5-氨基-4-羟基-7-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-8-甲基-非酰胺衍生物和相关用作肾...的制作方法

专利名称：：5-氨基-4-羟基-7-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-8-甲基-非酰胺衍生物和相关用作肾...的制作方法5-氨基-4-羟基-7-(咪唑并[l,2-A]吡啶-6-基曱基)-8-甲基-非酰胺衍生物和相关用作肾素抑制剂治疗高血压的化合物本发明涉及新的烷酰胺(alkanamide),它们的制备方法和作为药物化合物、特别是作为肾素抑制剂的用途。用作药物的烷酰胺在欧洲专利EP678503中公开。然而，目前仍需要开发具有高的活性药物，特别在与肾素抑制相关方面。这方面首先要提高药代动力学特性。这些特性包括如吸收、代谢稳定性、溶解性或亲脂性，目的在于实现更好的生物利用度。本发明涉及具有如下通式的的化合物、及盐，特别是药学上可用的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>W为单至四取代的、单或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，其中所述基团的取代基彼此独立地选自乙脒基-Cw烷基、3-乙酰氨基曱基吡咯烷基、酰基-CL6烷氧基-C^烷基、(N-酰基)-C!-6烷氧基-Cw烷基-氨基、Cw烷酰基、d-6烷酰基氧基、C2—6烯基，C2—6烯氧基，C2-6烯氧基-d—6烷基、d-6烷氧基、d—6烷氧基-d-6烷氧基、d-6烷氧基-。1_6烷氧基-(:1-6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基、(N-d-6烷氧基)-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基、(N-Cw烷氧基)-d-6烷基氨基羰基-Cw烷基、d-6烷氧基-CM烷基氨曱酰基、d.6烷氧基-d.6烷基羰基、d-6烷氧基-C!-6烷基羰基氨基、l-d-6烷氧基-d-6烷基咪唑-2-基、2-d-6烷氧基-d-6烷基-4氧代咪唑-l-基、3-d-6烷氧基-Q-6烷基吡咯烷基、l-d_6烷氧基-Cw烷基-四唑-5-基、5-Cw烷氧基-d-6烷基四唑-l-基、Cw烷氧基氨基羰基-d-6烷氧基、d-6烷氧基氨基羰基-d-6烷基、Cw烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基-Cw烷氧基、C"烷氧基羰基-CL6烷基、d-6烷氧基羰基氨基、C!-6烷氧基羰基氨基-d.6烷氧基、d.6烷氧基羰基氨基-Cw烷基、d-6烷基、(N-d.6烷基)-d.6烷氧基-d.6烷基氨甲酰基、(N-d.6烷基)-d.6烷氧基-C"烷基羰基氨基、(N-d-6烷基)-Cw烷氧基羰基氨基、(N-Cw烷基)-C。.6烷基羰基氨基-Cw烷氧基、(N-d.6烷基)-C。-6烷基羰基氨基-d-6烷基、(N-d-6烷基)-d-6烷基磺酰基氨基-d—6烷氧基、(N-d-6烷基)-d-6烷基磺酰基氨基-d-6烷基、Cw烷基脒基、Cw烷基氨基、二-Cw烷基氨基、d-6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-Cw烷基氨基-C2-6烷氧基、Cw烷基氨基-C^烷基、d-6烷基氨基羰基、CL6烷基氨基羰基-d-6烷氧基、二-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基、d_6烷基氨基羰基-d.6烷氧基-Cw烷基、d-6烷基氨基羰基-d—6烷基、d-6烷基氨基羰基氨基-Cw烷氧基、Cl6烷基氨基羰基氨基-d.6烷基、二-d.6烷基氨基羰基-d.6烷基、二-d-6烷基氨基-d-6烷基、Cw烷基氨曱酰基、二-Cw烷基氨甲酰基、Q)-6烷基羰基-氨基、C。—6烷基羰基氨基-CL6烷氧基、C。-6烷基羰基氨基-d-6烷基、烷基羰基氧基-d.6烷氧基、d.6烷基羰基氧基-Cw烷基、d-6亚烷基二氧基、d-6烷基磺酰基、Cw烷基磺酰基-d-6烷氧基、Cw烷基磺酰基-d—6烷基、d-6烷基磺酰基氨基-d-6烷氧基、Cw烷基磺酰基氨基-d-6烷基、氨基、氨基-Cw烷氧基、氨基-Cw烷基、芳基-d-6烷酰基、苯甲酰氧基-C2-6烷氧基、氨曱酰基、氨甲酰基-Cw烷氧基、氨曱酰基-d-6烷基、羧基、羧基-Cw烷氧基、羧基-Cw烷氧基-Cw烷基、羧基-d-6烷基、氰基、氰基-Cw烷氧基、氰基-Cw烷基、C3-8环烷基-d-6烷酰基、C3.8环烷基-Q).6烷氧基、C3-8环烷基-Q).6烷基、C3-8环烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基-d-6烷氧基、C3.8环烷基羰基氨基-Cw烷基、3,4-二羟基吡咯烷基、O,N-二曱基羟基氨基-Cw烷基、2,6-二曱基吗啉基、3,5-二甲基吗啉基、二哺烷基、二氧戊环基、二氧戊环基-Cw烷氧基、4,4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、任选的d—6烷氧基-、Cw烷基-、二羟基-d-6烷基氨基羰基-或卣素-取代的呋喃基、呋喃基-Cw烷氧基、呋喃基-d《烷基、吡啶基、吡啶基-C!-6烷氧基、吡啶基-d-6烷基、吡啶基-氨基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-d-6烷氧基、嘧啶基-C"烷基、嘧咬基氨基、嘧咬基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-d-6烷氧基或噻吩基-Cw烷基、卣素、杂环基-Cw烷酰基、羟基、羟基-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基-C^烷氧基、羟基七2-6烷氧基-Cw烷基、羟基-d-6烷基、(N-羟基)-d-6烷基氨基羰基-Cw烷氧基、(N-羟基)-C^烷基氨基羰基-d-6烷基、(N-羟基)氨基羰基-C^烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-Cw烷基、羟基-千氧基、2-羟基甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-d-6烷氧基、咪唑基-d-6烷基、甲氧基苄氧基、亚曱基二氧基-节氧基、2-曱基咪唑基-d-6烷氧基、2-曱基咪唑基-C^烷基、3-曱基-[l,2,4]-噹二唑-5-基-Cw烷氧基、5-甲基-[l,2,4]-嗜二唑-3-基-Cw烷氧基、3-甲基-[l，2,4]-喝二唑-5-基-d-6烷基、5-曱基-[1,2,4],恶二唑-3-基-d-6烷基、O-甲基肟基(oximyl)-Cw烷基、4-曱基哌嗪基、N-甲基哌嗪代-Cw烷氧基、N-曱基-哌。秦代-d-6烷氧基-d,6烷基、N-甲基哌嗪代-Cw烷基、5-甲基四唑-l-基-Cw烷氧基、5-甲基四唑-l-基-C"烷基、吗啉基、吗啉代-Cw烷氧基、吗啉代-Cw烷氧基-d-6烷基、吗啉代-d-6烷基、硝基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基-d-6烷氧基、[1,2,4H恶二唑-5-基-d-6烷基、喝唑-4-基-Cw烷氧基、嗜唑-4-基-d.6烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[l,3]嚅嗪基、2-氧代哺唑烷基、2-氧代w恶唑烷基-C^烷氧基、2-氧代嗜唑烷基-Cw烷基、4-氧代哌啶基、2-氧代-他咯烷基、2-氧代吡咯烷基-Cw烷氧基、2-氧代吡咯烷基-Cw烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、任选的d-6烷氧基-、d-6烷氧基羰基-、CL6烷基-、d—6烷基氨基-、二-CL6烷基氨基-、面素-、羟基-、羟基-Cw烷基-或三氟曱基-取代的苯氧基、苯基、苯基-CL6烷氧基、苯基-Cw烷基或苯硫基、哌嗪基、哌嗪代-Cw烷氧基、哌嗪代-d，6烷氧基-Cw烷基、哌嗪代-Cw烷基、哌啶基、哌啶子基-Cw烷氧基、哌啶子基-d-6烷氧基-Cw烷基、多卣素-Cw烷氧基、多闺素-d-6烷基、吡啶基氨甲酰基氧基-C!-6烷氧基、吡啶基羰基氨基-d—6烷基、吡咯烷基、吡咯基、四唑-l-基-Cw烷氧基、四唑-2-基-Cl-6烷氧基、四唑-5-基-d-6烷氧基、四唑-l-基-d—6烷基、四唑-2-基-Cw烷基、四唑-5-基-d-6烷基、噻唑-4-基-d—6烷氧基、噻唑-4-基-Cw烷基、石危代吗啉基、[1,2,4]-三哇-1-基-d-6烷氧基、[1,2,4]-三唑-4-基-d-6烷氧基、[1,2,4]-三唑-l-基-d-6烷基、[1,2,4]-三唑-4-基-d—6烷基和基团-0-CH2CH(OH)CH2NRx,其中NRx为单-或二-d.6烷基氨基、N-曱基哌溱代、吗啉代、哌嗪代或哌啶子基基团，并且其中在R^为双环杂环体系的情况下，至少没有与X直接键连的环经如上所述取4戈；W为d—6烷基或C3—6环烷基；RS彼此独立地为H、d—6烷基、Cw烷氧基羰基或d-6烷酰基；!^为C2-6烯基、d-6烷基、未取代的或取代的芳基-d-6烷基或C3.8环烷基；R5为Lm-R6;L为d—8亚烷基，其任选经l-4个面素取代，或为连接链(linker):n=0,1或2;m=0或1;116为由2个环系组成的基团，所述环系统选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二-恶双环[x.y.z]烷基或单-或二P恶螺环[o.p]烷基，所有这些环系经1-3个取代基取代，所述取代基选自Cw烷基、Cw烷氧基、氰基、卣素、CL6烷氧基-d-6烷基、羟基-d-6烷基或二烷基氨基，或如果m=0:W也为饱和的包含1-2个氧原子的C3.8杂环基，经1-3个取代取代基，该取代基选自d-6烷基、Cw烷氧基、氰基、卣素、d-6烷氧基-d.6烷基、羟基-CL6烷基或二烷基氨基，或者如果m4:W也为饱和的包含1-2个氧原子的C3-8杂环基，任选经1-3个取代基取代，该取代基选自d-6烷基、CV6烷氧基、氰基、卣素、d-6-烷氧基-d.6烷基、羟基-d-6烷基或二烷基氨基；0=2,3,4,5或6p=2,3，4,5或6x=1,2,3,4或5;y=1,2,3，4或5;z=0，1，2，3,4或5;其中x^y^z;112和114为烷基时，其可以是直链或支链的并优选含l-4个C原子。该基团的实例为甲基、乙基、正和异丙基、正-，异-和叔丁基、戊基和己基。在一个优选的实施方案中，通式(I)化合物中的R和RA各自为异丙基。L为亚烷基时，其可以是直链或支链的并优选含有l-4个C原子。亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、正-和异-亚丙基、正-,异-和叔-亚丁基、亚戊基和亚己基。亚甲基、1,2-亚乙基、正-和异-亚丙基、正-,异-和叔-亚丁基为优选的。具有l-4个氮原子的单-或双环不饱和杂环基团可以被取代一次或多次，特别是一次、两次或三次。该杂环基团优选通过C原子与分子其它部分键连。所述具有l-4个氮原子的单-或双环不饱和杂环基团的实例为苯并咪唑基、壹哇啉基、喹啉基、咬p恶啉基、咪唑基、咪唑并[l,5-a]吡啶、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、吲唑基、。引哚基、异喹啉基、1-氧代吡啶基、酞漆基、p比。秦基、p比哇基、p比咬基、嘧p定基、吡咯并[2,3-b]p比p定、吡咯并[3，2-c]p比啶、吡咯并[2,3-c]p比啶、吡咯并[3,2-b]p比啶、1H-p比咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、三嗪基、三唑基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[1,2,4〗三唑并[4,3-a]吡啶基。在所述杂环基团上的取代基的实例为乙脒基-Cw烷基、3-乙酰氨基曱基吡咯烷基、酰基-C^烷氧基-d-6烷基、(N-酰基)-d-6烷氧基-Cw烷基氨基、Cw烷酰基、d-6链烷酰基氧基、Q-6烯基、C2-6烯氧基、CL6烯氧基-Cw烷基、d-6烷氧基、d-6烷氧基-d-6烷氧基、Cw烷氧基-C^烷氧基-d-6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基、(N-d-6烷氧基)-Cm烷基氨基羰基-d-6烷氧基、(N-Cw烷氧基)-Cw烷基氨基羰基-CL6烷基、d—6烷氧基-CL6烷基氨曱酰基、d-6烷氧基-CL6烷基羰基、C"烷氧基-Cw烷基羰基-氨基、l-d—6烷氧基-d-6烷基咪唑-2-基、2-d-6烷氧基-d-6烷基-4-氧代咪唑-l-基、3-d-6烷氧基-d-6烷基吡咯烷基、l-d-6烷氧基-d-6烷基四唑-5-基、5-d-6烷氧基-Cw烷基-四唑-l-基、d-6烷氧基氨基羰基-Cw烷氧基、C!-6烷氧基氨基羰基-C^6烷基、d-6烷氧基羰基、d-6烷氧基羰基-C"烷氧基、Cw烷氧基羰基-d.6烷基、d-6烷氧基-羰基氨基、d-6烷氧基羰基氨基-d-6烷氧基、Cw烷氧基羰基氨基"A-6烷基、d-6烷基、(N-d.6烷基)-d.6烷氧基-d.6烷基氨曱酰基、(N-C"6烷基)-d.6烷氧基-Cw烷基-羰基氨基、(N-d-6烷基)-d-6烷氧基羰基氨基、(N-d-6烷基)-C。—6烷基羰基氨基-d-6烷氧基、(N-d-6烷基)-Q)-6烷基羰基氨基-d-6烷基、(N-Cw烷基)-d-6烷基磺酰基-氨基-d-6烷氧基、(N-d-6烷基)-d-6烷基磺酰基氨基-d-6烷基、Cw烷基脒基、d—6烷基氨基、二-Cw烷基氨基、d-6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-d-6烷基氨基-C2-6烷氧基、d-6烷基氨基-d-6烷基、Cw烷基氨基羰基、Cw烷基氨基羰基-d-6烷氧基、二-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基、d_6烷基氨基羰基-d-6烷氧基-Cw烷基、CL6烷基-氨基羰基-d-6烷基、Cw烷基氨基羰基氨基-d-6烷氧基、d_6烷基氨基羰基-氨基-d-6烷基、二-d-6烷基氨基羰基-d-6烷基、二-d—6烷基氨基-d-6烷基、d-6烷基-氨曱酰基、二-d—6烷基氨曱酰基、0).6烷基羰基氨基、C。—6烷基羰基氨基-d—6烷氧基、0).6烷基羰基氨基-Cw烷基、d-6烷基羰基氧基-Cw烷氧基、d.6烷基羰基氧基-d-6烷基、Cw亚烷基二氧基、Cw烷基磺酰基、d-6烷基磺酰基-d-6烷氧基、C"烷基-磺酰基-d-6烷基、d-6烷基磺酰基氨基-d—6烷氧基、Cw烷基磺酰基氨基-d—6烷基、氨基、氨基-Cw烷氧基、氨基-d—6烷基、芳基-Ck烷酰基、苯曱酰氧基-C2-6烷氧基、氨甲酰基、氨甲酰基-d-6烷氧基、氨曱酰基-C^6烷基、羧基、羧基-Cw烷氧基、羧基-d-6烷氧基-CL6烷基、凌基-C卜6坑基、氛基、氛基-C!-6坑氧基、氛基誦Ci-6坑基、C3-8环坑基画Ci一6烷酰基、C3-8环烷基-Q)-6烷氧基、C3-8环烷基-C。-6烷基、C3-8环烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基-d-6烷氧基、C3-8环烷基羰基氨基-d-6烷基、3,4-二羟基吡咯烷基、O,N-二曱基羟基氨基-Cw烷基、2,6-二曱基吗啉基、3,5-二甲基吗啉基、二喵基、二氧戊环基、二氧戊环基-d—6烷氧基、4,4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊烷基，任选d-6烷氧基-、d-6烷基-、二羟基-d-6烷基氨基羰基-或卣素取代的呋喃基、呋喃基-d-6烷氧基、呋喃基-d-6烷基、吡啶基、吡啶基-d-6烷氧基、吡啶基-d-6烷基、P比咬基氨基、他咬基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-d-6烷氧基、嘧啶基-d-6烷基、嘧啶基氨基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-Q-6烷氧基或噻吩基-d-6烷基、卣素、杂环基-d—6烷酰基、羟基、羟基-C2-6烷氧基、羟基《2-6烷氧基-d-6烷氧基、羟基七2-6烷氧基-d-6烷基、羟基-d-6烷基、(N-羟基)-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基、(N-羟基)"A-6烷基氨基羰基-CL6烷基、(N-羟基)氨基-羰基-d-6烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-d-6烷基、羟基苄氧基、2-羟基-曱基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-d—6烷氧基、咪唑基-Cw烷基、曱氧基节氧基、亚甲基二氧基千氧基、2-曱基咪唑基-d-6烷氧基、2-曱基咪唑基-Cw烷基、3-曱基-[l,2,4p恶二唑-5-基-d-6烷氧基、5-甲基-[l,2,4p恶二唑-3-基-d-6烷氧基、3-曱基-[l,2,4p恶二唑-5-基-d-6烷基、5-曱基-[1,2,4]-喝二唑-3-基-d-6烷基、0-曱基肟基-C!-6烷基、4-曱基哌嗪基、N-曱基哌。秦代-d-6烷氧基、N-甲基哌嗪代-d-6烷氧基-d-6烷基、N-曱基哌嗪代-d-6烷基、5-曱基-四唑-l-基-d-6烷氧基、5-甲基四唑-l-基-Cw烷基、吗啉基、吗啉代-Q-6烷氧基、吗啉代-CL6烷氧基-d-6烷基、吗啉代-Cw烷基、硝基、[1,2,4]-哺二唑-5-基-d-6烷氧基、[1,2,4]-"恶二唑-5-基-Cw烷基、"恶唑-4-基-d-6烷氧基、哺唑-4-基-d-6烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[l,3]喁。秦基、2-氧代哺唑烷基、2-氧代"恶唑烷基-Cw烷氧基、2-氧代w恶唑烷基-d-6烷基，4-氧代哌咬基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基-Cw烷氧基，2-氧代吡咯烷基-C^烷基，2-氧代四氢嘧咬基，4-氧代硫代吗啉基，任选的d-6烷氧基-,d—6烷氧基羰基-，C"烷基-,d-6烷基氨基-,二-d-6烷基氨基-,卣素-，羟基-,羟基-d.6烷基-或三氟曱基取代的苯氧基，苯基，苯基-d-6烷氧基，苯基-d—6烷基或苯基硫代，哌嗪基，哌。秦代-d-6烷氧基，哌。秦代-d-6烷氧基-d-6烷基，哌嗪代-d-6烷基，哌啶基，哌啶子基-Cw烷氧基，哌啶子基-Cw烷氧基-d-6烷基，多囟素-d-6烷氧基，多卣素-Cl-6烷基，吡啶基氨曱酰基氧基-Cl-6烷氧基，吡咬基羰基氨基-Cl-6烷基，吡咯烷基，吡咯基，四唑-l-基-C^烷氧基，四唑-2-基-C!