含有雷可佐达的医药剂型和组合物的制作方法

专利名称：：含有雷可佐达的医药剂型和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及(例如)4-氰基-1^-{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基—N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的新颖调配物和其递送方法；以及这些调配物的用途和用于治疗疾病的方法。技术背景近来资料已暗示5-HT1A受体牵涉于认知处理中。例如参见Schechter，L.E.等人，"Lecozotan(SRA-333):ASelectiveSerotonin1AReceptorAntagonistThatEnhancestheStimulatedReleaseofGlutamateandAcetylcholineintheHippocampusandPossessesCognitive-EnhancingProperties,"Ji^r314:1274-1289，2005。5-HT1A受体拮抗剂4-氰基-1^-[(211)-[4-(2，3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基^^比啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐(雷可佐达(lecozotan))已在多种活体外和活体内药理学检定中鉴定为用于治疗认知功能障碍的药物。活体外结合和固有活性测定证实雷可佐达为有效且具有选择性的5-HT1A受体拮抗剂。使用活体内微量透析，雷可佐达(0.3mg/kg，皮下)拮抗由8OH-DPAT的激发剂量(0.3mg/kg，皮下)诱发的海马细胞外5-HT的减少且单独在10倍更高剂量下无影响。雷可佐达显著加强海马齿状回中谷氨酸和乙酰胆碱的氯化钾刺激释放。雷可佐达的长期投与未在指示5-HTiA受体功能的行为模型中诱发5-HT!A受体耐受性或脱敏。在药物辨别研究中，雷可佐达(0.01-1mg/kg,肌肉内)未取代8-OH-DPAT且产生5-HT1A促效剂区别性刺激物刺激的剂量相关阻断。在年老恒河猴中，雷可佐达在最佳剂量(1mg/kg，经口)下产生任务表现效率的显著改良。在狨猴中由雷可佐达(2mg/kg，肌肉内)逆转由谷氨酸能拮抗剂MK-801(由知觉复合和视觉空间辨别来评估)和海马的特定胆碱能病变(由视觉空间辨别来评估)诱发的学习力不足。雷可佐达作用的异源性突触本性使此化合物具有针对阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)的生物化学病理学潜在认知丧失的新颖作用机制。因为4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(雷可佐达)和其医药学上可接受的盐、结构相关化合物、代谢物和其组合在治疗阿尔茨海默病中为重要的，所以重要的是提供产生最佳生物可用性和功效的这些活性成分的调配物。本发明涉及这些以及其它重要需求。
发明内容本发明尤其提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺(也称作雷可佐达)、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物、代谢物和其组合的调配物。本发明所提供的化合物包含4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)和其结构相关化合物和代谢物，其包含(但不限于)((2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-AT-(2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；N-(5-氯-妣啶-2-基)-4-氰基-N-[2-(4-羟基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；N-(5-氯-卩比啶-2-基)-4-氰基-N-(2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(3-羟基-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羟基-2,3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-U2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基]-2-甲基丙基}-2，3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基]丁基}-2，3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基)呢嗪-l-基]丙基pN-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]己基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-([8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]甲基}-2,3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基j丙基l-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]乙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)]哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；和4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲酰胺基)-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐。在一个实施例中，化合物呈微粒形式。在一个方面，微粒具有不大于约20微米的平均直径。在另一方面，微粒具有约0.75微米到约IO微米的平均直径。在另一方面，微粒具有约2微米到约8微米的平均直径。本发明的组合物包括如本文中所述的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式(例如，4-K2R)-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)、其结构相关化合物或代谢物。在一些实施例中，本发明的组合物包括4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式和一种或一种以上结构相关化合物和/或代谢物。在一些实施例中，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式和其结构相关化合物和/或代谢物以微粒形式存在于组合物中。在一个方面，微粒具有不大于约20微米的平均直径。在另一方面，微粒具有约0.75微米到约IO微米的平均直径。在另一方面，微粒具有约2微米到约8微米的平均直径。在一些实施例中，当提供于具有4-氰基-^{(2尺)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)的组合物中时，结构相关化合物和/或代谢物为各小于约0.1重量百分比的量。在一些实施例中，本发明的组合物进一步包括医药学上可接受的载剂。在一些实施例中，包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式的本发明的组合物和剂型基本上不含4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的一种或一种以上二聚体。如此上下文中所用，"基本上不含"意谓二聚体将以组合物的总重量计以各小于约0.5重量％的量、优选各小于约0.3重量％的量、更优选各小于约0.2重量％的量且甚至更优选各小于约0.1重量％的量存在于组合物中，且以剂型中活性成分的重量计以各小于约0.5重量％的量、优选各小于约0.3重量％的量、更优选各小于约0.2重量％的量且甚至更优选各小于约0.1重量％的量存在于剂型中。因此，本发明提供包括4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式的调配物，其基本上不含4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚体和/或4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的其它结构相关化合物。4-氰基-^{(21^)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺的代表性二聚体如式7和式8中所示。本发明的剂型包括如本文中所述的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)、结构相关化合物或代谢物。在一些实施例中，本发明的剂型将包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式和一种或一种以上结构相关化合物和/或代谢物。在一些实施例中，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式和其结构相关化合物和/或代谢物以微粒形式存在于剂型中。在一个方面，微粒具有不大于约20微米的平均直径。在另一方面，微粒具有约0.75微米到约IO微米的平均直径。在另一方面，微粒具有约2微米到约8微米的平均直径。在一些实施例中，当提供于具有4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)的剂型中时，结构相关化合物和/或代谢物为以剂型的总重量计小于约O.l重量％的量。术语活性成分指的是4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1^-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式(例如，4-「(2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)、结构相关化合物或代谢物(如本文中所示)和其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，除活性成分(例如，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式)之外，医药组合物和/或剂型还包括至少一种速率控制聚合物和至少一种有机酸。在一些实施例中，有机酸为无水拧檬酸、单水合柠檬酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、反丁烯二酸、苹果酸和酒石酸。在一些实施例中，有机酸为拧檬酸和多官能有机酸。在一些实施例中，至少一种释放速率控制聚合物为甲基纤维素。在一些实施例中，聚合物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在一些实施例中，羟丙基甲基纤维素为羟丙甲纤维素2208或2910(例如，Methocel顶K4M、MethocelK15M、MethocelKI00M、MethocelE10M、MethocelE4M、MethocelK100LV、MethocelE50LV、MethocelE5、MethocelE6或MethocelE15LV)。在一些实施例中，有机酸为柠檬酸且速率控制聚合物为羟丙甲纤维素2208(例如，MethocelK4MpremiumCR和/或MethocelK100MPremiumCR)。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型进一步包括至少一种填料。在一些实施例中，填料为微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、磷酸钙、麦芽糊精、右旋糖、果糖、麦芽糖、甘露糖醇、淀粉或蔗糖。在一些实施例中，微晶纤维素为硅化微晶纤维素且乳糖为单水合乳糖。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型进一步包括至少一种润滑剂。在一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁、滑石、硬脂酸或胶状二氧化硅。因此，在一些实施例中，除一种或一种以上活性成分之外，本发明的医药组合物和/或剂型还包括至少一种速率控制聚合物、至少一种有机酸、至少一种填料和至少一种润滑剂。在一些实施例中，本发明的医药组合物和/或剂型包括每份活性成分约2到约45或46份释放速率控制聚合物和约1到约5份有机酸。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型包括约0.4mg到约10mg活性成分。在一些实施例中，本发明的医药组合物和/或剂型包括约50mg到约150mg速率控制聚合物、约5mg到约50mg有机酸、约85mg到约179mg填料和约1mg润滑剂。在一些实施例中，存在约2mg到约50mg有机酸。