专利名称：：包含非类固醇抗炎药的细晶混合物的制造方法，由该方法获得的细晶混合物，以及包含该...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的制造方法，所述细晶混合物具有改良的流动性质，适合于填充在胶囊中或者用于压制片剂。本发明还涉及可以通过本发明方法制备的细晶混合物以及包含该细晶混合物的固体药物制剂。
背景技术：
：非类固醇抗炎药(通常縮写为NSAID，或者称为非类固醇抗风湿药(NSA))在治疗风湿失调病方面的主要作用具有相当的临床重要性。由于退热、消炎和止痛效果，它们被广泛使用。通过抑制它们的合成酶环氧合酶1和2(C0X1和C0X2;Vane:Nat.NewBiol.:(25),232-5，1971)的方式来抑制前列腺素的合成是这些化合物的基本作用机理。在化学意义上，它们代表具有共同药理学性质的不同种类的化合物。虽然NSA确实抑制了前列腺素的合成，但是它们还具有能够促进其治疗有效性的其他药理学性质。它们中的一些化合物(双氯灭酸、吲哚美辛)抑制了脂氧化酶，从而降低了来自白细胞和滑膜细胞的白三烯的产量。其他(吡罗昔康)抑制了激活的中性白细胞中的过氧化氢的产量。一些NSA会干扰软骨细胞中蛋白多糖的合成(ASA、吲哚美辛)，干扰横跨膜的离子迁移，干扰细胞间的结构。虽然NSA的这些"非前列腺素"效应几乎不对人体表现出作用，但是它们可以解释经常观察到的治疗响应的易变性。非类固醇抗炎药的止痛活性(在中等和中间强度的疼痛时)与抗炎性质无关。对于所有非类固醇抗炎药都能观察到的退热效果由它们在下丘脑体温调节中枢中的作用而引起。尼美舒利(系统的化学名是N-(4-硝基-2-苯氧苯基)-甲磺酰胺)、吡罗昔康(化学名是4-羟基-2-甲基-3-[(2-吡啶基)氨基羰基]-2H-1，2-苯并噻嗪-1，l-二氧化物)和布洛芬(化学名是2-(4-异丁基苯基)-丙酸)是常用的这类药物。尼美舒利具体用于骨关节炎的长期治疗(Huskisson;Clin.Exp.Rheumatol.旦(s叩pl.22)，S21-25，2001)，并且还在大脑中表现出神经保护活性(Candelario-Jalil等；Eur.J.Pharmacol.453，189-195，2002)。人们正在研究它对肝脏的不利影响(Dumortier等；Gastroenterol.Clin.Biol.逸，415-416，2002)。使用吡罗昔康作为抗风湿药和消炎药，除此之外，还使用它作为止痛药，特别是在小儿科的外科手术中(Dix等；Anaesthesia^￡(10)，984-7，2004)。与基于2-芳基丙酸的其他NSA—样，布洛芬在不对称取代的碳原子上包含单个手性中心，从而以两种对映异构体形式存在S(+)-2-(4-异丁基苯基)-丙酸或R(-)-2-(4-异丁基苯基)-丙酸。虽然许多年来在治疗时都以外消旋形式使用布洛芬，但是已知活性的对映异构体是s-对映异构体，进一步表示为S(+)-布洛芬(Adaras等，Curr.Med.Res,Opin.，3，552(1975)和J.Pharm.Pharmacol.28，256-257(1976))。与R(-)-布洛芬相反，S(+)-布洛芬以临床上相关性的浓度抑制环氧合酶。考虑到它们的药理学性质，对映异构体是不同的物质，而且它们的代谢途径也不同。R(-)-布洛芬参与脂的新陈代谢过程，并且和内源脂肪酸一起结合进甘油三酸酯中。S(+)-布洛芬没有经历这些不常见的代谢反应，因此认为它在新陈代谢方面是比外消旋物更"纯"的形式。给予人体的外消旋混合物表现出50-60%的从1(-)-对映异构体向S(+)形式的转化率，但是对于不同的人体，这种转化率是不同的，还取决于起效状态。近来的研究表示，要实现外消旋布洛芬的临床效果，给予一半剂量的纯S(+)-布洛芬就足够了(A.M.Evans;Clin.Rheumatol.20，suppl.1，S9—14，2001)。包含外消旋布洛芬作为活性成分的商用制剂在本领域中是已知的，有许多专利(例如US5512302、W09410994、US4911921、US4806359、US4835187)涉及包含外消旋布洛芬的各种制剂。