-6烷氧基，四唑-5-基-Cw烷氧基，四唑-l-基-d-6烷基，四唑-2-基-d—6烷基，四唑-5-基-d-6烷基，P塞唑-4-基-d-6烷氧基，噻唑-4-基-Cw烷基，硫代吗啉基，[1,2,4]-三唑-l-基-d-6烷氧基，[1,2,4]-三唑-4-基-d-6烷氧基，[1,2,4]-三唑-l-基-d-6烷基，[1,2,4]-三唑-4-基-Cw烷基和基团-0-CH2CH(OH)CH2NRx,其中NRx为单-或二-Cw烷基氨基，N-甲基哌嗪代，吗啉代，哌嗪代或哌啶子基基团。RS为双环[x.y.z]烷基时，其为例如双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基，双环[4.1.0]庚基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.0]庚基和双环[4.2.0]辛基，其中双环[3.1.0]己-6-基和双环[3丄0]己烷-3-基是优选的。W为螺环[o.p]烷基时，其为例如螺环[2.4]庚基，螺环[2.5]辛基和螺环[3.4]辛基。RS为单-或双w恶双环[x,y.z]烷基时，其为例如2-哺双环[3.1.0]己基，3-喁-双环[3.1.0]己基，2-"恶双环[4.1.0]庚基，3-哺双环[4.1.0]庚基，2,5-二嚅双环[4丄0]庚基，3-哺双环[3.3.1]壬基，2-喁双环[2.2.1]庚基，7^恶-双环[2.2.1]庚基和2,4-二嚅双环[3.1.0]己基，优选为2-哺-双环[3.1.0]己烷-l-基，2-嗜双环[3.1.0]己烷-6-基，3-嚅双环[3.1.0]己烷-l-基，[3丄0]己烷-6-基，3-噶双环[3.1.0]己烷-2-基，2,5-二喝双环[4.1.0]庚烷-7-基，2-w恶-双环[4.1.0]庚烷-7-基，3J恶双环[3.3.1]壬烷-9-基，7-噹双环[2.2.1]庚烷-2-基，2-喝-双环[2.2.1]庚烷-6-基。RS为单-或双喝螺环[o.p]烷基时，其为如l-w恶螺环[2.5]辛基，6-嗜螺环[2.5]辛基，5-w恶螺环[2.4]庚基，l-嚅螺环[2.4]庚基，优选为1,恶螺环[2.5]辛烷-6-基和6J恶螺环[2.5]辛烷-l-基。卣素为例如F,Cl,Br或I,优选为F或C1。多卣素-d-6烷氧基为例如经氟，氯，溴或碘一次或多次取代的烷氧基，也包括混合取代基，如氟和氯取代基，优选为全氟化基团如三氟甲氧基。多卣素-d-6烷基为例如经氟，氯，溴或碘一次或多次取代的烷基，也包括混合取代基，如氟和氯取代基，优选为全氟化基团如三氟曱基。Cw烷基和-烷氧基团的例子为曱基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和曱氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。Cw亚烷基二氧基团优选为亚曱基二氧基，亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。d-6-烷酰基团的例子为乙酰基，丙酰基和正丁酰基。环烷基为饱和的具有3-8个碳原子的环烃基团，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。Cw亚烷基团的实例为亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-曱基亚丙基，四_,五-和六亚甲基；(:2-6亚烯基团的实例为亚乙烯基和亚丙烯基；C2-6亚炔基团的实例为亚乙炔基；和酰基为烷酰基团，优选d-6烷酰基团，或芳酰基团如苯曱酰基。芳基定义为单-或多核芳烃基团，其可经如下基团一次或多次取代，所述基团如苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，四氢萘基或取代的四氢萘基。通式(I)化合物具有至少4个不对称碳原子，因此存在光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体的混合物或内消旋化合物的形式。本发明包括所有这些形式。可通过常用方法将非对映异构体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体混合物分离精制，如通过柱色谱，薄层色谱，HPLC等等。化合物与盐形成基团形成的盐中首推酸加成盐、与碱形成的盐，或如果存在多个盐形成基团，任选也包括混合盐或内盐。盐主要是通式(I)化合物药学上可接受的或非毒性的盐。这样的盐是通过例如具有酸性基团(如羧基或磺基)的通式(I)化合物形成的，并且为例如它们与合适碱形成的盐，如非毒性金属盐，所述金属为元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属，如碱金属，特别是锂、钠或钾盐，碱土金属，如镁或钓盐，尤其锌盐或或铵盐，也包括与有机胺形成的盐如任选羟基取代的单-，二-或三烷基胺，特别是单-,二-或三-低级烷基胺，或与季铵碱，如曱基-,乙基-,二乙基-或三乙基胺，单-,双-或三(2-羟基-低级烷基)胺如乙醇-,二乙醇-或三乙醇胺，三(羟基-曱基)曱基胺或2-羟基-叔丁基胺，N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，如N,N-二曱基-N-(2-羟基乙基)胺，或N-曱基-D-葡糖胺，或氢氧化季铵类如氢氧化四丁基铵。低级烷基的定义应理解为具有l-6个C-原子烷基的基团。通式I化合物具有碱性基团，如氨基，可与合适的无机酸形成酸加成盐，所述的无才几酸为例如氩囟酸如盐酸、氩溴酸，一个或两个质子经取代的硫酸，一个或多个质子经取代的磷酸，如正磷酸或偏磷酸，或一个或多个质子经取代的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐，如乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，曱基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，朴酸，烟酸，异烟酸，另外是氨基酸类如下述提到的a-氨基酸类和曱烷磺酸，乙烷-磺酸，2-羟基乙烷磺酸，乙烷-l,2-二磺酸，苯磺酸，4-曱苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡萄糖6-磷酸酯，N-环己基氨基磺酸(形成环己氨基磺酸)或与其他酸性有机化合物如抗坏血酸形成的盐。具有酸性和碱性基团的通式(I)化合物也可形成内盐。药学不合适的盐也可用于分离和纯化。下文提到的化合物基团并不是局限性的，相反，这些化合物基团中部分可与上文提到的定义互换或经它们替换，或避免(以合适的方式)用更具体的定义替换上位概念。本发明优选的化合物为通式(IA)的代表的那些化合物。其中，R1,R2,R3,R4，115和X具有与上述针对通式(I)化合物相同的定义。通式(I)化合物中进一步优选的化合物，或通式(IA)特别优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中至少一个，优选所有取代基具有如下定义X为CH2;W定义如上所述；R2为d—6烷基；R3为H;R4为d—6烷基；RS定义如上所述；L,n,m定义如上所述；R6为由2个环系组成的基团，该环系选自双环[x.y.z]烷基，螺环[o.p]烷基，单-或二"恶双环[x.y.z]烷基或单-或二w恶螺环[o.p]烷基，所有这些基团都可经1-3个选自d-6烷基，Cw烷氧基，氰基，卤素，d-6烷氧基-d-6烷基，羟基-Cw烷基或二烷基氨基的取代基取代；o,p,x,y和z的定义如上所述。特别优选的R^基团为苯并咪唑基，会唑啉基，会啉基，会喔啉基，咪唑基，咪唑并[l,5-a]吡啶基，咪唑并[l,2-a]嘧啶基，吲唑基，卩引哚基，异唾啉基，嘧啶基，吡咬基，p比咯并[2，3-b]p比咬基，吡咯并[3,2-c]p比啶基，吡咯并[2，3-c]p比啶基，吡咯并[3,2-b]p比啶基，[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基和[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，这些基团可独立地经1-4个独立地选自下述的取代基取代乙脒基-Cw烷基，3-乙酰氨基曱基吡咯烷基，酰基-C^烷氧基-d-6烷基，(N-酰基)-d-6烷氧基-d-6烷基氨基，d-6烷酰基，CL6烷酰基氧基，C2-6烯基，C2—6烯氧基，C2.6烯氧基-d.6烷基，d-6烷氧基，d-6烷氧基-d-6烷氧基，C!.6烷氧基-d.6烷氧基-d.6烷基，d-6烷氧基-d-6烷基，(N-d—6烷氧基)-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基，(N-d_6烷氧基)-d-6烷基氨基羰基-CL6烷基，d-6烷氧基-CL6烷基氨曱酰基，d-6烷氧基-d-6烷基羰基，d-6烷氧基-d-6烷基羰基氨基，l-d-6烷氧基-d-6烷基咪唑-2-基，2-CL6烷氧基-CL6烷基-4-氧代咪唑-l-基，3-CL6烷氧基-CL6烷基吡咯烷基，l-d-6烷氧基-d—6烷基四唑-5-基，5-d-6烷氧基-C!-6烷基四唑-l-基，d—6烷氧基氨基羰基-Cw烷氧基，Cw烷氧基氨基-羰基-C"烷基，d—6烷氧基羰基，d-6烷氧基羰基-d—6烷氧基，d-6烷氧基羰基-CL6烷基，CL6烷氧基羰基氨基，CL6烷氧基羰基氨基-Cw烷氧基，Cw烷氧基羰基-氨基-C"6烷基，d-6烷基，(N-Cw烷基)-C!-6烷氧基-d-6烷基氨甲酰基，(N-d-6烷基)-d-6烷氧基-C!-6烷基羰基氨基，(N-d_6烷基)-Cw烷氧基羰基氨基，(N-Cw烷基)-C()-6烷基羰基氨基-Cw烷氧基，(N-d-6烷基)-Q).6烷基羰基氨基-d.6烷基，(N-d-6烷基)-Cw烷基磺酰基氨基-Cw烷氧基，(N-d-6烷基)-d-6烷基磺酰基氨基-d-6烷基，d-6烷基脒基，Cw烷基氨基，二-C!-6烷基氨基，d-6烷基氨基-Cw烷氧基，二-d-6烷基氨基-C2-6烷氧基，d-6烷基氨基-d-6烷基，Q-6烷基氨基羰基，d-6烷基-氨基羰基-Cw烷氧基，二-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基，d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基-d—6烷基，d-6烷基氨基羰基-d-6烷基，C卞6烷基氨基羰基氨基-d-6烷氧基，CL6烷基氨基羰基氨基-d-6烷基，二-d-6烷基氨基羰基-Cw烷基，二-CL6烷基氨基-d—6烷基，d—6烷基氨甲酰基，二-C卜6烷基氨曱酰基，Co.6烷基羰基氨基，CQ_6烷基羰基氨基-d.6烷氧基，C。.6烷基羰基氨基-d.6烷基，d.6烷基羰基氧基-d.6烷氧基，d-6烷基羰基氧基-d-6烷基，d-6亚烷基二氧基，d-6烷基磺酰基，d-6烷基-磺酰基-d-6烷氧基，烷基磺酰基-C^烷基，Cl-6烷基磺酰基氨基-d-6烷氧基，d-6烷基磺酰基氨基-d-6烷基，氨基，氨基-C2.7烷氧基，氨基-d—6烷基，芳基-d—6烷酰基，苯甲酰氧基-C2-6烷氧基，氨甲酰基，氨甲酰基-C!-6烷氧基，氨曱酰基-d-6烷基，羧基，羧基-d-6烷氧基，羧基-d-6烷氧基-d—6烷基，羧基-d-6烷基，氰基，氰基-Cw烷氧基，氰基-d-6烷基，C3-8环烷基-d-6烷酰基，03.8环烷基-0)-6烷氧基，C3-8环烷基-C()-6烷基，C3—8环烷基羰基氨基，C3-8环烷基羰基氨基-Cw烷氧基，(33_8环烷基羰基氨基-G—6烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，0,N-二曱基羟基氨基-d-6烷基，2,6-二甲基吗啉基，3,5-二曱基吗啉基，二哺基，二氧戊环基，二氧戊环基-d-6烷氧基，4，4-二氧代硫代吗啉基，二噻烷基，二硫戊环，任选d—6烷氧基-，d—6烷基-，二羟基-Cw烷基氨基羰基-或卣素-取代的呋喃基，呋喃基-Cw烷氧基，呋喃基-d-6烷基，吡啶基，吡啶基-d-6烷氧基，吡啶基-d-6烷基，吡啶基氨基，吡啶基氧基，吡啶基硫代，嘧啶基，嘧啶基-d-6烷氧基，嘧啶基-(^-6烷基，嘧啶基氨基，嘧咬基氧基，嘧啶基硫代，噻吩基，噻吩基-d-6烷氧基或噻吩基-d-6烷基，面素，杂环基-C!-6烷酰基，羟基，羟基七2_6烷氧基，羟基-C2-6烷氧基-d—6烷氧基，羟基-C2-6烷氧基-d-6烷基，羟基-Cw烷基，(N-羟基)-Cw烷基氨基羰基-d—6烷氧基，(N-羟基)-CL6烷基氨基羰基-CL6烷基，(N-羟基)氨基羰基-Cw烷氧基，(N-羟基)氨基-羰基-d-6烷基，羟基苄氧基，2-羟基曱基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，咪唑基-d-6烷氧基，咪唑基-C"烷基，曱氧基千氧基，亚曱基二氧基苄氧基，2-甲基咪唑基-Cw烷氧基，2-曱基咪唑基-Cw烷基，3-甲基-[l,2，4]-"恶二唑-5-基-Cw烷氧基，5-曱基-[l，2,4]-梦恶二唑-3-基-d-6烷氧基，3-甲基-[l,2,4p恶二唑-5-基-d-6烷基，5-曱基-[l,2,4p恶二唑-3-基-d.6烷基，0-曱基肟基-d-6烷基,4國曱基哌嗪基，N-甲基哌嗪代-d-6烷氧基，N-曱基哌。秦代-d-6烷氧基-d-6烷基，N-曱基哌嗪代-Cw烷基，5-曱基四唑-l-基-Cw烷氧基，5-曱基-四唑-l-基-C"烷基，吗啉基，吗啉代-d-6烷氧基，吗啉代-d—6烷氧基-d-6烷基，吗啉代-CL6烷基，硝基，[1,2,4]-嗜二唑-5-基-d-6烷氧基，[1,2,4]-哺二唑-5-基-d-6烷基，"恶唑-4-基-Cw烷氧基，嗜唑-4-基-d-6烷基，氧化物，氧代，2-氧代咪唑烷基，2-氧代-[l,3]p恶溱基，2-氧代"恶唑烷基，2-氧代^唑烷基-d-6烷氧基，2-氧代"恶唑烷基-d-6烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基-d-6烷氧基，2-氧代吡咯烷基-Cw烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫代吗啉基，任选的CL6烷氧基-,d-6烷氧基羰基-,Cw烷基-,CL6烷基氨基-，二-CL6烷基氨基-,卣素-，羟基-,羟基-CL6烷基-或三氟曱基-取代的苯氧基，苯基，苯基-d-6烷氧基，苯基-C"烷基或苯基硫代，哌嗪基，哌嗪代-Cw烷氧基，哌漆代-d-6烷氧基-d—6烷基，哌。泰代-d-6烷基，哌啶基，哌啶子基-d-6烷氧基，哌啶子基-CL6烷氧基-d—6烷基，多卣素-d—6烷氧基，多卣素-d-6烷基，吡啶基氨曱酰基氧基-Cw烷氧基，吡啶基羰基氨基-CL6烷基，吡咯烷基，吡咯基，四唑-l-基-d-6烷氧基，四唑-2-基-Cw烷氧基，四唑-5-基-Cw烷氧基，四唑-l-基-d-6烷基，四唑-2-基-Cw烷基，四唑-5-基-d—6烷基，噻唑-4-基-d—6烷氧基，噻唑-4-基-d—6烷基，硫代吗啉基，[1,2,4]-三哇-1-基-d-6烷氧基，[1,2,4]-三唑-4-基-Cw烷氧基，[1,2,4]-三唑-l-基-d-6烷基，[1,2,4]-三唑-4-基-d-6烷基和基团-0-CH2CH(OH)CH2NRx，其中NRx为单-或二-d-6烷基氨基，N-曱基哌。秦代，吗啉代，哌。秦代或哌啶子基基团，并且其中在R^为双环杂环系统的情况下，至少不与X键接的环经如上所述取代。R/基团进一步特别优选为苯并咪唑基，咪唑并[l,2-a]嘧啶基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，咪唑并[l,5-a]吡啶基，吲唑基，巧1咮基，吡咬基，吡咯并[2,3-b]p比啶基，吡咯并[3,2-c]p比啶基，吡咯并[2,3-c]p比啶基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡咬基和[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡咬基，其中所述基团经1-4个彼此独立地选自d-6烷酰基，Cw烷氧基，d-6烷氧基-d-6烷氧基，d-6烷氧基-d-6烷基，d-6烷氧基羰基氨基-C^烷氧基，CL6烷氧基羰基氨基-d-6烷基，Cw烷基，C。_6烷基羰基氨基-Cw烷氧基，Q)-6烷基-羰基氨基-d-6烷基，氨曱酰基，羧基，氰基，卤素，羟基，羟基-C2—6烷氧基，羟基-d—6烷基，氧化物，多卣-d-6烷氧基，多卤-Cw烷基和三氟曱基的基团取代，其中在Ri为双环杂环体系的情况下，至少不与x键接的环经如上所述取代。如果m为0，RN尤选为含有1-2个氧原子的饱和C3—8杂环基，经1-3个选自d—6烷基，d-6烷氧基，氰基，囟素，CL6烷氧基-d-6烷基，羟基-Cb6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m为l,尺6为含有1-2个氧原子的饱和C3—8杂环基，任选经l-3个选自d-6烷基，Cw烷氧基，氰基，卣素，d-6烷氧基-d-6烷基，羟基-Cw烷基或二烷基氨基的取代基取代。W特别优选为由2个环系组成的基团，该环系选自双环[x.y.z]烷基，螺环[o.p]烷基，单-或双嚅双环[x.y.z]烷基或单-或双嚅螺环-[o.p]烷基，所有这些环系经l-3个选自Cw烷基，Cw烷氧基，氰基，卤素，d—6烷氧基-Cw烷基，羟基-Cw烷基或二烷基氨基的取代基取代。通式(I)化合物可采用与现有技术公开的制备方法类似的方法进行制备。相似的制备方法公开在如EP678503，WO01/09079,WO01/09083,WO02/02487，WO02/02500,WO02/02508,WO02/08172，WO02/092828和HelveticaChemicaActa86(2003),2848-2870中及在这些文献引用的那些文献中公开。具体制备时釆用的条件参数公开在实施例中。通式(I)化合物也可以光学纯形式制备。可釆用已知方法将其分成对映体，优选在合成的初期通过与光学活性酸如(+)-或(-)-苦杏仁酸形成盐并通过分级结晶(fractionalcrystallization)拆分该非对映异构体盐，或优选在后期通过手性助剂组分如(+)-或(-)-坎烷酰氯(camphanoylchloride)衍生，通过色谱和/或结晶拆分非对映异构体产物，然后切断与手性助剂的连接链。利用常用的光谱方法对所述纯非对映异构体盐和衍生物进行分析确定所含吡啶的绝对构型，其中针对单个晶体的X-射线光谱法是一种特别合适的方法。本发明所述的化合物的前药衍生物为本发明化合物的衍生物之一，其在体内发挥作用时会通过化合物或物理方法释放原始化合物。例如，当达到生理pH或通过酶转化即可将前药转变为原始化合物。前药衍生物可能的实例为游离的有效羧酸的酯，硫醇类、醇类和苯酚类的S-和O-酰基衍生物，酰基如上所定义。