在一些实施例中，除活性成分(例如，4-氰基-N-K2R)-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式)之外，本发明的医药组合物和/或剂型还包括至少一种填料和至少一种润滑剂。在一些实施例中，填料为微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、磷酸钙、麦芽糊精、右旋糖、果糖、麦芽糖、甘露糖醇、淀粉、蔗糖或其掺合物。在一些实施例中，填料为微晶纤维素、乳糖或其掺合物。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型进一步包括至少一种润滑剂。在一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁、滑石、硬脂酸或胶状二氧化硅。在一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型包括每份活性成分约15到约300份填料和约0.1到约3份润滑剂。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型包括约0.1mg到约5mg4-氰基->1-{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-卟吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐形式。在一些实施例中，医药组合物和/或剂型包括约80mg到约150mg的一种或一种以上填料和至少约0.75mg的一种或一种以上润滑剂。在一些实施例中，本发明的剂型呈片剂形式。在一个方面，片剂经薄膜包衣。在一些实施例中，本发明的组合物或剂型为干燥掺合物形式。本发明提供提供本发明的组合物和剂型的方法。在一些实施例中，在可有效形成组合物片剂的条件下将组合物压縮一段时间。在一些实施例中，片剂进一步经薄膜包衣。本发明也提供包括将活性成分、至少一种速率控制聚合物和至少一种有机酸混合由此形成其掺合物的方法。在一些实施例中，所述方法进一步包括在可有效形成掺合物片剂的条件下将掺合物压縮一段时间。在一些实施例中，片剂进一步经薄膜包衣。本发明也提供包括将活性成分、至少一种填料和至少润滑剂混合由此形成其掺合物的方法。在一些实施例中，所述方法进一步包括在可有效形成掺合物片剂的条件下将掺合物压縮一段时间。在一些实施例中，片剂进一步经薄膜包衣。在一些实施例中，本发明的剂型不含碱。在一些实施例中，本发明提供向哺乳动物(例如人)投与本发明的剂型、化合物或组合物的方法和工艺。在一些实施例中，剂型、化合物或组合物是经口投与。在一个方面，其是每12小时或24小时一次经口投与。在另一方面，其是每48小时一次经口投与。在一些尤其优选实施例中，投与剂型、化合物或组合物来治疗阿尔茨海默病。在某些方面，本发明提供向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型的方法。在一些实施例中，所述方法包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)的口服剂型，其中患者群体中C讓/C24的平均比率为约5:l到约1.1:1。在某些实施例中，C隨/C24的平均比率为约3:1到约1.1:1、约2.8:1到约1.1:1或约2.3:1到约1.1:1。在某些方面，Cmax和C24值是在向患者投与单一剂量的口服剂型后所测量。在一些实施例中，口服剂型包括约5mg雷可佐达。在某些方面，患者群体中的平均tn^为约3.5小时或更长时间或约5小时或更长时间。在某些方面，患者群体中的平均Cn^为约100ng/ml或更低。在一些实施例中，投与这些剂型将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小。在一些实施例中，这些方法包含以下步骤通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用的风险下的患者；且随后向所述患者投与口服剂型。在某些方面，不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。在一些实施例中，投与雷可佐达和医药学上可接受的载剂的方法包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)的口服剂型，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约2.4:1到约1.1:1。在某些实施例中，Cmax/C24的平均比率为约2.3:1到约1.1:1、约2:1到约l丄l、约1.9:1到约1.1:1或约1.5:1到约1.1:1。在某些方面，C皿和C24值是在禁食群体在稳定状态下所测量。在一些实施例中，每天向患者提供约10mg雷可佐达。在某些方面，患者群体的平均C皿x为约350ng/ml。在一些实施例中，投与这些剂型将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小。在一些实施例中，这些方法包含以下步骤通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用的风险下的患者；且随后向所述患者投与口服剂型。在某些方面，不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。本发明也提供包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者群体的平均最大血浆浓度(Cmax)和患者群体的平均24小时血浆浓度(C24)的口服剂型的方法，其中平均C隨/平均C24的比率为约5:1到约0.5:1。在某些方面，平均Cmax/平均(:24的比率为约2.8:1到约1.1:1、约2:1到约1.1:1或约1.5:1到约1.1:1。在某些方面，C,和C24值是在向患者投与单一剂量的口服剂型后所测量。在其它方面，C隨和C24值是在禁食群体在稳定状态下所测量。在一些实施例中，口服剂型包括约5mg雷可佐达。在一些实施例中，投与这些剂型将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小。在一些实施例中，这些方法包含以下步骤通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用的风险下的患者；且随后向所述患者投与口服剂型。在某些方面，不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。本发明也提供包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者群体的平均最大血浆浓度(Cmax)和患者群体的平均12小时血浆浓度(C12)的口服剂型的方法，其中平均C咖x/平均<:24的比率为约3:1到约0.5:1。在某些实施例中，平均Cmax/平均Cn的比率为约2:l到约1.1:1或约1.5:1到约1.1:1。在一些实施例中，投与这些剂型将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小。在一些实施例中，这些方法包含以下步骤通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用的风险下的患者；且随后向所述患者投与口服剂型。在某些方面，不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。在一些实施例中，本发明提供用于向患者投与雷可佐达的方法，其包括向所述患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，其中当在37'C下在USPII型溶解装置中在50rpm下于900mlUSPpH6.8磷酸盐缓冲液中测量且对剂型均使用沉降物(sinker)时，剂型展现活体外溶解特性，其中在所述装置中在测量约2小时时释放出不大于40%的雷可佐达；且在所述装置中在测量约12小时时释放出约50%到约85%的雷可佐达。在一些实施例中，本发明提供用于向患者投与雷可佐达的方法，其包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，且所述口服剂型(i)达到患者群体的平均C皿,，其小于从向患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均C^x;(ii)达到患者群体的平均t皿x，其大于从向患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的tmax;且(iii)获得雷可佐达随时间变化的浓度曲线，所述曲线具有与向患者群体投与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。在某些实施例中，口服剂型达到约100ng/ml或更小的平均C皿和/或约4小时到约8小时的平均t皿和域约2000到约2500ngh/mL的平均AUC。在一个方面，这些测量结果是在投与单一剂量的口服剂型(例如，单一剂量的5mg雷可佐达)后所测量。在某些实施例中，口服剂型达到小于400ng/mL平均Cmax(例如约350ng/mL的平均Cmax)和/或约4小时到约8小时的平均tmax和/或约5500到约6300ngh/mL的平均AUC。在某些方面，这些测量结果是在禁食群体在稳定状态下所测量。在某些方面，每天向患者投与10mg雷可佐达。在一些实施例中，投与这些剂型将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小。在一些实施例中，这些方法包含以下步骤通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用的风险下的患者；且随后向所述患者投与口服剂型。在某些方面，不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。图1呈现展示对于三种持续释放调配物和一种立即释放调配物来说，在单一剂量的5mg雷可佐达后平均雷可佐达浓度随时间变化的图。图2呈现展示在接受多个口服剂量的立即释放(每天两次5mg)和持续释放(每天一次10mg)调配物的阿尔茨海默病患者的平均雷可佐达血浆浓度随时间变化特性的图。图3呈现展示在如实例8的部分2中所述接受单一和多个口服剂量(QD)的10mg雷可佐达持续释放调配物的阿尔茨海默病患者的雷可佐达血浆浓度随时间变化特性的图。第l天的数据展示0到24小时。第28天的数据展示0到72小时。图4呈现展示比较在接受多个口服剂量的IR(5mg)与SRU0mgQD)调配物的阿尔茨海默病患者的雷可佐达平均血浆浓度随时间变化特性的图。具体实施例方式本发明尤其提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的调配物。如本文中所用，术语"调配物"指的是化合物、组合物和剂型(诸如立即释放剂型和持续释放剂型)。本发明也提供制造调配物的方法和将其投与哺乳动物的方法。适用于本发明中的优选调配物为充当血清素作用剂且具有5-HT1A结合活性的调配物。特定来说，优选化合物充当5-HT,A拮抗剂。例如参见US-B-6,784，294、US-B-6，713,626、US-B-US-B-6，469，007、US-B-6，586，436、US-A-5,710，149和US-A-6,127,357和WO97/03982，其揭露内容是出于所有目的以引用的方式全部并入本文中。本发明化合物以及包括一种以上本发明化合物的组合物可由有机合成领域的技术人员使用利用易于获得的试剂和起始物质的已知方法来制备，例如参见EP-B-0512755、WO97/03982、US-B-6，127,357、US-B-6,469，007、US-B-6，713,626和US-B-6,784，294和US-A-20030208075A1，其揭露内容是出于所有目的以引用的方式全部并入本文中。这些方法包含用氨基磺酸盐4,5-二氢-5S-甲基-3-(2-吡啶基)-3H[1.2.3]噁噻唑-2，2-二氧化物将l-(2,3-二氢-l,4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪盐酸盐烷基化得到氨基磺酸中间物，将其水解为((2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}卩比啶-2-基-胺且随后用4-氰基苯甲酰氯处理K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}吡啶-2-基-胺以得到4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺碱。用盐酸处理4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺碱得到其盐酸盐。在本发明的一些实施例中，将包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺和其医药学上可接受的盐的制剂进一步处理且纯化。举例来说，在一个实施例中，将由本文中所揭露的方法制备的包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制剂溶解于有机溶剂中，用硅胶处理且过滤以移除结构相关化合物(例如，由式7和式8表示的二聚体)。随后可将剩余产物浓縮且再结晶以得到(例如)4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐。本发明的优选调配物可用于调节(例如拮抗或促进)5-HT,A受体活性且适用于治疗以下疾病诸如CNS病症，其包含(但不限于)精神分裂症(和其它精神病症，诸如偏执狂和压力型抑郁疾病(mano-depressiveillness))、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和其它运动障碍、焦虑症(例如，广泛性焦虑症、恐慌发作和强迫症)、抑郁症(诸如由血清素再摄取抑制剂和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂的增强引起)、阿尔茨海默病、妥瑞综合症(Tourette'ssyndrome)、偏头痛、孤独症、注意力缺乏症和过动症。优选调配物适用于治疗睡眠障碍、社交恐惧症、疼痛、热调节症(thermoregulatorydisorder).内分泌病症、尿失禁、血管痉挛、中风、饮食障碍(诸如肥胖症、厌食症和贪食症)、性功能障碍，且适用于治疗酒精、毒品和烟碱戒断。本发明的优选调配物也适用于治疗认知功能障碍，其包含(但不限于)与轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病和其它痴呆症(包含路易体痴呆(LewyBodydementia)、血管性痴呆和中风后痴呆)相关的认知功能障碍。根据本发明也可治疗与手术程序、创伤性脑损伤或中风相关的认知功能障碍。此外，优选调配物适用于治疗认知功能障碍为共发病状的疾病，诸如帕金森氏病、孤独症和注意力缺乏症。尽管其在水中具有高溶解度(在25'C为约51mg/ml)，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺和其盐仍优选以微粉化形式提供。同样，本发明提供包括呈微粉化和非微粉化形式的4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物或代谢物的调配物。就本发明的目的来说，呈微粉化形式的化合物为具有不大于约20微米的平均直径的微粒形式。应了解本发明的化合物可为具有大于约20微米的平均直径的微粒形式，例如具有约20微米到约300微米或约500微米的平均直径的微粒形式。微粒优选具有约10微米的平均直径、更优选约0.75微米到约10微米的平均直径、甚至更优选约2微米到约8微米的平均直径。微粉化或降低粒度的方法为已知的且因此在本文中不进行详细描述。如所公认，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺由下式表示:式1在本发明中，式l化合物可制备为医药学上可接受的盐形式。如本文中所用，术语"医药学上可接受的盐"指的是由医药学上可接受的无毒酸制备的盐(包含无机盐和有机盐)。适合无机盐包含(例如)诸如以下之无机酸和有机酸乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、扁桃酸、甲垸磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。尤其优选为盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，且最优选为盐酸盐。在某些实施例中，包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基卜^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐的调配物也将包括一种或一种以上可使用己知方法检测和定量的结构相关化合物。这些结构相关化合物的实例包含(但不限于)由式2-9表示的那些化合物和其医药学上可接受的盐，其包含(例如)((2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-(2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-[(2R)-2-哌嗪-l-基-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；N-(5-氯-卩比啶-2-基)-4-氰基-N-[2-(4-羟基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-[(2R)-2-(4-羟基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；^(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-^{2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-l,4-苯并二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]-2-甲基丙基卜2,3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-((2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-UlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]丁基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-((lS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-23-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]己基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢1，4-苯并二氧己环-5-基]甲基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-卩-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧己环-5-基]乙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-5-基)哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐；和4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲酰胺基)-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ri为-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3。在一些实施例中，本发明提供包括由式2、3、4、5、6、7、8或9表示的一种或一种以上化合物或其医药学上可接受的盐的调配物。在本发明的一些方面，调配物将包括式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐和一种或一种以上式2、3、4、5、6、7、8或9的化合物或其医药学上可接受的盐。在一些实施例，例如，本发明的调配物可包括4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐、K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺或其医药学上可接受的盐，和4-氰基-N-((2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐。因此，本发明提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐、K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺和4-氰基-N-K2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐的调配物。当上述结构相关化合物是与4-氰基-1^-{(21^)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐组合存在时，前者优选占优且后者优选以小于约10%的量、更优选小于约5%的量且甚至更优选小于约1%或0.1%的量(例如介于约0.08%与约0.27%之间的量)存在于组合物中。4-氰基-^{2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺含有一个手性中心且主要以R异构体形式使用。本发明的调配物(例如化合物、组合物或剂型)可包含R异构体与S异构体，且并不限于单一对映异构体或特定对映异构混合物。本发明也提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的代谢物的调配物。代谢物包含(但不限于)4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羟基-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐、4-氰基-N-K2R)-2-[4-(3-羟基-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐、4-氰基-^{(211)-2-[4-(2-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐和4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐。如所公认，这些代谢物由式10-13表示。应认识到这些代谢物可用作医药活性化合物且凭自身单独或与其它医药活性化合物组合用于医药剂型中。式10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式13本发明提供包括具有5-HT1A结合活性的一种或一种以上活性成分(例如，4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、其结构相关化合物和代谢物)的立即释放剂型和持续释放剂型。药物"释放速率"指的是每单位时间自剂型释放的药物量，例如，每小时释放的药物毫克数(mg/hr)。可(例如)在所属
技术领域：
中己知的活体外剂型溶解测试条件下计算药物释放速率。如本文中所用，"在投药后"在指定时间下获得的药物释放速率指的是在实施适当溶解测试后在指定时间下获得的活体外药物释放速率。进行溶解测试或释放速率检定的方法为所属
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中所已知。剂型中已释放指定百分比的药物的时间可表示为"Tx"值，其中"x"为已释放之药物百分比。用于评估药物自口服剂型释放的常用参考测量结果为剂型中已释放70%或90%的药物的时间。此测量结果被称作剂型的"T70"或"T90"。就本发明的目的来说，术语"立即释放调配物"指的是自调配物提供活性化合物的相对迅速且非渐进性释放的调配物；例如，不延迟活性化合物自调配物释放的含有活性化合物和迅速溶解载剂的调配物。此立即释放调配物不含释放速率控制聚合物或延迟活性化合物自调配物释放的其它物质，或含有足够小的量的这些聚合物或物质以使得活性化合物自调配物的释放相对于不含这些聚合物或物质的另外一种相同调配物来说不延迟。此立即释放调配物的一个实例为掺合于微晶纤维素(诸如来自FMCcorporation的Avicd牌)中的活性成分(例如，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物或代谢物)，其使得大于75%的活性成分在小于0.25小时内溶解于0.1NHC1溶液中。如本文中所用，术语"持续释放"、"持续释放调配物"、"持续释放剂量调配物"等等指的是相对于如上文所述的"立即释放"调配物(例如相对于不含释放速率控制聚合物或其它释放延迟物质的另外一种相同调配物)来说，含有延迟活性化合物自调配物释放的物质的调配物。因此，术语"持续释放"可应用于任何数目的延期释放形式且认为其与延迟释放、延时释放、延长释放、延时渐进释放、限时释放、延时包衣释放、持续释放、缓慢作用、长期作用、延迟作用、间隔释放、延时间隔释放、延期作用、延长作用等等基本上同义。术语"缓慢释放"、"中速释放"和"快速释放"打算指相对于彼此以缓慢、中速或快速速率的速率释放活性化合物的如本文中所述的持续释放调配物。应了解，与立即释放调配物相比(例如，与除了不含释放速率控制聚合物或其它释放延迟物质外其余均相同的调配物相比)，持续释放调配物可使得活性化合物以可有效将其达到最大治疗浓度所用的时间与立即释放调配物相比(例如且并不限于)增加50%或更长、100%或更长、150%或更长、或200%或更长时期的速率自剂型释放。与立即释放调配物相比，持续释放调配物也可使得活性化合物以可有效将所述化合物的最大治疗浓度与立即释放调配物相比(例如且并不限于)降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%或至少50%的速率自剂型释放。相对于立即释放调配物来说，持续释放调配物也可使得活性化合物以可有效将保持活性化合物的医药有效浓度的时间量相对于立即释放调配物保持活性化合物的医药有效浓度的时间量(例如且并不限于)增加至少25%、至少50%、至少75%、至少100%或至少125%的速率自剂型释放。满足任何前述标准足以使调配物成为"持续释放"调配物。本发明提供持续释放活性成分的方法，其包括向个体投与所揭示剂型。