点约为129-131℃。它可溶于水(在25℃时，100mL水可溶解～100g葡甲胺)，并且它在性质上是碱性的(并且比精氨酸的碱性强)(1wt％水溶液的pH约为10.5)。它与酸形成盐，并与金属形成络合物，并且在许多药物制剂中被使用。

在一个实施方案中，葡甲胺是游离的葡甲胺或药学上可接受的葡甲胺的盐。
优选地，葡甲胺具有药物级别或与其相当的纯度。
用于HDAC抑制剂制剂的葡甲胺(符合欧洲和美国标准)例如可以从德国Merck KgaA公司得到。
其它成分 在一个实施方案中，药物组合物另外包含一种或多种其它药学上可接受的成份(例如，药学上可接受的载体等)。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种对本领域技术人员而言为公知的其它药学上可接受的成分，该成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、悬浮剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、着色剂和致等渗(isotonicizing)溶质(即其使制剂与目标患者的血液或其它相关的体液等渗)。适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学书籍中找到。参见，例如药物添加剂手册(Handbookof Pharmaceutical Additives)，第二版(编者M.Ash和I.Ash)，2001(SynapseInformation Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington′sPharmaceutical Science，第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990；以及药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，第二版，1994。
文中使用的术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，它们在医学判断的合理范围内，适于与上述患者(例如人类)的组织接触，并未带来过度的不希望的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并有合理的益处/风险比。每种载体、稀释剂、赋形剂等还必须就与组合物的其它成分可配伍的意义而言是“可接受的”。
在一个实施方案中，组合物还包含其它活性药物，例如其它治疗或预防药物。
制剂 如文中所用，术语“制剂”描述了以易于给药的形式(例如液体)存在的物质，而术语“前制剂”描述了由其可以制备(例如通过再水合、稀释等)制剂的物质(例如，冻干粉、浓缩物等)。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂、前制剂)为液体(例如，在室温(即25℃)和标准大气压(即1.01325bar)下)。
液体组合物(例如，制剂、前制剂)可以为溶液剂、混悬剂、乳剂等，其中HDAC抑制剂和其它成分(例如，环糊精、精氨酸、葡甲胺等)是溶解的、混悬的或以其它形式(例如，以脂质体或其它微粒形式)提供。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂、前制剂)为含水液体(例如，包含至少30％w/w的水，例如至少50％w/w的水、至少70％w/w的水)。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂、前制剂)为含水等渗液体(例如，与血液等渗)。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂、前制剂)是无菌的或无热原的(例如无热原)。
在一个实施方案中，组合物(例如前制剂)为液体浓缩物，例如通过稀释，可以由该液体浓缩物制备制剂。
在一个实施方案中，组合物(例如前制剂)为固体(例如，在室温时(即25℃)和标准大气压(即1.01325bar)下)(例如粉未、颗粒、片剂、冻干粉等)，由该固体可以制备制剂，例如通过水合(或再水合)，并任选随后进一步稀释。
适于稀释、水合和/或再-水合的物质包括，例如注射用水、盐水溶液(例如0.9％w/v NaCl)、葡萄糖水溶液(例如5％w/v葡萄糖BP)、用于注射/输注的盐水、用于注射/输注的葡萄糖、林格(Ringer)氏溶液、含有乳酸盐的林格氏溶液等。
适当的盐水溶液(“输注用盐水”、0.9％w/v氯化钠BP)例如可以得自BaxterHealthcare Ltd，Thetford，Norfolk，UK(产品编号FUE1322)。
适当的葡萄糖溶液(“输注用葡萄糖”、5％葡萄糖BP)例如可以得自BaxterHealthcare Ltd，Thetford，Norfolk，UK(产品编号FUE1322)。
药物组合物(例如，制剂、前制剂)可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器中，例如安瓿和管形瓶。
例如可以在静脉(I.V.)输注袋中，例如由前制剂临时(例如使用前立即)制备药物制剂。
一方面，本发明涉及在适当容器(例如，管形瓶、安瓿、静脉(.V.)输注袋)中的文中所述的药物组合物(例如，制剂、前制剂)。
一方面，本发明涉及包含如文中所述的药物组合物(例如，制剂、前制剂)的管形瓶或安瓿。
一方面，本发明涉及包含如文中所述的药物前制剂(例如，液体浓缩物)的管形瓶或安瓿。
一方面，本发明涉及包含如文中所述的药物组合物(例如，制剂)的静脉(I.V.)输注袋。
HDAC抑制剂的量 药物制剂包含治疗有效量的HDAC抑制剂。
药物组合物包含一定量的HDAC抑制剂，由上述药物组合物(例如经稀释、水合、再-水合等)制成药物制剂，上述量使该药物制剂包含治疗有效量的HDAC抑制剂。
本领域技术人员应当理解，在患者之间，HDAC抑制剂的适当剂量(以及制剂和组合物中的HDCAi浓度)是可以改变的。确定最佳剂量一般会涉及到治疗受益水平与风险或有害副作用之间的平衡。选择的剂量水平将取决于许多因素，所述因素包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与该HDAC抑制剂组合使用的其它HDAC抑制剂s、化合物和/或物质、病症的严重程度以及患者的物种、性别、体重、病症、一般健康状况和先前的医疗史。尽管一般将选择在作用位点达到一定局部浓度的剂量，上述局部浓度可达到所期疗效并且不引起显著有害的副作用，但是最终是由医师、兽医或临床医师决定HDAC抑制剂的量和给药途径。
