专利名称：用于通过混合液体制备糊状骨替代材料的固体前体物质的制作方法
用于通过混合液体制备糊状骨替代材料的固体前体物质发明领域本发明涉及根据权利要求1前序部分的用于通过混合液体制备糊状骨替代材料(bone replacement material)的固体前体物质 (precursor)。现有技术的描述通过混合液体从固体干前体物质制备的多种骨替代材料是已知 的。然而，所有已知的前体材料要么不是无菌的要么通过灭菌处理其 分子结构会降解。特别是常用的干热灭菌(例如，在170'C持续120 分钟-WHO 19 86 )导致这种骨替代材料中所用的大部分水凝胶的破坏。可以注射的材料也是已知的。例如，水硬性的磷酸钩粘固剂由一 种或几种磷酸钩粉末和水溶液组成。混合时，形成糊状物。该糊状物 可注射并(通常)在5-20分钟内硬化。不幸的是，所得到的硬化的糊 状物仍然是易碎的并且只能一层一层地再吸收，即，比本发明中所述 的糊状物慢得多。其他可注射糊状物由孩t米大小的(microsized)磷酸 钩颗粒和水溶液的非水泥质混合物组成。同样，再吸收只能一层一层 地进行。第三种可替换方案是将球形颗粒(大于约0. lmm)和低粘度 水凝胶合并。这些混合物是可注射的，并且由于球形颗粒之间空隙的 存在具有分布良好的再吸收，但是这些混合物不是可揉捏的并呈现低 粘聚力。在下文中，术语"颗粒"包括任何三维体(无论其尺寸如何)，尤 其是通常称为"小粒"或"细粒"的小部分。将颗粒的球形度S (或球形相关性)定义为单个颗粒的最大直径D皿x和最小直径D^之间的UU匕。因此完全球形的颗粒具有球形度S = 1， 00。这种关于目前技术标准的讨论只是用来解释本发明的环境，并不公知。本发明意图为该情况提供补救措施。本发明是基于创建克服上述 缺陷的前体物质的问题。本发明通过具有权利要求1特征的前体物质解决了这个任务。 本发明的目的是提供固体前体物质，该前体物质用于通过混合液体来制备糊状骨替代材料，由此所述前体物质在使用之前保持稳定，特别是高度保持其分子完整性。本发明的优点如下- 通用性大，因为干的前体物质可以与许多不同的液体如血液， 富血小板血浆，抗生素溶液混合；-非常好的操作性；- 从前体物质获得的可揉捏骨替代材料的最佳再吸收；和- 获得的骨替代材料的无菌性而不显著破坏水凝胶的分子结构。 通过液相水合固体物质，改变和提高液相的粘度，即，将液相胶凝或凝固时，获得水凝胶。 一些水凝胶是弹性的，另一些是塑性的(例如，透明质酸钠)。可以用剪切力破坏弹性水凝胶，这与塑性(可变形的)水凝胶相反。水凝胶基质可以由寡聚或多聚部分或这两者的组合构成。含钓陶资颗粒和所迷水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质可以作为混合物存在。或者，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质是粉末形式的。 优选，以导致水凝胶分子量损失最少30%和最大70%的方式来进行高压灭菌。高压灭菌可以进行10至25分钟，并优选在110至130°C的温度范围进行。可通过干空气，真空，冻干和/或干燥剂例如PA的作用来获得对 高压灭菌过的水凝胶的干燥。水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质可以含有以下成分中的一种 a)聚氨基酸或其衍生物，优选聚赖氨酸(polylysin)或明胶；b)多 糖及其衍生物，优选糖胺聚糖(glycosaminoglycane)或藻酸盐；c)聚脂(polylipides)，脂肪酸及它们的衍生物；d)核苷酸及其衍生物； 或a)至d)中所列成分的组合。