在一个方面，活性化合物自剂型的释放速率为零阶。在另一方面，活性成分自剂型的释放速率上升。如本文中所用，术语"释放速率控制聚合物"拟指延迟药物物质自医药剂型释放的适用于这些剂型的任何聚合物物质。释放速率控制聚合物将优选抑制药物在胃中的释放。释放速率控制聚合物优选为吸入和/或吸收液体进而防止药物在胃中释放的水凝胶。适宜释放速率控制聚合物的实例可参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，Gennaro编，MackPublishing公司，Easton,PA，1990中所述。适用于本发明中的一些优选释放速率控制聚合物包含(但不限于)羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚环氧乙垸、羟丙基甲基纤维素(诸如羟丙甲纤维素2208和2910)和其两种或两种以上的组合。适合释放速率控制聚合物可获自商业来源，诸如MethocelK4M、MethocelK15M、MethocelK100M、Methocel、MethocelE50LV、MethocelTME5、MethocelE6、MethocelE15LV和获自Colorcon的SureleaseTM和获自RohmGmbH&Co.的Eudragit、RSEudragitTMRL。在一些实施例中，本发明的调配物将包括形成高密度基质的羟丙基甲基纤维素、形成低密度基质的羟丙基甲基纤维素或其组合。本发明的持续释放调配物包括至少一种释放速率控制聚合物。调配物中释放速率控制聚合物的范围优选为约10重量％到约75重量％、更优选为约20重量％到约60重量％。在本发明的一个实施例中，在250mg剂型中释放速率控制聚合物的量为约50到约150mg。在一些实施例中，释放速率控制聚合物为纤维素醚，诸如形成基质的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，例如MethocelK4MPremiumCR或MethocelK100MPremiumCR。除包括至少一种释放速率控制聚合物之外，本发明的持续释放剂型通常还包括至少一种改良在肠中的释放速率的试剂(例如，有机酸)。对于本文中的用途来说，术语"有机酸"涵盖可由哺乳动物安全摄取的任何酸。尽管不希望受限于任何特定理论，但相信酸可改良药物产物在肠中的释放。适用于本发明中的有机酸的实例包含(但不限于)酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸盐酸盐、己二酸、琥珀酸、抗坏血酸、油酸或柠檬酸。优选有机酸为柠檬酸或多官能有机酸。有机酸在调配物中的范围优选为约1重量％到约30重量％、更优选约2重量％到约10重量％。在本发明的一个实施例中，有机酸在250mg剂型中的量为约5mg到约50mg、优选约5mg到约25mg。在一些实施例中，有机酸的量为约2mg到约50mg。持续释放调配物优选基本上不含碱。对于本文中的用途来说，基本上不含碱的调配物、剂型或组合物指的是具有小于约10%的碱、优选小于约5%的碱且更优选小于约1%或0.1免的碱的调配物、剂型或组合物。如本文中所用，术语"碱"指的是充当质子受体的化学化合物。除活性化合物和释放速率控制聚合物之外，本发明的调配物还可包括赋予调配物有益性质的多种其它物质中的任一种。这些物质包含(例如)溶解性改质剂(诸如表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠、酸性化合物)、抗氧化剂、pH值调节剂、螯合剂、填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、赋形剂(包含水溶性赋形剂(诸如糖)和水分散性赋形剂(诸如微晶纤维素、胶状二氧化硅、硅化微晶纤维素和淀粉))。在一些实施例中，调配物是以约6或更低的pH值(例如约l到约6的pH值)提供。水溶性赋形剂或水分散性赋形剂的非限制性实例包含乳糖、甘露糖醇、蔗糖等等。视所需的特定治疗目的而定，水溶性赋形剂可以一定重量百分比范围存在。对于本发明中的用途来说，除非另外说明，否则百分比和份数是以重量份或重量百分比表示。一般来说，水溶性赋形剂的范围可为(例如)约0%到约50%或约99%，或约2%到约25%。水分散性赋形剂的实例包含微晶纤维素、胶状二氧化硅、硅化微晶纤维素(ProsolvTM)、淀粉、交联羧甲纤维素钠等等。稳定剂的非限制性实例包含抗氧化剂，诸如BHA、BHT、抗坏血酸、生育酚等等。适合金属螯合剂的非限制性实例包含EDTA、柠檬酸等等。pH值调节剂的非限制性实例包含柠檬酸、反丁烯二酸等等。粘合剂的非限制性实例包含淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)等等。流动助剂的非限制性实例包含硬脂酸镁等等。溶解性改质剂的非限制性实例包含如月桂基硫酸钠或聚山梨醇酯(例如，Tween80)等等的表面活性剂。在一个优选实施例中，本发明的持续释放调配物包括活性成分、至少一种释放速率控制聚合物、有机酸、至少一种填料和至少一种润滑剂。润滑剂的实例包含(但不限于)硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石、矿物油(于PEG中)、胶状二氧化硅等等。然而，应了解所属
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中已知的任何润滑剂可用于本文中所述的调配物中。润滑剂的范围可为(例如)约0.2重量％到约5重量％。在本发明的一个实施例中，润滑剂在250mg剂型中的量为约lmg。填料的实例包含(但不限于)硅化微晶纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单水合乳糖、无水乳糖、碳酸钙、磷酸钙(例如，无水磷酸氢钙)、麦芽糊精、右旋糖、果糖、麦芽糖、甘露糖醇、淀粉、淀粉(例如，预胶凝化淀粉)、蔗糖和乳糖。然而，应了解所属
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中已知的任何填料可用于本文中所述的调配物中。填料的范围可为(例如)约25重量％到约75重量％或到约99重量％。在本发明的一个实施例中(例如，对于例示性持续释放调配物来说)，250mg剂型中存在的填料的量为约85mg到约179mg。本发明的持续释放剂型可包括相对于其它成分呈任何适宜百分比和份数的活性化合物。通常，调配物包括约0.3%到约25%、优选约0.3%到约15%的百分比的活性成分。在一些实施例中，调配物将包括约1%到约25%、优选约2%到约15%的百分比的活性成分。在一优选实施例中，持续释放调配物对于每份活性成分将包括约2到约46份的释放速率控制聚合物和约0.4到约IO份的改良肠中释放速率的试剂。更优选地，对于每份活性成分包括约10到约46份释放速率控制聚合物和约1到约5份改良肠中释放速率的试剂。举例来说，在一个实施例中，快速持续释放调配物对于每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)包括约10份释放速率控制聚合物和约5份有机酸。在另一个实施例中，中速持续释放调配物对于每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)包括约25份释放速率控制聚合物和约5份有机酸。在另一个实施例中，缓慢持续释放调配物对于每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)包括约30份释放速率控制聚合物和约1份有机酸。在另一个实施例中，持续释放调配物对于每份活性成分(例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)包括约18份释放速率控制聚合物和约1份有机酸。在另一个实施例中，持续释放调配物对于每份活性成分(例如4-氰基-1^{(2^0-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1^-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)包括约46份释放速率控制聚合物和约1份有机酸。在一些实施例中，持续释放调配物包括约5mg活性成分、约50mg到150mg释放速率控制聚合物、约5mg到约50mg有机酸、约85mg到约179mg填料和约1mg润滑剂。在一些实施例中，持续释放调配物包括约2mg活性成分、约50mg到150mg释放速率控制聚合物、约2mg到约50mg有机酸、约85mg到约179mg填料和约1mg润滑剂。在一些实施例中，例示性持续释放调配物在250mg片剂中包括约5mg活性成分和约50mg释放速率控制聚合物。此例示性调配物可进一步包括(例如)约169mg填料、约25mg有机酸(或改良肠中释放速率的其它试剂)和约lmg润滑剂。在一些实施例中，例示性持续释放调配物在250mg片剂中包括约5mg活性成分和约125mg释放速率控制聚合物。此例示性调配物可进一步包括(例如)约94mg填料、约25mg有机酸(或改良肠中释放速率的其它试剂)和约lmg润滑剂。在一些实施例中，例示性持续释放调配物在250mg片剂中包括约5mg活性成分和约150mg释放速率控制聚合物。此例示性调配物可进一步包括(例如)约89mg填料、约5mg有机酸(或改良肠中释放速率的其它试剂)和约lmg润滑剂。在一些实施例中，例示性持续释放调配物在250mg片剂中包括约5mg活性成分和约92mg释放速率控制聚合物。此例示性调配物可进一步包括(例如)约150mg填料、约5mg有机酸(或改良肠中释放速率的其它试剂)和约lmg润滑剂。在一些实施例中，例示性持续释放调配物在250mg片剂中包括约2mg活性成分和约92mg释放速率控制聚合物。此例示性调配物可进一步包括(例如)约150mg填料、约2mg有机酸(或改良肠中释放速率的其它试剂)和约lmg润滑剂。本发明所涵盖的持续释放调配物可为适于向哺乳动物投药的任何形式且并不限于本文中所呈现的实例。在一些实施例中，本发明的调配物为包衣球粒或球体的形式。此调配物的一个非限制性实例为经如本文中所揭露的释放速率控制聚合物涂覆的含有活性化合物在惰性基质中的核的球体。适合释放速率控制聚合物的非限制性实例为本文中所述的pH值依赖性或非依赖性聚合物，诸如聚甲基丙烯酸酯、EudragitIVS、EudragitRS/RL、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素等等。在一些实施例中，本发明的调配物为球粒形式。这些调配物的实例包含含有在惰性核(例如糖球)外含有一层活性化合物和含有一种或一种以上释放速率控制聚合物的表面涂层的球粒的调配物。在其它实施例中，调配物为胶囊(例如硬或软明胶胶囊)和/或粉末形式。在一些实施例中，本发明的调配物为片剂形式。此类型的代表性调配物中活性化合物的重量百分比为约0.3%到约25%、优选约0.3%到约15%。在一些实施例中，此类型的代表性调配物中活性化合物的重量百分比为约1%到约25%、优选约2%到约15%。这些片剂的非限制性实例为共压制片剂，例如，"双层片剂"和基质片剂。共压制片剂可包含核和外层压制包衣。核和外层压制包衣的任一者或两者可含有活性化合物和/或一种或一种以上释放速率控制聚合物。在一些实施例中，剂型为共压制片剂，其中核与外层压制包衣都含有活性化合物和至少一种释放速率控制聚合物，其中一种优选为羟丙基甲基纤维素。优选形成基质的聚合物包含选自MethoceFMK4M、MethocelK15M、MethocelKI00M、MethocelTME10M、MethocelE10M、MethocelE4M、MethocelK4M、MethocelK100LV、MethocelE50LV、MethocelE5、MethocelE6、MethocelEl5LV或其两种或两种以上的组合的羟丙基甲基纤维素。在一些实施例中，片剂为基质片剂。形成基质的组合物可含有蜡、胶、聚环氧乙烷、carbapol、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或如本文中所述的其它释放速率控制聚合物。在一些实施例中，这些基质片剂是通过将活性化合物与形成基质的聚合物掺合在一起且压縮掺合物来制备。在一些实施例中，片剂为包含蜡基质的基质片剂。可(例如)通过将蜡(诸如巴西棕榈蜡(camaubawax))、十六醇硬脂醇或脂肪酸或其组合熔融且添加活性化合物和填料(诸如微晶纤维素)以及其它赋形剂、填料、润滑剂等等，且使混合物冷却来制备这些片剂。所制备的调配物可视情况经一种或一种以上水溶性或释放速率控制控制释放聚合物涂覆或含有一种或一种以上水溶性或释放速率控制控制释放聚合物。蜡可以(例如)约10重量％到约60重量％、优选20重量％到约40重量％的总量存在于调配物中。多种适合蜡适用于本发明。这些蜡的非限制性实例包含巴西棕榈蜡、十六醇硬脂醇、脂肪酸或其两种或两种以上的混合物。基质片剂也可含有一种或一种以上如本文中所述的释放速率控制聚合物。在一些实施例中，基质片剂为包含聚环氧乙垸基质(例如且不限于聚环氧乙垸树脂，诸如SENTRYPOLYOX(UnionCarbideCorporation)或等价物)的片齐U。适合POLYOX包含POLYOXWSRN-IO、N-60K、WSR-1105N或WSR303。POLYOXtm可具有在(例如)100,000到7,000,000或900,000到5,000,000的范围内的分子量。聚环氧乙烷可以(例如)调配物的约5重量％或约10重量％到约40重量％或约75重量％、优选约5重量％到约40重量％或约10重量％到约20重量％的总量存在于调配物中。