优选的衍生物为药学可接受的酯衍生物，其在生理环境中通过溶剂化作用转变为原始羧酸，所述酯衍生物为例如低级烷基酯类，环烷基酯类，低级烯基酯类，千基酯类，单-或二取代的低级烷基酯类如低级co-(氨基，单-或二烷基氨基，羧基，低级烷氧基羰基)-烷基酯类或如低级(x-(链烷酰基氧基，烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯类；通常，也可使用新戊酰氧基曱基酯类和类似酯类。由于游离化合物、前药衍生物和化合物盐之间的紧密关系，本发明的特定化合物也包括其前药衍生物和盐形式，这一点在理论上是可行的，同时也是合适的。通式(I)化合物也包括其中一个或多个原子被这些原子稳定的、非放射性同位素替换的化合物；例如氢原子被氘原子替换。通式(I)化合物，通式(IA)化合物，和它们药学上可接受的盐对天然酶肾素具有抑制效果。后者从肾脏进入血液，在血液中，其使血管紧张素断裂形成十肽血管紧张素I,该十肽血管紧张素I在肺部、肾脏和其它器官中断裂成八肽血管紧张素II。血管紧张素II既可以直接通过使动脉收缩，又可以直接通过从肾上腺释放激素醛固酮而使血压升高，其中激素醛固酮会导致Na离子潴留，其与细胞外体液体积的增加有关。这种增加有助于血管紧张素II本身或八肽血管紧张素III发挥作用，八肽血管紧张素III经血管紧张素II断裂形成。肾素酶活性抑制剂会导致血管紧张素I形成的减少，由此带来的是血管紧张素II的量减少。这种活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂具有降血压效果的直接原因。肾素抑制剂的效果首要地是通过体外实验测定的，其中血管紧张素I形成的减少是在各种体系(人血浆、含有合成或天然肾素底物的经纯化的人肾素)测试的。本发明尤其采用了下述体外实验Nussberger等(1987)J.CardiovascularPharmacol.,Vol.9,39-44页。该实验测定了人血浆中血管紧张素I的形成。血管紧张素I的形成量根据随后的放射免疫分析方法进行测定。血管紧张素I形成抑制剂的效果通过在该体系中加入各种浓度的所述物质进行检测。ICso定义为能将血管紧张素I的形成减少50%的某种抑制剂的浓度。本发明的化合物在最小浓度为约1(T6-约10-1()mol/l的情况下在体外体系中显示出抑制效果。抑制实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>肾素抑制剂能使盐耗竭动物的血压降低。人肾素不同于其它生物种类的肾素。利用灵长类动物(绒猴，狨猴)对人肾素抑制剂进行测试，因为人肾素和灵长类动物的肾素在酶活性区域基本同源。本发明尤其采用了下述体内实验将测试化合物在正常血压的绒猴上进行测试，绒猴性别不限，体重为约350g，意识清醒，不受控制，置于笼中。用置于降主动脉中的导管测量血压和心率并放射性记录。通过单一肌内注射呔喃苯胺酸(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基曱基)氨基]苯曱酸)(5mg/kg)并结合低盐饮食1周来刺激肾素的内源性释放。呋喃苯胺酸注射16小时后，测试物质通过皮下注射针头直接给药至股动脉或作为悬浮液或溶液形式灌胃给药，评价它们对血压和心率的作用效果。本发明化合物在所述体内实^r中具有降血压效果，i.v.剂量为约0.003-约0.3mg/kg,口服剂量为约0.3-约30mg/kg。本发明化合物的降血压效果可利用下述方案体内测试实验对象为5-6周大，雄性双转基因大鼠(dTGP),其既过表达人血管紧张素又表达人肾素，从而发展成高血压(BohlenderJ.等，JAmSocNephrol2000;11:2056-2061)。这种双转基因大鼠群是通过杂交两种转基因群得到的，一种针对具有内源性促进剂的人血管紧张素，另一种针对具有内源性促进剂的人肾素。任何一种单一转基因群都不是高血压。所述双转基因大鼠(雄性和雌性)会发展成严重的高血压(平均舒张压接近200mmHg)并且如果不进行治疗会在平均55天后死亡。该才莫型的唯一特征是可在大鼠中对人肾素进行研究。年龄接近的Sprague-Dawley大鼠作为非-高血压对照动物。将所述动物分成治疗组并接受测试物质或载体(对照)组，治疗时间不等。口服给药的剂量可以是0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，所述动物接受标准食物和自来水(随意量)。通过移植在腹动脉中的导管遥感测量收缩和舒张压、心率，此时动物可以自由活动。本发明化合物对肾脏损伤(蛋白尿)的作用效果可利用下述方案体内测试实验对象为4周大，如上所述的雄性双转基因大鼠(dTGP)。将所述动物分成治疗组并每天接受测试物质或载体(对照)，治疗时间为7周。口服给药的剂量可以是0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，所述动物接受标准食物和自来水(随意量)。将所述动物周期性放置于代谢笼中，目的是测定24小时的白蛋白，多尿，尿钠，和尿渗透压的尿排泄。在研究结束时，将所述动物处死，分离出肾脏和心脏以测定重量和用于免疫组织学研究(纤维化，巨噬细胞/T细胞渗透，等)。本发明化合物的药代动力学特征可利用如下方案进行测试本研究在预-插管(颈动脉)的雄性大鼠(300g士20。/())身上进行，这些动物在整个研究过程中可自由运动。将本发明化合物静脉或口服(灌胃)给药至各组动物。口服给药的剂量可以是0.5-50mg/kg体重；静脉给药剂量为0.5-20mg/kg体重。通过导管利用自动采样设备(AccuSampler,DiLabEurope,Lund,Sweden)收集给药化合物之前和随后24小时内的血液样本。利用经驺3正的LC-MS分析方法测定化合物的血浆水平。在对针对每一个给药途径的每一个时间点的血浆浓度取平均值后，在血浆浓度-时间曲线上进行药代动力学分析。要进行计算的代表性药代动力学参数包括最大浓度(Cmax)，时间对最大浓度(tmax),从0小时-最后可计量浓度的时间内的曲线下面积(AUC(M),从0时间-无限长时间内的曲线下面积(AUC(Mnf),消除速率常数(K),最终半衰期(t1/2),绝对口服生物利用度或吸收分数(F)，清除率(CL)，和在最终阶段的分布体积(Vd)。通式(I)化合物，优选通式(IA)化合物，及它们药学上可接受的盐可用做药物，如采用药品形式。该药品可采用肠内给药方式，如口服，例如可采用如片剂、喷面片剂(lacqueredtablets)、糖包衣片剂、硬和软胶嚢，溶液，如乳液或悬浮液形式，鼻腔给药，如采用鼻腔喷雾，直肠给药如采用栓剂形式，或透皮吸收如采用软膏或贴片形式。然而，非肠道给药也是可行的，如肌肉内或静脉，如采用注射溶液形式。片剂、喷面片剂、糖包衣片剂、硬和软胶嚢可通过对通式(I)化合物，优选通式(IA),和它们药学上可接受的盐及药学惰性无机或有机赋形剂进行加工来制备。针对例如片剂、糖包衣片剂、硬胶嚢使用的赋形剂为乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，等等。适用于软胶嚢的赋形剂为例如植物油、石蜡、脂质、半固体和液体多醇类，等等。适合制备溶液和糖浆的赋形剂为例如水、多醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖，等等。适合制备注射溶液的赋形剂为例如水、多醇、甘油、植物油、胆酸、卵磷脂，等等。适合制备栓剂的赋形剂为例如天然或硬化油、石蜡、脂质、半液体或液体多醇，等等。所述药品此外还可以包括防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、能改变渗透压的盐、緩冲剂、涂覆剂或抗氧化剂。它们也可以包括其它具有治疗价值的物质。本发明进一步涉及通式(I)化合物，或优选通式(IA)化合物及它们药学上可接受的盐在治疗或预防高血压、心脏衰竭、青光眼、急性心肌梗死、肾衰竭和再狭窄中的用途。通式(I)化合物，通式(I)化合物，优选通式(IA)化合物及它们药学上可接受的盐也可与一种或多种具有心血管活性的药物联合给药，所述心血管活性的药物如a-和P-阻断剂如酚妥4立明，酚千明，，派唑嗪，特拉唑嗪，苯曱唑林(tolazine)，阿替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，普萘洛尔，噻吗洛尔，卡替洛尔，等等；血管扩张类如肼苯哒嗪，米诺地尔，二氮。秦，硝普钠，氟司唾南，等等；钙离子拮抗剂如氨利酮，节环烷，地尔硫，芬地林，氟桂利。秦，尼卡地平，尼莫地平，哌克昔林，维拉帕米，加洛帕米，硝苯地平，等等；ACE抑制剂如西拉普利，卡托普利，依拉普利，赖诺普利，等等；钾离子活性剂如吡那地尔；抗5-羟色胺剂如酮色林；血栓烷合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素I1拮抗剂；利尿药如氢氯噻。秦，氯噻溱，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，千p塞。秦，依他尼酸，呋喃苯胺酸，茚达立酮，美托拉腙，螺内酯，氨苯蝶啶，氯瘗酮等等；交感神经抑制剂如甲基多巴，可乐定，氯千氨胍，利血平；和其它适合用于治疗高血压、心脏衰竭或与糖尿病有关的血管疾病或肾病如人或动物患有的急性或慢性肾衰的药物。这种联合给药可将要给药的药物单独使用，或采用多成分放在一起的产品形式。可与通式(I)或(IA)化合物联合给药的物质还包括在WO02/40007第一页种类(i)至(ix)中公开的化合物(其中对优选药物和实施例进4亍了详细说明)，和在WO03/027091第20-21页中提到的物质。所用剂量可在很宽范围内变化，当然该剂量针对每个个体应适合该个体自身条件。通常，适合口服的每日剂量应该是从约3mg-约3g,优选约10mg-约lg,如接近300mg/成人(70kg),优选分成1-3个单独剂量，这些单独剂量可以是如相同的，尽管所述剂量上限也可以调高(在确实有效的情况下)，但用于儿童时，要根据他们的年龄和体重减少剂量。实施例下述实施例用于解释本发明。所有温度单位为摄氏度，所有压力单位为毫巴。除非另有说明，否则反应都在室温下进行。简写"Rf二xx(A)"是指Rf在溶剂系统A中为xx。溶剂间彼此使用的量的比例通常为体积份数。最终产物和中间体的化学命名都是根据AutoNom2000(AutomaticNomenclature)在化学结构通式的基础上得到。除非另有说明，否则，"主链取代基"的绝对立体化学为(2S,4S，5S，7S)(参见通式I1)。(II)在HypersilBDSC-18(5um)上的HPLC梯度；柱4x125mmI90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)II95%7jc*/5%乙腈*画0%水*/100%乙腈*在40分钟(0.8ml/min)*含0.1%三氟乙酸采用下述简写B.p.沸点(温度)M.p.熔点(温度)Rf为在薄层色谱某物质距起始点的迁移距离与溶剂前沿距起始点的距离的比值。Rt某物质在HPLC中的保留时间(分钟)。通用方法A:(醇的Boc保护)室温下将O.lmmol4-二曱基氨基吡啶和1.2mmol二碳酸二叔丁基酯加入到1mmol"醇"的22ml二氯曱烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入1M碳酸氢钠溶液中，然后将有机相分离除去。水相再次用二氯曱烷萃取(2x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiCb60F)从残留物中得到题述化合物。通用方法B:(内酯酰胺化)将1mmol"内酯"，"胺"(5-30当量)(采用的曱基胺/乙基胺为三乙基胺中10%强度溶液)和1mmol2-羟基吡咬的混合物在40-55。C搅拌2-72小时。得到的反应混合物与30ml1M碳酸氬钠溶液混合，并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液。经快速分离色谱(Si0260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法C:(氢化I)在室温下将在10-20ml乙酸乙酯中的1mmol"底物"在200-400mgPd/C10%(潮湿的)存在下氢化1-20小时。过滤使反应混合物澄清，催化剂用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液。经快速分离色谱(SiO260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法D:(用Boc保护胺)在0°C,将2mmolN,N-二异丙基乙基胺和2mmol二碳酸二叔丁基酯顺序加入到1mmol"胺"的22ml二氯曱烷溶液中。将反应混合物加热到室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，然后将有机相分离除去。水相再用二氯曱烷萃取(2x),合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法E:〖胺的Boc去保护)在(TC,将50mmol三氟乙酸加入到1mmol"胺"的20ml二氯曱烷溶液中。将反应混合物在0。C搅拌1-3小时。该反应混合物用1M碳酸氢钠溶液中和，水相用叔丁基曱基醚萃取(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法F:(氢化II)在室温下将25ml乙醇和乙醇胺(1mmol)中的1mmol"底物"在600mgPd/C10%(干燥的)存在下氢化2-5小时。过滤使反应混合物澄清，催化剂用乙醇洗涤。蒸发滤液。残留物用1M碳酸氲钠溶液处理并用叔丁基曱基醚萃取(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(Si0260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法G:(醇甲氧基乙酰基化)在0。C将2.6mmol吡咬，2.4mmol甲氧乙酰基氯和0.1mmol4-二曱基氨基-吡啶依次加入到1mmol"醇"的13.5ml曱苯溶液中。移去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入0.5MHCI中，然后将有机相分离除去。再用二乙基醚萃取水相(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法H:(才各利雅反应)将lmmol二丁基镁(在庚烷中1M)的3.6ml四氢呋喃溶液冷却到0°C,在0。C将1mmol丁基锂溶液(己烷中1.6M)逐滴加入其中。该混合物在0"搅拌10分钟。在Oi:将1mmol"芳基溴化物"或"杂芳基溴化物"的1.4ml四氢呋喃溶液逐滴加入其中。得到的反应混合物在0。C搅拌15分钟，然后冷却到-78。C,在-78。C将lmmol2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-曱基丁醛[173154-02-4]的1.4ml四氬^^喃溶液逐滴加入其中。反应混合物在-78°(:搅拌1小时，然后用1M氯化铵溶液使反应终止。用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色镨(SiO260F)从残留物中得到题述化合物。通用方法I:〖杂芳基锂加成至醛)将lmmol"芳基溴化物"或"杂芳基溴化物"的2.70ml四氬呋喃溶液冷却到-IO(TC，在-100。C将1mmol丁基锂溶液(己烷中1.6M)加入其中。在-100。C搅拌反应混合物1分钟，并在-100。C迅速加入lmmol2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-曱基丁醛[173154-02-4]的lml四氬呋喃溶液中。将反应混合物在-IO(TC搅拌15分钟并用1M氯化铵溶液终止反应。用叔丁基曱基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO260F)从残留物中得到题述化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>55制备R1结构单元Rl(1-40),(溴或碘衍生物)的方法公开在WO2005/090305的20-39页中，该文献在此并入本文，除非另有说明，否则根据该文献中描述的步骤进行合成。适当基团经保护的R1结构单元(溴或碘衍生物)的制备如下所述257-溴-l-(3-曱氣基丙基)-3-曱基咪唑并「1、5-al吡啶将12.0gN-[l-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基丁基]乙酰胺的150ml苯溶液与9.51ml三氯氧化磷混合。将反应溶液在5(TC搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。用1M氪氧化钠溶液对其进行石咸化，相分离。水相用乙酸乙酯萃取(2X)。蒸发合并的有机相。通过快速色镨(SiO260F)从残留物中得到褐色油状题述化合物。Rf=0.39(EtOAc-曱醇9:1);Rt=2.76(梯度1)。起始物质制备如下a)N-「l"4-溴吡啶-2-基V4-甲氧基丁基l乙酰胺将32.0gl-(4-溴吡啶-2-基)-4-曱氧基丁基胺的150ml水乙酸溶液与37ml乙酸酐混合。将反应溶液在50。C搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释。用2M氢氧化钠溶液碱化，相分离。水相用乙酸乙酯萃取(2X)。蒸发合并的有机相。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中得到淡黄色固体形式的题述化合物。Rfi.38(EtOAc-曱醇9:l);Rt=2.33(梯度1)。b)l-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氣基丁基胺将4.3g4-溴吡啶-2-腈[62150-45-2]的10ml四氪呋喃溶液加入到8.79g3-曱氧基丙基氯化镁[14202-12-1]的10ml四氬呋喃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入50ml甲醇。在30分钟内将2.7g硼氢化钠加入到该溶液中，所得混合物在室温下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯将其稀释并用1M氢氧化钠溶液碱化。相分离。水相用乙酸乙酯萃取(2X)。蒸发合并的有机相。从残留物中得到桔黄色油状的题述化合物粗品。Rt二2.47(梯度1)。365-溴-2-甲氧基-3-(4-曱氧基丁基)吡啶将28g5-溴-2-曱氧基-3-(4-甲氧基丁-l(E,Z)-烯基)p比啶加入到24.86g阮尼镍在200ml乙醇和200ml四氢呋喃的悬浮液中。