优选剂量的示例为150μmol/kg。对于分子量为318g/mol的HDAC抑制剂(例如PXD-101)，上述剂量约为47.7mg/kg。对于70kg的患者而言，上述剂量约为3.3g。当被稀释在1.0L静脉袋中时，制剂浓度为～3.3g/L(～3.3mg/mL)或～10mM。适当的液体浓缩物(例如前制剂)的浓度可以是所需制剂浓度的10-100倍，因此其浓度为～33-330g/L(～33-330mg/mL，例如～50mg/mL)或～0.1-1.0M。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂)含有浓度至少为0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0或5.0mg/mL的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂)含有浓度高至并包括200、100、50、20、10、5、2、1、0.5或0.2mg/mL的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是0.1-10mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是0.5-10mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是1.0-10mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是0.1-5mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是0.5-5mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是1.0-5mg/mL。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂)含有浓度至少为0.01、0.03、0.05、0.1、0.3、0.5、1.0、3.0、5.0或10mM的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，组合物(例如，制剂)含有浓度高至并包括300、200、100、50、30、20、15、10、5、3、1、0.5或0.3mM的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是0.3-30mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是1.0-30mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是2.0-30mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是3.0-30mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是0.3-15mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是1.0-15mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是2.0-15mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是3.0-15mM。
组合物(例如，前制剂)中的HDAC抑制剂浓度可以比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高例如1-1000倍。
在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)中的HDAC抑制剂浓度至少比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高1、2、5、10、20、50或100倍。
在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)中的HDAC抑制剂浓度比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度最多高并包括1000、500、200、100、50、20、10、5或2倍。
在一个实施方案中，上述HDAC抑制剂浓度比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高10-500倍。
在一个实施方案中，上述HDAC抑制剂浓度比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高10-200倍。
在一个实施方案中，上述HDAC抑制剂浓度比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高10-100倍。
在一个实施方案中，上述HDAC抑制剂浓度比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高10-50倍。
在一个实施方案中，上述HDAC抑制剂浓度比相应制剂中的HDAC抑制剂浓度高10-20倍。
例如，在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)含有浓度为30-600mM的HDAC抑制剂(相当于3.0-30mM的10-20倍)。
在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)含有浓度至少为0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10、20、30或50mg/mL的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)含有最高可至并包括1000、500、300、200、100、50、20、10、5或2mg/mL的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是5-500mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是10-500mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是20-500mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是30-500mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是5-300mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是10-300mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是20-300mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是30-300mg/mL。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是～50mg/mL。
在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)含有浓度至少为0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、10、30、50、100mM的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，组合物(例如，前制剂)含有浓度最多高至并包括3000、1000、500、300、100、50、30、20、15、10、5或3mM的HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是10-1000mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是30-1000mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是50-1000mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是100-1000mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是10-500mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是30-500mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是50-500mM。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂浓度是100-500mM。
