HMG-CoA还原酶抑制剂和mTOR抑制剂的组合的制作方法

专利名称：：HMG-CoA还原酶抑制剂和mTOR抑制剂的组合的制作方法HMG-CoA还原酶抑制剂和mTOR抑制剂的组合本发明涉及诸如组合的制剂或药物组合物的组合，分别包含HMG-Co-A还原酶抑制剂(亦称作p-羟基-p-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)或其可药用的盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，任选地在可药用载体存在下同时、单独或相继使用，特别是在与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样硬化的预防、iO艮的延迟或治疗及与mTOR抑制剂相关的病症或疾病的预防、t艮的延迟或治疗，这样的组合在制备用于这些病症的预防、t艮的延迟或治疗的药物制剂中的用途；与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病的预防、进展的延迟或治疗的方法诸如高胆固醇血症、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样硬化和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼齊(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制。本发明涉及包含HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，任选有可药用载体的存在的药物组合或组合物，及其在治疗与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、像高胆固醇血症的动脉粥样硬化，和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肺瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑《良瘙(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制中的用途。本发明还涉及在组合中包含选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称作伊伐他汀)、普伐他汀、罗苏伐他汀、和辛伐他汀的HMG-Co-A还原酶抑制剂，或者在每种情况下是其可药用的盐(优选地是，氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀或其可药用的盐)，和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物及任选可药用载体的药物组合或组合物，同时、依次或分开4吏用。在优选的实施方案中，本发明涉及在组合中包含氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物任选可药用载体同时、依次或分开使用的药物组合或组合物。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在组合中包含氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(亦称作CCI779)、40-表画(四唑基)画雷帕霉素(亦称作ABT578)、40國O-(2-羟基乙基)陽雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素及16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氬-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物和任选可药用载体同时、依次或分开使用的药物组合或组合物。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在组合中包含氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和任选可药用载体的同时、依次或分开4吏用的药物组合或組合物。一方面本发明涉及用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、与动脉粥样石更化相关的病症或疾病的根据本发明的药物组合或组合物，在组合中包含HMG-Co-A还原酶抑制剂、特别是匹伐他汀或氟伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氬-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(亦称作CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称作ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物和任选可药用载体的同时、依次或分开4吏用的药物组合或组合物。一方面本发明涉及用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、与动脉粥样硬化相关的病症或疾病的根据本发明的药物组合或组合物，在组合中包含氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和任选可药用载体的同时、依次或分开使用的药物组合或组合物。在优选的方面，本发明涉及用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、与动脉粥样硬化相关的病症或疾病的根据本发明的药物组合或组合物，在组合中包含氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和任选可药用载体的同时、依次或分开使用的药物组合或组合物。在另一方面，本发明涉及用于治疗或预防与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肺瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼掩(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的根据本发明的药物组合或组合物，在组合中包含(i)氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀或其可药用的盐和(ii)mTOR抑制剂例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-曱基丙酸酯-雷帕霉素(亦称作CCIT79)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称作ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物并任选可药用载体的同时、依次或分开使用的药物组合或组合物。在优选的方面本发明涉及用于治疗或预防与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼齊(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的根据本发明的药物组合或组合物，在组合中包含(i)氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和(ii)mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素及任选可药用载体的同时、依次或分开j吏用的药物组合或组合物。在这些组合物中，组分(i)和(ii)可被得到并被一起、一种在另一种之后或分别地在一个组合的单位剂型中或两个单独的单位剂型中施用。单位剂型亦可是固定的组合。在另一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的药物组合用于制备治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症、混合性血脂障碍、心血管事件的二级预防、动脉粥样硬化和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的药物组合物用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防和与动乐K粥样石更化相关的病症或疾病的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的药物组合物用于治疗或预防与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病等)、孝喘、多药抗药性、增殖性障碍(肺瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的用途。