由于活性物质是外消旋布洛芬，所以药物制剂必须包含较高含量的活性成分以实现同等的治疗效果，因此机体受到加载物质的不必要的影响，而且药物形式的体积必须较大。用于制备包含外消旋布洛芬的药物形式的方法不能直接转化成S(+)-布洛芬，主要原因是，S(+)-布洛芬的熔点(50-54°C)显著低于外消旋物的熔点(75-78°C)，并且具有不同的物理性质，例如溶解在相同溶剂中时的行为不同。因此，以细晶形式结晶S(+)-布洛芬很困难。很难将S(+)-布洛芬的大晶体研磨成较小的颗粒，原因是其熔点低，很容易因为研磨步骤产生热量而达到熔点，而且简单的结晶方法不能得到需要的结果。专利DE3922441通过使用S(+)-布洛芬的钙盐而解决了这个问题。类似地，专利申请W092/20334和W094/10994描述了包含盐(具体是钠盐)形式的S(+)-布洛芬的药物组合物。显然，以盐形式使用S(+)-布洛芬可以升高熔点，避免与活性成分的低熔点特别相关的问题。可以在药物组合物中任选地添加盐形式的S(+)-布洛芬额外组分，例如利尿药(W092/05786)或抗组胺药(W092/05783)。USP5869101描述了一种制备具有改良的流动性质的S(+)-布洛芬颗粒的方法，该方法中，在熔融条件下将粗晶S(+)-布洛芬分散在冷却的非溶解性液体中，在该液体中冷却，产生细晶初级结构，然后过滤出产物，并且作为新形成的二次产物干燥成凝聚物形式。由此获得的颗粒适合于直接压制片剂，添加辅助物质之后还可用于制造缓释活性物质的片剂。该方法的缺点是，需要能以非常高的旋转速度(rpm)搅拌冷却液体的高品质分散设备，这是产生足够小的凝聚物颗粒所必需的。从上述事实可知，需要开发这样一种制造非类固醇抗炎药(具体是S(+)-布洛芬)的方法所述抗炎药为适合于填充在胶囊中或压制成片剂的形式，所述方法不使用不利含量的药物学可接受辅助物质，对于仪器设备的要求低。发现使用本发明的方法能够获得其形式特别适合用于药物制剂中的非类固醇抗炎药种类的化合物。还发现与包含S(+)-布洛芬的商用药物组合物相比，使用通过本发明的方法制备的产物获得的固体药物组合物表现出令人吃惊的改良的活性成分释放。
发明内容本发明的一个目的是制造包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的方法，在该方法中，在升高的温度下将来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在包含辅助物质的冷却液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并干燥。进行本发明方法的来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质优选是S(+)-布洛芬。优选使用水作为冷却液体。本发明的一个方面是，辅助物质选自微晶纤维素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯烷酮，优选辅助物质是微晶纤维素。冷却液体中存在辅助物质有助于形成尺寸和流动性质适合于配制成片剂形式或者填充进胶囊中的晶体。例如聚乙烯基吡咯垸酮(kollidon30)、微晶纤维素Avicel(FMCCorporation的注册商标)、胶体二氧化硅Aerosil200(DegussaA.G.的注册商标)是用于结晶的合适辅助物质。本发明另一个方面是，溶剂选自酮、低级醇和羧酸。优选溶剂选自丙酮、乙基甲基酮、2-丙醇和乙酸。用于溶解来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质的溶剂对于所述物质必须是非反应性的，能够与水混溶，并且是非毒性的。上述所有溶剂都属于第3危险等级。这个等级包括对人类健康没有危险的溶剂，因此对于每日限量等于或小于50毫克或者最高0.5重量％的药剂是可以接受的(参见ResidualSolventsinMarketedProducts,Recommendationforimplementationinthememberstates,Europe'sCommitteeforProprietaryMedicinalProducts,July1999)。