地莫匹醇在痤疮治疗中的用途的制作方法

专利名称：地莫匹醇在痤疮治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及到痤疮的治疗、改善皮肤外观的美容方法和在这些方 法中4吏用的组合物。
背景技术：
痤疮是用来指以皮肤毛嚢皮脂腺单位受到刺激为特征的多种皮肤
病症的一般性术语(Krautheim and Gollnick， Clinics in Dermatology 2004; 22:398-407 )。
痤疮一种常见的皮肤疾病，所述疾病在人的生命中的某些时刻困 扰许多人。痤疮出现在毛嚢处，毛嚢是位于皮肤表面并包含毛发的空 腔，毛发从皮肤深层延伸并穿过表面的毛孔伸出来。皮脂腺分泌皮脂 到毛嚢中，皮脂被排到皮肤表面以提供润滑作用并且防止皮肤干裂。
当毛孔堵塞(例如由于皮肤细胞死亡或者皮脂过度产生)的时候 会出现痤疮，从而所述皮脂不是被排到皮肤表面而是在所述毛嚢中聚 积。被阻塞的毛嚢接着可能会被细菌感染。丙酸杆菌 (Propionibacterium)常见于皮肤上，丙酸杆菌特别是疮疱丙酸杆菌 (尸ro/j/o/7/6a"erj'咖ac/7es， 户.与痤裔的发展进程有关。
已知有各种类型的痤疮，并且最常见的形式是寻常痤疮(Acne Vulgaris).在轻度形式的寻常痤疮中，所述毛孔可能会暴露出皮脂堵塞 物，其表面变黑。这被称为"黑头粉刺(blackhead)"或"黑头(open comedone)"。在其他的轻度形式中，毛孔对外界环境保持关闭并且被封 闭的皮脂和细菌留存于皮肤表面之下。这被称为"白头粉刺(whitehead )，， 或"粟粒渗(closed comedone)"。白头粉刺和黑头粉刺是相对较轻的非 炎性病症并且主要被认为是妆容问题而不是医学问题。
然而，当被阻塞的毛嚢发炎，从而导致肿胀、皮肤表面外观变红 并形成丘療和脓疱的时候，痤疮就变得更加严重。炎症被认为主要是由对聚集于被阻塞毛孔内的疮疱丙酸杆菌的胞外产物的免疫反应所引起的(Zouboulis， Clinics in Dermatology, 2004; 22:360-366 )。发 炎的毛嚢可能在皮肤上破裂，从而形成脓疱头。在严重的情况下，严 重发炎的毛嚢可能在皮肤下面破裂，形成小结和嚢肺，导致深度瘢痕 形成。聚合性痤疮是应用于痤疮中的最严重形式的术语。痤疮是不雅观的并且可以导致严重的瘢痕形成，特别是在面部。 除了这些身体上的影响之外，痤疮可以引起严重的心理影响，例如自 尊心低和抑郁。目前，许多局部治疗-皮应用于痤掩治疗中。所述局部治疗通常包 含具有抗微生物性质的活性成分。过氧苯甲酰是这种抗微生物剂的重 要实例。此外也通常以局部和全身两种形式使用抗生素，这导致出现 细菌抗性(如在"European Surveillance Study on the Antibiotic Susceptibility of Propionibacterium Acnes"， C. Oprica and CE. Nordj CI inical Microbiology and Inf ect ion， Volume 11. No. 3， March 2005， pages 204-213中所述)。虽然现行的痤疮治疗在一定程度上是有效的，但是在这个领域仍 然有提升的空间，并且对于有效的痤疮治疗仍然存在强烈的需求。发明内容本发明是基于这一出人意料之外的发现地莫匹醇及其衍生物在 痤疮的治疗上是有用的。根据第一方面，本发明涉及具有如下通式的吗啉化合物或者其可 药用的盐在制造用于痤疮治疗的药物中的用途其中FU是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉 环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在除Ot -位之外的位置被羟基取代。
根据第二方面，本发明涉及一种改善皮肤外观的美容方法，所述 方法包括对所述皮肤施用一种组合物的步骤，其特征在于所述组合物
包含一种具有如下通式的吗啉化合物或其可药用的盐
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中Ri是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉 环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述 烷基在除oc -位之外的位置被羟基取代。
根据第三方面，本发明涉及一种适合于皮肤病学应用的组合物， 其特征在于它包括具有一种如下通式的吗啉化合物或其可药用的盐
其中Ri是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉 环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述 烷基在除a -位之外的位置被羟基取代。