然后将反应混合物在室温大气压下氢化2小时。将催化剂过滤通过Hyflo,所得滤饼用甲醇洗涤(2x),浓缩滤液。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中得到无色油状的题述化合物。Rt二5.17(梯度1)。起始物质制备如下a)5-溴-2-甲氧基-3-(4-曱氧基丁-l〖E,ZV烯基)吡啶在0°C,氩气保护下将正丁基锂(120ml,己烷中1.6M)力。入到80.74g(3-曱氧基-丙基)三苯基辚溴化物[111088-69-8]的250ml四氢呋喃悬浮液中。0。C搅拌反应混合物50分钟，然后将28g5-溴-2-曱氧基吡啶-3-甲醛[103058-87-3]加入其中。在0。C搅拌所得反应混合物1小时，然后室温下用叔丁基甲基醚稀释。该溶液用1M碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中得到淡黄色油状的题述化合物。111=5.03(梯度1)。375-溴-2-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)吡啶将113.26mmol5-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)-lH-吡吱-2-酮，79.28mmol碳酸银和230ml苯中的158.56mmol吲咮甲烷的混合物在45。C避光搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，银盐经过滤除去。滤液用2%碳酸氬钠溶液和水洗涤(2x)。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。从残留物中得到浅褐色油状题述化合物粗品，该粗品不经进一步纯化即可用于下一步。Rf=0.45(EtOAc-庚烷1:2);Rt二4.34(梯度1)。起始物质制备如下a)5-溴-3-(3-曱氧基丙氣基VlH-吡啶-2-酮将350mlN,N-二甲基曱酰胺和358.11mmol5-溴-3-羟基-lH-吡啶-2曙酉同[34206-49-0]加入到1400mll.4MNaOH溶液中。将该混合物搅拌45分钟，小心加入447.64mmol双(3-甲氧基丙基)硫酸酯。将该混合物在室温下搅拌20小时，然后用水稀释。二氯曱烷萃取(3x)。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中得到淡黄色油状的题述化合物。Rf=0.42(二氯曱烷-曱醇-浓氨水25%200:20:1);Rt二2.68(梯度I).b)双(3-曱氧基丙基)硫酸盐将726.22mmol双(3-甲氧基丙基)亚硫酸酯在330ml四氯曱烷、330ml乙腈和830ml水中的溶液冷却到15。C,加入18.16mmol氯化钉(III)。将1089.34mmol高碘酸钠分成一个个小份加入其中，所得反应混合物室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，分离得到有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。从残留物中得到浅褐色液体状的题述化合物粗品，不用将其纯化即可用于下一步反应。c)双(3-甲氧基丙基)亚硫酸盐将2225.9mmol3-曱氧基丙醇在2l二氯甲烷中的溶液与4897.0mmol三乙基胺混合，冷却到-10。C。将1112.9mmol亚硫酰氯在-10-5。C在40分钟内逐滴加入其中。将所得黄色悬浮液室温搅拌19小时，然后加入水水。用二氯曱烷萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。从残留物中得到棕色油状的题述化合物粗品，不用将其纯化即可用于下一步反应。下述结构单元的制备采用与WO2005/090305中〃>开的、针对结构单元1,5,9,11,32和35相似的方法进行。426-溴-3-(3-甲氧基丙基〗咪唑并H,2-al嘧啶446-溴-8-氟-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并H，2-al吡啶456-溴-3-〖3-甲氧基丙基〗咪唑并「1,2-al吡啶466-溴-8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并「1，2-al他咬496-溴-3-(3-甲氧基丙基V7-甲基咪唑并H,2-al吡啶514-溴-2-〖4-甲氧基丁基)-5-甲基吡啶534-溴-2-甲氧基-6-(4-曱氧基丁基)p比啶476-溴-3-氟-l-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚将1.5mmol3,6-二溴-l-(3-甲氧基丙基)-lH-巧l咮的70mlTHF溶液冷却到-78。C,加入1.5mmo1叔丁基锂。所得混合物在-78。C搅拌15分钟，然后用1.5mmolN-氟二苯石黄酰胺终止反应。将反应溶液加热到室温。加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，相分离，水相用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。经快速色谱(SiO260F)从残留物中通过Rf确认题述化合物。a)3,6-二溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚将10.39g6-溴-l-(3-甲氧基丙基>1H-巧l哚(结构单元5)在1.51四氲呋喃中的溶液冷却到-78°C,加入7.05gN-溴代琥珀酰亚胺。将所得混合物在-78匸搅拌1.7小时，然后升温到室温。将反应混合物蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中得到桔黄色油状的题述化合物。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:4);Rt=5.65(梯度1)。486-溴-l-(3-曱氧基丙基)-1H-吲哚-3-腈包括结构单元48的化合物从包含结构单元5的那些化合物的前体得到。采用与第二阶段实施例48H相似的方法得到3-氰基吲哚衍生物，在该合成最后阶段之前通过伯酰胺得到最终化合物。506-溴-3-〖3-甲氧基丙基〗-2-甲基咪唑并「1,2-al嘧啶将0.85mmol5-溴嘧啶-2-基胺[7752-82-1]和1.7mmol3-氯-6-曱氧基己-2-酮采用与合成结构单元35类似的条件进行反应。通过Rf确认得到的题述化合物。起始物质制备如下a)3-氯-6-曱氧基己烷-2-酉同在80。C将1.5mol6-甲氧基己-2-酮[29006-00-6]加入到3.6mol氯化铜(II)和1.8mol氯化锂在900mlN,N-二曱基曱酰胺的溶液中。在80-90。C搅拌该反应混合物l小时。加入900g水，通过加入N,N-二甲基甲酰胺使产生的沉淀溶解。用戊烷萃取(6x)。合并的有机相用水洗，经硫酸钠干燥，真空分馏。通过Rf确认题述化合物。524-溴-5-氟-2-(4-甲氧基丁基)吡啶釆用与合成结构单元32相似的反应条件制备0.85g2,4-二溴-5画氟吡啶。通过Rf确认题述化合物。起始物质的合成如下a)2,4-二溴-5-氟吡啶在密闭的Supelco瓶中将8mmol5-氟-2,4-二羟基吡啶[41935-70-0]在36.5mmol三溴氧化磷中的溶液在140。C加热4小时。将反应混合物倒入冰中，然后用1M碳酸氢钠溶液将水相pH调节到9。水相用叔丁基曱基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)经Rf从残留物中确认题述化合物。546-溴-3-曱氧基-2-(4-甲氣基丁基)吡啶采用与制备结构单元32a类似的条件制备1.2mmol2，4-二溴-5-氟吡啶。通过Rf确认题述化合物。起始化合物的制备如下a)6-溴-3-曱氧基-2-(4-甲氧基丁-l-烯基V比啶将1.5mmol6-溴-3-曱氧基吡啶-2-曱醛(carbaldehyde)和(3國曱氧基丙基)三苯基-碘化辚[133622-76-1]采用与制备结构单元24a相似的条件进行反应。通过Rf确认题述化合物。b)6-溴-3-曱氧基吡啶-2-曱醛将44mmol硼氬化钠分小份加入到2.2mmol6國溴誦3-曱氧基吡咬-2陽羧酸甲基酯在750ml甲醇的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。加入正己烷后产生的固体经抽滤除去，干燥。在-60。C向1ml二曱基亚砜在10ml二氯曱烷中的溶液中加入3.3mmol草酰氯。所得混合物在-60。C搅拌直到不再产生气体副产物。在-60°C,逐滴加入所述固体的10ml二氯曱烷溶液。反应混合物在-30。C搅拌30分钟，再次冷却到-60°C,加入8.8mmol三乙基胺。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入水和二氯甲烷，相分离，水相用二氯曱烷萃取(3x)。蒸发，与曱苯混合，经硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf确认题述化合物。c)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-羧酸曱酯在0°C,将过量重氮甲烷的二乙基醚(约0.4M)溶液加入到2.3mmol6-溴-3-羟基吡啶-2-羧酸曱酯[321601-48-3]在30ml曱醇的溶液中。将所得混合物在0。C搅拌2小时，然后用硫酸镁终止反应，过滤，蒸发。通过Rf确认题述化合物。556-溴-3-曱氧基-2-(3-甲氧基丙氧基〗吡啶将1mmol6-溴-3-曱氧基吡啶-2-醇在2mlN,N-二曱基曱酰胺中的溶液与1.5mmol碳酸钾、1.5mmol四丁基铵溴化物和1.1mmoll-氯-3-曱氧基丙烷混合。将反应混合物在IO(TC搅拌11小时。所得反应混合物经过滤，蒸发。残留物在乙酸乙酯和水/盐水(9:1)间分配。相分离，水相用乙酸乙酯(2x)萃取-合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱(Si0260F)经Rf从残留物中确认题述化合物。a)6-溴-3-曱氧基吡啶-2-醇在70。C,经l个小时将45ml过氧化氢(15%强度)逐滴加到搅拌的152.5mmol3-甲氧基吡啶-2-醇[20928-63-6]的152ml氬溴酸(48%强度)溶液中，从而使温度保持在70°C。将所得混合物在该温度再搅拌1小时。然后冷却到室温，向反应溶液中加入1M碌u代石危酸钠溶液直到将过量的溴完全还原(脱色)。然后向所得的溶液中加入饱和的碳酸钠溶液直到pH为4。将固体沉淀物过滤除去。再向澄清的滤液中加入饱和碳酸钠直至pH达到11。用二氯曱烷萃取(3x),合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)经Rf从残留物中确认题述化合物。结构单元NHR:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在此没有详细公开这些结构单元NHR5的合成力购得或可通过现有技术公开的方法进行制备。胺R5NH2或其盐制备如下TTT(顺式Vl-嗜螺环『2.51辛-6-基胺和UUU(反式〗-l^恶螺环「2.51辛-6-基胺在0°C,将3.55mmol(l-哺螺环[2.5]辛-6-基)氨基甲酸节基酯[142010-03-5]在80ml甲醇中的溶液在0.13mmolPd/C10%(潮湿)存在的情况下氬化l小时。所得反应混合物经过滤澄清，催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。通过快速色谱(Si0260F)经Rf从残留物中确认题述化合物。VVVC-(四氢吡喃-2(RV基)曱基胺将2.62mmol2(R)-叠氮甲基四氬吡喃在150ml甲醇中的溶液在0.03mmolPd/C10%(潮湿)的存在下氲化，直到转化完全。所得反应混合物经过滤澄清，催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。通过快速色谱(Si0260F)经Rf从残留物中确认题述化合物。起始物质制备如下a)200-叠氮甲基四氢吡喃将5mmol四氲吡喃-2(R)-基曱烷磺酸曱酯和55mmol叠氮化钠在50ml二甲基亚砜中的溶液在室温下搅拌20小时。然后用水和叔丁基甲基醚稀释，并用盐水洗涤。水相用叔丁基曱基醚萃取(2x)。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物粗品。b)四氢吡喃-2(RV基甲基甲烷磺酸酯在0°C,将50mmol三乙基胺和20mmol曱烷磺酰氯依次加入到10mmol(四氬吡喃-2(R)-基)曱醇[70766-06-2]在100ml二氯曱烷的溶液中。将该混合物在0。C搅拌1小时，用二氯曱烷稀释，并用1MHCI洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物4且品oWWWC-(四氢吡喃-2〖SV基〗甲基胺由(四氢吡喃-2(3)-基)甲醇[51450-44-3]采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物BBBB(夕卜(exo))曙C-「l-(3-g双环「3.1,01己-6-基)1甲基胺在0。C,将65.3g氬化锂铝(颗粒)分小份加到70g(外)-3-噹双环[3丄0]己-6-曱酰胺和1.1l四氢呋喃的混合物中。将反应混合物在室温搅拌19小时。将所得混合物冷却到0°C,然后顺序逐滴加入IOOml水、100ml的1MNaOH和300ml水。通过Hyflo过滤使所得悬浮液澄清，滤液蒸发。通过在15毫巴蒸馏从残留物中得到无色油状的题述化合物B.p.65隱75。C。起始物质制备如下a)〖外V3-^双环「3.1.01己烷-6-曱酰胺将95.0g(外)-3-P恶双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯[81056-11-3]和500ml30。/。强度氨水溶液的混合物在室温搅拌3天。将所得乳状液蒸发，残留物真空干燥。得到棕色固体状的题述化合物粗品。CCCCC-(2(外，内(endo)V哺双环「3.1.01己-6-基V甲基胺由(外，内)_2-w恶双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺[89598-52-7]采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。或者，可由((外，内)-2-嗜双环[3丄0]己-6-基)曱醇采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物。起始物质的制备如下a)(T外，内V2-二g双环「3.1.01己-6-基)甲醇在-10。C,将1.89mmol(外，内)-2-"恶双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯[202334-19-8]、[213137-33-8]在2ml四氩^^喃中的溶液逐滴加入到3.68mmo1氬化锂铝在4.5ml四氢呋喃的悬浮液中。将所得反应混合物在(TC搅拌30分钟。然后小心地依次加入144|il水、144pl5MNaOH和432pl水，所得混合物在室温搅拌25分钟。将所得反应混合物通过Hyflo过滤，蒸发。通过快速色i普(SiO260F)从残留物中经Rf确认题述化合物。DDDD(外W3-，双环「3.1.01己-6-基)胺将7.0g(外)-(3-"恶双环[3丄0]己-6-基)氨基曱酸叔丁酯和52ml4MHCI(在二w恶烷中)在0。C搅拌1小时，然后室温搅拌2小时。将所得悬浮液在水浴中冷却，加入200ml叔丁基甲基醚后，将固体((外)-(3-w恶双环[3丄0]己-6-基)胺盐酸盐)抽滤除去。将盐酸盐加入到40ml50%强度的氢氧化钠溶液和75ml叔丁基甲基醚的搅拌的混合物中。有机相分离除去，经氢氧化钠干燥(固体)，蒸发并在100毫巴/4(TC蒸馏。得到浅黄色液体状的题述化合物。起始物质制备如下a)叔丁基(外W3-:g双环「3.1.01己-6-基)氨基曱酸酯将50.2g(外)-3-哺双环[3.1.0]己烷-6-羧酸[CAS55780-88-6]和450ml叔丁醇的溶液加热到30°C。然后，经30分钟时间，将58.7ml三乙基胺和91.4ml二苯基磷酰叠氮化物同时逐滴加入其中。将反应混合物在70。C搅拌18小时。将所得混合物蒸发，残留物与1l的1MHCI混合，并由乙酸乙酯萃取(3x)。有机相用水(lx)、1M碳酸氪钠溶液和盐水洗涤(lx),经硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸发。通过快速色谱和庚烷结晶从残留物得到白色晶体状的题述化合物。Rf=0.33(EtOAc-庚烷1:1);M.p.86-87。C。EEEE〖外，内)-2-，双环「3丄01己-6-基胺起始物质的制备由(外，内)-2-嚅双环[3.1.0]己烷-6-羧酸[99418-15-2]采用与制备结构单元DDDD相似的方法进行。FFFF(R)-6-g螺环「2.51辛-l-基)胺将0.528g(R)-6-哺螺环[2.5]辛烷-l-羧酸在5ml四氢呋喃中的溶液与1.20ml三乙基胺混合，然后将溶液冷却到0。C。所得溶液与0.657ml氯曱酸乙酯混合，将该反应混合物在0。C搅拌1小时。加入4.44g叠氮化钠在5ml水中的溶液，将该反应混合物在0。C再搅拌1小时。用水稀释该反应混合物，并用叔丁基曱基醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶解在5ml苯中，将溶液加热回流2小时，然后蒸发。将残留物溶解在5ml四氢呋喃中，加入5ml水和0.347g氢氧化锂。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用4MHCI调节pH至2。将四氩呋喃蒸馏除去，用2MNaOH将含水残留物pH调到12。水相用二氯曱烷萃取，合并有机提取物，经硫酸钠干燥，蒸发。得到黄色油状的题述化合物，对其不必进行纯化即可用于下一步反应。Rf=0.26(二氯曱烷-曱醇-浓氨水25%200:20:1).起始物质制备如下a)〖RV6-，螺环「2.51辛烷-1-羧酸将3.700g(R)-4-千基-3-((R)-6-嗜螺环[2.5]辛烷-l-羰基)嗜唑啉-2-酮在20ml四氢^^喃/水3:1中的溶液冷却到0°C。向溶液中加入0.608g氬氧化锂和1.95ml过氧化氢(30%水溶液)，所得混合物在室温搅拌6小时。向反应混合物中加入々包和石JM&琉酸钠水溶液，然后用A又丁基曱醚对该混合物进行提取。