作为本发明另一个方面，在从35"C到最高为溶剂沸点的温度范围内(优选温度范围是48-55'C)将来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在该溶剂中。本发明进一步的目的是包含所述非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物，该混合物可以由本发明的方法制备。本发明的一个方面是，本发明的细晶混合物包含20-99.5重量％的非类固醇抗炎药和0.5-80重量％的辅助物质。在一个优选的实施方式中，本发明的细晶混合物包含76.9-99.5重量％的非类固醇抗炎药和0.5-23.1重量％的辅助物质。根据本发明的非类固醇抗炎药优选是S(+)-布洛芬。在本发明进一步的方面中，本发明的细晶混合物包含选自微晶纤维素、二氧化硅或聚乙烯基吡咯垸酮的辅助物质。在一个优选的实施方式中，辅助物质是微晶纤维素。由此获得的细晶混合物的纯度主要取决于初始粗晶中S(+)-异构体(商用混合物)的含量。例如，在使用布洛芬的情况下，这种混合物宣称的S(+)-布洛芬的最低含量为98重量％，而杂质为R(-)-布洛芬。本发明的细晶混合物中R(-)-布洛芬的微小含量不会对其性质、制备或使用产生负面影响。本发明的另一个目的是固体药物组合物，其包含60-78重量％的本发明细晶混合物、17-40重量％的微晶纤维素、含量最高为0.3重量％的胶体二氧化硅、含量最高为4重量％的崩解剂、以及任选的含量最高为0.1重量％的表面活性剂。本发明的一个方面是，所述药物组合物包含选自羧甲基淀粉钠盐和交联羧甲纤维素钠盐的化合物作为崩解剂。表面活性剂优选为月桂基硫酸钠。在一种优选的实施方式中，本发明的固体药物产品包含本发明的细晶混合物，其中，本发明细晶混合物中包含的非类固醇抗炎药(即固体药物组合物的一种组分)是S(+)-布洛芬，辅助物质是选自微晶纤维素、二氧化硅或聚乙烯基吡咯烷酮(优选是微晶纤维素)的化合物。本发明的固体药物组合物可以通过直接混合这些组分而制备，该组合物表现出良好的流动性质、可压縮性和可压制性。细晶混合物名义上包括并非过分伸长形状的不规则形状的晶体，其长宽比约为2:1;使得获得的产品特别适合于通过直接压片制备片剂以及用于填充在胶囊中。与包含粗晶非类固醇抗炎药的组合物相比，这种组合物在上述两种药物剂型中都表现出活性成分从剂型中的释放速率显著改善的情况。可以将本发明的固体药物组合物填充在胶囊中，或者使用本发明的固体药物组合物制备片剂。可以对本发明的固体药物组合物进行直接压制而制备片剂，并且可以任选通过常规方法对片剂进行包覆或者包膜。图1表示活性成分从根据配方A制备的胶囊中释放的速率以及活性成分从包含粗晶S(+)-布洛芬的胶囊中释放的速率，所述配方A包含细晶混合物和辅助物质，所述细晶混合物包含S(+)-布洛芬，所述辅助物质是微晶纤维素，其粒径为100微米(Avicel)，两种胶囊中的Avicel⑧比例相同。纵坐标(y轴)为释放出的活性成分的含量，以％表示，横坐标(x轴)为时间，以分钟表示。图2表示活性成分从根据配方A制备的胶囊中释放的速率，用于制备细晶混合物的S(+)-布洛芬与微晶纤维素(Avicel)的比例发生变化。使用的S(+)-布洛芬与Avicel⑧的重量(克)比为10:6、10:3、10:1.5。纵坐标(y轴)为释放出的活性成分的含量，以％表示，横坐标(x轴)为时间，以分钟表示。图3表示活性成分从根据配方Cl制备的片剂中释放的速率以及活性成分从包含S(+)-布洛芬和崩解剂(Seractil)的商用片剂中释放的速率；纵坐标(y轴)为释放出的活性成分的含量，以％表示，横坐标(x轴)为时间，以分钟表示。图4表示活性成分从根据配方C2制备的胶囊中释放的速率。使用丙酮(4A)、2-丙醇(4B)、甲基乙基酮(4C)和乙酸(4D)作为溶剂获得所使用的S(+)-布洛芬。图4E表示活性成分从胶囊中释放的速率，所述胶囊包含外消旋布洛芬作为活性成分，通过本发明的方法由粗晶外消旋布洛芬获得。图5表示活性成分从根据配方C2制备的片剂中释放的速率，使用尼美舒利作为活性成分。纵坐标(y轴)为释放出的活性成分的含量，以％表示，横坐标(x轴)为时间，以分钟表示。图6表示活性成分从根据配方C2制备的片剂中释放的速率，使用吡罗昔康作为活性成分。