本发明提供了在单个包装中包含各自分开的容器的药物組合或组合物的药盒，在一个容器中包含HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是匹伐他汀或氟伐他汀或其可药用的盐的药物组合物，且在第二个容器中包含mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(亦称作CCF779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称作ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素及16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物的药物组合物。本发明提供了在单个包装中包含各自分开的容器的药物组合或组合物的药盒，在一个容器中包含含有氟伐他汀或匹伐他汀的药物组合物，且在第二个容器中包含mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。形式是特别优选的。本发明涉及包含HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀或匹伐他汀连同用于与mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(亦称作CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称作ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物合并使用的用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样^_化相关的病症或疾病和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体胂瘤、特别是涉及这些肺瘤生长的实体肺瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼掩(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的指导说明的包装。在优选的实施方案中，根据本发明的包装包含氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素的组合。在另一个实施方案中本发明涉及预防或治疗与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样硬化相关的病症或疾病的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的任意优选的根据本发明的药物组合物并任选可药用载体。在另一个实施方案中本发明涉及预防或治疗与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼齊(SLE)、I型糖尿病等)、哞喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮瘅)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的任意优选的才艮据本发明的药物组合物并任选可药用载体。在优选的实施方案中本发明涉及预防或治疗与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、与动脉粥样硬化相关的病症或疾病的方法，包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素并任选可药用的载体。在优选的实施方案中，本发明涉及预防或治疗与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肺瘤生长的实体肺瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑豸良齊(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮瘅)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素并任选可药用的栽体。HMG-Co-A还原酶抑制剂(亦称作p-羟基-(J-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)被理解为那些可用于降低血中的脂质包括胆固醇的水平的活性成分。这类HMG-Co-A还原酶抑制剂包括有不同结构特点的化合物。例如，可提及选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称作^"伐他汀)、普伐他汀、罗苏伐他汀、和辛伐他汀，或在每种情况下，其可药用盐。优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已上市的药物，最优选的是氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀或其可药用盐。制备HMG-Co-A还原酶抑制剂的方法是本领域技术人员熟知的且这些成分包括可商购获得的那些。HMG-CoA还原酶抑制剂可以其游离酸形式、其酯形式、或其可药用盐的形式使用。这些可药用盐包括例如，钠盐、钓盐、和酯盐。HMG-CoA还原酶抑制剂可以以消旋混合物、或更强活性的适当的立体异构体的形式进行使用。HMG-CoA还原酶抑制剂在人体中可以以抑制胆固醇的生物合成的有效量存在。在一个实施方案中，药物组合物包含基于组合物总重量的约5至约50的重量百分数的HMG-CoA还原酶抑制剂。更优选地，组合物包含基于组合物总重量的约20至约40的重量百分数的HMG-CoA还原酶抑制剂。mTOR抑制剂是靶向于细胞内mTOR("雷帕霉素的哺乳动物靶向")的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)相关的激酶的家族成员。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物通过与其细胞内受体FKBP12(FK506-结合蛋白12)形成的复合物来抑制mTOR途径。雷帕霉素是一种已知的由吸水链霉菌属(Streptomyceshygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素。雷帕霉素衍生物表示具有mTOR抑制特性的取代的雷帕霉素，例如在位置40和/或16和/或32取代的雷帕霉素，例如式I化合物其中Rj为CH3或C3—6炔基，R2为H、-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-曱基-丙酰基或四唑基，并且乂为=0、(H,H)或(H,OH)，条件是当X为-0且R!为CH3时，则R2不为H，或者当R2为-CH2-CH2-OH时，则为其前药，例如其生理上可水解的醚。代表性的式I雷帕霉素衍生物例如有32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(还称为0:1779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(还称为ABT578)。优选的化合物例如为WO94/09010中的实施例8所公开的40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素(下文称为化合物A)，或者如WO96/41807中公开的32-去氧代雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物还可以包括例如WO98/02441和WO01/14387中公开的所谓的rapalog，例如AP23573、AP23464、AP23675或AP23841。雷帕霉素衍生物的其它实例为以名称TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9所公开的那些。