基质片剂也可含有一种或一种以上如本文中所述的释放速率控制聚合物。在一些实施例中，基质片剂为包含作为形成基质的聚合物的一种或一种以上如本文中所述的释放速率控制聚合物的片剂。在一些实施例中，这些片剂包含作为形成基质的聚合物的一种或一种以上如本文中所述的形成基质的羟丙基甲基纤维素。在一些优选实施例中，使用(例如)约15重量％到约70重量％、优选约18重量％到约50重量％的量的高粘度羟丙基甲基纤维素(诸如MethocelK4M)为有利的。也可使用其它高粘度聚合物，诸如MethocelK15M、MethocelK100M或MethocelE4M等等。在一些实施例中，可使用低粘度羟丙基甲基纤维素，诸如MethocelE50LV、MethocelE5、MethocelE6或MethocelE15LV或其组合等等。在某些实施例中，可在基质中使用高粘度羟丙基甲基纤维素与低粘度羟丙基甲基纤维素。在一些实施例中，当低密度羟丙基甲基纤维素以约15%到约70%、优选约25%到约50%的范围存在时，高密度羟丙基甲基纤维素以约20重量％到约50重量％的量存在。一般来说，本发明的剂型的任何层中可含有活性化合物或成分，且可通过使用包含于含有活性化合物的层中或任何层(涵盖含有活性化合物的层，例如肠溶衣)中的释放速率控制聚合物来实现活性化合物的持续释放。此肠溶衣也可涂覆于含有活性化合物的球粒、珠粒或球状体，或活性化合物可包含于肠溶衣自身内。在本发明的基质片剂调配物的一些实施例中，活性化合物是以约0.02重量％到约16重量％、优选约0.02重量％到约4重量％的量存在。本发明的片剂可涂有水溶性薄膜涂层、着色剂，或涂有pH值依赖性或pH值非依赖性聚合物以进一步控制活性化合物的释放速率。在一些实施例中，片剂涂有内涂层、肠溶衣或外涂层或其任何组合。在一些优选实施例中，本发明的调配物的片剂经薄膜包衣。本发明提供制备包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基卜^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的持续释放调配物的方法和/或工艺。在一个实施例中，将包括活性成分与至少一种速率控制聚合物和至少一种有机酸的组合物在可有效形成其片剂的条件下压縮一段时间。在一些实施例中，片剂进一步经(例如)薄膜包衣。在另一个实施例中，将活性成分与至少一种释放速率控制聚合物和至少一种有机酸混合，进而形成掺合物。掺合物可在一定条件下经进一步压縮一段时间以形成片剂。在一些实施例中，片剂进一步经(例如)薄膜包衣。在一优选实施例中，掺合物为干燥掺合物。在一些实施例中，通过滚筒压实来制备调配物。举例来说，可通过造粒、接着研磨来制备片剂。在一些实施例中，活性成分、填料(例如微晶纤维素)和聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)经造粒且随后研磨。随后将经研磨颗粒与其它赋形剂(诸如柠檬酸和硬脂酸镁)混合。根据本发明也包含存在以获得持续释放口服调配物的众多技术中的任一种，这些技术包含上述那些技术，以及微囊封和大囊封，纤维、聚合物(高密度和低密度)和非聚合物基质、发泡体、脂质体、胶束、凝胶，于聚合物、多孔、微孔或无孔基质中的物理分散药物，吸附于离子交换树脂上，与可化学或生物降解基质混合或吸附于其上等等。活性化合物可以使药物达到单一最大浓度之方式调配或可经调配以使得药物脉冲为两个或两个以上峰。经口递送可通过液体或固体剂型方式。液体剂型包含糖浆、悬浮液、乳液、酏剂等等。液体载剂可包含有机碱或碱水溶液且可经诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂或其组合的适合医药添加剂进一步改质。水性载剂也可含有(例如)聚合物质或油。本发明也提供立即释放剂型。本发明的立即释放剂型可包括(例如)4-氰基-1^-{(2!1)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}->1-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物或代谢物的活性成分。如在持续释放调配物中，在一些实施例中，活性成分经微粉化。立即释放调配物优选基本上不含碱。在一优选实施例中，立即释放调配物包括活性成分、至少一种填料和至少一种润滑剂。本发明的调配物另外可包含赋予调配物有益性质的多种物质中的任一种。这些物质包含(例如)溶解性改质剂(诸如表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠、酸性化合物)、填料、润滑剂、抗氧化剂、pH值调节剂、螯合剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、赋形剂(包含水溶性赋形剂(诸如糖)和水分散性赋形剂(诸如微晶纤维素、胶状二氧化硅、硅化微晶纤维素和淀粉))。润滑剂的范围通常为(例如)约0.2重量％到约5重量％。在本发明的一个实施例中，150mg剂型中润滑剂的量为约0.5mg到约lmg。填料的范围可为(例如)约70重量％到约99重量％。在本发明的一个实施例中，150mg剂型中填料的量为约80mg到约149mg。本发明的立即释放剂型可含有相对于其它成分呈任何适宜百分比和份数的活性化合物。通常，调配物包括约0.05%到约10%的百分比的活性成分。举例来说，在一个实施例中，立即释放调配物包括每份活性成分(例如4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)约297份填料和约1.5份润滑剂。在另一个实施例中，立即释放调配物包括每份活性成分(例如4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)约29份填料和约0.15份润滑剂。在另一个实施例中，立即释放调配物包括每份活性成分(例如4-氰基卞-{(211)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)约148份填料和约0.75份润滑剂。在另一个实施例中，立即释放调配物包括每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其医药学上可接受的盐)约58份填料和约0.3份润滑剂。本发明所涵盖的立即释放调配物可为适于向哺乳动物投药的任何形式且并不限于本文中所呈现的实例。本发明提供制备包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}->|-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐和/或其代谢物的立即释放调配物的方法和/或工艺。在一个实施例中，将包括活性成分与至少一种填料和至少一种润滑剂的组合物在可有效形成其片剂的条件下压縮一段时间。在一些实施例中，片剂进一步经(例如)薄膜包衣。在一些实施例中，将活性成分与至少填料和至少一种润滑剂混合，进而形成掺合物。掺合物可在一定条件下经进一步压縮一段时间以形成片剂。在一些实施例中，片剂进一步经(例如)薄膜包衣。在一些实施例中，通过滚筒压实来制备调配物。类似于持续释放剂型，立即释放剂型可为(例如)经涂覆球粒、球体、胶囊、散剂或片剂的形式。因此，根据本发明，提供持续释放剂型和立即释放剂型，其包含经口和非经口持续释放剂量调配物。因此，本发明包含存在以立即释放非经口剂量调配物的众多技术中的每一种。根据本发明，活性化合物的递送可通过粘膜、阴道、直肠、眼睛、经皮、子宫内途径等等。因此本发明尤其提供4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的剂型，用于立即递送4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的方法，以及经一段延长的时期持续递送4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的方法。在一些实施例中，剂型的投药为每24小时一次、每12小时一次或每6小时一次。本文中所述的剂型通过多种途径(包含口服)促进活性化合物在哺乳动物中的立即或持续释放。在一些优选实施例中，剂型包含化合物4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、优选其盐酸盐(通常称作雷可佐达)。在本发明的优选实施例中，提供包括药物雷可佐达和医药学上可接受的载剂的经口持续释放剂型。在一个方面，与立即释放剂型相比，包括雷可佐达的持续释放剂型(诸如本文中所述)具有改良的药物动力学特性。当投与患者群体时，包括雷可佐达的口服剂型达到患者群体中平均最大(例如，峰)雷可佐达血浆浓度(Cmax)和患者群体中平均最小雷可佐达血浆浓度(Cmin)。本发明的优选持续释放剂型将患者群体中Cmax血浆含量与Cmin血浆含量之间的差异减到最小。具体来说，本发明的优选持续释放剂型将患者群体中最大血浆含量与谷血浆含量之间的差异减到最小。如本文中所用，活性成分(诸如雷可佐达)在血浆中的峰或最大浓度(Cmax)、活性成分(诸如雷可佐达)在血浆中的浓度对时间曲线下面积(AUC)和活性成分(诸如雷可佐达)在血浆中达到最大血浆浓度(tmax)的时间为所属领域的技术人员已知的药物动力学参数(AppliedBiopharmaceuticsandPharmacokinetics,第7章；Scargle和Yu,第4版，1999)。除非另外说明，否则药物动力学参数是在禁食群体中在稳定状态下所测量。浓度对时间曲线量度在口服剂型后活性成分在个体血清中的浓度随时间的变化。"Cmax"为在向个体投与剂型后活性成分在个体血清中的最大浓度。"tmax"为在向个体投与剂型后活性成分在个体血清中达到最大浓度的时间。在药物投与后任何时刻的血浆药物浓度表示为C时刻，如C9h或C24h。"C谷"指的是在给药时间间隔结束时的血浆药物浓度。"血浆药物浓度"或"血浆浓度"通常以质量/单位体积(通常毫微克/毫升)表示。所属领域的技术人员应了解在个别个体中获得的血浆药物浓度将由于患者间可变性而使得许多影响药物吸收、分布、代谢和排泄的参数改变。为此，除非另外说明，否则本文中使用获自患者群组("患者群体")的平均值。如本文中所用，根据线性向上/对数向下梯形规则来计算活性成分(例如雷可佐达)在血浆中的浓度对时间曲线下面积(AUC)。通过比较达到最大浓度(Cmax)的时间(tmax)来评估"递送速率"或"吸收速率"。使用非参数方法来分析Cmax与tmax。通过分析差异(ANOVA)来进行立即释放调配物与持续释放调配物的药物动力学的比较。认为P〈0.05具显著性。以平均值+/-SEM形式来提供结果。药物动力学参数的等价通常指的是测试调配物与参考调配物的药物动力学参数的中心值的比率的90%置信度区间包含在约0.8到约1.25内。在本发明的一个方面，持续释放调配物将达到患者的Cn^和患者的C24，其中患者群体的C咖x/C24平均比率为约5:1到约1.1:1。在一些优选实施例中，患者群体的Cmax/C24平均比率为约3:1到约1.1:1、约2.8:1到约1.1:1、约2.5到约1.1:1、约2.3:1到约1.1:1或甚至约2:1到约1.1:1或约1.5:1到约1.1:1。因此，在某些实施例中，患者群体的Cmax/C24平均比率为约5。在其它实施例中，患者群体中Qnax/C24的平均比率为约3、约2.8、约2.5或甚至约2.3、约2或约1.5。在某些实施例中，这些C^x和C24值是在向患者投与单一剂量的药物后所测量。在一些实施例中，投与5mg单一剂量的药物。在其它实施例中，这些Cn^和C24值是在禁食群体中在稳定状态下所测量。在本发明的一个方面，持续释放调配物将达到患者的Cmax和患者的C24，其中患者群体的C咖x/C24平均比率为约2.4:1到约1.1:1、约2.3:1到约1.1:1、约2:1到约1.1:1、约1.9到约1.1:1、约1.5:1到约l丄l或约1.25:1到约1.1:1。因此，在某些实施例中，患者群体的Cmax/C24平均比率为约2.3。在其它实施例中，患者群体的Cmax/C24平均比率为约2、约1.9、约1.5或甚至约1.25。在一个方面，这些C自x和C24值是在禁食群体中在稳定状态下(例如在向患者投与28次每日剂量的药物后)所测量。在一些实施例中，以10mg的每日剂量投与药物。在其它实施例中，这些C皿x和C24值是在向患者投与单一剂量的药物后所测量。在一些实施例中，患者群体中C皿与Cu或C24之间的差异可以差异百分比形式表示。举例来说，在某些方面，己经投与雷可佐达的患者群体的Cn^/C24或C^x/d2平均比率将改变不大于约250%。在其它实施例中，患者群体的C目x/C24或Cmax/d2平均比率将改变不大于约100%、约50%、约30%或甚至约25%。在一些实施例中，Cmax和C12或C24是在稳定状态下所测量。在其它实施例中，CmM和Cmin是在向患者投与单一剂量的药物后所测量。在本发明的某些方面，持续释放调配物将达到患者群体的平均C^x和患者群体的平均C24,其中平均Cn^/平均C24的比率为约5:1到约1.1:1。在一些优选实施例中，平均Cmax/平均C24的比率为约2.8:1到约1.1:1、约2:4到约1.1:1、约2.3到约1.1:1、约2:1到约1.1:1、约1.5:1到约1.1:1或甚至约1.25:1到约1.1:1。因此，在某些实施例中，平均Cmax/平均(:24的比率为约5、约2.8、约2.4、约2.3、约2、约1.5或甚至约1.25。在一个方面，这些Cmax和C24值是在向患者投与单一剂量的药物后所测量。在一些实施例中，投与5mg单一剂量的药物。在一个方面，这些Cmax和C24值是在禁食群体在稳定状态下(例如在向患者投与28次每日剂量的药物后)所测量。