根据第四方面，本发明提供一种治疗痤疮的方法，所述方法包括
用 一种组合物对皮肤进行局部施药，所述组合物包括具有如下通式的 一种吗啉化合物或其可药用的盐<formula>formula see original document page 8</formula>
其中^是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉 环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述 烷基在除oc-位之外的位置被羟基取代。
具体实施方式
要求保护的吗啉化合物对痤疳的治疗有效。本文使用的术语"痤疮"是指包括毛嚢皮脂腺单位的被阻塞毛孔的 任何皮肤病症。所述术语"痤疮"包括出现白头粉刺(粟粒渗)、黑头 粉刺(黑头)、丘渗、脓胞、小结和嚢肿。术语"痤瘙"包括非炎性痤 疮(例如轻度黑头粉刺和白头粉刺)和炎性痤疮(其中由免疫反应引起 阻塞的毛嚢发炎，导致脓胞、小结或嚢胂)。优选地，痤瘙以疮疱丙酸 杆菌的出现为特征。在一个优选的实施方案中，所述痤疮是寻常痤疮。所有形式的寻常 痤疮，从轻度到中度再到重度都在本发明的范围之内。寻常痤疮的严重 形式有时指聚合性痤疮和暴发性痤疮。聚合性痤疮是寻常痤疮的最严重 形式并且其特征是大量的损伤，所述大量的损伤经常相连接。暴发性痤 疮是聚合性痤疮的急性发作形式。术语"痤疮"也包括毛嚢炎(特别是 革兰氏阴性毛嚢炎)和面部脓皮病(一类仅出现在女性中的面部痤疮)。如US 4， 894， 221和US 5， 082, 653中所/>开的，所要求保护的吗啉 化合物本身是已知的，所述两份专利通过引用纳入本文中。本发明的第 一方面涉及到所要求保护的化合物在痤疮治疗中的用途。在本发明中，依据上面给出的通式来定义所述吗啉化合物。在本发 明的一个优选的实施方案中，Ri基团和R2基团的碳原子之和至少是10，优选在10-20之间。在一个进一步优选的实施方案中，R2基团以羟基终 止。在本发明中使用的优选的吗啉化合物是3- (4-丙基-庚基)-4- (2-羟 乙基)吗啉，所述3- (4-丙基-庚基)-4- (2-羟乙基)吗啉通常被称为地莫 匹醇(CAS No. 79874-76-3 )。本发明的吗啉化合物可以其游离碱形式或其可药用的盐形式应用。 可药用的盐的一些实例为酸的盐，所述酸例如乙酸、磷酸、硼酸、盐酸、 马来酸、苯曱酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、 龙胆酸、戊酸、没食子酸、P-二羟基苯曱酸、乙酰水杨酸、水杨酸、高 氯酸、巴比妥酸、对氨基苯磺酸、肌醇六磷酸、对硝基苯曱酸、硬脂酸、 棕榈酸、油酸、豆蔻酸、月桂酸等等。最优选的盐形式是盐酸的盐形式。 一种优选的化合物是盐酸地莫匹醇(CAS No. 98092-92-3 )。要求保护的化合物可以用任何已知的方法制造，例如由在US 5， 082, 653和W0 90/14342中所^>开的方法制造。要求保护的吗啉化合物其自身不被认为具有任何显著的抗微生物作 用。因此，要求保护的化合物可以有利地与减少细菌的数量的治疗联合 使用。例如，包含要求保护的吗啉化合物的组合物可以用作常规皮肤清 洁程序的一部分。要求保护的吗啉化合物优选地与一种抗微生物剂联合使用。所述抗 微生物剂可以是有效对抗痤疮相关细菌的任何可药用的化合物，例如过 氧苯曱酰。局部使用的类视黄醇也可以与所要求保护的吗啉化合物联合使用， 类视黄醇被认为具有抗炎作用和间接的抗菌作用。合适的类视黄醇对于 本领域技术人员来说是显而易见的，所述合适的类视黄醇包括维曱酸、 异维曱酸、阿达帕林和他扎罗汀(tazortene)。抗生素可以;故应用于一种包含所要求保护的吗啉化合物的组合物 中。有效对抗痤疮相关的细菌的任何抗生素都可以^使用。优选地，所述 抗生素选自克林霉素、红霉素、青霉素、四环素、氯霉素、万古霉素和 利奈哇胺。抗炎剂可以被应用于一种包含所要求保护的吗啉化合物的组合物 中。本领域技术人员应知道应用抗炎剂对炎性痤疮的治疗特别有效。抑 制环氧合酶同工酶的例如阿司匹林和布洛芬等的非甾体抗炎剂(NSAIDS)，或者例如可的松的类固醇等的甾体抗炎剂在本发明的范围 内。为了回避不确定性，本文描述的每种组合物成分的全部组合都在本 发明的范围内。根据本发明的第二方面，所要求保护的吗啉化合物也可以应用到改 善皮肤外观的美容效果上。所要求保护的化合物不仅可以通过治疗难看 的痤疮来改善皮肤的外观，而且还可以通过阻止痤疮的形成来改善皮肤 的外观。本发明中使用的组合物应该适合于局部施用至皮肤，并且由可药用 霜剂、软膏剂或凝胶剂形式的所要求保护的化合物组成。所述组合物可 以是亲水的或者是疏水的。所述组合物可以是一种水性组合物，但是例 如乙醇或其他有机溶剂等的其他合适的溶剂也可以被使用。也可以使用 溶剂的组合。合适的霜剂可通过在例如轻质液体石蜡等局部用载体中加入所述活 性化合物，使用表面活性剂将所述活性成分分散到一种水性介质中制备 而成。