已令人惊异地发现根据本发明的药物组合或组合物可用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样^f更化相关的病症或疾病和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体胂瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病等)、哞喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制。已令人惊异地发现，HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合比单独施用氟伐他汀或匹伐他汀或mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物取得更大的治疗效果(增强作用)。优选地下面的试验部分进行了l)包含匹伐他汀或其可药用的盐和40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素的组合，2)匹伐他汀单独，和3)40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素单独的研究。优选地下面的试验部分进行了1)包含氟伐他汀或其可药用的盐和40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素的组合，2)氟伐他汀单独，和3)40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素单独的研究。例如，代表性研究是用氟伐他汀和依维莫司的组合进行的，例如使用以下方法学。我们已经评价了依维莫司(40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素)单独或与氟伐他汀或匹伐他汀组合的抗动脉粥样化血栓形成作用，最终目标注重于与不同作用机制的药物的所述组合的潜在的相加或协同作用的好处。家兔颈动脉损伤动脉粥样血栓形成的试验才莫型为了研究动脉粥样血栓形成的潜在的药理调节作用，基本上使用与在动脉粥样硬化及其血栓并发症期间发生的许多事件相似的试验模型。我们已经建立了基于通过手术插入软的中空硅酮套环("套环模型")的家兔颈动脉的血管周围操作的动脉粥样化形成的体内模型。该方法在两周内诱导以在完整内皮存在下发生的SMC的迁移和增生为特征的可重现的增生性内膜损伤。特别地，我们能够检测白细胞(T-淋巴细胞、PMN、单核细胞)粘附和渗入以及粘附分子诸如ICAM-1和VCAM-1的表达。在此模型中，通过透射电镜，最近我们已经观察到了从前未知的中皮层内多形核白细胞和SMC之间的相互作用，指的是伸入运动，与吞喧作用不同的细胞吞入其他细胞的活动现象。前文描述的损伤可独立于脂质升高而获得；但是，高胆固醇血症对发生在该模型中的致动脉粥样化过程有一般性的有害影响，导致以丰富的ECM、脂质沉积作用、和载胆固醇单核细胞/巨噬细胞为特征的更严重的和复杂的内膜增厚。在最近十年间，我们能够显示数类药物(例如，他汀类、钙拮抗剂、载脂蛋白AI-Milano)抑制套环放置在健康和高胆固醇血症动物后发生的斑块形成的能力，以及试验化合物的作用机制。特别是，我们证实了氟伐他汀或匹伐他汀能够干扰通过基本作用(即HMG-CoA还原酶的抑制作用)干扰斑块的形成。我们已经证实了在高胆固醇血症家兔血管周围操作后(manuscriptinpreparation)颈动脉壁处TF(组织因子)和MMP(基质金属蛋白酶)表达的上调作用和升高的胆固醇酯化速率。高TF表达赋予颈动脉血栓形成前表现型，但是，氟伐他汀或匹伐他汀显示出减弱动脉粥样硬化损伤的炎症和促血栓形成的性质。他汀类和动脉粥样硬化临床试验已牢固地确立了HMG-CoA还原酶抑制剂在有或无冠状动脉疾病患者中可诱导血管动脉粥样硬化的消退以及心血管相关发病率和死亡率的下降。这些对冠状动脉事件的有益作用已一般地被归功于他汀类的降胆固醇性质。但是，因为酶反应的产物甲羟戊酸盐，不仅是胆固醇的还是许多非甾体类异戊二烯化合物的前体，HMG-CoA还原酶的抑制作用可导致多效作用。的确，甲羟戊酸盐路径产生对于种种细胞功能极其重要的一系列类异戊二烯。数种通过甲羟戊酸盐衍化的类异戊二烯基团共价连接修饰的翻译后的蛋白质，不论是法呢基或忙牛儿基忙牛儿基-焦磷酸酯已被鉴定。这些蛋白质必须被异戊烯化作为膜结合的前提条件，这是其功能所需的。该家族成员涉及包括细胞信号传导、细胞分化和增殖、髓鞘形成、细胞骨架动力学和内吞/外吞转运的许多细胞过程。许多试验数据表明他汀类通过HMG-CoA还原酶的抑制作用独立于其降低胆固醇性质，可影响涉及动脉粥样硬化损伤形成的数个过程。他汀类对临床事件的有益作用可涉及修饰内皮功能、炎症响应、循环脂蛋白的氧化修饰作用、泡沫细胞形成、平滑肌细胞激活、血管发生、斑块稳定性和血栓形成的非脂质相关机制。他汀类的多效特性可能通过甲羟路径的调节作用得到解释，因为曱羟戊酸盐的饥饿作用(作为HMG-CoA还原酶被他汀类抑制作用的结果)对细胞功能有可延伸至降低胆固醇合成以外的后果。已获得的数据证实了HMG-CoA还原酶抑制剂超出了其降低脂质的性质，对动脉壁施加直接的抗动脉粥样硬化作用可显著地预防心血管病。^瘦押辦浙和动^:游样硬^雷帕霉素(西罗莫司)，大环内酯类mTOR(雷帕霉素的哺乳动物革巴)免疫抑制剂，通过在后期Gl期细胞周期的停止，抑制造血细胞和非造血细胞的生长因子依赖的增殖作用。西罗莫司已显示抑制血管SMC(平滑肌细胞)的体外增殖作用和迁移并影响球嚢损伤大鼠颈动脉和猪冠状动脉的新内膜生长。更近的时间，西罗莫司包衣的支架显示在28天抑制猪冠状动脉中支架内新内膜的生长，并且已报道在人体西罗莫司洗脱支架令人印象深刻的初始结果(在210天0%再狭窄率)。与西罗莫司同族的口服活性免疫抑制剂和抗增殖化合物，依维莫司[40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素]，已显示在预防肾脏和心脏移植排异作用中有前景的作用。依维莫司显示对生长因子诱导的淋巴细胞以及其他间质来源的造血细胞和非造血细胞的增殖作用的强效的抑制作用。与西罗莫司相似，依维莫司的生物活性依赖于与亲免素——FK506结合蛋白12(FKBP12)的结合。依维莫司-FKBP12复合物与mTOR，对细胞周期从G1至S期的i^艮必需的酪氨酸激酶的相互作用，之后鉴定为FRAP激酶。在数种试验动物移植模型中，依维莫司延长了同种异体移植物的存活时间，较新数据提示其可能有益于预防与慢性同种异体移植物功能障碍相关联的血管病变。在心脏移植中使用依维莫司的经验已提供了潜在重要的洞察在血管SMC和成纤维细胞上的抗增殖作用的结果，其中在接受依维莫司的患者中，通过血管内冠状动脉超声检查鉴定内膜扩张得到了降低。这种作用呈现了潜在相关的另外的治疗靼。在家兔模型中，以与用于免疫抑制的剂量相似的剂量口服依维莫司预防支架相关的新内膜扩张。可能对移植最有前景的是使用依维莫司用于首次心脏移植的接受者中获得的结果，其中观察到了同种异体移植物冠状动脉粥样硬化发生率的显著降低。斜研《4吏用四组动物(每组10只动物)无治疗组(对照组)依维莫司(设定剂量在0.75-1.5mg/kg/d的范围)氟伐他汀或匹伐他汀(设定剂量5mg/kg/d)依维莫司(i殳定剂量在0.75-1.5mg/kg/d的范围)+氟伐他汀或匹伐他汀(设定剂量5mg/kg/d)。对这些动物我们测定血浆脂质特性(总胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯)；颈动脉中的脂质积聚；涉及损伤形成的细胞过程，即SMC积聚和白细胞(特别是单核细胞/巨噔细胞、PMN、T-、淋巴细胞)浸润；粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、和al整合蛋白)在内皮细胞和SMC上的表达；对损伤并发症和斑块稳定性关键的巨噬细胞功能，即MMP表达和活性；组织因子在动^^员伤中的表达；胶原蛋白的沉积作用和重建；体外研究为了对依维莫司单独或与氟伐他汀或匹伐他汀合并使用的抗动脉粥样血栓形成作用的分子机制获得更进一步的了解，使用培养的家兔和大鼠血管动脉SMC和小鼠腹膜巨噬细胞。另外，使用代表脂蛋白代谢的外周和中央模型的人体皮肤成纤维细胞(HSF)和人体肝脏细胞系Hep-G2，最终目标是评价依维莫司对脂蛋白代谢的作用。特别地，我们将评价试验药物对以下的作用SMC增殖作用。该体外研究允许我们评价依维莫司+/-氟伐他汀或匹伐他汀的组合的潜在的加和或协同作用。将进行等效线图解分析以论述前面所述的该问题52细胞脂蛋白代谢。