在本发明的一个方面，持续释放调配物将达到患者群体的平均Cmax和患者群体的平均Cc其中平均C^x/平均Cn的比率为约3:1到约1.1:1。在一些优选实施例中，平均Cmax/平均Cu的比率为约2.3:1到约1.1:1、约2:1到约1.1:1、约1.9到约1.1:1、约1.5:1到约1.1:1或约1.25:1到约1.1:1。因此，在某些实施例中，平均C磁x/平均C12的比率为约2.3。在其它实施例中，平均Qnax/平均C,2的比率为约2、约1.9、约1.75或甚至约1.5、约1.4、约1.3、约1.25、约1.2或约1.1。在一些实施例中，Cmax和d2是在稳定状态下所测量。在其它实施例中，C目x和d2是在向患者投与单一剂量的药物后所测量。在一些实施例中，以5mg的剂量投与药物。某些优选持续释放调配物在24小时给药时期内保持治疗性含量的雷可佐达，因而提供每天一次给药。优选持续释放调配物也降低与雷可佐达疗法相关的副作用的发生率或严重性。不良副作用包含头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。当在消费雷可佐达的立即释放调配物的类似群体中测量时，副作用发生率降低指的是患者群体中副作用发生率降低，且并非指副作用完全不存在。具有改良的药物动力学特性的持续释放调配物优选具有其中在测量约2小时时释放出不大于约40%的雷可佐达，且在测量约12小时时释放出约50%到85%的雷可佐达的溶解特性。在37'C下如USP中所指导使用装置II(桨)在50rpm下在900mlUSPpH6.8磷酸盐缓冲液中测定持续释放片剂或口服剂型的溶解。各片剂或剂型均使用沉降物。在指定时间下取溶解介质的过滤样品。通过由反相高效液相色谱柱对样品以及已知浓度的标准物进行色谱分析来测定所溶解活性成分的量。通过比较样品色谱图的峰反应与同时获得的标准物色谱图的峰反应来测定各样品中活性成分的浓度。某些持续释放调配物优选降低雷可佐达的峰血浆含量，而对患者雷可佐达的Q^(例如，谷)含量或雷可佐达吸收的程度不具有实质影响。持续释放调配物优选获得某些与立即释放剂型相比时的药物动力学参数。此立即释放调配物的一个实例为掺合于微晶纤维素(诸如来自FMCCorporation的Avice他牌)、单水合乳糖和硬脂酸镁中的雷可佐达，其使得大于75%的活性成分在小于0.25小时内溶解于0.1NHC1溶液中。本发明的某些持续释放调配物优选达到患者群体的平均Cmax，其低于投与立即释放剂型的患者群体中所达到的平均Cmax。平均峰血浆含量优选降低至少约10%、更优选至少约20%。在一些实施例中，平均峰血桨含量降低至少约30%或更多。在一些实施例中，平均峰血浆含量降低大于50%。单一剂量的5mg口服剂量调配物优选达到为约100ng/ml或更低的患者群体中平均Cmax。在本发明的另一方面，多个10mg每日剂量的雷可佐达达到为约350ng/ml的患者群体的平均C皿x。在一些实施例中，C目x是在稳定状态下所测量。在其它实施例中，Qn^是在向患者投与单一剂量的药物后所测量。本发明的某些持续释放调配物优选达到患者群体的平均tmax，其大于在投与立即释放剂型的患者群体中达到的平均Uax。Uax优选加倍、增至三倍或甚至增至四倍。在本发明的某些实施例中，投与雷可佐达的持续释放剂型的患者群体中所达到的平均tmax为约4到约8小时。本发明的持续释放调配物优选达到患者群体中平均Cs，其与投与立即释放剂型的患者群体中所达到的Cs基本上相等。保持与由立即释放剂型所获得的谷含量相当的谷含量保持活性成分的治疗功效。与12小时时间间隔的立即释放剂型相比，本发明的优选持续释放调配物在24小时时间间隔内应达到至少80%的平均Cs。在一些实施例中，与立即释放剂型相比，平均C谷为至少约90%或至少约95%。为保持治疗功效，自持续释放剂型吸收的雷可佐达的总量(AUC)也优选基本上等于在24小时给药时间间隔内自立即释放调配物吸收的雷可佐达的总量。因此，在优选实施例中，持续释放剂型达到患者群体中平均AUC，其基本上等于投与立即释放剂型的患者群体中所达到的平均AUC。举例来说，与24小时时间间隔的立即释放剂型相比，本发明的优选持续释放调配物应达到至少约80%的平均AUC。在一些实施例中，与24小时时间间隔的立即释放剂型相比，平均AUC为至少约90免或至少95免。AUC应不大于立即释放调配物的AUC的约125%。本发明提供包括向患者投与持续释放剂型的方法。在某些实施例中，投与持续释放剂型以治疗患者的阿尔茨海默病。在一些实施例中，投与持续释放剂型的方法也包含通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用风险下的患者的步骤。在本发明的一个例示性实施例中，为鉴别根据本发明的方法治疗的个体患者，可使用公认筛检方法来测定个体中阿尔茨海默病的状况。在某些方面，可用常规病史来确定患者是否已患有或倾向于患有与投与雷可佐达的立即释放剂型相关的一种或一种以上副作用。可通过投与雷可佐达将己患有这些副作用的一种或一种以上或倾向于患有这些副作用的一种或一种以上的患者归类于处于不良作用风险下的患者。在其它方面中，可实施心电图来测定患者是否具有任何心脏异常(例如缓慢心率)，其可指示他或她将较好用具有降低的Cmax的调配物治疗。这些和其它常规方法允许临床医生使用本发明的方法和调配物来鉴别需要治疗的患者。本发明的优选持续释放调配物达到患者群体中某些平均药物动力学参数。根据进行随机化研究的标准程序来选择患者群体。患者群体包括在先前不了解此类药物将以何种方式在其中代谢的情况下选择的至少12名人员。实例实例1:鉴别4-氰基-N-((2R)-2-[4.(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的代谢物通过溶剂(含有10%甲醇的乙酸乙酯)萃取、接着进行半制备型HPLC来分离四种代谢物(称作M8、Mll、M12和M13)。用xTerraC18柱(7.8x300mm，10(xm)来进行半制备型HPLC分离，且使用含有10mM乙酸铵的乙腈/水(pH=4.5)的梯度作为流动相。根据NMR和质谱数据来确定代谢物的结构。对于NMR来说，将所有样品溶解于CDsCN中。对于样品M11来说，添加约10%020来增加溶解度。获得关于所有样品的质子和COSY数据。对于含有Mil和M12的样品来说，也获得HSQC和HMBC数据以确定结构。通过在二氢苯并-[l,4]二氧己环-哌嗪部分上进行羟基化来形成Mll、M12和M13代谢物。进行NMR研究以确定这些代谢物中羟基化的位置且确认M8的结构。Mil:Mll的1D质子光谱展示2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环部分的两个芳香族质子(而不是如母体化合物中的3)，其指示羟基化发生在苯环上。两个质子信号为双重峰，其暗示羟基化发生在C6或Cs位置上。为区分两种区位异构体，进行1DN0E实验，这是因为预计苯质子H6与哌嗪质子之间的相对强的NOE相互关系为C8羟基化，而不是C6羟基化。在IDNOE实验中确实观测到这些NOE相互关系。因此M11的结构如下所示，其中羟基在2,3-二氢-苯并[1，4]二氧己环部分的Cs上。M12:M12的1D质子光谱比代谢物预期更复杂。然而，通过对光谱仔细分析，暗示样品含有异构体。M12代谢物的质子光谱与母体化合物的质子光谱的比较指示在M12中芳香族部分和哌嗪部分为完整的。然而，1,4-二氧己环的质子极为不同。在5.5、5.15和5.1ppm下观测到三种次甲基信号。对于样品来说，这些次甲基质子整合入1当量质子中。HSQC数据展示这些次甲基的碳位移介于80ppm与88ppm之间，其暗示羟基化在一个二氧己环亚甲基上。COSY光谱展示下文列出的次甲基质子与二噁烷环的亚甲基质子相关，证实羟基化在二噁垸环上。观测到两组以上信号的事实指示在样品中存在手性异构体。尚不清楚在样品纯化步骤中是否由酶或通过外消旋作用产生手性异构体。根据NMR结果，M12的结构展示于下M13:M13的质子光谱与M12的质子光谱的比较暗示M12和M13极为相似。在M13中观测到在母体化合物中观测到的所有芳香族质子，其暗示芳香族部分在代谢物中为完整的。在M13中羟基化似乎也发生在二氧己环上。与M12类似，M13含有如由在5.5、5.19、5.10和4.86ppm下所观测的四个次甲基质子所指示的异构体。注意到这四个次甲基信号的强度随着时间改变，暗示异构体的比率已改变。在M12中观测到类似变化。结合M12分析的结果，似乎M12和M13的所观测NMR光谱可能不代表原始组分。NMR分析指示M12和M13是由在二噁垸环上羟基化(分别对应于2位和3位)产生。M12和M13可重排，且两者都可经外消旋化。M8:对于此样品来说，获得M8的质子和COSY光谱。根据由DSM进行的MS/MS分析，数据与M8的拟定结构一致。吡啶部分、哌嗪部分和氰基-丙基苯甲酰胺部分均为完整的。与母体化合物相比，唯一基团缺失为2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环部分。实例2:鉴别与4-氰基-1^{(210-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺结构相关的化合物鉴别出由式2-9表示的结构相关化合物。通过制备型色谱从包括4-氰基-1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺的制剂中分离出约1mg的量的纯度为约90%的结构相关化合物。通过核磁共振光谱、电喷雾离子化质谱和可交换质子数的测定来确定结构。如下对包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐的制剂进行进一步处理。通过用氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯处理将起始物质转化为碱。将所得乙酸乙酯溶液经共沸干燥，用庚烷稀释以得到3:1乙酸乙酯庚垸混合物且用硅胶处理。将所得混合物过滤且重复浓縮以移除庚垸。将碱在乙酸乙酯溶液中用于乙酸乙酯中的1.0当量盐酸处理。将产物溶解于热变性乙醇中。将混合物过滤且浓縮。将产物通过冷却结晶且通过过滤分离。将最终湿滤饼干燥。此工艺降低4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚体杂质的含量。实例3:本发明的代表性持续释放调配物。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>a:活性成分的量可需要根据其释放效力进行调节。释放调配物。成分成分的功能每片剂的量(mg)4-氰基-^{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}谷吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a活性5.02.0微晶纤维素(AvicelPH112)填料46.552.5Fast-Flow乳糖填料100,00100.00HPMC(MethocdK4MPremiumCR)聚合物55.0055.00HPMC(MethocelKl00LVPremiumCRLH)聚合物37.5037.50硬脂酸镁NF润滑剂1.01.0无水柠檬酸为改良肠中释放速率5.002.00核重量(mg)250250OpadryWhite(YS-1-18202A)白色薄膜7.57.5OpadryClear(YS-1-19025A)透明薄膜1.251.25总片剂重量(mg)258.75258.75a:活性成分的量可需要根据其释放效力进行调节。实例5:本发明的代表性立即释放调配物。0.5mg片齐lj成分主张(mg)重量/重量输入量(毫克/片剂)微粉化活性成分a'b0.50.330.50单水合乳糖，NFb79.17118.75微晶纤维素，NF20.0030.00硬脂酸镁，NF.500.75总计100.0150.00活性成分为4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a:活性部分份(游离碱)理论上为93免的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所添加的实际量是按盐酸盐药物的效力计。上表中所列出的输入量是按活性成分的重量计。b:如果c:包含过量的量。理论量为0.075Kg。1.0mg片剂主张％输入量酣_(mg)重量/重量_(毫克/片剂)微粉化活性成分a'b单水合乳糖，NFb78.83118.25微晶纤维素，NF20.0030.00硬脂酸镁，NF0.500.75总计100.0150.00活性成分为4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a:活性部分份(游离碱)理论上为93呢的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所添加的实际量是按盐酸盐药物的效力计。上表中所列出的输入量是按活性成分的重量计。b:如果盐酸盐药物并不具有100%效力，那么应进行药物输入量的调节，相应调节为单水合乳糖输入量。c:包含过量的量。理论量为0.075Kg。2.5mg片齐!J主张％输入量(mg)重量/重量(毫克/片剂)TiIiB77.83116.7520.0030.000.500.75100.0150.00活性成分为4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a:活性部分份(游离碱)理论上为93呢的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所添加的实际量是按盐酸盐药物的效力计。