或者，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质可以含有以下成分中的 一种a)聚曱醛(polymethylenoxide)或其衍生物；b)聚乙烯，聚 氧化乙烯(polyethylenoxide)或它们的衍生物；c)聚丙烯，聚氧化 丙烯(polypropylenoxide)或它们的衍生物；d)聚丙烯酸酯或其衍 生物；或a)至d)中所列成分的组合。水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质可以由糖胺聚糖或蛋白聚糖 (proteoglycane )或这两种物质的混合物组成。糖胺聚糖可以是透明 质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，肝素或硫酸角质素。在进一步的实施方案中，水凝胶是透明质酸。透明质酸由形成二 糖透明质酸的葡糖醛酸和乙酰葡糖胺组成。透明质酸具有纤维状的非 分支的分子结构并因此形成高度粘性的液体溶液。水凝胶也可以是透 明质酸钠的形式。在进一步的实施方案中，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质是完 全合成来源的。与天然来源的前体物质相比较，由于不存在可能的病 原体如蛋白质，微生物，病毒或细菌，这可以实现消除传播疾病的危 险。或者，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质可以由生物技术产生的 物质組成。在进一步的实施方案中，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质的分 子量一在灭菌后一大于300， 000道尔顿并优选大于500， OOO道尔顿。 或者，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质的分子量-在灭菌后-小于 1050KDa并优选在800-1000kDa的范围内。在进一步的实施方案中，水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质大于r ooo， ooo道尔顿并优选大于r 500， ooo道尔顿。前体物质可以进一步包括任何对骨代谢具有活性效果的药物，优 选骨诱导性物质，抗骨质疏松药物或抗微生物药物。骨诱导性物质的实例是形态发生蛋白和生长因子；抗骨质疏松药物的实例是二膦酸盐(bisphosphonate)和甲状旁腺激素；抗微生物药物的实例是硫酸 庆大霉素。在进一步的实施方案中，陶瓷颗粒具有至少部分多孔结构。陶瓷 颗粒的孔径优选为10纳米至500微米。还可以将具有100至250微米 平均直径的陶瓷颗粒与具有250至500微米平均直径或0. 5至5. 6mm 平均直径的颗粒混合。这具有保证骨替代材料的紧密性的优点。因此 可将使用大颗粒材料引起的间隙孔体积(孔死体积)降低至最小。还 可以通过使用各种不同大小的陶瓷颗粒来影响硬化的骨替代材料的降优选，至少50%的陶瓷颗粒具有100至500微米的孔径。这保证 了最佳的孔径分布和自体组织通过孔的生长。在进一步的实施方案中，陶资颗粒的孔隙率为60至90%,优选68 至84%。这确保了自体组织能够通过更大体积份的陶瓷颗粒生长。陶瓷颗粒的平均直径优选为100至500微米。这样的优点是前体 物质紧密这一事实。此外，如果颗粒的直径不小于IOO微米，颗粒周 围组织内刺激作用的风险几乎不存在。在进一步的实施方案中，陶瓷颗粒由特征在于1. 0至2. 0的Ca/P 摩尔关系的钙磷酸盐组成。优选陶瓷颗粒由特征在于1. 45至1. 52的 Ca/P摩尔关系的钙砩酸盐组成。