水相用4MHCI调节pH至2，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。得到无色液体状的题述化合物，对其不必进行纯化即可用于下一步反应。Rf=0.55(二氯曱烷國曱醇-水-乙酸150:54:10:1);Rt-2.10(梯度1)。b)(RV4-苄基-3-((RV6-喝螺环「2.51辛烷-l-羰基)噹唑啉-2-酮和〖RV4-苄基-3-aSV6-w恶螺环「2.51辛烷-l-羰基V恶唑啉-2-酮将118.81g(R)-4-千基w恶唑啉-2國酉同[102029-44-7]在90ml无水四氢呋喃中的溶液在氩气保护下冷却到-75。C。-75°C-60°C,经2小时时间将正丁基锂溶液(己烷中1.6M)加入其中。将该反应混合物在-75°C搅拌10分钟，在-75。C誦國60。C将110.37g6-^螺环[2.5]辛烷-l-甲酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入。然后将反应溶液緩慢升温到20°C,并加入饱和氯化铵水溶液。该混合物用叔丁基曱基醚萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中得到白色固体状的题述化合物，Rf(非对映异构体l)=0.25(EtOAc-庚烷1:2);Rt(非对映异构体1)=4.20(梯度I);Rf(非对映异构体2)=0.21(EtOAc-庚烷1:2);Rt(非对映异构体2)=4.27(梯度1)。c)6,恶螺环「2.51辛烷-1-曱酰氯在0。C,将60.0ml草酰氯加到98.73g6-"恶螺环[2.5]辛烷-l-羧酸在500ml二氯曱烷的溶液中。加入一滴N,N-二甲基曱酰胺，该反应溶液在室温搅拌1小时。然后将反应溶液蒸发，所得粗品直接用于下一步反应。d)6-w恶螺环f2.51辛烷-l-羧酸将120.50g6-哺螺环[2.5]辛烷-l-羧酸乙酯在700ml乙醇/水3.5:1中的溶液与55.20g氢氧化钾混合。将该反应混合物在60。C加热4小时，将乙醇蒸馏除去，含水残留物用水稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。水相用4M盐酸调pH为2。合并的有4几萃取物用盐水洗涤，经石克酸钠干燥，蒸发。得到的浅黄色油状题述化合物不经进一步纯化即用于下一步。Rt=2.13(梯度1)。e)乙基6-嚅螺环「2.51辛烷-l-羧酸酯氩气保护下将51.93g氢化钠(在油中60%分散体)溶解在1100ml干燥二曱基亚砜中。在室温经20分钟将272g三曱基氧化硫碘(trimethylsulphoxoniumiodide)分小份加入其中，然后将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将170.00g(四氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯[130312-00-4]逐滴加入其中，所得反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入水中，并用叔丁基曱基醚萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过真空蒸馏从残留物中得到无色油状的题述化合物(68-70。C,0.09毫巴)。Rt二3.49(梯度1)。GGGG(SV(6-:g螺环「2.51辛-l-基)胺由(尺)_4_千基_3_((3)-6-喁螺环[2.5]辛烷-1-羰基)-恶唑啉-2-酮(结构单元FFFFb)采用与制备结构单元FFFF和FFFFa相似的方法制备题述化合物。HHHHC-r(SVIl-(6-哺螺环「2.51辛-1-基)l甲基胺在氩气保护下将10.60g氢化锂铝溶解在160ml干燥的四氢呋喃中。将所得悬浮液冷却到0°C,将10.75g(S)-6-嗜螺环[2.5]-辛烷-l-曱酰胺在60ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入其中。所得反应混合物在0。C搅拌4小时，然后依次加入7.80ml水，随后34ml3MNaOH和30ml水。通过Hyflo将固体过滤除去，滤液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。得到的浅黄色油状题述化合物不经纯化即可用于下一步反应。起始物质的制备如下a)(SV6-;g螺环「2.51辛烷-l-曱酰胺将18.85g羰基二咪唑加入到17.66g(S)-6-w恶螺环[2.5]-辛烷-l-羧酸(由(尺)_4_千基_3_((3)-6^恶螺环[2.5]辛烷-1-羰基)"恶唑啉-2-酮(结构单元FFFFb)与制备结构单元FFFFa方法类似的方法进行制备)在330ml乙酸乙酯中的溶液中。将反应溶液放置在室温6小时，然后加入330ml25%氢氧化铵溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗直到中性，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱从残留物中得到浅黄色油状的题述化合物，如果产物不够纯，可进行结晶。Rf=0.28(二氯甲烷-曱醇-浓氨水25%200:20:1)。IIIIC-(6-g螺环「2.51辛-l(RV基)甲基胺由(R)-6-嗜螺环[2.5]辛烷-l-羧酸(结构单元FFFFa)采用与制备结构单元HHHH类似的方法制备题述化合物。JJJJC-(TZV2-，双环「3.1.01己-1-基)甲基胺由(0-2-嗜双环[3丄0]己-l-基)甲醇采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)(TZV2-，双环『3丄01己-1-基)曱醇在室温，将2mmol硼烷-四氢呋喃络合物(在四氢呋喃中1M)溶液加到1.0mmol(Z)-2-喵双环[3.1.0]己烷-l-曱醛在10ml四氬吹喃中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入10ml曱醇后，浓缩。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。b)(ZV2-，双环「3.1.01己步克-1-甲醛将0.66mmol的1(Z)-丙烯基-(Z)-2-喵双环[3.1.0]己烷[164118-97-2]和0.80mmolN-曱基吗啉N-氧化物在20ml四氬吹喃-水-叔丁醇4:4:1中的溶液在室温搅拌30分钟。加入四氧化锇溶液(水中4%强度，4mol%),将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用2M辟"戈石克酸钠和乙酸乙酯终止反应。将混合物在室温搅拌3小时，相分离，有机相用盐水洗涤，蒸发。将残留物溶解在20ml乙酸乙酯中，加入l.Ommol四乙酸铅。将悬浮液在室温搅拌IO分钟，经少量Si0260F过滤，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。KKKKC-(TZV3-，双环「3.1.01己-1-基)曱基胺由((Z)-3-哺双环[3丄0]己-l-基)曱醇采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。起始物质的制备如下a)(TZV3-，双环r3丄01己-l—基V甲醇在0°C,将1.5mmol四丁基氟化铵溶液在四氬呔喃中(lM)力。入到1mmol叔丁基二曱基-((Z)-3,恶双环[3.1.0]己-l-基曱氧基)硅烷在10ml四氬呋喃中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将混合物倒入1M碳酸氢钠溶液中并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涂，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。b)叔丁基二曱基-(TZV3-噹双环f3.1.01己-1-基曱氧基)硅烷在0。C,将5.07mmol二乙基锌和10.02mmol氯碘曱烷依次逐滴加别？S47丁寞S_:勞P士寞审ti其、"1审寞_;S去'投[144186-63-0]在12.5ml二氯乙烷的溶液中。将所得反应混合物在0。C搅拌20分钟，然后在0。C小心地用饱和氯化铵溶液终止反应。将混合物加热到室温，剧烈搅拌10分钟。用叔丁基甲基醚萃取(3x)，合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。LLLLC-(T外.内V2-;g双环「4.1.01庚-7-基)甲基胺由((夕卜，内)-2-哺双环[4丄0]庚國7國基)曱醇[51197-04-7]、[51144國35國5]采用与制备结构单元VW类似的方法制备题述化合物。MMMM(外，内V2-g双环「4.1.01庚-7-基胺由(外，内)-2-喝双环[4丄0]庚烷-7-羧酸采用与制备结构单元DDDD类似的方法制备题述化合物。a)(外,内V2-pj双环r4.1.01庚烷-7-羧酸由结构单元((外，内)-2-喝双环[4.1.0]庚-7-基)甲醇[51197-04-7]、[51144-35-5]采用与制备FFFFa类似的方法制备题述化合物。NNNN(7，9反式,7外)-7-甲氧基-3-,双环「3.3.11壬-9-基胺将1.8mmol盐酸羟胺在0.5ml水中的溶液加到0.9mmol(7夕卜)-7-曱氧基-3,恶双环[3.3.1]壬-9-酮在5ml乙醇的溶液中，将所得混合物加热回流过夜。将反应混合物浓缩，在饱和^友酸钠溶液和二乙基醚间分配。相分离，水相用二乙基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶解在5ml乙醇中，经2小时将12.8mmo1锌粉和0.8ml水乙酸交替地分小份各自加入其中。在加入过程中，内部温度必须不能超过50。C。将所得反应混合物在室温搅拌12小时并用Hyflo过滤，滤饼用冷乙醇洗涤。将溶液蒸发，残留物在4MNaOH和二乙基醚间分层。相分离，水相用二乙基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。起始物质的制备如下a)(7外)-7-曱氧基-3J恶双环『3.3.11壬-9-酉同将1mmol(7外)-7,9,9-三甲氧基-3-哺双环[3.3.1]壬烷在10ml甲醇中的溶液与10ml2MHCI混合，加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，浓缩反应溶液。残留物用氯仿萃取(3x)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。b)(7外-7,9,9-三曱氣基-3-，双环「3.3.11壬烷将1.3mmol(7夕卜)-9,9-二曱氧基-3-哺双环[3.3.1]壬-7-醇在10ml二甲基曱酰胺中的溶液与5.2mmol硖曱烷混合，冷却到0°C。将1.9mmol氢化钠(在油中60%分散体)分小份加入，所得混合物在0。C搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，该混合物用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。c)(7外)-9,9-二曱氧基-3-哺双环「3.3.11壬-7-醇将5.4mmol苯曱酸和5.4mmol三苯基膦加到4.5mmol(7内)-9,9-二甲氧基-3^恶双环[3.3.1]壬-7-醇在100ml四氢呋喃的溶液中。然后将4.5mmol偶氮二曱酸二异丙酯逐滴加入，所得反应混合物在室温搅拌5小时。加入饱和碳酸氬钠溶液，相分离，水相用二氯曱烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。残留物溶解在35ml曱醇中，在加入17mmol碳酸钾，在室温搅拌5小时。将反应混合物蒸发，残留物溶解在二氯曱烷中。加入饱和氯化铵溶液，相分离，水相用二氯曱烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。d)(7内V9,9-二甲氧基-3-P恶双环[3.3.11壬-7-醇在-20。C，将1.89mmol9,9-二曱氧基-3-哺双环[3.3.1]壬-7-酉同在2ml四氢呋喃中的溶液逐滴力口到3.68mmol氩化锂铝在4.5ml四氢p夫喃的悬浮液中。将反应混合物在-20。C搅拌40小时。然后依次小心地加入144)il水、144pl5MNaOH和432pl水，将该混合物在室温搅拌25分钟。所得反应混合物通过Hyflo过滤，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。e)9,9-二曱氧基-3-g双环「3.3.11壬-7-酉同在氧气气氛下，将6mmo1(7内)-(9，9-二曱氧基-3-哺双环[3.3.1]壬-7-基)苯基甲酮加到6.7mmo1叔丁醇钾在25ml叔丁醇和100ml六曱基磷酰三胺的混合物中。所得反应混合物在室温搅拌30分钟，倒入水水中。用苯/四氢呋喃萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色"i普(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。fU7内HW9,9-二甲氣基-3-喵双环「3.3.11壬-7-基)苯甲酮将1mmol(7内)-7-苯曱酰基-3-P恶双环[3.3.1]壬-9-酮在20ml曱醇中的溶液与1ml浓H2S04混合，混合物在迪安-斯脱克装置中回流3小时。将反应溶液冷却到室温，浓缩。残留物用氯仿萃取(3x)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色"i普(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。g)(7内)-7-苯甲酰基-3^恶双环「3.3.11壬-9-酮将140mg对曱苯磺酰氯加到50mmol四氢吡喃-4-酮[29943-42-8]和11ml吡咯烷在50ml苯的溶液中，所得反应混合物在迪安-斯脱克装置中回流3小时。将反应溶液冷却到室温，蒸发。将残留物溶解在200ml乙腈和60mmol三乙基胺中，加入50mmol2-苯曱酰基-l,3-二氯丙烷[39192-57-9]在100ml乙腈中的溶液后，将所得混合物室温搅拌2小时。用水将反应骤停，搅拌1小时，蒸发。残留物与水混合，用氯仿萃取(2x)。合并的有才几相用2MHCI和1M-友酸氢钠溶液洗涤，经碌b酸钠干燥，蒸发。通过快速色镨(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。OQOO(7，9顺式，7内)-7-甲氧基-3-,双环『3.3.11壬-9-基胺由(7内)-9,9-二曱氧基-3-哺双环[3.3.1]壬-7-醇(结构单元NNNNd)采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。RRRRC-(四氢呋喃-3-基)甲基胺由(四氢呋喃-3(S)-基)曱醇[124391-"-9]采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。SSSSC-〖四氢呋喃-3(RV基)甲基胺由(四氢呋喃-3-基)甲醇[124506-31-6]采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物。TTTTC-(四氢吡喃-3(RV基)甲基胺由四氢吡喃-3(S)-曱醛[141822-85-7]采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。UUUUC-(四氢吡喃-3(S)-基)甲基胺由四氢吡喃-3(R)-曱醛[143810-10-0]采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。XXXX〖顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-基胺由(顺式)-5-曱氧基-四氬吡喃-3-羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸将10.55mmol(顺式)-5-曱氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯在45ml曱醇中的溶液与45mllMLiOH混合，室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发，残留物溶解在二氯曱烷中。用2MHCI调pH为2，相分离，水相用二氯曱烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf从残留物中确i人题述化合物湘—品0b)(顺式V5-曱氧基四氢吡喃-3-羧酸曱酯将15ml50%NaOH、367mg节基三乙基溴化铵和0.95ml硫酸二甲酯加到1.05经(顺式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸甲酯在30ml曱苯的溶液中。将所得两相混合物在室温搅拌18小时。再加入lml硫酸二曱酯。所得混合物在室温再搅拌6小时，然后用水和乙酸乙酯稀释，在室温搅拌20分钟。相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物粗品。c)(顺式〗-5-羟基四氩吡喃-3-羧酸甲酯在0°C,将过量叠氮曱烷在二乙基醚(约0.4M)中的溶液加到23mmol(顺式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸在300ml曱醇的溶液中。将所得混合物在0。C搅拌2小时，然后用硫酸镁终止反应，过滤，蒸发。通过Rf确认题述化合物粗品od)(顺式V5-羟基四氢吡喃-3-羧酸用0.1MNaOH将25.5mmol(顺式)-3,6-二哺双环[3.2.1]辛-7-酮在500ml甲醇中的溶液调节pH至9。将该溶液维持恒定pH搅拌直到反应完全，在将曱醇蒸出之前用0.1MHCI将pH调节至6.5。通过离子交换色谱经Rf从水溶液中确认题述化合物(AmberliteXAD-2树脂)。e)(顺式)國3,6-二^双环「3.2.11辛國7誦酉同和(反式V5-羟基四氢吡喃-3-羧酸曱酯将39mmol5-氧代四氢吡喃-3-羧酸曱酉旨[127956-19-8]在500ml甲醇中的溶液冷却到0°C,将50mmol硼氬化钠分小份加入其中。所得溶液在0。C搅拌3小时，然后用水4吏反应终止。用乙酸中和，加入水和叔丁基曱基醚。相分离，水相用叔丁基曱基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。