当以盐形式提供HDAC抑制剂时，根据母化合物计算用量。因此，上述值(例如，30-300mg/mL、～50mg/mL)是指母化合物的值，而不是例如其盐的值。
环糊精的量 在一个实施方案中，如果环糊精存在的话，环糊精与HDAC抑制剂的摩尔比至少为0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
在一个实施方案中，如果环糊精存在的话，环糊精与HDAC抑制剂的摩尔比最多高至并包括5、4、3.5、3、2.5、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6或1.5。
在一个实施方案中，摩尔比是0.5-5。
在一个实施方案中，摩尔比是0.8-4。
在一个实施方案中，摩尔比是1-3。
在一个实施方案中，摩尔比是1.2-2.5。
在一个实施方案中，摩尔比是1.4-2。
在一个实施方案中，摩尔比是1.5-1.9。
对于组合物(例如，前制剂、制剂)而言，优选的HDAC抑制剂浓度的一个示例为～10mM。如果上述组合物(例如，前制剂、制剂)中的环糊精与HDAC抑制剂的摩尔比为～1.5-1.9，则对应于环糊精的浓度为～15-19mM。
优选的HDAC抑制剂的一个示例为PXD-101，它的分子量为～318g/mol。β-环糊精的分子量为～1135g/mol。环糊精与HDAC抑制剂的分子量比为～1135/318或～3.57。如果组合物(例如，前制剂、制剂)中的环糊精与HDAC抑制剂的摩尔比为～1.5-1.9，则对应于环糊精与HDAC抑制剂的质量比为～5.3-6.8(即每克PXD-101对应5.3-6.8克β-环糊精)。
优选保证环糊精总剂量少于5000、2000、1000、500、400、300、200、100或50mg/kg。
精氨酸的量 在一个实施方案中，如果精氨酸存在的话，精氨酸与HDAC抑制剂的摩尔比至少为0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
在一个实施方案中，如果精氨酸存在的话，精氨酸与HDAC抑制剂的摩尔比最多可至并包括5、4、3.5、3、2.5、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6或1.5。
在一个实施方案中，摩尔比是0.5-5。
在一个实施方案中，摩尔比是0.8-4。
在一个实施方案中，摩尔比是1-3。
在一个实施方案中，摩尔比是1.2-2.5。
在一个实施方案中，摩尔比是1.4-2。
在一个实施方案中，摩尔比是1.5-1.9。
对于组合物(例如，制剂)而言，优选的HDAC抑制剂浓度的一个示例为～10mM。如果上述组合物(例如，制剂)中的精氨酸与HDAC抑制剂的摩尔比为～1.5-1.9，则对应于精氨酸的浓度为～15-19mM。
优选的HDAC抑制剂的一个示例为PXD-101，它的分子量为～318g/mol。游离精氨酸的分子量为～174g/mol。精氨酸与HDAC抑制剂的分子量比为～174/318或～0.547。如果组合物(例如，前制剂、制剂)中的精氨酸与HDAC抑制剂的摩尔比为～1.5-1.9，则相应于精氨酸与HDAC抑制剂的重量比为～0.82-1.04(即每克PXD-101对应0.82-1.04克精氨酸)。
优选保证精氨酸总剂量少于200、100、50、30或20g/kg。
葡甲胺的量 在一个实施方案中，如果葡甲胺存在的话，葡甲胺与HDAC抑制剂的摩尔比至少为0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
在一个实施方案中，如果葡甲胺存在的话，葡甲胺与HDAC抑制剂的摩尔比最多可至并包括5、4、3.5、3、2.5、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6或1.5。
在一个实施方案中，摩尔比是0.5-5。
在一个实施方案中，摩尔比是0.8-4。
在一个实施方案中，摩尔比是1-3。
在一个实施方案中，摩尔比是1.2-2.5。
在一个实施方案中，摩尔比是1.4-2。
在一个实施方案中，摩尔比是1.5-1.9。
对于组合物(例如，制剂)而言，优选的HDAC抑制剂浓度的一个示例为～10mM。如果上述组合物(例如，制剂)中的葡甲胺与HDAC抑制剂的摩尔比为～1.5-1.9，则对应于葡甲胺的浓度为～15-19mM。
优选的HDAC抑制剂的一个示例为PXD-101，它的分子量为～318g/mol。游离葡甲胺的分子量为～195g/mol。葡甲胺与HDAC抑制剂的分子量比为～195/318或～0.613。如果组合物中的葡甲胺与HDAC抑制剂的摩尔比为～1.5-1.9，则相应于葡甲胺与HDAC抑制剂的质量比为～0.92-1.17(即每克PXD-101对应0.92-1.17克葡甲胺)。
优选保证葡甲胺总剂量少于200、100、50、30或20g/kg。
组合物的制备 可以用药学领域公知的常规方法制备组合物(例如，前制剂、制剂)。例如，使用标准实验室或药物工艺装置的方法是药学领域技术人员公知的。
一方面，本发明涉及制备组合物(例如，前制剂、制剂)(如文中所述的)的方法，该方法是通过混合(a)文中所定义的HDAC抑制剂，和(b)一种多种以下另外成分环糊精、精氨酸和葡甲胺；以及任选一种或多种其它药学上可接受的成分(如文中所述的)来实现的。
例如，可以将适当量的纯的干燥的HDAC抑制剂(例如，PXD-101)以文中所述的适当的浓度溶解在盐生成剂(例如，精氨酸、葡甲胺)或环糊精的水溶液中。在加热或不加热条件下，通过搅拌，例如用磁搅拌器、桨式搅拌器或涡轮搅拌器，经约1分钟至约1小时可以达到增溶效果。然后将得到的溶液稀释(例如用适当级别的水)到终体积，并且再搅拌一段时间直到溶液均匀。
如果需要的话，可以用适当的酸(例如，HCl)将溶液的pH调至约超过或等于8.5。然而，如果调节了pH，可能有产生沉淀的危险。
在适当的药物生产环境下，将溶液通过适当的过滤器(例如，除菌级0.2μm过滤器)，并置于适当的容器(例如，管形瓶、安瓿等)中，然后密封/加盖。
任选地，冻干粉由下面方法制备将溶液置于带有适当的冷冻干燥塞的管形瓶中，通过冷冻干燥除去水，得到适于用适当的再水合介质(例如，盐水、葡萄糖溶液等)重构/再水合的粉末。冷冻干燥后，将管形瓶密封并加盖。
一方面，本发明涉及通过将例如前制剂(如文中所述的)稀释、重构、水合、再水合等制备制剂(如文中所述的)的方法。
一方面，本发明涉及药物组合物(例如，制剂)(如文中所述的)，该药物组合物是通过将例如前制剂(如文中所述的)稀释、重构、水合、再水合等制得的。
一方面，本发明涉及药物组合物(例如，制剂)(如文中所述的)，该药物组合物是可通过将例如前制剂(如文中所述的)稀释、重构、水合、再水合等制得的。
例如，可以通过用适当的液体稀释、重构、水合、再水合等，由前制剂例如临时地制备制剂，所述液体例如为水(例如，注射用水)、盐水(例如，0.9％w/v盐水溶液)、葡萄糖水溶液(例如，5％w/v葡萄糖溶液)等。
例如，可以将适当量的浓缩的液体组合物(例如，前制剂)(最初提供在管形瓶或安瓿中)加入到典型的1L静脉内盐水或葡萄糖袋中，得到的制剂用于静脉输注给药。
例如，可以例如用适当的注射器和针，将适当的含水介质(例如，注射用水、0.9％盐水溶液、5％葡萄糖溶液等)加入到例如含有冻干粉的瓶中，从而将适当量的冻干粉组合物(例如，前制剂)重构(或再水合)。然后将瓶中的内含物振摇，以使冻干粉溶解。然后得到的组合物可以用作制剂并给药至患者，或可以用作前制剂并稀释至所需的浓度，例如通过加入适当的输注介质，例如在输注袋中。