钙磷酸盐可以选自以下组磷酸二钙-二水合物(CaHP04 x 2H20)， 磷酸二钙(CaHP04) ， a-磷酸三钙(ct-Ca3(P04)2) ， P-磷酸三钙(P -Ca3 (P04) 2 )，缺钙(calcium-deficient)羟磷灰石(Ca9 (P04) 5 (线)OH )， 羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2 ),碳磷灰石(carbonated apatite) (Ca丄。(P04)3(C03)3(OH2))，氟磷灰石 (fluoride-apatite) (Ca!。(P04)6(F，OH)2 )， 氯磷灰石 (chloride-apatite) (Cai。(P04)6(Cl，OH)2 )，白磷钙石((Ca, Mg)具)2)，磷酸四钙 (Ca4(P04) 20 )，氧磷灰石(oxyapatite) ( Ca10 (P04) 60 ) ， 0 -焦磷酸钙 (p-Ca2(P207) ) ， oc-焦磷酸钙，v-焦磷酸钙，磷酸八钙(Ca8H2(P04)6 x 5H20)。在进一步的实施方案中，陶瓷颗粒由不同的钾磷酸盐的混合物组 成。该混合物的优势在于对再吸收期的控制。由于混合物成分的不同 再吸收行为，可以促进更快骨生长入具有更快再吸收时间的成分的空 穴中。或者，陶瓷颗粒可以由钙硫酸盐、钙碳酸盐或不同钩磷酸盐、钾 硫酸盐和/或钙碳酸盐的混合物构成。该混合物的优势在于对再吸收期 的控制。由于混合物成分的不同再吸收行为，可以促进更快骨生长入 具有更快再吸收时间的成分的空穴中。含钙多孔陶瓷颗粒的比重优选为0. 5至1. Og/ccm。 在进一步的实施方案中，含钙陶瓷颗粒具有非球形形状。"非球 形"描述了任何显著不同于球形的颗粒形状。本发明的一个变型使用 有角形状的陶瓷颗粒。"有角的"描述了具有单独边缘的那些颗粒， 尤其是肉眼可见的那些，即，其至少是O. lmm大小。与圆的颗粒相比 较，这些颗粒导致了颗粒表面的增加，而平均颗粒直径保持相同。这 导致了颗粒和水凝胶之间的粘附相互作用增加，保证了骨替代材料的 可塑造性，而不需要提高所用水凝胶的量或其浓度。还存在特殊的变型，其陶瓷颗粒具有的单个颗粒的最大直径D, 和最小直径D由之间的球形相关性S-UD^大于1. 2并优选大于1. 5。S值应当大于3，并优选大于5。至少60%，通常至少80%的陶资颗粒应当是非球形的。 优选，固体前体物质中湿气的最大量为3重量百分比。 通过混合液体到前体物质中来实现骨替代材料的制备。以下液体 适于该目的纯水，无菌软化水，水溶液，无菌盐水溶液，无菌Ringer 溶液，血清，血液，骨髓，抗微生物药物溶液-优选抗生素溶液-或 含有骨诱导性物质-优选骨形态发生蛋白如BMP2或BMP7或生长因子 -和/或抗骨质疏松的药物-优选二膦酸盐和曱状旁腺激素的溶液。外 科医生可以用血液或血液提取物，骨髓或骨髓提取物，富血小板血浆， 药物溶液(例如，抗生素，生长因子，抗骨质疏松的药物)或任何其 他有目的的溶液来替代所提供的无菌溶液。可以通过Y辐照或高压灭菌将液体灭菌。在优选的实施方案中，水合(hydrated)水凝胶和液体之间的比 例为0. 001至0. 200。更高的浓度导致更高的成本，而更低的浓度不 导致所需的"口香糖"型材料。优选水合水凝胶和液体之间的比例为 0. 03至0. 09。在进一步的实施方案中，水合水凝胶和含钙陶瓷颗粒之间的重量 关系A/B大于0. 2,优选大于0. 6。在另一个实施方案中，水合水凝胶 和含钙陶瓷颗粒之间的重量关系A/B小于4，优选小于2。可以以试剂盒的形式得到所述前体物质，该试剂盒包括前体物质 和适于混合到所述前体物质中的液体，以便将所得到的混合物转化成 用于骨替代的可搮捏团块。