YYYY(反式>5-曱氧基四氢吡喃-3-基胺由(反式)-5-曱氧基-四氢吡喃-3-羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)(反式V5-曱氧基四氢吡喃-3-羧酸由(反式)-5-曱氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯采用与制备结构单元XXXXa相似的方法制备题述化合物。b)(反式V5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯由(反式)-5-羟基四氬吡喃-3-羧酸甲酯(结构单元XXXXe)采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。ZZZZ(顺式VC-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲基胺由(顺式)-(5-曱氧基四氢吡喃-3-基)曱醇采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)(顺式W5-甲氣基四氢吡喃-3-基)甲醇由(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸曱酯(结构单元XXXXb)采用与制备结构单元FFFFb类似的方法制备题述化合物。AAAAA(反式)-0(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲基胺由(反式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯(结构单元YYYYb)釆用与制备结构单元ZZZZ相似的方法制备题述化合物。BBBBB(顺式V5-甲氧基喝烷-3-基胺由(顺式)-5-甲氧基^烷-3-羧酸甲酯采用与制备结构单元XXXX类似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下aU顺式V5-甲氧基，烷(oxepane)-3-羧酸曱酯由(顺式)-3,7-二w恶双环[4.2.1]壬-8-酮采用与制备结构单元XXXX相似的方法制备题述化合物。b)(顺式)-3,7-二，双环[4.2.11壬-8-酮和(反式V5-羟基，烷-3-羧酸甲酯由5-氧代w恶烷-3-羧酸甲基酯[12756-13-2]釆用与制备结构单元XXXXe相似的方法制备题述化合物。CCCCC(反式V5-甲氧基噹烷-3-基胺由(反式)-5-曱氧基^烷-3-羧酸曱酯采用与制备结构单元YYYY相似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)(反式V5-甲氣基^恶烷-3-羧酸甲酯由(反式)-5-羟基噹烷-3-羧酸甲酯(结构单元BBBBBb)采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。DDDDD〖顺式VC-(5-曱氧基喝烷-3基)甲基胺由(顺式)-5-曱氧基"恶烷-3-羧酸甲酯(结构单元BBBBBa)采用与制备结构单元ZZZZ相似的方法制备题述化合物。FFFFF6(RV甲氧基哺烷-4-基胺将2.8mmol硼氰化钠、2.8mmol乙酸铵和530mg4A分子筛加到2.8mmol6(R)-甲氧基-恶烷-4-酮在11ml曱醇的溶液中。将反应混合物搅拌18小时，加入浓HC1直到pH降到3以下，并出现白色沉淀。将该混合物浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取(lx)。用6MNaOH将水相pH调到12,用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机相用水洗，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。起始物质制备如下a)6(RV曱氧基g烷-4-酉同由3(R)-曱氧基-5-亚甲基哺烷采用与制备结构单元JJJJb相似的方法制备题述化合物。b)300-甲氧基-5-亚曱基喁烷由3-羟基-5-亚曱基w恶烷[138907-09-2]采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。GGGGG6-曱氧基哺烷-3-基胺由6-羟基嗜烷-3-酮[120741-87-9]采用与制备结构单元FFFFF相似的方法制备题述化合物。HHHHHC-(4(RV甲氣基四氢呋喃-2(RV基〗曱基胺由(4(R)-甲氧基四氢吹喃-2(11)-基)曱醇采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物。起始物质准备如下a)(400-曱氧基四氢呋喃-2(RV基)曱醇由4(R)-曱氧基四氢呋喃-2(R)-羧酸曱酯釆用与制备结构单元CCCCa相似的方法制备题述化合物。b)400-曱氧基四氬呔喃-200-羧酸甲酯由4(R)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸曱酯采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。c)400-羟基四氢呋喃-201〗-羧酸甲酯由4(S)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸曱酯[2208-93-7]采用与制备结构单元NNNNc相似的方法制备题述化合物。IIIIIC-(4〖SV甲氧基四氢吹喃-2(R)-基)甲基胺由4(S)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸甲酯[2208-93-7]采用与制备结构单元HHHHH相似的方法制备题述化合物。JJJJJC-〖4(RV甲氧基四氬呋喃-2(SV基)甲基胺由4(R》羟基四氢呋喃-2(S)-羧酸曱酯[2209-10-1]采用与制备结构单元HHHHH相似的方法制备题述化合物。KKKKKC-(4(SV曱氧基四氬p夫喃-2(S)-基)甲基胺由4(S)-羟基四氢呋喃-2(S)-羧酸曱酯[2209-09-08]釆用与制备结构单元HHHHH相似的方法制备题述化合物。LLLLL〖1S,2R,4SV7-;g双环r2.2.11庚-2-基胺由(1S,2R,4S)-7-w恶双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)『1S,2R,4SV7-，双环「2.2.11庚烷-2-羧酸在室温，将1mmol(lS,2R,4S)-7-噹双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸[185840-15-7]在30ml乙醇中的溶液在0.150gPd/C10%存在下进刊_氢化，直到转化完全。过滤使反应混合物澄清，滤液蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中得到题述化合物。MMMMM(1R，2S，4R)-7-嗜双环「2.2.11庚-2-基胺由(lR,2S，4R)-7-"恶双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸采用与制备结构单元LLLLL相似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)(1R,2S,4RV7-g双环「2.2.11庚-5-烯-2-羧酸将1mmol(1R,2R)-2-(萘-2-磺酰基)环己基酯(外)-(1R,2S,4R)-7-喝双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯在5mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液与2mmol氬氧化钾混合，混合物在60。C搅拌17小时。将反应混合物冷却到室温，加入1M柠檬酸溶液后，用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用冷水和冷盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并室温蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。NNNNN0R,2R,4R)-7-，双环「2.2.11庚-2-基胺由(lR,2R,4R)-7^恶双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸[卯760-55-7]釆用与制备结构单元LLLLL相似的方法制备题述化合物。OOOOO(1S,2S,4SV7-，双环「2.2.11庚-2-基胺由(lS,2S,4S)-7^恶双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸[90760-56-8]采用与制备结构单元LLLLL相似的方法制备题述化合物。PPPPP2-g双环「2.2.11庚-6-基胺由2-^恶双环[2.2.1]庚-6-酮[34108-25-3]采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。OOOQQ(外)-(2,5-二哺双环「4丄01庚-7-基)胺由(外)-2,5-二"恶双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸[60170-70-9]采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。RRRRR(外V2,5-二，双环f4.1.01庚-7-基曱基)胺由(外)-2,5-二嗜双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯[60170-67-4]采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。sssssc-m侦式vi-<3-哺双环r3.i.oi己-2-基)1曱基胺由(顺式)-3-w恶双环[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯采用与制备结构单元BBBB和MMMM相似的方法制备题述化合物。起始物质的制备如下a)〖顺式V3-,双环「3.1.01己烷-2-羧酸曱酯由(顺式)-3^恶双环[3丄0]己烷-2-羧酸采用与制备结构单元XXXXc相似的方法制备题述化合物。b)0侦式)-3-P恶双环「3.1.01己烷-2-羧酸采用与由(顺式)-3-w恶双环[3.1.0]己烷-2-甲醇[85194-16-7]制备结构单元FFFFa相似的方法制备题述化合物。TTTTTC-n-(四氢吡喃-4-基〗环丙基l曱基胺由l-(四氢吡喃-4-基)环丙烷羧酸釆用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。起始物质的制备如下a)1-(四氢吡喃-4-基)环丙烷羧酸由l-(四氢吡喃-4-基)环丙烷羧酸乙酯采用与制备结构单元FFFFd相似的方法制备题述化合物。b)1-(四氢呋喃-4-基)环丙烷羧酸乙酯在-78。C,将6.83mmol二异丙基酰胺锂(在四氬吹喃中2M)逐滴加到5.69mmo1四氬吡喃乙酸乙酯[103260-44-2]在10ml四氬吹喃的溶液中。将该混合物在-78。C搅拌15分钟，然后加入7.39mmol二溴乙烷。将该反应混合物经15分钟加热到0°C，然后再次冷却到-78。C。将6.83mmol二异丙基酰胺锂(在四氢p夫喃中2M)再次逐滴加入到反应混合物中。经2小时加热到室温，用1MHC1终止反应。相分离，水相用^又丁基曱基醚(2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。UUUUUC-「l-〖四氢吡喃-4-基〗环丙基l曱基胺由l-(四氬-吡喃-4-基)环丙烷羧酸乙酯(结构单元TTTTTb)采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。VVWV2-曱基-2-(四氢吡喃-4-基)丙基胺由2-曱基-2-(四氬吡喃-4-基)丙酸乙酯[865156-84-9]采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。WWWWW2,2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基胺由二氟(四氬吡喃4-基)乙酸曱酯采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。起始物质制备如下a)二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸曱酯由二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸采用与制备结构单元XXXXc相似的方法制备题述化合物。b)二氟〖四氢吡喃-4-基)乙酸将0.774mmol2-[l,l-二氯-2,2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基硫烷基]吡咬在4ml四氩p夫喃中的溶液与3.096mmol硝酸银溶液(在4ml水中)混合。将所得浑浊混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，通过Hyflow过滤。滤液用50%强度碳酸氢钠溶液调节pH9-10,用二乙基醚洗涤。然后水相用50%强度H2S04调节pH为l,用二氯曱烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。从残留物中得到黄色固体状的题述化合物。c)2-「1,1-二氯-2,2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基硫烷基付匕啶在室温，避光条件下将2.422mmolN,N'-二环己基碳二亚胺加到2.422mmol四氢吡喃-4-羧酸[5337-03-1]和2.422mmol羟基硫代嘧咬酮[1121-31-9]在5ml二氯曱烷的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。通过Hyflow过滤，滤液在避光条件下蒸发。将黄色残留物溶解在4ml乙腈中，将溶液冷却到0。C,加入24.22mmo11,1画二氯画2，2-二氟乙烯[79-35-6]。将反应混合物在光影响下(300W日光灯)在-10。C搅拌2.5小时。蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中得到浅黄色油状的题述化合物。Rf=0.26(EtOAc/庚烷1:1);Rt=4.25(梯度1)。XXXXX(顺位(svnV反位(anti),外V3-曱氧基双环「3.1.01己-6-基胺由(外)-(lR,5S,6R)-3-氧代-双环[3丄0]己烷-6-羧酸曱酯[24137-53-9]采用与制备结构单元XXXXe、NNNNb和结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。化合物1ZZ-1PPPPP的实例对应于如下通式其中R1对应于上所述基团1,在1ZZ-1FFFFFF每一个实例化合物中的NHR5对应于上述基团ZZ-FFFFFF酮中的一个。有*标注的原子为4建合位点。2ZZ-55FFFFFF进一步的实例为通式(II)的相应实施例化合物，其中对于给定的基团R、基团NHR5可以取上述所有定义(ZZ-FFFFFF)(上述定义1-55)。因此，实施例49VFFF对应于化合物5-氨基-4-羟基-2画异丙基-7-[3画(3-曱氧基丙基)-7國甲基咪哇并[1,2画&]吡啶-6國基曱基]-8-曱基-N-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)曱基]壬酰胺。1ZZ-55FFFFFF中的其余化合物采用与下面详细描述的方法类似的方法进行制备。实施例49FFF<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶一6-基甲基]-8-曱基-N-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)曱基]壬酰胺与方法F相似，通过Rf从0.510g4-叠氮-5-羟基-2-异丙基-l-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]-8-曱基-7-([(S)-l-(四氢呋喃-2-基)曱基]氨甲酰基}壬基叔丁基碳酸酯中确认题述化合物起始物质的制备如下a)4-叠氮-5-羟基-2-异丙基-l-「3-(3-甲氧基丙基V7-甲基咪唑并n,2-al吡啶-6-基l-8-甲基-7-U(SVl-(四氢呋喃-2-基)甲基l氨甲酰基)壬基叔丁基碳酸酯采用与方法B类似的方法从0.500g2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-l-[3-(3-曱氧基丙基)-7-曱基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]-3-曱基丁基叔丁基碳酸酯和0.3456gC-[(S)-l-(四氢呋喃-2-基)]甲基胺(实施例FFF)得到浅褐色泡沫状的题述化合物。Rf-0.51(二氯曱烷-甲醇-浓氨水25%200:20:1);Rt-4.28(梯度1)。b)2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基1-1-「3-(3-曱氧基丙基V7-甲基咪唑并『l，2-al吡啶-6-基l-3-曱基丁基叔丁基碳酸酯采用与方法A相似的方法从2.0g5-(1-叠氮-3-{羟基-[3-(3-甲氧基丙基)-7-曱基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]曱基卜4-曱基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮得到黄色泡沫状的题述化合物。Rf=0.28(二氯曱烷-甲醇-浓氨水25%200:10:1);Rt二4.93(梯度1)。c)5-(1-叠氮-3-{羟基-「3-(3-曱氧基丙基、7-曱基咪唑并『1,2^1吡啶-6-基l甲基卜4-甲基戊基V3-异丙基二氢呋喃-2-酮采用与方法I类似的方法从10g6-溴-3-(3-曱氧基丙基)-7-曱基咪唑并[l,2-a]吡啶(结构单元49)得到黄色树脂状的题述化合物。Rf=0.06(二氯曱烷-甲醇-浓氨水25%200:10:1);Rt二4.10(梯度1)。