一方面，本发明涉及制备HDAC抑制剂(如文中所述的)制剂的方法，该方法包括下面步骤将所述HDAC抑制剂与一种或多种下面的另外成分环糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任选一种或多种其它药学上可接受的成分(如文中所述的)混合。
一方面，本发明涉及增加药物组合物中HDAC抑制剂浓度的方法，该方法包括下面步骤将所述HDAC抑制剂与一各种或多种下面的成分环糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任选一种或多种其它药学上可接受的成分(如文中所述的)制成制剂。
固体剂型 一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含固体剂型(例如，片剂、胶囊、明胶片剂等)(例如，明胶胶囊)中的HDAC抑制剂(例如，PXD-101)。
一方面，本发明涉及包含文中所述的HDAC抑制剂的固体剂型(例如，片剂、胶囊、明胶片剂等)(例如，明胶胶囊)。
一方面，本发明涉及包含文中所述的药物组合物(例如，制剂)的固体剂型(例如，片剂、胶囊、明胶片剂等)(例如，明胶胶囊)。
医药用途、治疗方法等 一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物组分(例如，HDAC抑制剂；一种或多种环糊精、精氨酸和葡甲胺；等)，其在治疗人类或动物身体的方法中使用。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物(例如，前制剂、制剂)，其在治疗人类或动物身体的方法中使用。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物组分(例如，HDAC抑制剂；环糊精、精氨酸和葡甲胺中的一种或多种；等)在制备治疗文中所述的病症的药物中的用途。
一方面，本发明涉及如文中所述的药物组合物(例如，前制剂)在制备治疗文中所述的病症的药物中的用途。
一方面，本发明涉及治疗方法，该方法包括将文中所述的药物组合物(例如，制剂)给药至需要此治疗的患者。
一方面，本发明涉及在体内或体外(a)调节(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进行；(c)促进细胞凋亡；或者(d)上述一种或多种情况的组合的方法，所述方法包括使细胞与如文中所述的药物组合物(例如制剂)接触。
可以治疗各种类型的细胞，所述细胞包括但不限于肺细胞、胃肠道(包括肠、结肠、结直肠)细胞、乳腺(乳房)细胞、卵巢细胞、前列腺细胞、肝细胞、肾细胞、膀胱细胞、胰腺细胞、脑细胞和皮肤细胞。
一方面，本发明涉及将文中所定义的HDAC抑制剂给药至患者的方法，该方法包括将文中所述的药物组合物(例如，制剂)给药至所述的患者。
治疗 文中在治疗病症中所用的术语“治疗”通常涉及治疗人类或动物(例如，被兽医所应用)，其中可达到某些预期的治疗效果，例如，抑制病症的发展(包括降低发展速度、使发展停止)、改善病症和治愈病症。还包括作为预防措施(例如预防)的治疗。对还没有发展为病症但有发展为该病症危险的患者的用途，也包括在术语“治疗”中。
如文中所用的术语“治疗有效量”指当用所期治疗方案给药时，可产生某些预期的治疗效果，同时有合理的益处/风险比的HDAC抑制剂的量。
术语“治疗”包括组合治疗，其中例如依次或同时将两种或多种治疗组合使用。例如，文中所述的化合物还可以与其它药物(例如细胞毒性药物)一起用于组合治疗中。治疗的实例包括但不限于化学治疗(将活性药物给药，所述活性药物包括例如，HDAC抑制剂、抗体(例如，在免疫治疗中)、前药(例如，光动力学治疗、GDEPT、ADEPT等))、手术、放疗和基因治疗。
病症 在一个实施方案中，治疗为增殖性病症的治疗。
术语“增殖性病症”和“增殖性疾病”在文中可以互换使用，其指过量或异常细胞(不为所需的)的不希望或失控的细胞增殖，例如肿瘤性或增生性生长。
在一个实施方案中，治疗为具有良性、恶化前或恶化的细胞增殖特征的增殖性病症的治疗，所述增殖性病症包括但不限于肿瘤、增生和瘤(例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、骨瘤)、癌症(参见下面)、银屑病、骨疾病、纤维增生性疾病(例如，结缔组织的)、肺纤维化、动脉粥样硬化、血管平滑肌细胞增殖(例如血管成形术后的狭窄或再狭窄)。
在一个实施方案中，治疗为癌症的治疗。
在一个实施方案中，治疗为下列癌症的治疗，所述癌症例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、恶性黑素瘤、基细胞瘤或白血病。
在一个实施方案中，治疗为HDAC介导的病症的治疗。
如文中所用，术语“HDAC介导的病症”指其中HDAC和/或HDAC的作用例如对于该病症的发作、发展、表现等是重要的或必须的病症；或指已知可用HDAC抑制剂(例如，曲古抑菌素A)治疗的病症。对于任何特定细胞类型而言，本领域普通技术人员能够很容易地确定HDAC抑制剂候选物是否能治疗HDAC介导的病症。例如，在Watkins等人，2002年国际(PCT)专利申请WO 02/30879中描述了可以方便地用于评测特定化合物活性的实验。
这些病症的实例包括但不限于下面所述的 癌症(参见，例如，Vigushin等人，2001，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，Vol.7，No.4，pp.971-976)。
银屑病(参见，例如，Iavarone等人，1999，分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.)，Vol.19，No.1，pp.916-922)。
纤维增生性病症(例如，肝纤维化)(参见，例如，Niki等人，1999，肝脏病学(Hepatology)，Vol.29，No.3，pp.858-867；Corneil等人，1998年公开的公开号为JP10114681A2的日本专利申请)。
平滑肌增殖性病症(例如，动脉粥样硬化、再狭窄)(参见，例如，Kimura等人，1994，生物药理公报(Biol.Pharm.Bull.)，Vol.17，No.3，pp.399-402)。
神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑退行性病变)(参见，例如，Kuusisto等人，2001，生物化学和生物物理学研究简讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，Vol.280，No.1，pp.223-228；Stefan，J.等人，2002，国际(PCT)专利申请WO 02/090534)。
炎性疾病(例如，骨关节炎、类风湿性关节)((参见，例如，Dangond等人，1998，生物化学和生物物理学研究简讯，Vol.242，No.3，pp.648-652；Takahashi，I.等人，1996，抗生素杂志(东京)，Vol.49，No.5，pp.453-457)。
涉及血管生成的疾病(例如，癌症、类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病视网膜病变)(参见，例如，Kim等人，2001，天然药物(Nature Medicine)，Vol.7，No.4，pp.437-443)。
造血病症(例如，贫血、镰刀形红细胞贫血症、地中海贫血症(thalassaeimia)(参见，例如，McCaffrey等人,1997，血液(Blood)，Vol.90，No.5，pp.2075-2083)。