上表中所列出的输入量是按活性成分的重量计。b:如果盐酸盐药物并不具有100%效力，那么应进行药物输入量的调节，相应调节为单水合乳糖输入量。43微粉化活性成分'单水合乳糖，NF1微晶纤维素，NF硬脂酸镁，NF总计C:包含过量的量。理论量为0.075Kg。5.0mg片剂战公主张％输入量歸_(mg)重量/重量_(毫克/片剂)微粉化活性成分a'b15IB单水合乳糖，NFb76.17114.25微晶纤维素，NF20.0030.00硬脂酸镁，NF0.500.75总计100.0150.00活性成分为4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a:活性部分份(游离碱)理论上为93呢的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所添加的实际量是按盐酸盐药物的效力计。上表中所列出的输入量是按活性成分的重量计。b:如果盐酸盐药物并不具有100%效力，那么应进行药物输入量的调节，相应调节为单水合乳糖输入量。c:包含过量的量。理论量为0.075Kg。实例6:代表性立即释放片剂的代表性制造说明1.将单水合乳糖和微晶纤维素分配入适合容器中。2.将4-氰基-N-K2R)-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐分配入适当尺寸的转鼓混合滚筒中。添加小部分经分配单水合乳糖且混合于转鼓混合器中。3.使来自步骤2的预掺合物、接着微晶纤维素通过500pm筛进入适当尺寸的转鼓混合器滚筒中。混合。4.将来自步骤3的预惨合物转移到适当尺寸的转鼓混合器滚筒中。使剩余单水合乳糖通过500pm筛进入混合滚筒中。混合。5.对掺合物称重且计算批料所需的硬脂酸镁的量。将硬脂酸镁分配入适合容器中，且与一部分来自步骤4的掺合物混合。6.使此预混物通过500nm筛且进入混合滚筒中的剩余掺合物中。将最终掺合物混合o7.使用装备有适当工具的适合压縮机压縮来自步骤6的掺合物，以产生具有所需重量和硬度的片剂。8.除尘、检査重量且目测检査成品片剂。实例7:雷可佐达的三种持续释放调配物与一种立即释放调配物之间的单一剂量研究此研究为健康个体中雷可佐达的三种改良释放调配物与一种立即释放调配物之间的单一剂量、随机化、4周期交叉生物等效性研究。在至少IO小时的整夜禁食后经口投与剂量。此研究中所用调配物为5mg立即释放调配物(IR)、5mg改良快速释放调配物(MR(快速))、5mg改良中速释放调配物(MR(中速))和5mg改良缓慢释放调配物(MR(缓慢))。这些调配物提供于实例3中。在测试制品投与2小时内且在测试制品投与后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、30、36和48小时时获得用于雷可佐达分析的血液样品。使用对四周期交叉研究的差异的分析将四种调配物之间的雷可佐达血浆浓度数据和PK参数进行比较。另外，评估雷可佐达的最大观测浓度(Cmax)的几何平均(对数转化)相对生物可用性、浓度-时间曲线下面积(AUC)和一直到最终可计量浓度时的AUC(AUCT)以及其90%置信度限度以测定4种调配物之间这些参数的差异量。使用雷可佐达立即释放片剂作为参照治疗。使用21面测试程序在对数阶上建构供参数评估用的90%置信度限度。如果909fe置信度限度在间隔内(0.80，1.25)，那么判断4种治疗(调配物)具生物等效性。总共20名个体为此分析提供药物动力学数据。图1提供对于四种调配物来说，雷可佐达平均浓度随时间的变化。如图1所示，IR调配物的平均Cmax为278.5ng/mL。改良释放调配物的平均值低于100ng/mL。MR(快速)和MR(中速)调配物分别具有99.7ng/mL和95.1ng/mL的C加x值。MR(缓慢)调配物具有58.4ng/mL的Cmax值。IR调配物的T隨出现于0.88小时。MR(快速)、MR(中速)和MR(缓慢)的T隨值分别出现于5.63小时、8.83小时和7.90小时。IR、MR(快速)和MR(中速)调配物的AUC值在2058.8到2246.8ngh/mL范围内。MR(缓慢)调配物的AUC值为1565.0ngh/mL。对于MR(快速)和MR(中速)来说，MR与IR调配物的平均AUC比率高于100%。MR(缓慢)与IR的AUC平均比率为79.3%。在24小时时Cmax雷可佐达浓度的平均比率(C自x/C24h比率)在23(对于IR调配物来说)至2.8、2.3和3.5的值(分别对于MR(快速)、MR(中速)、MR(缓慢)调配物来说)的范围内。实例8:雷可佐达的三种持续释放调配物与一种立即释放调配物之间的多剂量研究此研究为随机化、双盲、安慰剂对照研究，以评估1)使用立即释放(IR)调配物以每天两次方案(ql2h)向患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者(AD;年龄范围为53岁到80岁)经口投与递增多剂量的0.5、1、2.5和5mg雷可佐达；和2)使用持续释放(SR)调配物以每天一次方案(QD)向患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者经口投与多剂量的10mg的安全性、耐受性、药物动力学和药效研究。部分l:IR调配物在0.5、l和2.5mg剂量组(群组l-3)中，6名个体接受雷可佐达且2名个体接受安慰剂；而在5mg剂量组(群组4)中，12名个体接受雷可佐达且4名个体接受安慰剂。在第l天和第28天在测试样品投与2小时内且在测试样品投与后0.5、1、1.5、2、4、8、24(仅第l天)和28小时(仅第28天)时获得用于雷可佐达分析的血液样品。部分2:SR调配物在此研究部分中，12名个体接受雷可佐达(10mgQD的SR调配物)且4名个体接受安慰剂。在第l天给药前(在测试样品投与2小时内)、给药后0.5、1、1.5、2、4、8、24小时且在第28天给药前、给药后l、2、4、8、24、48和72小时获得用于雷可佐达分析的血液样品。总共11名AD患者(年龄范围为52岁到90岁)为此分析提供药物动力学数据。在SR调配物的单一剂量与多剂量投药后，直到24小时的时期才在所有个体中观测到平台状浓度对时间特性，其中在稳定状态下峰/谷波动(即Cn^/Cmin)=1.9。在24小时后观测到雷可佐达浓度开始下降。在部分1中，在单一剂量与多剂量投药后观测到IR调配物的雷可佐达平均Uax在l小时-1.5小时范围内。与之相比，在单一剂量与多剂量给药后SR调配物的雷可佐达平均tn^值分别为8小时和4小时。在以5mg和10mg的剂量单一剂量投与SR调配物后，剂量依赖性药物动力学参数Cn^和八110).24如下5mgSR单一剂量Cmax=99.7ng/mL，AUCo.24=1845nghr/mL;10mgSR单一剂量Cmax=210.4ng/mL，AUCo管24=3738.3nghr/mL)。根据由5mgSR调配物获得的单一剂量血浆浓度数据的药物动力学建模，预测在稳定状态下，与IR调配物的ql2h方案相比，预测SR调配物的QD方案达到类似暴露(AUCo.24)、更低Cmax和类似Cmin。与这些预测相一致，在AD患者投与5mgql2hIR调配物后平均雷可佐达稳态总每天暴露(AUCo-24)为5788nghr/mL,且在AD患者投与10mgQDSR调配物后平均雷可佐达稳态总每天暴露(AUCQ-24)为6111nghr/mL。与由10mgQDSR调配物达到的平均稳态C匪353ng/mL(模型预测为319ng/mL)相比，由5mgql2hIR方案达到的平均雷可佐达稳态Cmax为450ng/mL(模型预测为425ng/mL)。对于5mgql2h的IR和10mgQD的SR调配物来说，在给药间隔末期谷浓度分别为180ng/mL和184ng/mL。对于10mgQDSR调配物来说，在稳定状态下平均Cmax/Cmin比率为1.91。对于5mgql2h的IR来说，在稳定状态下平均Cmax/Cmin比率为2.4。5mgql2hlR方案的平均t隨为0.8，而10mgQDSR调配物的平均tmax为4.2。实例9:不良作用。下表证实与雷可佐达的立即释放调配物相比，在用雷可佐达的持续释放调配物治疗后，副作用发生率降低。立即释放(IR)对持续释放调配物的治疗后出现的不良事件(TEAE)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>尽管前述本发明已出于清楚理解的目的以实例的方式加以详细描述，但对于技工显而易见，某些改变和更改包括于本揭露内容中且可在随附权利要求的范围内在无不当实验的情况下实施，其以说明的方式加以呈现，而并非加以限制。上文所引用的所有公开案和专利文件是出于所有目的以引用的方式全部并入本文中，其引用的程度仿佛对其各自个别指示一般。权利要求1.一种方法，其包括向患者投与口服剂型，所述口服剂型包括雷可佐达(lecozotan)和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约5∶1到约1.1∶1。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Cmax和C24值是在向患者投与单一剂量的所述口服剂型后测量。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述口服剂型包括约5mg的雷可佐达。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者群体的平均Cn^为约100ng/ml或更低。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者群体的Cmax/C24平均比率为约3:1到约1.1:1。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述C目x和C24值是在向患者投与单一剂量的口服剂型后测量。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者群体的Cmax/C2平均比率为约2.8:1到约1.1:1。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者群体的C皿x/C24平均比率为约2.3:1到约1.1:1。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者群体的平均Uax为约3.5小时或更长时间。10.根据权利要求l所述的方法，其中所述患者群体的平均Uax为约5小时或更长时间。11.一种方法，其包括向患者投与口服剂型，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血桨浓度(C24)，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约2.4:1到约1.1:1。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述Cmax和C24值是在禁食群体在稳定状态下测量。13.根据权利要求12所述的方法，其中每天向所述患者提供约10mg的雷可佐达。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述平均C跟x为约350ng/ml。15.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者群体的C咖x/C24平均比率为约2.3:1到约1.1:1。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者群体的C皿x/C24平均比率为约2:1到约17.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者群体的Cmax/C24平均比率为约1.9:1到约1.1:1。18.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者群体的CmJC24平均比率为约1.5:1到约1.1:1。19.一种方法，其包括向患者投与口服剂型，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者群体的平均最大血浆浓度(Cmax)和患者群体的平均24小时血浆浓度(C24)，其中平均C皿x/平均C24的比率为约5:1到约0.5:1。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述Cmax和C24值是在向患者投与单一剂量的所述口服剂型后测量。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述口服剂型包括约5mg的雷可佐达。22.根据权利要求19所述的方法，其中平均CmJ平均C24的比率为约2.8:1到约1.1:1。23.根据权利要求19所述的方法，其中平均C目x/平均C24的比率为约2:1到约1.1:1。24.根据权利要求19所述的方法，其中C，/平均C24的比率为约1.5:1到约1.1:1。25.—种方法，其包括向患者投与口服剂型，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者群体的平均最大血浆浓度(Cmax)和患者群体的平均12小时血浆浓度(C12)，其中平均C^x/平均d2的比率为约3:1到约0.5:1。26.根据权利要求18所述的方法，其中平均Qnax/平均d2的比率为约2:1到约1.1:1。27.根据权利要求18所述的方法，其中平均Qnax/平均d2的比率为约1.5:1到约l丄l。28.