该体外方法对研究依维莫司的高脂血症作用的可能机制非常有用。更具体地，我们探索了依维莫司对在HSF和H印-G2中的脂蛋白分解作用和胆固醇的代谢的作用细胞胆固醇的内环境稳定。我们研究了胆固醇合成、酯化作用和外流以对依维莫司单独使用或与氟伐他汀或匹伐他汀合并使用对在血管细胞中脂质代谢、内环境稳定和沉积作用的影响的清晰图画MMP表达和活性。本研究对解释依维莫司单独使用或与氟伐他汀或匹伐他汀合并使用的一些潜在的抗动脉粥样硬化作用提供了大量资料。材料与方法试验设#-在高胆固醇血症家兔中套环放置14天后评价试验药物对套环诱导颈动脉损伤的作用。家兔在血管周围操作的当天开始通过口服管饲(依维莫司)或与饲料混合(氟伐他汀或匹伐他汀)接受药物。高胆固醇血症通过在套环插入前4周开始施用富含胆固醇的伺料(1%胆固醇)。J^Mt^资^餘-在基线、手术、处死时，禁食过#从耳中央动脉抽:^样进行脂质分析。酶法测定总胆固醇、HDL-胆固醇、和甘油三酯水平。使用梯形法通过脂质浓度-时间曲线下面积(AUC)计算脂质的总体变化。JC4r话#「乙教裙錄胆萄辱乙應橫移凝活'钩和<胆库寧舍量-ACAT活性基本上通过Helgerud法测定。颈动脉环在含复合有牛血清的["C]-油酰基辅酶A(0.5^Ci/样)的TRIS/蔗糖緩冲液中，在0.1MpH7.4的磷酸钾緩冲液中匀化。37X:孵育2h后，通过加入5ml氯仿/甲醇(2:lv/v)停止反应，提取脂质。离心后，氯仿层在N;j流下干燥，为了测定主动脉弓中胆固醇含量，遵循相同的方法，只是省去在反应混合物中加入["C]-油酰基辅酶A。提取的脂质通过薄层色镨(".(;.)分离(异辛烷/二乙醚/乙酸，75:25:2，v/v/v)。通过液闪计数(Insta-Fluor，Packard,Groningen，荷兰)测定斑块中胆固醇放射或性，同时斑块中的胆固醇含量通过酶法测定。我们检验了该法在1.5和50飔之间胆固醇的线性(一=0.99)。每次测定中，加入pH]-胆固醇作为内标，回收率大于卯％。豕#脉源谅-雄性新西兰白兔(2，7-3，0kg)通过肌肉注射甲苯瘗唤(5mg/kg)和氯胺酮(35mg/kg)麻醉。动物仰卧放置并在颈部中线进行切口手术暴露两颈动脉。非封闭地、生物惰性、软的、中空硅橡胶套环(SILICOLLAR⑧，MediGeneOy,芬兰库奥皮奥)放置在两根颈动脉周围。套环25mm长并在相隔20mm的两点接触动脉圆周。在每只动物中，对照组的颈动脉通过在动脉周围放置套环但仅在缝合伤口前去除套环进行假手术。在研究结束时，动物通过施用致死i.v剂量的乌拉坦(IOml，25。/。水溶液)处死，并从颈动脉收集样本，对不同的分析方法按照适当方法处理样本。遂欢夢-在刚刚处死后颈动脉切片易于解剖和切除。动脉被冷冻或石蜡包埋，并横向切以便获得5口m系列切片。组织用苏木素-伊红染色以通过形态测定分析鉴定和定量血管结构。以下参数用计算机辅助图像分析(OPTIMAS6.2，MediaCybernetics,SilverSpring,MD，美国)进行测定腔体面积(L),被内部弹性层围绕的面积(IEL)，和被外部弹性层围绕的面积(EEL)。然后计算以下参数(3)内膜面积=1=IEL-L;(b)中层面积-M-EEL-IEL;和(c)内膜与中层的比值=I/M。另外的切片用picrosirius红染料染色以标记胶原蛋白。损伤内的picrosiriuu红正性区域用计算机辅助颜色图像分析进行测定。祐餘为^f(TC43f-、/C4Af-J和a/整合蛋勿在力发细應和SMCJ:^这的瘦逸欢夢检浙-在内膜颈动脉损伤中细胞粘附分子的识别使用ICAM-1、VCAM-1(R&D系统)、和al整合蛋白(Chemicon)的抗体进行。按照标准方法颈动乐M黄切片用特异性初级抗体孵育，然后用生物素化种特异小生第二抗体(VectorLaboratoriesInc.，Burlingame,美国力口州)赙育。用亲和素-生物素-过氧化物酶试剂盒(VectastainABCElite,VectorLaboratoriesInc.)再用3，3-二^J^联苯(Sigma)进行标记。阴性对照省略了初级抗体的阴性对照，且切片将用正常马血清孵育。损伤内部的VCAM-1、ICAM-1和al整合蛋白阳性区域使用计算机辅助颜色图像分析进行测定。^谅^部卓y,细應餘i时^逸叙敏和T淋￡细應积果举^的定量#浙-使用所有白细胞的标记物抗体(anti-CD18、Serotec)、聚多形核细胞(PMN)(多核中性粒细胞)(MCA805，Serotec)、单核细胞/巨噬细胞(RAM11、DAKO)和T淋巴细胞(抗-CD5，Serotec)按照以下标准方法进行浸润内膜颈动脉损伤的白细胞亚类的识别組织切片将用特异性初级抗体孵育，然后用生物素化种特异性第二抗体(VectorLaboratoriesInc.)孵育。用亲和素-生物素-过氧化物酶试剂盒(VectastainABCElite,VectorLaboratoriesInc.)再用3，3-二氨基联苯(Sigma)进行标记。阴性对照省略了初级抗体的阴性对照，且切片将用正常马血清孵育。分别识别为CD18-、MCA805-、RAMll-和CD5-阳性区域的损伤内部的总白细胞、PMN、单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞区域，使用计算机辅助颜色图像分析进行测定。种！瘦邀织^#检刺承组织^于蛋^^^的定##浙-为了组织因子的免疫组织化学检测，预消化的组织切片用特异性小鼠抗家兔组织因子抗体(AP-1)孵育，然后与生物素化马抗小鼠IgG第二抗体(VectorLaboratoriesInc.)孵育。用亲和素-生物素-过氧化物酶试剂盒(VectastainABCElite,VectorLaboratoriesInc.)再用3，3画二^J^联苯(Sigma)按照标准ABC法(Vector)进行标记。阴性对照省略了初级抗体，且切片将用正常马血清孵育。組织因子免疫阳性内膜区域的程度用计算机辅助颜色图像分析进4亍测定。#7^尸^这和话^的为、浙-不同MMP的分布通过免疫组织化学进行评价。切片用初级单克隆抗体(Amersham-Pharmacia-Biotech,英国)孵育然后用生物素化种特异性第二抗体(VectorLaboratoriesInc.)孵育。标记将用FITC-偶联extrAvidin进行。用抗-MMP抗体和细胞特异性抗体(用于SMC的抗-gc肌动蛋白、用于内皮细胞的抗-CD31和用于白细胞的抗-CD18)进行系列切片的免疫染色以识别负责不同MMP的表达的占据优势的细胞类，。在家兔颈动脉的组织匀浆中的MMP活性通过明胶凝胶酶镨法测定。斜鄉勿應^庠^凝^-通过用磷酸盐緩冲液(PBS)腹腔灌洗从给予3ml腹膜内注射4%硫胶质水溶液的小鼠收集小鼠皿巨噬细胞(MPM)。将MPM沉淀，用无血清的Dulbecco改进的Eagle(DME)培养液洗涤两次，并以3x106细胞/35mm皿的密度铺板，并允许在含10。/。胎牛血清(FBS)的DME培养液中吸附到培养脏中2h。然后板子用DME培养液洗涤三次以去除未吸附的细胞，并在含10。/。FBS的DME培养液中孵育直至试验当天。人体皮肤成纤维细胞(HSF)是从血脂正常的临床健康个体中获得的皮肤活组织检查的分离块生长起来的。成纤维细胞以受体介导的LDL结合、细胞内4聂作用和降解为特征。细胞以单层方式生长，并保持在75ci^塑料瓶中、37"C、在95%空气、5%<:02增湿的气氛中、在补充了10。/。FCS、非必需M酸溶液(1。/。，v:v)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100ug/ml)、三(羟甲基)甲基甘氨酸緩冲溶液(20mM，pH7.4)、NaHC03(24mM)的F-ll培养液中。对于所有试验，来自培养瓶的细胞用0.05。/。胰蛋白酶-0.02。/。EDTA在融合(5至15传代)解离、接种至35mm塑料培#^(仅在达到细胞覆盖之前使用1-1,5x105细胞用于结合摄取和降解试验,通常在铺板后的6天，每2-3天更换培养液。为了胆固醇和脂肪酸合成的测定，细胞接种在35mm塑料培养脏中(7.5xl05细胞)，并用补充10%FCS的MEM孵育。24h后培养液换成含有10%LPDS的培养液，且培养物孵育24h。在此时(时间0)培养液换成含有已知浓度的试验化合物存在和不存在的10%LPDS的培养液，孵育在37'C下再持续72h。通过测定加入的["C醋酸酯^到细胞固醇的量估计胆固醇的合成29。人体肝细胞系H印-G2代表脂蛋白代谢的中央模型，从美国菌种保藏中心获得，以单层方式生长，并照对HSF的描述，培养液加入O.llg/1丙酮酸钠培养。对于所有试验，细胞接种在35mm亚中(3-5x105细胞)在2ml含10%FCS的培养液中，并在铺板后6天使用。