真菌感染(参见，例如，Bernstein等人，2000，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.97，No.25，pp.13708-13713；Tsuji等人，1976，抗生素杂志(东京)，Vol.29，No.1，pp.1-6)。
寄生虫感染(例如，疟疾、锥虫病、蠕虫病、原虫感染)(参见，例如，Andrews等人，2000，国际寄生虫学杂志(Int.j.Parasitol.)，Vol.30，No.6，pp.761-768)。
细菌感染(参见，例如，Onishi等人，1996，科学(Science)，Vol.274，pp.939-940)。
病毒感染(参见，例如，Chang等人，2000，核酸研究(Nucleic Acids Res.)，Vol.28，No.20，pp.3918-3925)。
可通过免疫调节治疗的病症(例如，多发性硬化症、自身免疫型糖尿病、狼疮、异位性皮炎、过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病；以及改善移植物的移植)(参见，例如，Dangond等人，1998，生物化学和生物物理学研究简讯，Vol.242，No.3，pp.648-652；Takahashi等人，1996，抗生素杂志(东京)，Vol.49，No.5，pp.453-457)。
给药 在整个治疗过程中，可以以一个剂量连续的或间隔的(例如，在适当间隔以分剂量)给药。对于本领域技术人员而言，确定最有效的方式和给药剂量的方法是公知的，并且可根据用于治疗的具体制剂、治疗的目的、治疗的靶细胞和治疗的患者而变化。可以用治疗医师、临床医师或兽医选定的剂量水平和模式单次或多次给药。
在一个实施方案中，患者将通过静脉内或皮下接受足以每天释放约3-1500mg/m2的量的HDAC抑制剂，例如每天约3、30、60、90、180、300、600、900、1000、1200或1500mg/m2。上述量可以以许多适当的方法给药，例如，在一个较长时间期间或每天几次给予大体积的低浓度HDAC抑制剂。可以以每周(7天时间)一天或连续几天、隔日、间歇或它们的组合将上述量给药。或者，在较短时间内给予小体积的高浓度HDAC抑制剂，例如，在每周的一天或多天(连续的、隔日、间歇或其组合)中每天一次给药。例如，可以以每天300mg/m2剂量连续给药5天，每介疗程的总剂量为1500mg/m2。在另一给药方案中，连续治疗的天数仍然可以为5天，在连续的2或3周中持续治疗，总疗程中的总剂量为3000mg/m2和4500mg/m2。
通常，可以制备静脉内制剂，该制剂含有的HDAC抑制剂的浓度为约1.0mg/mL至约10mg/mL，例如1.0mg/mL、2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL，并且该制剂以达到上述剂量的量给药。在一实例中，可在一天内将足够体积的静脉内制剂给药至患者，以使该天中的总剂量为约300至约1200mg/m2。
在一具体实施方案中，每24小时，将900mg/m2的PXD-101经静脉内给药，至少连续给药5天。在另一具体实施方案中，将100mg/m2的PXD-101经静脉内给药，至少连续给药5天。
在另一个实施方案中，当用于治疗所期病症时，HDAC抑制剂的口服剂量可以为每天约2mg至约2000mg，优选每天约20mg至约2000mg，更优选每天200mg至约2000mg。例如口服剂量可以是每天约2、20、200、400、800、1200、1600或2000mg。应当理解，每天的总剂量可以以单剂量给药或以多剂量(例如每天2、3或4次)给药。
例如，患者可以接受约2mg/天至约2000mg/天，例如约20mg/天至约2000mg/天，例如约200mg/天至约2000mg/天，例如约400mg/天至约1200mg/天。因此适当制备的用于每天一次给药的药物可以含有约2mg至约2000mg，例如约20mg至约2000mg，例如约200mg至约1200mg，例如约400mg/天至约1200mg/天。HDAC抑制剂可以以单剂量或每天2、3或4次的分剂量给药。因此，对于每天两次给药而言，适当制备的药物含有所需日剂量的一半的剂量。
药盒 一方面，本发明涉及药盒(或套盒)，该药盒(或套盒)包含 (a)文中所述的药物组合物(例如，前制剂、制剂)，其优选提供在适当的容器中和/或带有适当的包装；和 (b)使用说明书，例如，关于如何将组合物给药等的书面说明书。
一方面，本发明涉及药盒(或套盒)，该药盒(或套盒)包含 (a)文中所述的药物组合物(例如，前制剂)，其优选提供在适当的容器中和/或带有适当的包装；和 (b)使用说明书，例如，关于如何由组合物(例如，前制剂)制备适当的药物制剂以及随后如何给药等的书面说明书。
药盒可以包括其它部分，例如适当的用于稀释的溶液(例如，生理盐水、葡萄糖溶液等)、试剂(例如，用于调节pH的)和用于配药(assembly)和使用(例如，在制备制剂和随后的给药中)的装置(例如，袋、管、注射器、针、转移设备)。
书面说明书还可以包括制剂(例如文中的HDAC抑制剂)可治疗的适当适应征的清单。
制剂研究 这些研究证明使用一种或多种环糊精、精氨酸和葡甲胺可大大提高HDAC抑制剂的溶解度(对于PXD-101而言，有500倍左右的提高)。得到的组合物是稳定的，并可稀释到所期的目标浓度而没有产生沉淀的危险。此外，该组合物具有对于使用而言是可接受的pH(尽管高于理想值)。

UV吸收 通过在该物质的λmax(269nm)处，对甲醇/水(50∶50)中的PXD-101浓度作校准曲线图，确定PXD-101的紫外(UV)吸收度E11值。用该方法，E11值确定为715.7。选择甲醇/水作为随后的溶解度研究使用的稀释介质，而不选纯甲醇(或其它有机溶剂)，以减少环糊精沉淀的危险。
在脱矿质水中的溶解度 PXD-101在脱矿质水中的溶解度确定为0.14mg/mL。
环糊精使溶解度提高 在两种天然环糊精(α-CD和γ-CD)和α、β和γ环糊精的羟丙基衍生物(HP-α-CD、HP-β-CD和-γ-CD)的水溶液中制备PXD-101的饱和样品。除了α-CD(其溶解度不足以达到下述浓度)外，所有实验在环糊精浓度为250mg/mL下进行。数据总结在下表中。HP-β-CD使PXD-101溶解度提高最多。
HP-β-CD的相溶解度测定 制备环糊精浓度为50-500mg/mL(5-50％w/v)的HP-β-CD相溶解度图。将络合HDAC抑制剂的计算糖和溶解度对环糊精的浓度作图。见图1。
该图显示环糊精和HDAC抑制剂浓度之间大概成线性关系，它们的摩尔比约为4∶1。环糊精的这种类型的相溶解度图称为A-型相溶解图。该图显示在HDAC抑制剂与环糊精的比例中有小量正偏差。该偏差可能是由用质量代替体积分配(dispense)较浓的环糊精样品(由于它们的粘性)导致的实验误差引起的。或者，可能是由其稍微偏离线性A-型相溶解性的行为引起的。
通常用浓度在250和300mg/mL之间的HP-β-CD制备注射制剂所用的等渗溶液，因此选择250mg/mL或25％w/v浓度的环糊精进行进一步研究。
pH溶解度图 用各种缓冲体系制作25％w/v HP-β-CD的pH溶解度图，所述缓冲体系如pH缓冲液和金属离子控制(Buffers for pH and Metal Ion Control)，D.Perrin和B.Dempsey，Chapman&Hall，New York，1983中所述。由于环糊精可能与缓冲剂进行络合，所以选择适当的缓冲体系是重要的对于pH4而言，选择琥珀酸/NaOH缓冲液；对于pH6-8而言，选择磷酸盐缓冲液；且对于pH8-9而言，选择甘氨酸/NaOH缓冲液。
应当说明，两性离子可以自缓冲，在高pH时，这种作用导致缓冲体系的缓冲能力出现一些不稳定性。因此，只能通过加入1M NaOH调节体系的pH，达到所期pH。
将数据总结在下表中。pH溶解度模式显示在图2中。