优选，可以作为试剂盒将骨替代材料产品 提供给外科医生，该试剂盒由无菌粉末(b-TCP颗粒+透明质酸钠(Na hyal)粉末)和无菌液体例如去离子水或盐水溶液组成。,T-,八胡知太劳貼释<实施例1A)获得灭菌的透明质酸钠将分子量1428kDa的透明质酸钠的水溶液在121。C高压灭菌15分 钟。通过高压灭菌，透明质酸钠的分子量从最初的1400kDa降低至 800-1000kDa (如通过粘度测定法测量的)。分子量的降低对其质量没 有负面影响。在？205粉存在下在千空气中在无菌条件下进行湿高压灭 菌后的干燥。通过两个用于在高压灭菌前包装所述材料的蒸汽可透过 性膜来提供无菌性。B)获得油灰稠度的骨替代材料使用刮刀将0. 12g获得的经干燥的透明质酸钠(根据步骤A)， 1. lg具有0. 125-0. 500mm范围大小(直径)的P-磷酸三钙粉末和1. lg 具有0. 500-0. 700mm范围大小(直径)的P -磷酸三钙粉末与2ml无菌水混合6 0秒。P -磷酸三钙粉末具有60%的孔隙率。开始混合后两分钟，获得略微弹性的和可揉捏的团块。然后将该 糊状物揉捏形成长而细的"虫"并插入由胫骨碎骨折形成的网眼状骨 空隙中。然后用骨膜封闭空隙入口。手术后两个半月，x-射线照片显 示缺损中存在新骨和b-TCP颗粒的再吸收过程的开始。在胫骨上可以 再次施加全部负重。实施例2通过在121。C高压灭菌15分钟，将24g具有500微米大致大小和 S=3. 1球形度的磷酸二钙(DCP)多孔有角颗粒与1.4g具有分子量 MW=535KDa的硫酸软骨素的混合物灭菌。通过无菌条件下的冷冻干燥 来进行湿高压灭菌后的干燥。将无菌干燥混合物与25mL从一名10岁男孩的髋骨吸出的骨髓混 合。用经灭菌的刮刀在经灭菌的碗中将所得到的混合物揉捏1. 5分钟。 在开始混合后两分钟，获得略微弹性和可揉捏的团块。然后将该糊状 物插入男孩肱骨中存在的嚢肿中。然后用骨膜将空隙入口封闭。手术 后六周，x-射线照片显示缺损中存在新骨和DCP颗粒的再吸收过程的 开始。检测不到可能表明形成新嚢肿的空洞。实施例3将0. 3g 0. 2-0. 3mm缺钓羟磷灰石的多孔球形颗粒和0. 3g 0. 5-0. 7mm的缺钧羟磷灰石的多孔球形颗粒的混合物与50mg通过生物 技术产生的具有900kDa分子量的羟丙甲基纤维素混合。通过在121。C高压灭菌15分钟将该混合物灭菌。通过在无菌条件下千空气的作用来进行湿高压灭菌后的干燥。然后，将0. lmL 5重量百分比的硫酸庆大霉素溶液加入经干燥的 混合物中并彻底混合2分钟。所得到的可揉捏材料高度适于作为塑性 骨替代材料和作为庆大霉素递送系统。实施例4将0. 2g藻酸钠(MW-50-5QQkDa )和2. 5g具有2QG-3GQ微米颗粒 大小的碳磚灰石球形颗粒混合并通过在121。C高压灭菌15分钟来灭 菌。通过在无菌条件下真空的作用来进行湿高压灭菌后的干燥。然后将2. Og无菌Ringer溶液搅拌至该干燥的混合物中。这得到 了可揉捏的材料，其能够用作塑性骨替代材料。实施例5将0. 18g透明质酸钠(MW=1. 1-1.3百万道尔顿)，2. 5g具有 200-300微米颗粒大小的碳磷灰石球形颗粒和1. 5g具有125至500微: 米颗粒大小和球形度S-2.5的p-磷酸三钙(P-TCP)多孔有角颗粒彻 底混合并通过在121。C高压灭菌15分钟来灭菌。在无菌混合物干燥后， 然后在无菌条件下将0， 5ral富血小板血浆和1. 5ml无菌去离子水搅拌 至该混合物中。在彻底混合后，这得到了极好的塑性可揉捏材料，其 能够用作塑性骨替代材料。实施例6将0. 18g透明质酸钠(MG-l. 1-1. 3百万道尔顿)，1. O(g)具有500 至700微米颗粒大小和球形度S=2. 9的P -磷酸三钙(P -TCP )多孔有 角颗粒和1. 