SMC从雄性SpragueDawley大鼠的主动脉或雄性新西兰白兔的颈动脉内膜-中膜层分离。细胞在补充以10。/。(v/v)的胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素、20mM的三(羟甲基)甲基甘氨酸緩冲溶液和1。/。(v/v)非必需氨基酸溶液的MEM中生长。使用第4和第10传代之间的细胞。鉴定SMC的生长行为、形态学，并使用对a-肌动蛋白有特异性的单克隆抗体(Sigma，MO，美国)。勿應增崖#>^-大鼠SMC以每只培^(35mm)2x105个细胞的密度接种并用补充有10%FCS的MEM孵育。24小时后，换以含0.4%FCS的培养液以停止细胞生长，培养物孵育72h。在此时间(O时间)后培养液用作为促有丝分裂刺激物的含10%FCS及不同浓度的试验化合物的培养液替换。在零时间，仅在加入药物之前，使用3只培养赃用于细胞计数。在孵育3天后通过库尔特计数器评价细胞数量。对于培养皿的每组进行细胞周期素D和PCNA的免疫印迹分析。在另一套试验中，细胞周期的SMC至G0/G1间期的同步化伴随着在含0.4%FCS的培养液中孵育对数增长的培养物(2xi05个细胞/板)96-120h。休眠细胞在试验药物存在的10%FCS新鲜培养液孵育20h。然后通过["H]胸苷的核加入，与细胞(liuCi/ml培养液)孵育2小时估计DNA的合成。用水溶胶液闪混合液(Packard，Groningen，NL)测定放射活性。家兔SMC以每只培^^(35mm)2x105个细胞的密度接种，并用补充有10%FCS的MEM孵育。18个小时后培养液换以含0.4。/。FCS的培养液以停止细胞生长，培养物孵育48h。在此时间(O时间)后换以含10%FCS和不同浓度化合物的培养液。在零时间，即将加入药物之前，使用一些皿用于细胞计数。在孵育1-7天后通过细胞计数评价细胞生长。在单层胰酶消化后用库尔特计数器测定细胞数量。如所描述绘出等效应曲线。冷却表达细胞周期素D和PCNA的细胞单层，用冷的磷酸盐緩冲液(PBS)洗涤，刮在含蛋白酶抑制剂混合物(BoehringerMannheim)的PBS中的细胞并离心(2000rpm，10min)。然后细胞团溶解入80fAl的样品緩沖液(3%SDS，62.5nMTRIS-HCl，pH=6.85%j3-巯基乙醇，10%甘油)中。10-25|ag的蛋白在12%聚丙烯酰胺或在5-20%梯度:^对PCNA和细胞周期素D分别进行电泳。样品被电泳转移至聚偏二氟乙烯膜并用抗细胞周期素D的家兔多克隆抗体或用抗PCNA的单克隆抗体孵育。用过氧化物酶结合物标记的驴抗家兔和家兔抗小鼠免疫球蛋白检测抗体。过氧化物酶活性用ECLplus(Amersham)展现。细胞周期素D和PCNA表达的改变通过蛋白质印迹的密度扫描进行评价，并表示为对照条件(10。/。FCS)的平均百分数。MM尸^这々法'^-MMP表达使用人体MMP的特异性抗体通过细胞^f培养液的蛋白质印迹分析进行评价。MMP活性通过明胶凝胶酶镨法测定。效應凝厥^谬法-有蛋白水解活性的蛋白质在非还原条件和无沸腾下通过含10%SDS和明胶(lmg/ml)的7.5%聚丙烯酰胺凝胶电泳进行鉴定。然后在37"C下用含NaCl150mM,CaCl2lOmM，ZnCl21口M的pH7.5的TRIS50mMoi/1中轻轻振摇孵育过夜，以激活金属蛋白酶消化底物的能力。在孵育结束时，凝胶用考马斯蓝染色。蓝色背景下的清晰区带表明蛋白水解活性的存在。f冷伊逐为Vf—每份条件培养液(每个泳道40pl)在非还原条件下在含SDS的10。/。聚丙烯酰胺凝胶上进行(Bellosta等人，1998)。蛋白印迹在硝化纤维素膜(Bio-RadLaboratories,意大利米兰)上，并使用小鼠单克隆抗体抗小鼠MMP-9(R&D)识别。^J&清;^瞎f冷^乏的j&潢一脂蛋白从临床健康的正常血脂志愿者的血浆制备。LDL(d1.019-1.063g/ml)通过连续制备超离心分离并用1251^^(匕。在制备后三天内使用放射性LDL并在与细胞一起孵育之前通过Millipore滤器(0.22]Lim孔径M吏其灭菌。丄D/:潜合凝取^攀摔一融合细胞在37X:含10%人体LPDS的培养液中预孵育48h。在用脂蛋白缺乏的培养液24h预处理用以在试验化合物存在或不存在下上调LDL受体活性后，每层将接受lml新鲜培养液。1251-标记LDL加至最终浓度为7.5將/ml，且细胞在37X:、脂蛋白缺乏的培养液中、或在4。C含10%脂蛋白缺乏血清的培养液A(补充以10mM的Hepes緩冲液)孵育4h。然后细胞再放置于冰上并用冰冻的含0.2。/。牛血清白蛋白的pH7.4磷酸盐緩冲液洗涤三次，用冰冻的磷酸盐緩冲液洗涤三次。在4'C的预追踪处理。细胞层还通过在4。C在含10。/。缺乏脂蛋白的血清的培养液A中孵育进一步洗涤。在某些试验中在暴露于肝素钠的追踪前(10mg/ml肝素钠4°C60min)去除受体结合的LDL。该培养液的一份用于分析其125I含量(可释放的肝素)。在所有预追踪处理后，细胞用磷酸緩冲液在4。C再洗涤两次。在37"C的追踪，细胞接受2ml的缺乏脂蛋白培养液。对于在4。C的追踪，细胞暴露于冰冻的含10。/。缺乏脂蛋白血清的培养液A并保持在冰上面。在2h追踪期后，去除培养液并保留用于分析(见下文)。细胞层用磷酸盐緩冲液洗涤三次，通过37。ClNNaOH的过夜孵育溶解细胞。等份的溶解层计数以测定1251-放射性相关细胞，且按照Lowry法使用等份用于细胞蛋白质的评估。培#差为、"#一0.31111100%三氯醋酸加至2ml培养液中。在冰上静置30min后，1000xg离心30min收集沉淀，团块计数用于1251-标记的三氯醋酸可沉淀物质含量测定。酸上清液lml计数用于测定总的三氯醋酸可溶解的放射性，然后用于非碘的三氯活性测定。萄寧的^S戎一通过加入到细胞固醇中的放射活性醋酸酯的测量测定胆固醇的合成。细胞单层，在与[2-"C醋酸酯(lj^Ci/ml)赙育24h后，用PBS洗涤，并用O.lMNaOH消化。等份在60。C在氢氧化钠乙醇溶液中在加入[1，2(n)^H]胆固醇作为内标(0.04jiCi/样)后进行皂化。非皂化材料用低沸点石油醚萃取并进行放射性计数。为了评价进入细胞固醇的标记的醋酸酯，从非皂化部分通过薄层色i普用石油醚(沸点，40-60。C)/二乙醚/醋酸(70:30:l)分离出这些物质。放射性用Insta-Fluor液闪混合液(Packard，意大利米兰)进行测定。脂肪酸合成一石油醚提取的7jC相加在一起，用浓HC1酸化，并用石油醚萃取三次。然后加在一起的有树目挥干，重混悬于含100照亚油酸作为载体的氯仿中，并在硅胶G上以庚烷/二乙^/醋酸组成为溶剂系统进行薄层色谱分离，并如前文所述定量用于胆固醇"C-酯的测定。数据以加入到每mg总的细胞蛋白质的"C脂肪酸的["C醋酸酯的皮摩尔数表示。應萄举凝必为、浙0C4r浮'/^):细胞按指示的方法用试验药物和AcLDL(50照/ml)孵育。在加入与牛血清白蛋白复合的l-"C]油酸(0.68inCi/样本)后在孵育最后2h期间测定胆固醇酯化，接下来测定与细胞胆固醇酯相关的放射性。在孵育结束时，细胞用PBS洗涤，脂质用己烷/异丙醇(3:2)提取。提取的脂质用TLC(异辛烷/二乙^/醋酸，75:25:2，v/v/v)分离。在斑点中的胆固醇》文射性用液闪计数测定。萄寧和廯萄攀^A—细胞在24孑L板中生长直至80%融合。通过加入30照/ml卩H]-乙酰化LDL24h，或，加入有30照/ml乙酰化LDL的3|iCi/ml[1，2-311]胆固醇至放射标记的细胞胆固醇24小时对细胞进行标记。然后细胞用有或无HDL或apoAI的含0.2%BSA的培养液孵育18h。鍵^夢一为了确保无偏差的结果，以盲的方式收集形态学数据。样本在所有数字数据获得后归其各自的治疗组。数据以均值土SD表示。组间差异在单向ANOVA评价之后进行未配对Student'st检验。统计学显著性指定在95%置信水平(尸<0.05)。已经令人惊异地发现，氟伐他汀或其可药用的盐与依维莫司(40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素)的组合在预防或治疗动脉粥样硬化方面实现更大的治疗效果(增强作用)。更一般地，亦令人惊异地发现，HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐与mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合在预防或治疗动脉粥样硬化方面可获得更大的治疗效果(增强作用)。根据本发明的组合亦令人惊异地改善了症状且改进了副作用例如肌肉毒性。更大的有效性亦可通过作用持续时间的延长得到证明。作用的持续时间可用在下个剂量前回到基线的时间或曲线下面积(AUC)监控，并且AUC表示为血压的毫米汞柱变化(mmHg变化)和效应持续时间(分钟、小时或天)的乘积。