*用1MNaOH调节pH以得到实际pH。
在pH6以上制备的所有样品中观察到黄色，该颜色随着pH增加而增强。观察到样品浓度在pH6和8之间没有显著变化，据推断，颜色改变与pH有关。在pH调节期间，样品中颜色强度降低支持该推断。
原位盐生成剂使溶解度提高 使用酸性或碱性原位盐生成剂的最初实验基于如下假设原位盐生成剂与HDAC抑制剂之间可以形成一对一的盐。根据一优选的50mg/mL的HDAC抑制剂(PXD-101)浓度(相当于0.157M)，制备了浓度为～0.16M的盐生成剂的溶液。
酸性原位盐生成剂 证明酸性盐生成剂对提高PXD-101的溶解度是无效的。将数据总结在下表中。对于抗坏血酸而言，计算溶解度的降低表明有化学相互作用或盐效应(saltingout effect)。
1盐浓度相当于0.16M。
2“S/D”摩尔比为“盐生成剂与HDAC抑制剂”的摩尔比。
碱性原位盐生成剂 证明所有的碱性盐生成剂显著提高PXD-101的溶解度。将数据总结在下表中。
1盐浓度相当于0.16M。
应当说明，大多数制备的样品具有很强的黄色。但三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷除外，尽管这可能是由其溶液中的HDAC抑制剂浓度相对较低导致的。使溶解度提高最多的四个碱性盐生成剂为乙二胺、葡甲胺、L-精氨酸和L-赖氨酸。
在一系列稀释实验(用5％w/v葡萄糖和0.9％w/v盐水)中，对饱和HDAC抑制剂溶液进一步试验，以确定样品是否可以稀释至所期的输注浓度(HDAC抑制剂为3.5mg/mL)。这些实验表明乙二胺和5％w/v葡萄糖不能配伍。然而，可以对其它盐进行稀释而没有沉淀产生。
精氨酸和葡甲胺的相溶解度图 用三个其它浓度(前面研究中所用的0.16M浓度×0.5、×2和×3)的上述盐生成剂制作精氨酸和葡甲胺的相溶解度图，如下表中所示。
将数据总结在下表中。相溶解度图显示在图3中。该图表明，对于精氨酸和葡甲胺而言，HDAC抑制剂的溶解度和盐生成剂的浓度成线性关系。
利用该线性关系，可以预测，精氨酸和葡甲胺都可以用于制备浓度超过100mg/mL的HDAC抑制剂溶液。将可能的目标HDAC抑制剂(PXD-101)浓度所需的碱性原位盐生成剂的最小预测浓度总结在下表中。
因此，可以看到，为溶解1份HDAC抑制剂(PXD-101)大概需要1.8份精氨酸，为溶解1份HDAC抑制剂(PXD-101)大概需要1.6份葡甲胺。
饱和HDAC抑制剂溶液的pH随着盐生成剂浓度的增加而稍微增加，同时在相同摩尔浓度下，精氨酸样品的pH(pKa＝9.0(氨基基团))稍微低于葡甲胺样品的pH(pKa＝9.5)。预期这种不同是由于两种盐的pKa不同导致的。将数据总结在下表中。
稀释实验 将0.47M精氨酸和0.47M葡甲胺饱和HDAC抑制剂溶液用5％w/v葡萄糖和0.9％w/v盐水稀释，以得到目标输注浓度(3.5mg/mL)的HDAC抑制剂。成功稀释了这些样品，并且它们物理稳定超过24小时。将稀释样品的最终pH值总结在下表中。
还用pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释饱和样品，但是却几乎不能成功。用pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释0.47M和0.314M葡甲胺样品立即导致溶液混浊。用pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释0.47M和0.314M精氨酸样品最初得到澄清溶液，但将稀释样品在环境温度下放置过夜后，观察到出现结晶。这表明，稀释的精氨酸样品为过饱和的，并认为其可能是物理不稳定的。测定该缓冲液稀释的样品的pH，显示pH变化至pH8.5-8.7，此pH太低，以致不能使溶液中PXD-101维持在超过或等于50mg/mL的所需浓度下。
溶解度提高环糊精和原位盐生成剂 制备含有25％w/v HP-β-CD和0.157 M或0.314 M精氨酸或葡甲胺的样品，并对其中HDAC抑制剂(PXD-101)的溶解度进行了研究。令人惊奇的是，据证实环糊精和盐生成剂(精氨酸或葡甲胺)的组合产品有很好地协同作用，并使HDAC抑制剂溶解度显著提高。
将数据总结在下表中。相溶解度图显示在图4中。
还将HDAC抑制剂浓度对盐生成剂/环糊精体系和缓冲的pH/环糊精体系(如上所述)的pH作图，表明对于盐生成剂而言观察到的溶解度提高超过仅由pH作用提供的溶解度提高。将数据总结在下表中。pH图显示在图5中。该观察结果进一步证明，精氨酸和葡甲胺作为原位盐生成剂起作用。
通过应用原位盐生成剂/环糊精体系，可以加入较少盐生成剂而达到较高HDAC抑制剂浓度。因此，该体系可制得HDAC抑制剂浓缩物，该浓缩物的pH低于公使用盐生成剂的体系的pH。将数据总结在下表中。
用0.9％w/v盐水和5％w/v葡萄糖稀释HDAC抑制剂溶液，都可成功得到3.5mg/mL的目标输注浓度的HDAC抑制剂。在许多情况中，初始体系的较低pH致使稀释的溶液的pH较低，这使患者有更好地输注耐受性。将数据总结在下表中。
进一步pH调节 包含精氨酸或葡甲胺的体系的pH大约为9。然而，HDAC抑制剂(例如，PXD-101)在pH 8.5以上可能是化学不稳定的。因此，尝试用2N HCl降低饱和体系的pH，以努力提高HDAC抑制剂的化学稳定性。
向1mL饱和样品的等分试样中加入20μL的2N HCl。使得到的样品稳定过夜，记录该体系的新pH。随后，将2N HCl的20μL等分试样快速加入到样品中，直到观察到沉淀，在每一次加入时记录pH。将数据总结在下表中。
随着HCl的加入，观察到样品的强黄色减弱。该观察结果与早期的结论一致，即PXD-101的颜色为pH依赖性的而不是分解的直接指征。
结果表明，碱性盐生成剂/环糊精体系比仅包含碱性盐生成剂的体系稳定。由0.47M葡甲胺样品的观察结果表明，仅在引入的HCl和饱和HDAC抑制剂溶液之间的界面产生固体，该固体经振摇不会溶解，并且不进一步形成沉淀/混浊。用较弱或更加稀的酸可以更好地调节pH。
结果还表明，精氨酸/环糊精体系比葡甲胺/环糊精体系更具物理稳定性；然而，应当说明，葡甲胺体系的初始浓度高出5mg/mL。

具体实施例方式 实施例 以下为提供的仅用于举例说明本发明的实施例，但是并不限制如文中所述的本发明的范围。
实施例1 制备在L-精氨酸中的PXD-101溶液 将10gL-精氨酸加入到含有约70mL注射用水(BP)的容器中。用磁搅拌器搅拌该混合物，直到精氨酸溶解。加入5g PXD-101，将混合物在25℃下搅拌直到PXD-101溶解。用注射用水(BP)将该溶液稀释至100mL终体积。得到的溶液的pH为9.2-9.4并且摩尔渗透压浓度约为430mOSmol/kg。
除菌和填装 将溶液通过适当的0.2μm除菌(例如PVDF)膜。将滤过的溶液置于管形瓶或安瓿中，并通过加热或用适当的塞或帽密封。
溶液的贮存 将溶液在环境温度贮存，或更优选冷藏贮存(例如2-8℃)，以减少HDAC抑制剂的降解。
实施例2 PXD-101的静脉内给药 背景 PXD101为具有氨磺酰-羟酰胺结构的低分子量组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。HDAC抑制剂调节对肿瘤生长和存活而言重要的基团转录活性。PXD101在体外具有有效的对抗由多种癌症类型的细胞系的抗增殖活性，并在动物肿瘤模型中证明有抗肿瘤活性。PXD101减少人异种移植的肿瘤体积。另外，在体外或体内，PXD101与许多已建立的抗癌疗法组合，产生协同作用或增加抗肿瘤活性。
目的 为了确定PXD 101(含有L-精氨酸的溶液中的)的安全性、剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受量(MT)，上述PXD 101是在晚期癌症患者中每3周在第1至第5天以30分钟通过静脉内输注给药的；为了确定以不同剂量水平静脉内给药后的PXD 101的血浆药物代谢动力学参数；并且为了研究以不同剂量水平静脉内给药后的PXD 101在血单核细胞中的药效作用。