5g具有125至500微米颗粒大小和球形度S-2, 5的P -磷 酸三钓(P-TCP)多孔有角颗粒彻底混合并通过在urc高压灭菌is 分钟来灭菌。在无菌混合物干燥(在无菌条件下)后，然后将2ml新 鲜血液搅拌至该混合物中。在彻底混合后，这得到了极好的塑性可搮 捏材料，其能够用作塑性骨替代材料。实施例7A)粉末的制造将6. 6g b-TCP球形颗粒(大小0. 125-0. 500mm)和0. 27g透明质酸钠粉末(匿-1100kDa)的混合物在121t:高压灭菌15分钟。为了确保高压灭菌是有效的并且混合物在高压灭菌后保持无菌， 将混合物在纸覆盖物封闭的泡罩包装中包装两次。所述纸覆盖物是蒸 汽可透过的，但微生物不能透过。在干燥后，将双层泡罩包装包装于 铝箔袋中来防止贮存期限过程中分解透明质酸钠的湿气。B) 液体的制造在无菌条件下将6mL无菌Ringer溶液装填入两个用镀铝膜封闭的 泡罩包装中。然后用25-42kGray对溶液进行Y辐照来灭菌。C) 试剂盒的使用产品试剂盒由含有干成份(透明质酸钠粉末-p-TCP颗粒)和湿 成份的易撕膜包装袋(peel pouch)组成。试剂盒在外科手术室中由 护士打开。在无菌外科手术台上方打开含有干成份的易撕膜包装袋， 使双层泡罩包装落到手术台上。此后，外科医生打开干成份的两层泡 罩包装，并将第二个(内层)含有粉末/颗粒混合物的泡罩包装置于无 菌外科手术台上。护士在无菌手术台上方打开含有溶液的双层泡罩并使内层泡罩落到台上。外科医生打开该后一个泡罩，将液体倒入含有 粉末/颗粒的泡罩中，并使用无菌金属刮刀，将两种成分混合一分钟。 此后，外科医生取所得到的糊状物于手指并搮捏。开始混合后两分钟， 外科医生将糊状物插入一名17岁男孩的6mL颅骨缺损中。实施例8A)粉末的制造将6. 6g具有300+/-50孩i米直径和表观密度大于80%理论密度 (3. lg/cc )的球形b-TCP颗粒和0. 36g透明质酸钠粉末(Mw=1429kDa )在湿气可透过的泡罩中包装两次并在12rc高压灭菌15分钟。然后将该样品冻干直至达到恒定的重量。然后除去外部包装并将内部部分(湿 气可透过的泡罩)落在层流工作台中并包装于无菌的湿气不可透过的泡罩中。B) 液体的制造在无菌条件下将6mL无菌蒸馏水装填入步骤A中获得的泡罩包装 中，用镀铝膜封闭该后一包装。然后用25-42kGray对溶液进行Y辐照 来灭菌。C) 试剂盒的使用 根据实施例7适用所有实施例1-8的高压灭菌方法几种方法可以用来灭菌医疗产品，如Y辐照，热灭菌(干空气， 高压灭菌)，环氧乙烷灭菌或等离子灭菌。然而，由于U )灭菌方法 的良好均匀性，(ii)不存在毒性，和(iii )保持粉末物质分子完整 性的能力，只有高压灭菌看起来适于可以溶胀成水凝胶的粉末物质。可以在各种温度进行高压灭菌(-蒸汽灭菌)，持续各种时间段。 实际上，越高的温度需要越短的灭菌时间(对数函数)。通常，使用 121。C的温度和15分钟的持续时间。在115。C，使用30分钟的持续时间。
权利要求
1.用于通过混合液体制备糊状骨替代材料的固体前体物质，所述前体物质包括a)含钙陶瓷颗粒；和b)水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质；由此通过湿高压灭菌和随后的干燥获得所述前体物质。
2. 根据权利要求1的前体物质，其中所述含钙陶瓷颗粒和所述水 凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质作为混合物存在。
3. 根据权利要求1或2的前体物质，其中所述水凝胶或可以溶胀 成水凝胶的物质是粉末形式的。
4. 根据权利要求1至3之一的前体物质，其中高压灭菌导致水凝 胶的分子量最小30%的损失。