纵坐标(y轴)为释放出的活性成分的含量，以％表示，横坐标(x轴)为时间，以分钟表示。图7表示包含S(+)-布洛芬的细晶混合物的晶体照片，所述细晶混合物通'过本发明的方法使用丙酮(7A)、2-丙醇(7B)、乙基甲基酮(7C)和乙酸(7D)作为溶剂而获得；图中还表示出包含由本发明方法制备的布洛芬外消旋混合物(7E)的晶体照片和包含粗晶S(+)-布洛芬(7F)的晶体照片。图8表示包含吡罗昔康的细晶混合物的晶体照片，所述细晶混合物通过本发明方法使用丙酮作为溶剂而获得；图中还表示出初始粗晶吡罗昔康的晶体照片。具体实施方式实施例1用水浴的方式将94.3克丙酮加热到5CTC。达到该温度后，加入120克粗晶S(+)-布洛芬，并且在5(TC对该混合物进行短时间的搅拌。将处于室温(约2(TC)的480克冷水倒入合适容器中，然后加入36克微晶纤维素，通过磁力搅拌器对该混合物进行搅拌。将含有水和微晶纤维素的容器置于冰浴中。在以超过800rpm的转速进行连续搅拌的条件下，向水和微晶纤维素中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固体产物之后，通过合适的过滤器分离出产物并且用冷水洗涤。在冻干器中将最终产物干燥。实施例2用水浴的方式将7.9克丙酮加热到5(TC。达到该温度后，加入10克粗晶S(+)-布洛芬，并且在5(TC对该混合物进行短时间的搅拌。将40克冷水(20。C)倒入合适容器中，然后加入0.055克聚乙烯基吡咯垸酮(kollidon30)，通过磁力搅拌器对该混合物进行搅拌。将含有水和聚乙烯基吡咯烷酮的容器置于冰浴中。在以超过800rpm的转速进行连续搅拌的条件下，向水和聚乙烯基吡咯烷酮中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固体产物之后，通过合适的过滤器分离出产物并且用冷水洗涤。在冻干器中将最终产物干燥。实施例3用水浴的方式将7.9克丙酮加热到5(TC。达到该温度后，加入10克粗晶S(+)-布洛芬，并且在50'C对该混合物进行短时间的搅拌。将40克冷水(20。C)倒入合适容器中，然后加入0.14克月桂基硫酸钠，通过磁力搅拌器对该混合物进行搅拌。将含有水和月桂基硫酸钠的容器置于冰浴中。在以超过800rpm的转速进行连续搅拌的条件下，向水和月桂基硫酸钠中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固体产物之后，通过合适的过滤器分离出产物并且用冷水洗涤。在冻干器中将最终产物干燥。实施例4用水浴的方式将7.9克丙酮加热到50°C。达到该温度后，加入10克粗晶S(+)-布洛芬，并且在5(TC对该混合物进行短时间的搅拌。将40克冷水(20。C)倒入合适容器中，然后加入1克二氧化硅(aerosil)，通过磁力搅拌器对该混合物进行搅拌。将含有水和aerosil的容器置于冰浴中。在以超过800rpra的转速进行连续搅拌的条件下，向水和aerosil中倒入溶解在丙酮中的S(+)-布洛芬。生成固体产物之后，通过合适的过滤器分离出产物并且用冷水洗涤。在冻干器中将最终产物干燥。以下是用于制备固体药物组合物的示范性配方，使用所述固体药物组合物来填充由硬质胶制造的胶囊，所述固体药物组合物中的活性物质是包含根据上述实施例制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物。将以下组分混合配方A:组分_重量%包含根据实施例1制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物78.0微晶纤维素20.2胶体二氧化硅0.3硬脂酸镁1.45月桂基硫酸钠0.05配方B:组分_重量％包含根据实施例1制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物78.0微晶纤维素17.7胶体二氧化硅0.3羧甲基淀粉钠盐4.0配方C1:组分_重量％包含根据实施例1制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物78.0微晶纤维素17.7胶体二氧化硅0.3交联羧甲纤维素钠盐4.