患者 用标准治疗难治的晚期癌症患者或对其没有标准治疗方法的患者，年龄≥8岁，ECOG评分≤2。将该研究中患者的相关特征总结在下表中。
给药方案 每3周在第1至第5天将PXD-101以30分钟静脉内输注给药至晚期癌症患者。对3-6个患者的连续剂量队列(cohorts)进行测试(150、300、600、900和1200mg/m2)，随后对静脉内和口服实验在1000mg/m2下进行扩展队列的测试。将治疗剂量和周期总结在下表中。
结果 在30分钟静脉内输注后，在第1周期的第1天和第5天对所有剂量组的患者进行血浆PK分析。将PK分析总结在下表中。
药物代谢动力学分析表明剂量与血浆水平和AUC成正比，消除半衰期为47-86分钟(参见图6、图7、图8)。重复(repated)给药没有HDAC抑制剂蓄积。
在剂量高达1000mg/m2时，PXD-101通常可以较好地被耐受。与HDAC抑制剂相关的主要的副作用为疲劳、恶心、呕吐(与输注相关的)和静脉炎。恶心和呕吐通常需要用镇吐药治疗。其它副作用包括头痛、腹泻、便秘和呼吸困难。在实验室试验中没有检测到特殊异常情况。特别是，没有发现血液学毒性。在600mg/m2时，至少一个患者出现3级疲劳。在1200mg/m2时，出现自发的可逆的心房颤动。3级腹泻和昏睡使1200mg/m2剂量的治疗周期不能完成。
药效分析 在治疗前、输注后立即以及静脉给予PXD-101后2-24小时期间采集外周血单核细胞，以评定PXD-101对正常宿主细胞中组蛋白乙酰化程度的影响。分离组蛋白，并用抗乙酰化组蛋白(H4和/或H3)抗体探查、随后用HRP-二级抗体探查。初步分析证明，外周血单核细胞中乙酰化的组蛋白蓄积增加，在静脉给予PXD-101后高达24小时仍可检测到上述增加。参见图9和图10。观察到剂量与H4乙酰化成正比，在较高剂量有更加持久的作用。
在每一周期的第1、2和8天对与细胞周期停滞和细胞凋亡有关的蛋白质(例如，p19SKP1、p21CIP1WAF1、Apaf-1和纽蛋白)的表达进行测定。图11为显示来自淋巴细胞的上述蛋白质表达的蛋白质印迹，所述淋巴细胞制自900mg/m2PXD-101治疗的第2和第4周期期间的患者。
实施例3 PXD-101口服给药 数个患者接受口服制剂形式的PXD-101(例如明胶胶囊中的PXD-101)。口服给药的初始数据显示耐受性良好。口服制剂的生物利用度大约为33％。图12为口服和静脉给药PXD-101后的血浆水平比较图。当口服给药时，血浆水平仍保持较高。
虽然前面已对本发明的原理、优选实施方案和实施方式进行描述。然而，不应当将本发明理解为限于所讨论的特定实施方案。相反，应当将上述实施方案认为是举例说明性的而不是限制性的，应当理解，本领域技术人员可以对这些实施方案中进行变通，而不偏离文中所定义的本发明的范围。
权利要求
1.药物组合物，该药物组合物包含
(a)HDAC抑制剂；和
(b)一种或多种选自环糊精、精氨酸和葡甲胺的成分；
其中所述的HDAC抑制剂选自下式化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药
其中
A为取状或未取代的C6-20芳基或C5-20杂芳基；
Q1为共价键，或者为取代或未取代的C1-7亚烷基、C2-7亚烯基；
J为-NRN-S(＝O)2-或者-S(＝O)2-NRN；
RN为-H，或者为取代或未取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C6-20芳基、C5-20杂芳基、C6-20芳基C1-7烷基或C5-20杂芳基-C1-7烷基；
Q2为取状或未取代的C6-20亚芳基、C5-20亚杂芳基、C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C6-20亚芳基-C2-7亚烯基、C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基、C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基-C1-7亚烷基、C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基-C1-7亚烷基、C1-7亚烷基-C6-20亚芳基-C2-7亚烯基、C1-7亚烷基-C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基、C2-7亚烯基-C6-20亚芳基-C2-7亚烯基或C2-7亚烯基-C5-20亚杂芳基-C2-7亚烯基，
并且是未取代或取代的。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中HDAC抑制剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药
。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中HDAC抑制剂为以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药
4.根据权利要求1的药物组合物，其中HDAC抑制剂为
5.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)环糊精。
6.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)精氨酸。
7.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)葡甲胺。
8.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)环糊精和精氨酸。
9.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)环糊精和葡甲胺。
10.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)精氨酸和葡甲胺。
11.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含
(a)所述HDAC抑制剂；和
(b)环糊精、精氨酸和葡甲胺。
12.根据权利要求1-11中任何一项的药物组合物，其中所述的环糊精，如果存在的话，选自
α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(C1-4烷基)-α-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-γ-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-γ-环糊精、)(羧基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-β－环糊精、(羟基-C1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖醚、β-环糊精的糖醚、γ-环糊精的糖醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚和γ-环糊精的磺丁基醚。
13.根据权利要求1-12中任何一项的药物组合物，其中所述环糊精，如果存在的话，为羟丙基-β-环糊精。