5. 根据权利要求1至4之一的前体物质，其中高压灭菌导致水凝 胶的分子量最大70%的损失。
6. 根据权利要求1至5之一的前体物质，其中高压灭菌进行IO 至25分钟。
7. 根据权利要求1至6之一的前体物质，其中高压灭菌在110 至130。C的温度范围进行。
8. 根据权利要求1至7之一的前体物质，其中通过干空气，真空， 冷冻干燥和/或干燥剂的作用来获得千燥。
9. 根据权利要求1-8之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶胀成 水凝胶的物质含有以下成分中的一种a)聚氨基酸或其衍生物，优选 聚赖氨酸或明胶；b)多糖及其衍生物，优选糖胺聚糖或藻酸盐；c) 聚脂，脂肪酸及它们的衍生物；d)核苷酸及其衍生物；或a)至d) 中所列成分的组合。
10. 根椐权利要求1-9之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶胀 成水凝胶的物质含有以下成分中的一种a)聚甲醛或其衍生物；b) 聚乙烯，聚氧化乙烯或它们的衍生物；c)聚丙烯，聚氧化丙烯或它们的衍生物；d)聚丙烯酸酯或其衍生物；或a)至d)中所列成分的组 合。
11. 根据权利要求1-IO之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶胀 成水凝胶的物质由糖胺聚糖或蛋白聚糖或这两种物质的混合物组成。
12. 根据权利要求11的前体物质，其中糖胺聚糖是透明质酸，硫 酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，肝素或硫酸角质素。
13. 根据权利要求1至12之一的前体物质，其中水凝胶是透明质酸。
14. 根据权利要求1至13之一的前体物质，其中水凝胶是透明质 酸钠。
15. 根据权利要求1至14之一的前体物质，其中所述水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质是完全合成来源的。
16. 根据权利要求1-15之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶胀 成水凝胶的物质由生物技术产生的物质组成。
17. 根据权利要求l-16之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶胀 成水凝胶的物质的分子量在灭菌后大于300， G00道尔顿，并优选大于 500， OOO道尔顿。
18. 根据权利要求1-17之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶胀 成水凝胶的物质的分子量在灭菌后小于1050kDa。
19. 根据权利要求1至18的前体物质，其中灭菌过的水凝胶的分 子量在800-1000kDa的范围内。
20. 根据权利要求1至19之一的前体物质，其中水凝胶或可以溶 胀成水凝胶的物质的分子量大于1， ooo， ooo道尔顿，并优选大于1， 500， OOO道尔顿。
21. 根据权利要求1至20之一的前体物质，进一步包括对骨代谢 具有活性作用的任何药物，优选骨诱导性物质，抗骨质疏松药物或抗 微生物药物。
22. 根据权利要求1至21的前体物质，其中陶瓷颗粒至少具有部 分多孔的结构。
23. 根据权利要求22的前体物质，其中陶瓷颗粒的孔径大小为 10纳米至500微米。
24. 根据权利要求22或23的前体物质，其中至少50%陶资颗粒 具有100至500-微米的孔径大小。
25. 根据权利要求22至24的前体物质，其中陶资颗粒的孔隙率 为60至90%,优选68至84%。