0配方C2:组分_重量％包含根据实施例1制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物69.44微晶纤维素26.70胶体二氧化硅0.30组分_重量％包含根据实施例2制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物60.1微晶纤维素38.1胶体二氧化硅0.3硬脂酸镁1.45月桂基硫酸钠0.05配方E:组分_重量％包含根据实施例3制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物60.3微晶纤维素37.9胶体二氧化硅0.3硬脂酸镁1.45月桂基硫酸钠0.05配方F:组分_重量％包含根据实施例4制备的S(+)-布洛芬的细晶混合物65.8微晶纤维素32.4胶体二氧化硅0.3硬脂酸镁1.45月桂基硫酸钠0.05本发明的药物组合物通过直接混合粉末形式的组分而制备，表现出极佳的流动性质。药物剂型胶囊对各胶囊，使用500毫克的上述组成的药物组合物，对于A-C1和D-F的情况，所述组成对应于300毫克的S(+)-布洛芬。混合物C2的组成为重量是570毫克的片剂而设计，因此，填充了500毫克混合物的胶囊中的S(+)-布洛芬的含量较低，只有266.8毫克。使用常规实验室设备填充胶囊。通过欧洲药典测试固体药物剂型的方法(2.9.3章)对活性成分从由上述方法制备的胶囊中释放的速率进行测试，为了进行对比，还对活性成分从片剂中释放的速率进行测试。所用介质为pH值是7.2的磷酸盐缓冲液。结果见图l-4。活性成分S(+)-布洛芬从包含配方A药物组合物(即组合物包含的细晶混合物中含有S(+)-布洛芬和辅助物质Avicel)的硬质胶囊中释放的过程表现出比使用普通粗晶S(+)-布洛芬(图1)时获得的结果明显更快的活性成分释放速率，所述粗晶具有棒状晶体，纵向尺寸约为200微米(参见图7的照片)。使用粗晶S(+)-布洛芬时，填充混合物的组成也对应于配方A，其中使用了60重量％的活性成分和38.2重量％的微晶纤维素(当没有使用微晶纤维素来分离S(+)-布洛芬的晶型时，这样做是为了保持两种物质的比例)。除了微晶纤维素(实施例1)以外，还使用聚乙烯基吡咯垸酮、月桂基硫酸钠和二氧化硅(实施例2、3、4)作为制备细晶混合物的辅助物质。使用微晶纤维素作为辅助材料时，获得按照以上配方制备的活性成分从胶囊中释放的最佳速率(结果未显示)，因此在以后的测试中只使用微晶纤维素作为辅助物质。活性成分的释放速率取决于活性成分和微晶纤维素的重量比，如图2中所示。使用的S(+)-布洛芬和Avicel⑧的重量比(以克表示)为10:6、10:3、10:1.5。由图可知，活性成分与辅助物质的不同比例没有显著影响溶解曲线。药物剂型片剂对于制造片剂的情况，使用按照实施例l制备的、含有微晶纤维素的细晶混合物。通过直接压片法制备扁豆形状的片剂，其直径为13毫米，高度为7毫米，重量为500毫克。溶解曲线如图3中所示。配方Cl组成的片剂中包含快速崩解的崩解剂。活性成分的释放速率明显更快，并且一般高于Seracti1⑧片剂的活性成分释放速率，后者是唯一的商用组合物，其包含S(+)-布洛芬和崩解剂。在测试中证明，使用配方C时(即存在崩解剂时)，助流剂硬脂酸镁的存在并非关键，因此，以后测试中的药物组合物中没有添加助流剂。用于结晶的备选溶剂在表1中，比较了按照实施例1制备的细晶混合物中S(+)-布洛芬的含量，其中，用表l中所示的溶剂代替实施例l方法中使用的丙酮。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>使用微晶纤维素作为辅助物质，使用丙酮作为溶剂时，在相同条件下，细晶混合物中布洛芬外消旋混合物的含量为77.90重量％(计算浓度76.86重量%)。这些结果显示，在辅助物质存在下、在任何所测试的溶剂中进行结晶的过程中，与活性成分的计算理论含量相比，没有活性组分发生损失。图4中表示活性组分S(+)-布洛芬从含有根据配方C2组成的药物组合物的硬质胶囊中释放的速率。将该释放速率与类似方法制备的外消旋布洛芬(从丙酮中重结晶)从类似胶囊中释放的速率进行比较。