软膏剂可通过将所述活性化合物与例如矿物油或石蜡等局部用载 体混合制备而成。凝胶剂可通过将所述活性化合物与包含胶凝剂的局部 用载体混合制备而成。局部给药的组合物也可以包含一种基质，本发明的药物活性化合物 分散在所述基质之中，从而所述化合物保持与皮肤相接触以将所述化合 物经皮肤给药。所要求保护的吗啉化合物应以 一个有效的水平存在于所述组合物 中，所述水平可以根据病症的严重程度确定。本发明的化合物可以为任 何合适的浓度。通常，所述化合物的存在浓度为0. 01°/。(w/v)-20% (w/v)， 例如15% (w/v)，优选地为0. 01°/。(w/v)-10% (w/v)，优选地为 0. l°/。(w/v)-5% (w/v),最优选地为l%(w/v)-3°/。 (w/v)，例如2% (w/v)。 通常，与用于改善皮肤外观的美容用途相比，更高水平的吗啉化合物更 适合用于痤疮的医学治疗。本领域的技术人员可以容易地选择合适的剂 量水平。当抗微生物剂、局部使用的类视黄醇、抗生素、抗炎剂和/或其他添 加成分被包括在所述组合物中的时候，这些物质也以一个有效的水平包 括在其中，所述水平可以由本领域的技术人员容易地确定。
权利要求
1.具有如下通式的吗啉化合物或其可药用的盐在制造用于痤疮治疗的组合物中的用途其中R1是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在除α-位之外的位置被羟基取代。
2. 根据权利要求1的吗啉化合物的用途，其中所述Rt基团和R2 基团的碳原子之和至少是IO，优选在10-20之间。
3. 根据权利要求1或2的吗啉化合物的用途，其中R2以幾基终止。
4. 根据前述任一项权利要求的吗啉化合物的用途，其中所述吗啉 化合物为3-(4-丙基-庚基)-4-(2-羟乙基)吗啉。
5. 根据前述任一项权利要求的吗啉化合物的用途，其中所述组合 物还包含一种抗微生物剂。
6. 根据权利要求5的吗啉化合物的用途，其中所述抗微生物剂为 一种抗生素，优选为一种选自于克林霉素、红霉素、青霉素、四环素、 氯霉素、万古霉素和利奈唑胺的抗生素。
7. 根据前述任一项权利要求的吗啉化合物的用途，其中所述组合 物还包含一种抗炎剂。
8. —种改善皮肤外观的美容方法，所述方法包括对所述皮肤施用 一种组合物的步骤，其特征在于所述组合物包含一种具有如下通式的 吗啉化合物或其可药用的盐<formula>formula see original document page 3</formula>其中Ri是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉 环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述 烷基在除a -位之外的位置被羟基取代。
9. 一种治疗痤疮的方法，所述方法包括用一种组合物对皮肤进行 局部施药，所述组合物包括具有如下通式的一种吗啉化合物或其可药 用的盐<formula>formula see original document page 3</formula>其中^是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉 环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述 烷基在除cc -位之外的位置被羟基取代。
10. —种适合于皮肤病学应用的组合物，其特征在于它包括一种 具有如下通式的吗啉化合物或其可药用的盐<formula>formula see original document page 3</formula>其中Id是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉环的2-或3-位，并且R2是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述 烷基在除ot -位之外的位置被羟基取代。
11.根据权利要求10的组合物，还包含权利要求2-7的任一特征。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的吗啉化合物或者其可药用的盐在制造用于痤疮治疗的组合物中的用途，其中R₁是包含8-16个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在吗啉环的2-或3-位，并且R₂是包含2-10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基在除α-位之外的位置被羟基取代。
文档编号A61K8/49GK101227910SQ200680026874
公开日2008年7月23日 申请日期2006年7月24日 优先权日2005年7月22日
发明者J·D·雷恩 申请人:辛克莱药物有限公司