更进一步的益处是，根据本发明，可使用较低剂量的被组合使用的单个药物以降低剂量，例如所需剂量不仅常常较小，而且应用也不频繁，或可用于降低副作用的发生率。优选的是HMG-Co-A还原酶抑制剂和mTOR抑制剂的低剂量的组合。HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用的盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素的组合施用导致更大百分数的被治疗患者的显著响应，即更大响应者率的结果，而不论作为病症^^出的病源学。这与被治疗的患者的愿望和要求是一致的。可以显示氟伐他汀或匹伐他汀和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合治疗通过改进有效性以及更大的响应者率导致HMG-Co-A还原酶抑制剂相关病症或疾病诸如高胆固醇血症相关病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样^更4匕相关的病症或疾病和inTOR抑制剂相关的病症或疾病的更有效的治疗。还可显示氟伐他汀或匹伐他和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合治疗由于HMG-Co-A还原酶抑制剂治疗证实在副作用的降低方面有益处，例如，毒性的降低。因此，在本说明书中，术语"治疗"指预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病緩和性治疗，包括对具有罹患疾病的危险或被怀疑已经罹患疾病的患者以及患病的或已被确诊为患有疾病或医学病症的患者的治疗。本发明的活性剂，即HMG-Co-A抑制剂或贝特类药物优选地以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有相关的治疗有效量的各活性成分(分开的或组合的)，并任选地含有与其一起的或与其混合的适于施用的无机或有机的固体或液体的可药用载体。本发明的药物可以以同一药物组合物的形式存在，但是优选地以分开的药物组合物的形式存在。因此，活性成分可以在相同时间(例如同时)或在不同时间(例如相继)净皮施用以及在不同的时间段被施用，所述的不同的时间段可以是相互分开的或重叠的。单位剂量形式也可以是固定组合。优选地，药物组合物适于口服或胃肠外(特别是口服)施用。静脉内和口服施用、首要的是口服施用被认为特别重要。本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备并且是适于肠内如口服、直肠、气雾吸入或鼻腔施用以及胃肠外如静脉内或皮下施用的那些，或者是用于经皮施用(例如4皮动或离子电渗)于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的组合物。此类組合物包含单独的或与一种或多种可药用载体、特别是适于肠内或胃肠外应用的可药用载体组合的治疗有效量的药理学活性化合物。典型的口服制剂包括片剂、胶嚢剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂。典型的注射用制剂包括溶液剂和混悬剂。可以将片剂才艮据本领域已知的方法包薄膜衣或包肠溶衣。优选的是片剂和明胶胶嚢，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选地是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以有利地由脂肪乳或混悬液来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂(solutionpromotor)、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物是分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备的，并且含有约0.1至85%、优选约1至70%的活性成分。用在上述制剂中的典型的可药用载体的实例有糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧曱基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钓类，如磷酸二铞和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钓；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁和硬脂酸钓；硬脂酸；植物油，如花生油、棉子油、t眛油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；p环糊精；脂肪醇；和水解的谷类固体，以及药物制剂中常用的其它无毒的相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂等。用于肠内和胃肠外施用的药物制剂有例如剂量单元形式的那些，如糖衣丸、片剂或胶嚢剂以及安瓿剂。它们是通过本身已知的方法制备的，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备。例如，用于口服施用的药物制剂可以通过以下方法获得将活性成分与固体载体混合，如果合适，将所得的混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入适宜的辅剂后将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸的芯。其它可口服施用的药物制剂有由明胶制成的干填充胶嚢，还有由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶嚢。干填充胶嚢可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁混合的并且如果合适与稳定剂混合的活性成分。在软胶嚢中，活性成分优选地溶解或混悬在适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可能加入稳定剂。胃肠外制剂特别是以各种方式如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下有效的注射用液体。此类液体优选是可在使用前制备的等渗水性溶液或混悬液，例如由含有单独的或与可药用载体一起的活性成分的冻干制剂制备的等渗水性溶液或混悬液。药物制剂可以被灭菌和/或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。用于经皮应用的适宜制剂包含有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，经皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的构件。用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的适宜制剂包括水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。例如，药物制剂包含约0.1-90%、优选约1%至约80%的活性化合物。用于肠内或胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。这些制剂是以本身已知的方法制备的，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过以下方法获得将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要，将已经获得的混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入适宜的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片的芯。活性化合物的剂量可取决于多种因素，如施用方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体状况。本发明的药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，特别是可商购获得的那些。氟伐他汀以适当的剂量单位形式供应，例如，胶嚢或片剂，并包含治疗有效量例如从约20mg至约80mg应用于患者。