使用Avicel⑧作为辅助物质，从溶剂丙酮、2-丙醇、乙基甲基酮和乙酸中制备含有S(+)-布洛芬的细晶混合物。胶囊重量为500毫克，含有266.8毫克活性成分。30分钟之后，活性成分以细晶混合物的形式以明显快于布洛芬外消旋物(在所有情况下，都以相同的形式)的速度释放。根据制备细晶混合物时使用的溶剂，S(+)-布洛芬释放的开始速率按照以下顺序排列丙酮>乙基甲基酮〉2-丙醇>〉乙酸。在表2中，对使用各种结晶溶剂获得的含有S(+)-布洛芬的细晶混合物、含有外消旋布洛芬的细晶混合物、以及粗晶S(+)-布洛芬的最常见、代表性晶体尺寸进行了比较。细晶混合物中的辅助物质是Avicel⑧。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>显然，从表2中可知，在含有S(+)-布洛芬的细晶混合物中，晶体变得明显更小，其形状从针样、伸长的形状变化为圆形，有助于提高混合物的流动性质和可压制性。NSAID种类的其他化合物将本发明的方法应用于NSAID种类的其他化合物(尼美舒利和吡罗昔康)之后，晶体的尺寸和形状发生了类似的变化(图8显示关于吡罗昔康的比较，用尼美舒利也获得类似的结果)。表3中比较了通过实施例1的方法制备的细晶混合物中尼美舒利或吡罗昔康分别的含量，使用乙基甲基酮代替丙酮使吡罗昔康和辅助物质结晶。将本发明的方法应用于所述化合物时，在与辅助物质进行结晶的过程中，没有发生过多物质损失的现象。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>使用根据本发明由这些化合物和微晶纤维素的细晶混合物制造的片剂确定活性成分尼美舒利和吡罗昔康的释放速率。对于尼美舒利，使用丙酮作为溶剂，对于吡罗昔康，使用乙基甲基酮作用溶剂。片剂中包含治疗可接受的最高含量的活性成分，采用直接压片法制造。尼美舒利片剂的重量为188毫克(含有100毫克尼美舒利)，直径为7毫米，高度为4毫米。吡罗昔康片剂的重量为33毫克(含有19毫克吡罗昔康)，直径为5毫米，高度为1.5毫米。图5和6表示配方C2组成(含有崩解剂)的片剂的溶解曲线。这两种物质都表现出非常迅速地从片剂中释放。权利要求1.一种制造包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的方法，其特征在于，在升高的温度下将来自非类固醇抗盐药种类的粗晶物质溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在含有辅助物质的冷却液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并且干燥。2.如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质是S(+)-布洛芬。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述冷却液体是水。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述辅助物质选自微晶纤维素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯垸酮。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述辅助物质是微晶纤维素。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自酮、低级醇和羧酸。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、乙基甲基酮、2-丙醇和乙酸。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，在从35'C至最高为溶剂沸点的温度范围内将所述来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在48-55'C的温度范围内将所述来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中。10.