26. 根据权利要求1至25的前体物质，其中陶资颗粒的平均直径 为100至500」微米。
27. 根椐权利要求l-26之一的前体物质，其中陶瓷颗粒由特征在 于Ca/P摩尔关系为1. 0至2. 0的钙磷酸盐组成。
28. 根椐权利要求27的前体物质，其中陶资颗粒由特征在于Ca/P 摩尔关系为1. 45至1. 52的钙磷酸盐组成。
29. 根据权利要求27或28之一的前体物质，其中钙磷酸盐选自 下组磷酸二钙-二水合物(CaHP04 x 2H20 )，磷酸二钙(CaHP04)， a-磷酸三钓(a-Ca3(P04)2) ， P -磷酸三钙(P-Ca3(P04)2),缺钙 羟磷灰石(Ca9(P04)5(HP04)OH),羟磷灰石(Cai。(P04)6(OH)2)，碳磷 灰石(Cai。(POJ3(C03)3(OH2))，氟磷灰石(Ca1Q(P04)6(F，OH)2)，氯磷 灰石(Cai。(P04)6(Cl，OH)2)，白磷钙石((Ca， Mg)3(P04)2)，磷酸四 钩(Ca4(P0丄0),氧磷灰石(Ca10(PO4)6O)， P-焦磷酸钙(P -Ca2 (P207))， a-焦磷酸钙，y-焦磷酸钙，磷酸八钙(Ca8H2(P04)6x 5H20)。
30. 根据权利要求1-29之一的前体物质，其中陶瓷颗粒由不同钙 磷酸盐的混合物组成。
31. 根据权利要求l-29之一的前体物质，其中陶瓷颗粒由钙硫酸盐组成。
32. 根据权利要求1-29之一的前体物质，其中陶瓷颗粒由钙碳酸 盐组成。
33. 根据权利要求l-32之一的前体物质，其中陶瓷颗粒由不同钙 磷酸盐，钓硫酸盐和/或钙碳酸盐的混合物组成。
34. 根据权利要求l-33之一的前体物质，其中含钙多孔陶瓷颗粒的比重为0. 5至1. Og/ccm。
35. 根据权利要求1-34之一的前体物质，其中含钩的陶乾颗粒具 有非球形的形状。
36. 根据权利要求1至35之一的前体物质，其中固体前体物质中 湿气的最大量为3重量百分比。
37. 通过将液体混合到根据权利要求1至36之一的前体物质获得 的骨替代材料。
38. 根据权利要求37的骨替代材料，其中所述液体是纯水，无菌 软化水，水、溶液，无菌盐水溶液，无菌Ringer溶液，血清，血液，骨 髓，抗微生物药物溶液-优选抗生素溶液-或含有骨诱导性物质 -优 选骨形态发生蛋白如BMP2或BMP7或生长因子-和/或抗骨质疏松药物 -优选二膦酸盐和甲状旁腺激素的溶液。
39. 根据权利要求37或38的骨替代材料，其中所述液体通过Y 辐照或高压灭菌来灭菌。
40. 根据权利要求1-39之一的骨替代材料，其中水合水凝胶与液 体之间的比例在0. 001至0. 200的范围内。
41. 根据权利要求40的骨替代材料，其中水合水凝胶与液体之间 的比例在0. 03至0. 09的范围内。
42. 根据权利要求37-41之一的前体物质，其中水合水凝胶和含 钙陶瓷颗粒之间的重量关系A/B大于0. 2,优选大于0. 6。
43. 根据权利要求37-42的前体物质，其中水合水凝胶和含钙陶 资颗粒之间的重量关系A/B小于4，优选小于2。
44. 试剂盒，含有根据权利要求l-36之一的前体物质和适于混合 到所述前体物质中以便将所得到的混合物转化成用于骨替代的可揉捏 团块的液体。
全文摘要
用于通过混合液体制备糊状骨替代材料的固体前体物质。该前体物质包括含钙陶瓷颗粒和水凝胶或可以溶胀成水凝胶的物质；由此通过湿高压灭菌和随后的干燥获得所述前体物质。
文档编号A61L27/00GK101227934SQ200680026812
公开日2008年7月23日 申请日期2006年5月23日 优先权日2006年5月23日
发明者G·里佐利, M·伯纳 申请人:马泰斯贝特拉驰股份公司