—种将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小的方法，其包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)的口服剂型，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约5:1到约1.1:1。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述C皿x和C24值是在向患者投与单一剂量的所述口服剂型后测量。30.—种将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小的方法，其包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)的口服剂型，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约2.4:1至lj约1.1:1。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述Qnax和C24值是在禁食群体在稳定状态下32.—种将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小的方法，其包括通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用风险下的患者；及向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)的口服剂型，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约5:1到约1.1:1。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述C旨x和C24值是在向患者投与单一剂量的所述口服剂型后测量。34.根据权利要求32所述的方法，其中所述不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。35.根据权利要求32所述的方法，其中所述不良副作用的发生率降低。36.—种将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小的方法，其包括通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用风险下的患者；及向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)的口服剂型，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约2.4:1到约1.1:1。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述Cn^和C24值是在禁食群体在稳定状态下测量。38.根据权利要求36所述的方法，其中所述不良副作用为头痛、头晕、感觉异常、视觉异常、耳鸣或其组合。39.根据权利要求36所述的方法，其中所述不良副作用的发生率降低。40.—种向患者投与雷可佐达的方法，所述方法包括向所述患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，其中当在37。C下在USPII型溶解装置中在50rpm下于900mlUSPpH6.8磷酸盐缓冲液中测量且各剂型均使用沉降物(sinker)时，所述剂型展现活体外溶解特性，其中在所述装置中测量约2小时时释放出不大于40%的雷可佐达；且在所述装置中测量约12小时时释放出约50%到约85%的雷可佐达。41.一种向患者投与雷可佐达的方法，所述方法包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，且所述口服剂型(i)达到患者群体的平均Cmax，其小于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均Cmax;(ii)达到患者群体的平均tmax，其大于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的t目x;且(iii)获得雷可佐达浓度随时间变化的曲线，所述曲线具有与向所述患者群体投与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述口服剂型达到约100ng/ml或更小的平均Lmax。43.根据权利要求42所述的方法测量。44.根据权利要求43所述的方法45.根据权利要求41所述的方法46.根据权利要求41所述的方法的平均AUC。47.根据权利要求46所述的方法型后测量。48.根据权利要求47所述的方法49.根据权利要求41所述的方法50.根据权利要求49所述的方法51.裉据权利要求49所述的方法52.根据权利要求51所述的方法53.根据权利要求41所述的方法54.根据权利要求41所述的方法的平均AUC。55.—种将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小的方法，所述方法包括向患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，且所述口服剂型(i)达到患者群体的平均Craax，其小于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均cmax;(ii)达到患者群体的平均tmax，其大于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的tn^;且(iii)获得雷可佐达浓度随时间变化的曲线，所述曲线具有与向所述患者群体投，其中所述Cn^是在投与单一剂量的所述口服剂型后，其中所述口服剂型包括约5mg的雷可佐达。，其中所述口服剂型达到约4小时到约8小时的平均，其中所述口服剂型达到约2000到约2500ngh/mL，其中所述平均AUC是在投与单一剂量的所述口服剂，其中所述口服剂型包括约5mg的雷可佐达。，其中所述口服剂型达到小于400ng/mL的平均Cmax。，其中所述口服剂型达到约350ng/ml的平均Cmax。，其中所述C皿x是在禁食群体在稳定状态下测量。，其中每天向所述患者投与10mg的雷可佐达。，其中所述口服剂型达到约4小时到约8小时的平均，其中所述口服剂型达到约5500到约6300ngh/mL与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。56.—种将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小的方法，其包括通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用风险下的患者；及向所述患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，且所述口服剂型(i)达到患者群体的平均Cmax，其小于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均Cmax;(ii)达到患者群体的平均tmax，其大于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均tmax;且(iii)获得雷可佐达浓度随时间变化的曲线，所述曲线具有与向所述患者群体投与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。57.—种治疗患者阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)的方法，其包括向所述患者投与雷可佐达的持续释放调配物。58.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)，其中患者群体的C謹/C24平均比率为约5:1到约U:l。59.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)，其中患者群体的C皿x/C24平均比率为约2.4:1到约1.1:1。60.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者群体的平均最大血浆浓度(Cmax)和患者群体的平均24小时血浆浓度(C24),其中平均C,/平均(:24的比率为约5:1到约0.5:1。61.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者群体的平均最大血浆浓度(Cmax)和患者群体的平均12小时血浆浓度(C12)，其中平均C^x/平均Q2的比率为约3:1到约0.5:1。62.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型用于将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小，其中所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24)，其中患者群体的Cmax/C24平均比率为约5:1到约1.1:1。63.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型用于将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小，其中所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂且达到患者的最大血浆浓度(Cmax)和患者的24小时血浆浓度(C24),其中患者群体的Cn^/C24平均比率为约2.4:1到约1.1:1。64.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂，其中当在37'C下在USPII型溶解装置中在50rpm下于900mlUSPpH6.8磷酸盐缓冲液中测量且各剂型均使用沉降物时，所述剂型展现活体外溶解特性，其中-在所述装置中测量约2小时时释放出不大于40%的雷可佐达；且在所述装置中测量约12小时时释放出约50%到约85%的雷可佐达。65.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括向患者投与的雷可佐达和医药学上可接受的载剂，且所述口服剂型形式(i)达到患者群体的平均Cmax，其小于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均Cmax;(ii)达到患者群体的平均tmax，其大于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的tmax;且(iii)获得雷可佐达浓度随时间变化的曲线，所述曲线具有与向所述患者群体投与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。66.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型包括向患者投与的雷可佐达和医药学上可接受的载剂，且所述口服剂型形式(i)达到患者群体的平均Cmax，其小于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均cmax;(ii)达到患者群体的平均tmax，其大于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的Wax;且(iii)获得雷可佐达浓度随时间变化的曲线，所述曲线具有与向所述患者群体投与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。67.—种雷可佐达的用途，其用于制备呈口服剂型形式的药物，所述口服剂型用于将与向患者投与雷可佐达相关的不良副作用减到最小，所述将不良副作用减到最小的方法包括-通过投与雷可佐达来鉴别处于不良副作用风险下的患者；和向所述患者投与包括雷可佐达和医药学上可接受的载剂的口服剂型，且所述口服剂型(i)达到患者群体的平均Cmax,其小于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的平均Craax;(ii)达到患者群体的平均tmax，其大于从向所述患者群体投与来自立即释放调配物的相等剂量的雷可佐达而获得的tmw且(iii)获得雷可佐达浓度随时间变化的曲线，所述曲线具有与向所述患者群体投与来自立即释放剂型的相等剂量的雷可佐达而获得的曲线下面积(AUC)基本上相同的患者群体AUC。68.根据权利要求57至66中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是用于治疗患者阿尔茨海默病的治疗法中。全文摘要本发明涉及例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其医药学上可接受的盐、结构相关化合物和/或代谢物的新颖调配物和其递送方法；以及这些调配物的用途和用于治疗疾病的方法。文档编号A61K31/44GK101258146SQ200680032860公开日2008年9月3日申请日期2006年9月6日优先权日2005年9月9日发明者克里什内杜·高希,利奥尼德·林贝格,埃里克·N·C·布朗,桑吉塔·拉热,梅尔沙·林,潘小红,米歇尔·伯纳特切兹,平蔡,阿尔温德尔·S·纳吉,马克·兰考申请人:惠氏公司