活性成分的应用最多可达每日三次，开始时例如每日剂量20mg或每日40mg，增加经由每日40mg，进一步至每日80mg。优选地，氟伐他汀每日施用一次或每日两次，剂量为80mg或40mg剂量每日两次。可采用的相应剂量例如在早晨、中午或晚上。氟伐他汀的每日剂量应当随各种因素而改变，例如选择的化合物、要治疗的个别的病症和所需的效果。但是一般地，在氟伐他汀以每天20-80mg/kg的数量级的每日剂量施用实现满意的结果。优选的每日剂量范围约为20-40mg/d作为单剂量或分割剂量。氟伐他汀可以任何传统的途径施用，特别是肠内例如口服，例如以片剂、胶嚢、饮用溶液的形式；或肠道外，例如以可注射溶液或混悬液的形式。用于口服施用的适当的单位剂量形式包含从约20mg活性成分通常为40mg例如氟伐他汀连同一种或多种可药用稀释剂或载体。mTOR抑制剂的日用剂量当然地随各种因素而改变，例如选择的化合物、要治疗的个别病症及所需的效果。但是一般地，是以约0.01至5mg/kg/d数量级的日用剂量，特别是0.5至5mg/kg/d，以单剂量或分割剂量的形式施用mTOR抑制剂获得满意的结果。优选的日用剂量范围是约0.1至30mg以单剂量或分割剂量的形式。mTOR抑制剂例如化合物A可以任何传统途径特别，内例如口服、例如以片剂、胶囊、饮用溶液的形式；或肠道外例如可注射溶液或混悬液的形式施用。用于口服施用的适当的单位制剂形式包^^从约0.05至15mg活性成分，通常为0.25至10mg例如化合物A连同一种或多种可药用稀释剂或载体。雷帕霉素或其衍生物以根据本发明的用途所需的剂量可被良好地耐受。例如，化合物A4周毒性研究的NTEL，大鼠是0.5mg/kg/d，猴子是1.5mg/kg/d。相关领域技术人员完全能够选择适当的试验模型以证实本发明的组合在上文和下文中表明的治疗适应症中的功效。以下实施例阐述了以上所述的发明，但是目的不是为了以任何方式限制本发明的范围。实施例A)氟伐他汀制剂的实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表3—在来适TWmg應袭的逸A<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>滑石粉18.860微晶纤维素，细粉48.000-縱晶纤维素，颗粒状粉末66.440玉米淀粉，物理改性的83.800碳酸钩125.680匹伐他汀制剂的实施例(实施例1至7)实施例1芯(相对于片芯重量的百分数)4.18mg(5.225。/。重量)的药物物质，例如匹伐他汀钙盐，42.82mg(53.525。/。重量)的微晶纤维素，4mg(5%ff)的HPMC(3cps),25mg(31.25。/o重量)的HPMC(100cps)，3.2mg(4。/o重量)的Neusilin，外相包含0.4mg(0.5。/。重量)的胶态二氧化珪和0.4mg(0.5。/。重量)的硬脂酸镁。HPMC副衣层(非功能衣层)(相对于副衣层重量的百分数)2.856mg(71.4。/。重量)的羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15Y。重量)的聚乙二醇，0.286mg(7.15。/。重量)的滑石粉和0.572mg(14.3。/。重量)的二氧化钛。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34。/。重量)的EudragitL30D，0.5mg(8.33。/。重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/。重量)的聚乙二醇。实施例2芯(相对于片芯重量的百分数)8.36mg(10.45。/o重量)的药物物质，例如匹伐他汀钙盐，38.6411^(48.3%重量)的微晶纤维素，4mg(5。/。重量)的HPMC(3cps),25mg(31.25%重量)的HPMC(100cps)，3.2mg(4%重量)的Neusilin,夕卜相包含0.4mg(0.5%重量)的胶态二氧化硅和0.4mg(0.5%重量)的硬脂酸镁。HPMC副衣层(非功能性衣层)(相对于副衣层的百分数)2.856mg(71.4。/。重量)的羟丙基曱基纤维素3cps，0.286mg(7.15。/。重量)的聚乙二醇，0.286mg(7,15%重量)的滑石粉和0.572mg(14.3%重量)的二氧化钛。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34%重量)的EudragitL30D，0.5mg(8.33%重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/o重量)的聚乙二醇。实施例3芯(相对于片芯重量的百分数)16.72mg(20.9。/。重量)的药物物质，例如匹伐他汀钙盐，30.28mg(37.85%重量)的孩i晶纤维素，4mg(5%重量)的HPMC(3cps)，25mg(31.25%重量)的HPMC(100cps),3.2mg(4%重量)的Neusilin，外相包含0.4mg(0.5。/o重量)的胶态二氧化硅和0.4mg(0.5%重量)的》更脂酸镁。HPMC副衣层(非功能性衣层)(相对于副衣层重量的百分数)2.856mg(71.4。/。重量)的羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15。/。重量)的聚乙二醇，0.286mg(7.15%重量)的滑石粉和0.572mg(14.3%重量)的二氧化钛。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34%重量)的EudragitL30D，0.5mg(8.33%重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/o重量)的聚乙二醇。实施例4芯(相对于片芯重量的百分数)3.135mg(3.92。/。重量)的药物物质，例如匹伐他汀钙盐，43.865mg(54.83。/。重量)的微晶纤维素，4mg(5。/。重量)的HPMC(3cps)，12.50mg(15.625。/。重量)的HPMC(100cps)，12.50mg(15.625%)的HPMC(100000cps)，3.2mg(4。/。重量)的Neusilin,外相包含0.4mg(0.5%重量)的胶态二氧化硅和0.4mg(0.5。/。重量)的硬脂酸镁。HPMC副衣层(非功能性衣层)(相对于副衣层重量的百分数)2.856mg(71.4。/o重量)的羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15。/。重量)的聚乙二醇，0.286mg(7.15%重量)的滑石粉和0.572mg(14.3。/。重量)的二氧化钛。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34%重量)的EudragitL30D，0.5mg(8.33%重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/。重量)的聚乙二醇。实施例5芯(相对于片芯重量的百分数)6.27mg(7.84。/。重量)的药物物质，例如匹伐他汀钓盐，40.73mg(%50.91重量)的微晶纤维素，4mg(5%重量)的HPMC(3cps)，16.64mg(20.8。/o重量)的HPMC(100cps),8.36mg(10.45%)的HPMC(100000cps)，3.2mg(4%重量)的Neusilin,外相包含0.4mg(0.5。/。重量)的胶态二氧化硅和0.4mg(0.5%重量)的硬脂酸镁。HPMC副衣层(非功能性衣层)(相对于副衣层重量的百分数)2.856mg(71.4。/o重量)的羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15。/o重量)的聚乙二醇，0.286mg(7.15。/。重量)的滑石粉和0.572mg(14.3%重量)的二氧化钛。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34%重量)的EudragitL30D，0.5mg(8.33%重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/o重量)的聚乙二醇。实施例6芯(相对于片芯重量的百分数)12.54mg(15.675。/。重量)的药物物质，例如匹伐他汀钙盐，34.46mg(43.075%重量)的孩吏晶纤维素，4mg(5。