14.根据权利要求1-13中任何一项的药物组合物，其中所述精氨酸，如果存在的话，为游离精氨酸或精氨酸的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-13中任何一项的药物组合物，其中所述精氨酸，如果存在的话，为游离的L-精氨酸或L-精氨酸的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1-15中任何一项的药物组合物，其中所述葡甲胺，如果存在的话，为游离葡甲胺或葡甲胺的药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1-16中任何一项的药物组合物，其中，如果环糊精存在的话，环糊精与所述HDAC抑制剂的摩尔比至少为0.5。
18.根据权利要求1-16中任何一项的药物组合物，其中，如果环糊精存在的话，环糊精与所述HDAC抑制剂的摩尔比为0.5-5。
19.根据权利要求1-18中任何一项的药物组合物，其中，如果精氨酸存在的话，精氨酸与所述HDAC抑制剂的摩尔比至少为0.5。
20.根据权利要求1-18中任何一项的药物组合物，其中，如果精氨酸存在的话，精氨酸与所述HDAC抑制剂的摩尔比为0.5-5。
21.根据权利要求1-20中任何一项的药物组合物，其中，如果葡甲胺存在的话，葡甲胺与所述HDAC抑制剂的摩尔比至少为0.5。
22.根据权利要求1-20中任何一项的药物组合物，其中，如果葡甲胺存在的话，葡甲胺与所述HDAC抑制剂的摩尔比为0.5-5。
23.根据权利要求1-22中任何一项的药物组合物，该药物组合物另外包含一种或多种另外的药学上可接受的成分。
24.根据权利要求1-23中任何一项的药物组合物，该药物组合物为无菌且无热原的。
25.根据权利要求1-24中任何一项的药物组合物，该药物组合物为液体。
26.根据权利要求1-24中任何一项的药物组合物，该药物组合物为含水液体。
27.根据权利要求1-26中任何一项的药物组合物，该药物组合物另外包含注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射/输注用盐水、注射/输注用葡萄糖、林格氏溶液或含有乳酸盐的林格氏溶液。
28.根据权利要求1-26中任何一项的药物组合物，该药物组合物另外包含盐水溶液或葡萄糖水溶液。
29.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为0.1-1000mg/mL的所述HDAC抑制剂。
30.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为100-1000mg/mL的所述HDAC抑制剂。
31.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为0.3-3000mM的所述HDAC抑制剂。
32.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为100-1000mM的所述HDAC抑制剂。
33.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为0.01-300mg/mL的所述HDAC抑制剂。
34.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为1.0-5mg/mL的所述HDAC抑制剂。
35.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为0.01-100mM的所述HDAC抑制剂。
36.根据权利要求25-28中任何一项的药物组合物，该药物组合物包含浓度为0.1-5mM的所述HDAC抑制剂。
37.根据权利要求1-36中任何一项的药物组合物，其中所述组合物适于胃肠外给药至患者。
38.根据权利要求1-36中任何一项的药物组合物，其中所述组合物适于通过注射给药至患者。
39.根据权利要求1-36中任何一项的药物组合物，其中所述组合物适于通过输注给药至患者。
40.根据权利要求1-24中任何一项的药物组合物，该药物组合物为固体。
41.根据权利要求1-24中任何一项的药物组合物，该药物组合物以散剂、颗粒剂、片剂或冻干粉形式存在。
42.静脉(IV)输注袋，该静脉输注袋包含根据权利要求25-29中任何一项的药物组合物。
43.管形瓶或安瓿，该管形瓶或安瓿包含根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物。
44.药盒，该药盒包含
(a)根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物，优选提供在适当的容器中和/或带有适当的包装；和
(b)使用说明书，例如，关于如何将组合物给药的书面说明书。
45.药盒，该药盒包含
(a)根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物，优选提供在适当的容器中和/或带有适当的包装；和
(b)使用说明书，例如，关于如何由组合物制备适当的药物制剂，并任选随后如何将制剂给药的书面说明书。
46.根据权利要求1-41中的任何一项的药物组合物，该药物组合物在治疗人类或动物身体的方法中使用。
47.如权利要求1-24中的任何一项所定义的(a)HDAC抑制剂和(b)一种或多种的环糊精、精氨酸或葡甲胺在制备治疗HDAC介导的病症的药物中的用途。
48.如权利要求1-24中的任何一项定义的(a)HDAC抑制剂和(b)一种或多种的环糊精、精氨酸或葡甲胺在制备治疗增殖性病症的药物中的用途。
49.如权利要求1-24中的任何一项所定义的(a)HDAC抑制剂和(b)一种或多种的环糊精、精氨酸或葡甲胺在制备治疗癌症的药物中的用途。
50.根据权利要求1-41中的任何一项的组合物在制备治疗HDAC介导的病症的药物中的用途。
51.根据权利要求1-41中的任何一项的组合物在制备治疗增殖性病症的药物中的用途。
52.根据权利要求1-41中的任何一项的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
53.在体内或体外(a)调节细胞增殖(例如抑制)；(b)抑制细胞周期进行；(c)促进细胞凋亡；或者(d)上述一种或多种情况的组合的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物接触。
54.治疗HDAC介导的病症的方法，该方法包括将根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物给药至需要治疗的患者。
55.治疗增殖性病症的方法，该方法包括将根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物给药至需要治疗的患者。
56.治疗癌症的方法，该方法包括将根据权利要求1-41中任何一项的药物组合物给药至需要治疗的患者。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含某些氨基甲酸化合物(例如抑制HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)活性的)(例如PXD-101、N-羟基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺))以及一种或多种选自环糊精、精氨酸和葡甲胺的另外的成分。本发明还涉及上述组合物的用途，例如在抑制HDAC中以及在治疗HDAC介导的病症、癌症、增殖性病症、银屑病等疾病中的用途。
文档编号A61K31/18GK101189003SQ200680019966
公开日2008年5月28日 申请日期2006年5月11日 优先权日2005年5月13日
发明者R·J·巴斯廷, N·J·休斯 申请人:托波塔吉特英国有限公司