实施例48FFFF\5-氨基-7-「3-氰基-1-(3-曱氧基丙基)-IH-吲哚-6-基曱基l-4-羟基-2-异丙基-8-曱基-N-(RVf6-g螺环r2.51辛-l-基)壬酰胺采用与方法E类似的方法通过Rf乂人0.5mmol[1-{2-[3-氰基-1-(3-曱氧基丙基)-l&吲哚-6-基甲基]-3-曱基丁基}-4-((11)-(6-哺螺环[2.5]辛-l-基)氨甲酰基)-羟基-5-曱基己基]氨基曱酸叔丁酯确认题述化合物。起始物质制备如下a)「142-「3-氰基-1-(3-甲氧基丙基>1H-吲哚-6-基曱基l-3-曱基丁基卜4-(〖RV〖6-，螺环「2.51辛-l-基)氨曱酰基V2-羟基-5-曱基己基l氨基甲酸4又丁酯将1mmol(4-((R)-(6-嚅螺环[2.5]辛-1-基)氨曱酰基)-2-羟基-1-{2-[1-(3-曱氧基丙基)-1H-。引哚-6-基曱基]-3-曱基丁基卜5-曱基己基)氨基曱酸叔丁酯在15ml二氯曱烷中的溶液与1.5mmol氯磺酰异氰酸酯混合，然后在室温搅拌16小时。加入2mlN,N-二甲基曱酰胺，将反应混合物在搅拌2小时。用水终止反应，将该悬浮液剧烈搅拌IO分钟。将其倒入1M碳酸氬钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。b)"-(YRW6-^螺环「2.51辛-l-基)氨甲酰基)-2-羟基-1-{2-「1-(3-曱氧基丙基V1H-吲哚-6-基甲基1-3-甲基丁基卜5-曱基己基)氨基甲酸叔丁酯采用与方法B类似的方法通过Rf从0.6mmol{l-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基曱基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔丁酯和12mmol(R)-(6-哺螺环[2.5]辛-l-基)胺(实施例FFFF)确认题述化合物。c)1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基V3-「1"3-曱氧基丙基VlH-吲哚-6-基甲基1-4-甲基戊基l氨基甲酸叔丁酯采用与方法D类似的方法通过Rf从2.5mmol5-{1-氨基-3-[1-(3-曱氧基丙基)-lH-吲哚-6-基曱基]-4-曱基戊基卜3-异丙基二氢呋喃-2-酮确认题述化合物。d)5-n-氨基-3-H-〖3-曱氧基丙基)-1H-吲哚-6-基曱基l-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮采用与方法F类似的方法使6.27g2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[1-(3-曱氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]-3-曱基丁基碳酸曱酯反应。得到的题述化合物为黄色油状；Rt二4.39(梯度1)。e)2-「2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氩呋喃-2-基)乙基l-l-「1-G-曱氧基丙基VlH-吲哚-6-基l-3-甲基丁基碳酸曱酯采用与方法G类似的方法从7.1g5-(l-叠氮-3-(羟基-[l-(3-曱氧基丙基)-lH-吲哚-6-基]甲基卜4-曱基戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮得到黄色油状的题述化合物。Rf-0.24(EtOAc-庚烷1:1);Rt=24.20(梯度11)。f)5-(1-叠氮-34羟基-「1-(3-甲氧基丙基)-1H-口引哚-6-基l甲基V4-甲基戊基V3-异丙基二氢呋喃-2-酮采用与方法H相似的方法从1.49g6-溴.l-(3-曱氧基丙基)-lH-吲哚(结构单元5)得到黄色油状的题述化合物。Rf=0.35(EtOAc-庚烷1:1);Rt=23.06(梯度11)。实施例46BBBB:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>5-氨基-7-「8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并「1.5-al吡啶-6-基曱基l-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-N-(T外VC-n-(3-^双环r3.1.01己-6-基)l甲基)壬酰趁采用与方法E相似的方法使0.3mmol[l-(2-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲基]-3-曱基丁基}-2-羟基-5-曱基-4-((外)-0[1-(3-嗜双环[3.1.0]己-6-基)]甲基-氨曱酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯反应。通过Rf来确定题述化合物。起始物质的制备如下a)「W2-「8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并ri,5-al吡啶-6-基甲基l-3-曱基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-((外)-。-「1-(3-，双环「3丄01己-6-基)l甲基氨曱酰基)己基l氨基甲酸叔丁酯采用与方法B类似的方法通过Rf从0.6mmol[3-[8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并[l,5-a]吡啶-6-基曱基]-l-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯和3.0mmol(外)-C-[l-(3^恶双环[3丄0]己-6-基)]曱基胺(实施例BBBB)确i/v题述化合物。b)「3-『8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并ri,5-al吡啶-6-基甲基l-l-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基〗-4-甲基戊基l氨基曱酸叔丁酯将氬化三丁基锡(1.32mmo1)加到1.015mmol0-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-异丙基-5-酮四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[l,5-a]吡啶-6-基]-3-甲基丁基〉咪唑-l-硫代曱酸酯和0.162mmol2,2'-偶氮异丁腈在15ml曱苯的脱气溶液中。将反应烧瓶放在预热到120。C的油浴中，将反应溶液搅拌回流3小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，然后用0.1MHCI和盐水洗涤，经石危酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。c)0-{2-「2-叔丁氣基羰基氨基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基l-l-「8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并「l,5-al吡啶-6-基l-3-曱基丁基l咪唑-l-硫代曱酸酯将1.52mmol[3-([8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并[1,5-a]W&-6-基]羟基甲基}-1-(4-异丙基-5-酮四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基曱酸叔丁酯、5.41mmol1,1'-硫代羰基二咪唑和0.15mmol4-二曱基氨基吡咬在5ml四氬p夫喃中的溶液加热回流3小时。再加入部份1,1'-硫代羰基画二咪唑(1.6mmo1)，然后将混合物再加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。d)「34「8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并『1、5-al吡啶-6-基1羟基曱基卜l-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基V4-甲基戊基l氨基曱酸叔丁酯将2.72mmol5-(1-叠氮-3-{[8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并[l，5-a]吡啶-6-基]羟基曱基}-4-曱基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮在15ml四氢呋喃中的溶液与3.264mmol三苯基膦和0.064ml水混合。将反应溶液在室温搅拌16小时。加入水(0.40ml)，然后将反应混合物加热回流8小时。将反应混合物冷却到室温，用叔丁基甲基醚(100ml)稀释，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶解在20ml四氢呋喃中，与4.08mmolHiinig，s碱和3.264mmol叔丁基二碳酸酯混合，然后置于室温12小时。将反应溶液用叔丁基曱基醚(50ml)稀释，用0.1MHCI和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。e)5-(l-叠氮-3"「8-氯-3-〖3-曱氧基丙基〗咪唑并「1.5-al-吡啶-6-基l羟基甲基V4-曱基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮采用与方法I类似的方法使7.11mmol6-溴-8-氯-3-(3-曱氧基丙基)咪唑并[l，2-a]吡啶(实施例46)反应。题述化合物经Rf确认。实施例33JJJ<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「2-(4-曱氧基丁基V6-甲基-l-氧基吡啶-4-基曱基l-8-曱基-N-〖四氢吡喃-4-基曱基)壬酰胺采用与方法E类似的方法通过Rf从0.5mmol(2-羟基-l-{2-[2-(4-曱氧基丁基)-6-曱基-1-氧基他啶-4-基甲基]-3-曱基-丁基}-5-曱基-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨曱酰基]己基}氨基曱酸叔丁酯确认题述化合物。起始化合物制备如下a)。-羟基-142-「2-(4-曱氧基丁基>6-曱基-1-氣基吡啶-4-基甲基1-3-甲基丁基卜5-甲基-4-「(四氢吡喃-4-基甲基)氨曱酰基1己烷}氨基甲酸叔丁酯将1mmol{2-羟基-1-{2-[2-(4-甲氧基丁基)-6-曱基吡啶-4-基曱基]-3-曱基丁基}-5-曱基-4-[(四氢吡喃-4-基曱基)氨甲酰基]己基}氨基曱酸^又丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液与2mmo1间-氯过氧苯曱酸混合，在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入1MNaOH中，用叔丁基曱基醚(3x)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(Si0260F)从残留物中由Rf确认题述化合物。b){2-羟基-1-{2-「2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基1-3-曱基丁基)_5_甲基_4_「〖四氢吡喃-4-基甲基〗氨甲酰基l己烷}氨基曱酸叔丁酯采用与方法B类似的方法通过Rf从0.6mmol(l-(4-异丙基-5-酮四氢呋喃-2-基)-3-[2-(4-曱氧基丁基)-6-曱基吡啶-4-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔丁酯和60mmol四氢吡喃-4-基曱基胺(实施例JJJ)确认题述化合物。c)n-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基V3-「2-(4-甲氧基丁基V6-甲基吡啶-4-基曱基1-4-曱基戊基l氨基甲酸叔丁酯采用与方法D类似的方法通过Rf从2.5mmol5-{1-氨基-3-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基曱基]-4-曱基戊基}-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮确认题述化合物。d)5-n-氨基-3-「2-(4-甲氧基丁基V6-甲基吡啶-4-基甲基l-4-曱基戊基卜3-异丙基二氢呋喃-2-酉同采用与方法F类似的方法通过Rf从3.1mmol2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[2-(4-甲氧基丁基)-6-曱基吡啶-4-基]-3-曱基丁基甲氧基乙酸酯确认得到题述化合物。e)2-「2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基1-1-「2-〖4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基1-3-甲基丁基曱氧基乙酸酯采用与方法G类似的方法通过Rf从3.5mmol5-(1-叠氮-3-{羟基-[2-(4-曱氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]曱基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮确认得到题述化合物。f)5-n-叠氮-3J羟基-r2-〖4-曱氧基丁基V6-甲基吡啶-4-基l甲基V4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮采用与方法I类似的方法通过Rf从26mmol4-溴-2-(4-曱氧基丁基)_6-甲基吡啶(结构单元32)确认得到题述化合物。权利要求1.一种如下通式的化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐；其中X为-CH2-；R1为单至四取代的、单或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，其中所述基团的取代基彼此独立地选自乙脒基-C1-6烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、酰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、(N-酰基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C2-6烯基，C2-6烯氧基，C2-6烯氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基、(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基、1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基、2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基、3-C1-6烷氧基-C1-6烷基吡咯烷基、1-C1-6烷氧基-C1-6烷基-四唑-5-基、5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基、C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲酰基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基羰基氨基、(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基、(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷氧基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基脒基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基、二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、C0-6烷基羰基-氨基、C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基、C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氧基-C1-6烷基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基、氨基、氨基-C2-7烷氧基、氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷酰基、苯甲酰氧基-C2-6烷氧基、氨甲酰基、氨甲酰基-C1-6烷氧基、氨甲酰基-C1-6烷基、羧基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氰基、氰基-C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-6烷酰基、C3-8环烷基-C0-6烷氧基、C3-8环烷基-C0-6烷基、C3-8环烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基-C1-6烷氧基、C3-8环烷基羰基氨基-C1-6烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二_烷基、二氧戊环基、二氧戊环基-C1-6烷氧基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、任选C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、二羟基-C1-6烷基氨基羰基-或卤素-取代的呋喃基、呋喃基-C1-6烷氧基、呋喃基-C1-6烷基、吡啶基、吡啶基-C1-6烷氧基、吡啶基-C1-6烷基、吡啶基-氨基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-C1-6烷氧基、嘧啶基-C1-6烷基、嘧啶基氨基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-C1-6烷氧基或噻吩基-C1-6烷基、卤素、杂环基-C1-6酰基、羟基、羟基-