—种包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物，其特征在于，其可以通过如权利要求1-9中任一项所述的方法制备。11.如权利要求10所述的细晶混合物，其特征在于，其包含20-99.5重量％的非类固醇抗炎药和0.5-80重量％的辅助物质。12.如权利要求10或11所述的细晶混合物，其特征在于，其包含76.9-99.5重量％的非类固醇抗炎药和0.5-23.1重量％的辅助物质。13.如权利要求10-12中任一项所述的细晶混合物，其特征在于，所述非类固醇抗炎药是S(+)-布洛芬。14.如权利要求10-13中任一项所述的细晶混合物，其特征在于，所述辅助物质选自微晶纤维素、二氧化硅或聚乙烯基吡咯烷酮。15.如权利要求14所述的细晶混合物，其特征在于，所述辅助物质是微晶纤维素。16.—种固体药物组合物，其特征在于，其包含60-78重量％的如权利要求10-15中任一项所述的细晶混合物，17-40重量％的微晶纤维素，含量最高为0.3重量%的胶体二氧化硅，含量最高为4重量％的崩解剂，以及任选的含量最高为0.1重量％的表面活性化合物。17.如权利要求16所述的固体药物组合物，其特征在于，所述固体药物组合物的组分细晶混合物中包含的非类固醇抗炎药是S(+)-布洛芬。18.如权利要求16或17所述的固体药物组合物，其特征在于，所述固体药物组合物的组分细晶混合物中包含的辅助物质选自微晶纤维素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯垸酮。19.如权利要求18所述的固体药物组合物，其特征在于，所述辅助物质是微晶纤维素。20.如权利要求16-19中任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠盐和交联羧甲纤维素钠盐。21.如权利要求16-20中任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂形式。22.如权利要求21所述的固体药物组合物，其特征在于，所述组合物为包覆的片剂或包膜的片剂形式。23.如权利要求16-20中任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，所述组合物填充在胶囊中。24.如权利要求16-20中任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，其包含含量最高为0.1重量％的表面活性化合物。25.如权利要求24所述的固体药物组合物，其特征在于，所述表面活性化合物为月桂基硫酸钠。26.如权利要求24或25所述的固体药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂形式。27.如权利要求26所述的固体药物组合物，其特征在于，所述组合物为包覆的片剂或包膜的片剂形式。28.如权利要求24或25所述的固体药物组合物，其特征在于，所述组合物填充在胶囊中。全文摘要本发明涉及包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的制造方法，在该方法中，在升高的温度下将来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在包含所述辅助物质的冷却液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并干燥。本发明还涉及可以由所述方法获得的、所述非类固醇抗炎药和所述辅助物质的细晶混合物。本发明进一步涉及具有显著改良的溶解性质的固体药物组合物，所述组合物包含60-78重量％的所述细晶混合物、17-40重量％的微晶纤维素、含量最高为0.3重量％的胶体二氧化硅、含量最高为4重量％的崩解剂、以及任选的含量最高为0.1重量％的表面活性化合物。可以将所述固体药物组合物填充在胶囊中或者用于制备片剂。文档编号A61K47/38GK101247798SQ200680031034公开日2008年8月20日申请日期2006年8月10日优先权日2005年8月30日发明者仙妮亚·博多瓦,米哈尔·斯沃博达申请人:Iqa公司