/o重量)的HPMC(3cps)，18.75mg(23.4375Q/o重量)的HPMC(100cps)，6.25mg(7.8125%重量)的HPMC(100000cps)，3.2mg(4%重量)的Neusilin，夕卜相包含0.4mg(0.5。/o重量)的胶态二氧化硅和0.4mg(0.5。/。重量)的硬脂酸镁。HPMC副衣层(非功能性衣层)(相对于副衣层重量的百分数)2.856mg(71.4o/。重量)的羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15。/。重量)的聚乙二醇，0.286mg(7.15。/o重量)的滑石粉和0.572mg(14.3%重量)的二氧化钬。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34%重量)的EudragitL30D,0.5mg(8.33%重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/o重量)的聚乙二醇。实施例7芯(相对于片芯重量的百分数)16.72mg(20.9。/。重量)的药物物质，例如匹伐他汀钙盐，30.28mg(37.85%重量)的微晶纤维素，4mg(5%重量)的HPMC(3cps)，20mg(25%重量)的HPMC(100cps)，5mg(6.25。/o重量)的HPMC(100000cps)，3.2mg(4%重量)的Neusilin,外相包含0.4mg(0.5。/。重量)的胶态二氧化硅和0.4mg(0.5%重量)的硬脂酸镁。HPMC副衣层(非功能性衣层)(相对于副衣层重量的百分数)2.856mg(71.4。/o重量)的羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15。/。重量)的聚乙二醇，0.286mg(7.15%重量)的滑石粉和0.572mg(14.3%重量)的二氧化钛。肠衣层(相对于肠衣层重量的百分数)5mg(83.34%重量)的EudragitL30D，0.5mg(8.33%重量)的滑石粉和0.5mg(8.33。/。重量)的聚乙二醇。权利要求1.药物组合，其包含HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用盐和mTOR抑制剂。2.根据权利要求1的药物组合，其中的HMG-Co-A还原酶抑制剂是氟伐他汀或其可药用盐。3.根据权利要求1的药物组合，其中的HMG-Co-A还原酶抑制剂是匹伐他汀或其可药用盐。4.根据权利要求1至3的任意项的同时、依次或分开使用的药物组合，其中的mTOR抑制剂选自雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(亦称作CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称作ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基ft^-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物或其可药用盐。5.根据权利要求1的同时、依次或分开使用的药物组合，其包含匹伐他汀或其可药用盐和40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。6.根据权利要求1的同时、依次或分开使用的药物组合，其包含氟伐他汀或其可药用盐和40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。7.根据权利要求1至6的任意一项的用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样^硬化相关的病症或疾病，和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肿瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体肿瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病等)、哞喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的药物组合。8.根据权利要求1至6的任意一项的药物組合用于制备治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样》更化相关的病症或疾病，和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肺瘤、特别是涉及这些肺瘤生长的实体肺瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑《良瘠(SLE)、I型糖尿病等)、哮喘、多药抗药性、增殖性障碍(肿瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮癣)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制的药物的用途。9.在单个包装中包含在各自分开的容器中的药物组合物的药盒，在一个容器中包含含有匹伐他汀的药物组合物，且在第二个容器中包含含有mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的药物组合物。10.在单个包装中包含在各自分开的容器中的药物组合物的药盒，在一个容器中包含含有氟伐他汀的药物组合物，且在第二个容器中包含含有mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的药物组合物。11.才艮据权利要求9或10的任意项的药盒，其中的mTOR抑制剂为40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。12.包含HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀或匹伐他汀连同用于与mTOR抑制剂、例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物组合使用的用于治疗或预防与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病和与mTOR抑制剂相关的病症或疾病的^f吏用+兌明的包装，与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病为诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样硬化相关的病症或疾病，与mTOR抑制剂相关的病症或疾病为诸如移植、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病(IBD)、慢性移植器官排异、血管成形术后再狭窄、实体肺瘤、特别是涉及这些肿瘤生长的实体胂瘤侵入或症状、异种移植排异、移植物抗宿主(GvH)疾病、自身免疫性疾病和炎性病症(全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病等)、哞喘、多药抗药性、增殖性障碍(肺瘤、增殖性皮肤病，例如牛皮辫)、葡萄膜炎、干性角膜结膜炎、真菌感染、血管发生和骨吸收的抑制。13.根据权利要求12的包装，其包含氟伐他汀或其可药用盐连同与mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素组合的使用说明。14.根据权利要求9的包装，其包含匹伐他汀或其可药用盐连同与mTOR抑制剂40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素组合的使用说明。15.预防或治疗与HMG-Co-A还原酶抑制剂相关的病症或疾病诸如高胆固醇血症相关的病症或疾病、混合性血脂障碍相关的病症或疾病、心血管事件的二级预防、动脉粥样硬化相关的病症或疾病和mTOR抑制剂相关的病症或疾病的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用根据权利要求1至5的任意一项的组合并任选可药用载体。全文摘要本发明涉及药物组合，其包含HMG-Co-A还原酶抑制剂特别是氟伐他汀匹或伐他汀或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。文档编号A61K45/00GK101227927SQ200680027005公开日2008年7月23日申请日期2006年5月29日优先权日2005年5月31日发明者C·A·西普斯,R·J·多伦特申请人:诺瓦提斯公司