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、(N-羟基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基、(N-羟基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6烷基、羟基-苄氧基、2-羟基甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-C1-6烷氧基、咪唑基-C1-6烷基、甲氧基苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、2-甲基咪唑基-C1-6烷氧基、2-甲基咪唑基-C1-6烷基、3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C1-6烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C1-6烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C1-6烷基、5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C1-6烷基、O-甲基肟基-C1-6烷基、4-甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪代-C1-6烷氧基、N-甲基哌嗪代-C1-6烷氧基-C1-6烷基、N-甲基哌嗪代-C1-6烷基、5-甲基四唑-1-基-C1-6烷氧基、5-甲基四唑-1-基-C1-6烷基、吗啉基、吗啉代-C1-6烷氧基、吗啉代-C1-6烷氧基-C1-6烷基、吗啉代-C1-6烷基、硝基、[1，2，4]-_二唑-5-基-C1-6烷氧基、[1，2，4]-_二唑-5-基-C1-6烷基、_唑-4-基-C1-6烷氧基、_唑-4-基-C1-6烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[1，3]_嗪基、2-氧代_唑烷基、2-氧代_唑烷基-C1-6烷氧基、2-氧代_唑烷基-C1-6烷基、4-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基-C1-6烷氧基、2-氧代吡咯烷基-C1-6烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、任选C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-、二-C1-6烷基氨基-、卤素-、羟基-、羟基-C1-6烷基-或三氟甲基-取代的苯氧基、苯基、苯基-C1-6烷氧基、苯基-C1-6烷基或苯硫基、哌嗪基、哌嗪代-C1-6烷氧基、哌嗪代-C1-6烷氧基-C1-6烷基、哌嗪代-C1-6烷基、哌啶基、哌啶子基-C1-6烷氧基、哌啶子基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、多卤素-C1-6烷氧基、多卤素-C1-6烷基、吡啶基氨甲酰基氧基-C1-6烷氧基、吡啶基羰基氨基-C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯基、四唑-1-基-C1-6烷氧基、四唑-2-基-C1-6烷氧基、四唑-5-基-C1-6烷氧基、四唑-1-基-C1-6烷基、四唑-2-基-C1-6烷基、四唑-5-基-C1-6烷基、噻唑-4-基-C1-6烷氧基、噻唑-4-基-C1-6烷基、硫代吗啉基、[1，2，4]-三唑-1-基-C1-6烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基-C1-6烷氧基、[1，2，4]-三唑-1-基-C1-6烷基、[1，2，4]-三唑-4-基-C1-6烷基和基团-O-CH2CH(OH)CH2NRx，其中NRx为单-或二-C1-6烷基氨基、N-甲基哌嗪代、吗啉代、哌嗪代或哌啶子基基团，并且其中在R1为双环杂环体系的情况下，至少不与X直接键连的环经如上所述取代；R2为C1-6烷基或C3-6环烷基；R3彼此独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷酰基；R4为C2-6烯基、C1-6烷基、未取代的或取代的芳基-C1-6烷基或C3-8环烷基；R5为-Lm-R6；L为C1-6亚烷基，其任选经1-4个卤素取代，或为连接链n＝0，1或2；m＝0或1；R6为由2个环系组成的基团，选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二_双环[x.y.z]烷基或单-或二_螺环[o.p]烷基，所有这些可经1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或二烷基氨基，或如果m＝0R6也为饱和的包含1-2个氧原子的C3-8杂环基，经1-3个取代取代基，该取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或二烷基氨基，或者如果m＝1R6也为饱和的包含1-2个氧原子的C3-8杂环基，任选经1-3个取代基取代，该取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、C1-6-烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或二烷基氨基；o＝2，3，4，5或6p＝2，3，4，5或6x＝1，2，3，4或5；y＝1，2，3，4或5；和z＝0，1，2，3，4或5；其中x≥y≥z。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构通式(IA)，或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐；其中，R1,R2，R3，R4，RS和X具有与权利要求1中针对通式(I)化合物相同的定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为d—6烷基，和R4为d—6烷基。4.根据权利要求l-3任一所述的化合物，其中R3为H,和尺6为由2个环系组成的基团，选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二喝双环[x.y.z]烷基或单-或二哺螺环[o.p]烷基，所有这些可经1-3个取代基取代，所述取代基选自Cw烷基、Cw烷氧基、氰基、卣素、C"烷氧基-d-6烷基、羟基-Cw烷基或二烷基氨基。5.根据权利要求l-4任一所述的化合物，其中w基团选自苯并咪唑基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，咪唑基，咪唑并[l，5-a]吡啶基，咪唑并[l,2-a]嘧啶基，吲唑基，吲咮基，异喹啉基，嘧啶基，吡咬基，吡咯并[2,3-b]p比啶基，吡咯并[3,2-c]p比啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，[1,2,3]三哇并[1，5-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，这些基团经1-4个独立地选自下述的取代基取代乙脒基-d-6烷基，3-乙酰氨基曱基吡咯烷基，酰基-d-6烷氧基-d-6烷基，(N-酰基)-d-6烷氧基-d-6烷基氨基，Cw烷酰基，d-6烷酰基氧基，。2-6烯基，C2-6烯氧基，C2-6烯氧基-d-6烷基，Cl-6烷氧基，Cl6烷氧基-d-6烷氧基，d-6烷氧基-Cl-6烷氧基-d-6烷基，C^烷氧基-d-6烷基，(N-d-6烷氧基)-d—6烷基氨基羰基-d-6烷氧基，(N-Cw烷氧基)-Cw烷基氨基羰基-Cw烷基，d-6烷氧基-d-6烷基氨曱酰基，d.6烷氧基-d-6烷基羰基，Cw烷氧基-d-6烷基羰基氨基，l-d_6烷氧基-d-6烷基咪唑-2-基，2-cl6烷氧基-d-6烷基-4-氧代咪唑-l-基，3-cl6烷氧基-d-6烷基吡咯烷基，l-d-6烷氧基-d-6烷基四唑-5-基，5-d-6烷氧基-d-6烷基四唑-l-基，Cw烷氧基氨基羰基-Cw烷氧基，d-6烷氧基氨基-羰基-d-6烷基，C^烷氧基羰基，d-6烷氧基羰基-d-6烷氧基，C"烷氧基羰基-Cw烷基，d-6烷氧基羰基氨基，d-6烷氧基羰基氨基-d-6烷氧基，Cw烷氧基羰基-氨基-d-6烷基，d-6烷基，(N-d-6烷基)-d-6烷氧基-d-6烷基氨甲酰基，(N-d-6烷基)-d-6烷氧基-Cw烷基羰基氨基，(N-d-6烷基)-d-6烷氧基羰基氨基，(N-d-6烷基)-C。-6烷基羰基氨基-Cw烷氧基，(N-d-6烷基)-C。-6烷基羰基氨基-d-6烷基，(N-d-6烷基)-Cw烷基磺酰基氨基烷氧基，(N-d-6烷基)-d-6烷基磺酰基氨基-d-6烷基，d-6烷基脒基，Cw烷基氨基，二-d-6烷基氨基，C"烷基氨基-d-6烷氧基，二-Cw烷基氨基-C2-6烷氧基，d_6烷基氨基-d-6烷基，d-6烷基氨基羰基，d-6烷基-氨基羰基-d-6烷氧基，二-d-6烷基氨基羰基-d-6烷氧基，Cw烷基氨基羰基-d-6烷氧基-d-6烷基，d-6烷基氨基羰基-Cw烷基，C卞6烷基氨基羰基氨基-Cw烷氧基，d—6烷基氨基羰基氨基-d-6烷基,二-d-6烷基氨基羰基-cl6烷基，二-cl6烷基氨基-d-6烷基，Cw烷基氨曱酰基，二-Cl6烷基氨曱酰基，Co-6烷基羰基氨基，Q).6烷基羰基氨基-d.6烷氧基，C。—6烷基羰基氨基-Cw烷基，C"烷基羰基氧基-d-6烷氧基，d-6烷基羰基氧基-CL6烷基，d-6亚烷基二氧基，d-6烷基磺酰基，Cw烷基磺酰基-d-6烷氧基，CL6烷基磺酰基-Cw烷基，CL6烷基磺酰基氨基-d-6烷氧基，Cw烷基磺酰基氨基-d-6烷基，氨基，氨基-Cw烷氧基，氨基-Cw烷基，芳基-d-6烷酰基，苯甲酰氧基-Cw烷氧基，氨甲酰基，氨甲酰基-Cw烷氧基，氨曱酰基-d-6烷基，羧基，羧基-d—6烷氧基，羧基-d-6烷氧基-d-6烷基，羧基-Cw烷基，氰基，氰基-CL6烷氧基，氰基-Cw烷基，C3-8环烷基-d-6烷酰基，C3-8环烷基-C。-6烷氧基，C3-8环烷基-C()-6烷基，C3-8环烷基羰基氨基，C3-8环烷基羰基氨基-d-6烷氧基，C3-8环烷基羰基氨基-d-6烷基，3,4-二羟基吡咯烷基，O,N-二甲基羟基氨基-d.6烷基，2,6-二甲基吗啉基，3,5-二甲基吗啉基，二哺基，二氧戊环基，二氧戊环基-d-6烷氧基，4,4-二氧代硫代吗啉基，二噻烷基，二硫戊环基，任选d-6烷氧基-,d-6烷基-,二羟基-d.6烷基氨基羰基-或卣素-取代的呋喃基，呋喃基-C!-6烷氧基，呋喃基-d-6烷基，吡啶基，吡咬基-d-6烷氧基，吡啶基-Cw烷基，吡啶基氨基，吡啶基氧基，吡啶基硫代，嘧啶基，嘧啶基-Cw烷氧基，嘧啶基-d-6烷基，嘧咬基氨基，嘧啶基氧基，嘧啶基硫代，噻吩基，噻吩基-CL6烷氧基或噻吩基-CL6烷基，卣素，杂环基-d-6烷酰基，羟基，羟基七2-6烷氧基，羟基七2_6烷氧基-Cw烷氧基，羟基-C2-6烷氧基-d-6烷基，羟基-Cw烷基，(N-羟基)-d-6烷基氨基羰基-C!-6烷氧基，(N-羟基)-d-6烷基氨基羰基-d-6烷基，(N-羟基)氨基羰基-d—6烷氧基，(N-羟基)氨基-羰基-d-6烷基，羟基苄氧基，2-羟基甲基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，咪唑基-d-6烷氧基，咪唑基-C"6烷基，曱氧基千氧基，亚曱基二氧基千氧基，2-甲基咪唑基-d-6烷氧基，2-曱基咪唑基-d-6烷基，3-曱基-[1,2,4]-嗜二唑-5-基-Cw烷氧基，5-甲基-[1,2,4]-喵二唑-3-基-d-6烷氧基，3-曱基-[1,2,4p恶二唑-5-基-Cw烷基，5-甲基-[1,2,4]-噹二唑-3-基-d-6烷基，O-曱基-肟基-Cw烷基，4-甲基哌嗪基，N-曱基哌嗪代-Cw烷氧基，N-甲基哌嗪代-d—6烷氧基-Cw烷基，N-曱基哌嗪代-Cw烷基，5-曱基四唑-l-基-C"烷氧基，5-甲基-四唑-l-基-C"6烷基，吗啉基，吗啉代-Cw烷氧基，吗啉代-Cw烷氧基-C^烷基，吗啉代-d-6烷基，硝基，[1,2,4]-嗜二唑-5-基-d-6烷氧基，[1，2,4]-哺二唑-5-基-CL6烷基，w恶唑-4-基-d-6烷氧基，哺唑-4-基-Cw烷基，氧化物，氧代，2-氧代咪唑烷基，2-氧代-[1,3]嗜溱基，2-氧代哺唑烷基，2-氧代w恶唑烷基-Cw烷氧基，2-氧代p恶唑烷基-d-6烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基-Cw烷氧基，2-氧代吡咯烷基-C^烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫代吗啉基，任选的Cw烷氧基-,Cw烷氧基羰基-,d-6烷基-,Cw烷基氨基-,二-Cw烷基氨基-,卤素-,羟基-，羟基-C"烷基-或三氟曱基-取代的苯氧基，苯基，苯基-d-6烷氧基，苯基-d-6烷基或苯基硫代，哌嗪基，哌。秦代-d—6烷氧基，哌。秦代-Cw烷氧基-d-6烷基，哌嗪代-d-6烷基，哌啶基,哌啶子基-d-6烷氧基,哌啶子基-d-6烷氧基-d-6烷基，多卣素-d-6烷氧基，多卣素-d-6烷基，吡啶基氨甲酰基氧基-d-6烷氧基，吡咬基羰基氨基-d-6烷基，吡咯烷基，吡咯基，四唑-l-基-Cw烷氧基，四唑-2-基-d-6烷氧基，四唑-5-基-d-6烷氧基，四唑-1-基-(^.6烷基，四唑-2-基-d-6烷基，四唑-5-基-d-6烷基，噻唑-4-基-d—6烷氧基，噻唑-4-基-d-6烷基，硫代吗啉基，[1,2,4]-三唑画l-基-d.6烷氧基，[1,2,4]隱三唑-4画基-d-6烷氧基，[1,2,4]画三唑画1-基-CL6烷基，[1,2,4]-三唑-4-基-CL6烷基和基团-0-CH2CH(OH)CH2NRx，其中NRx为单-或二-d-6烷基氨基，N-曱基哌嗪代，吗啉代，哌。秦代或哌啶子基基团，并且其中在R1为双环杂环系统的情况下，至少不与X键接的环经如上所述取代。6.根据权利要求l-4任一所述的化合物，其中R^选自苯并咪唑基，咪唑并[l,2-a]嘧啶基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，咪唑并[l,5-a]吡啶基，吲唑基，。引哚基，吡p定基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3，2-c]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基和[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其中所述基团经1-4个彼此独立地选自Cw烷酰基，Cw烷氧基，d-6烷氧基-d-6烷氧基，Cw烷氧基-d—6烷基，d-6烷氧基羰基氨基-d-6烷氧基，d-6烷氧基羰基氨基-Cw烷基，Cw烷基，C。-6烷基羰基氨基-C"烷氧基，C()-6烷基-羰基氨基-Cw烷基，氨曱酰基，羧基，氰基，卣素，羟基，羟基《2-6烷氧基，羟基-CL6烷基，氧化物，多囟-C!-6烷氧基，多囟-d-6烷基和三氟甲基的基团取代，其中在R4为双环杂环体系的情况下，至少不与X键接的环经如上所述取代。7.根据权利要求1-6任一所述的通式(I)化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐在制备药物中的用途。8.根据权利要求1-6任一所述的通式(I)化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐在制备用于预防、遏制或治疗高血压、心脏衰竭、青光眼、急性心肌梗死、肾衰竭和再狭窄的人用药物中的用途。9.一种预防、遏制或治疗高血压、心脏衰竭、青光眼、急性心肌梗死、肾衰竭和再狭窄的方法，其中采用治疗有效量的根据权利要求1-6任一所述的通式(I)化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐。10.—种药品，其包含根据权利要求l-6任一所述的通式(I)化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐，和常用的赋形剂。11.一种药物组合，其采用由独立组分组成的药品或试剂盒形式，所述组分组成如下a)根据权利要求1-6任一所述的通式(I)化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐，和b)其活性成分具有心血管效果的至少一种药物制剂。全文摘要本发明涉及通式(I)所示化合物或其盐或其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射性的同位素取代的化合物，特别是它的药学上可接受的盐；其中X是-CH₂-，R¹是单-至4取代、单-或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，R²是C_1-6烷基或C_3-6环烷基；R³彼此独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6链烷酰；R⁴是C_2-6烯基、C_1-6烷基、未经取代或经取代的芳基-C_1-6烷基或C_3-8环烷基；R⁵是-L_m-R⁶；L是C_1-6亚烯基，其可任选地被1-4卤素取代或连接链化学式(II)，其中n＝0，1，或2；m＝0或1；R⁶是由2个环系统组成的基团，该2环系统选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二噁双环[x.y.z]烷基或单-或二噁螺环[o.p]烷基，所有这些基团都可以用1-3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m＝0也可以是饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环，被1-3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m＝1也可以是饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环，其任选地被1-3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，所述化合物具有肾素抑制特性，可以用作治疗高血压的药物。文档编号A61K31/437GK101268074SQ200680034119公开日2008年9月17日申请日期2006年9月14日优先权日2005年9月17日发明者A·斯托贾诺维克,C·马蒂,D·贝恩克,P·赫罗尔德,R·马,S·斯图茨,S·杰拉科维克,V·欣克申请人:斯皮德尔实验股份公司