芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取...的制作方法

专利名称：：芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化合物、组合物、用于治疗各种神经病学和心理学病症的方法以及化合物在联合治疗中的应用。特别是，本发明涉及这样的化合物、组合物和方法，其中所述化合物是新的芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂萆衍生物。
背景技术：
：众所周知神经递质、多巴胺(DA)、去曱肾上腺素(NE)和血清素(5-HT)调节若干生物学过程，并且低水平的DA、NE和5-HT与若干神经病学病症和及其身体现象有关联。在发明调节这些神经递质的方法以产生所需要的药理学效果方面，已经付出了巨大的努力。以它们中的一种、两种或全部三种的任意组合的方式，阻止这些神经递质的重摄取，可能会有效地治疗这些病症。靶向多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转运蛋白(SERT)，已被证明是提高各自一元胺水平的有效途径。目前用于治疗注意力缺陷多动障碍的甲哌脂，已知对于抑制DAT具有选择性。U.S.专利5,444,070公开了作为治疗帕金森病和包括可卡因和苯丙胺在内的药瘾和药物滥用的多巴胺重摄取选择性抑制剂。选择性去曱肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)也已经公开。例如U.S.专利6，352,986描述了用瑞波西汀治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、成瘾病症和应用精神活性物质所致精神障碍的方法。另外，作为ADHD的选择性NET重摄取抑制剂的阿托西汀(3"&116^@)目前已投放市场。使用选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)也已经被证明可以有效治疗抑郁症。舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀是众所周知的用于治疗像抑郁、强迫症和惊恐发作一类病症的SSRI的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用緩慢、有害的副作用以及存在相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。DAT、NET和SERT重摄取选择性抑制剂也可以相互共同给药或者与其它药物共同给药。U.S.专利5,532,244公开了血清素重摄取抑制剂与血清素1A拮抗剂联合治疗强迫症、抑郁和肥胖症的应用。U.S.专利6,121，261公开了血清素或去曱肾上腺素重摄取抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合治疗ADHD的应用。U.S.专利4,843,071公开了去曱肾上腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合在治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病中的应用。U.S.专利6,596,1741公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或血清素-lA拮抗剂治疗各种病症的应用。使用同时抑制一种或多种神经递质的化合物也是有利的。欧洲专利273658描述了双重NET和SERT重摄取抑制剂度洛西汀的抗抑郁特性。U.S.专利4,535,186公开了作为治疗抑郁症的NE和5-HT两者的重摄取抑制剂的文拉法辛。U.S.专利6,635,675公开了用双重NE和5-HT重摄取抑制剂米那普仑治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征的应用。另外，U.S.专利6,136,083公开了用于治疗抑郁的双重NE和5-HT重摄取抑制剂。还认识到此中没有特别提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT重摄取的化合物也是有利的。用联合治疗或"三重抑制剂"，通过抑制所有三种一元胺的重摄取来治疗疾病，也可以具有临床益处。PCT国际^^开WO03/101453和WO97/30997公开了对所有三种一元胺转运蛋白都具有活性的一类化合物。在抗抑郁治疗中包含多巴胺提高组分的基本原理，包括观察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激动剂与传统抗抑郁剂联合治疗的成功，以及由于长期抗抑郁剂给药而在多巴胺受体中提高的敏感性(Skolnick等人，LifeSciences73:3175-3179(2003))。因此，与对NET和SERT的选择性胜过DAT的其它混合抑制剂相比，除了NE和5-HT重摄取以外，对DA重摄取的抑制活性预计更为迅速地发挥抗抑郁作用。另外，PCT国际公开WO03/049736公开了一系列4-取代的哌啶，每一所述哌咬显示了对DA、NE和5-HT转运蛋白的类似活性。双环[2.2.1]庚烷(Axford等人，BioorgMedChemLett13:3277-3280(2003))和氮杂双环[3.1.0]己烷(Skolnick等，EurJPharm,461:99-104(2003))也被描述为三种一元胺转运蛋白的三重抑制剂。U.S.专利3,225,031公开了式1的苯基四氢苯并氮杂萆(其中R是选自H、低级烷基和苯基-低级烷基的基团，且X是选自H和甲基的基团),所述化合物可用于提高心情或建立失眠。据其中描述，在较高剂量，这些化合物引起镇痛反应，而其无毒季盐可用作抗胆碱能或副交感神糸l经阻断力-H08、A、在x—、WNU.S.专利3，242,164中描述的式2的苯基四氬苯并氮杂革(其中R是选自H、低级烷基、低级链烯基和具有3-6个环碳原子的异环-低级烷基的基团，Ri是低级烷基，且X是选自氬和低级烷基的基团)据述具有镇痛活性。式2的化合物在2，3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革核的5-位具有酯官能团。2日本专利申请590113761公开了式3的苯基四氢苯并氮杂萆(其中R代表卣素、羟基、硝基或氨基)作为镇痛剂的用途。Euerby等人，Cowww".,16:779-784(1986)和Euerby等人，,/.C/zem.i^ye"rc/zfS」，pp.40-41(1987)中描述了化合物，8-(曱硫基)-5陽苯基-2,3，4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆(4)、6-(甲硫基)-5-苯基-2,3,4,5-四氬-111-苯并[(:]氮杂萆(5)和2,H5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革(6),他们是在用溴化镍将硫醚进行还原脱硫的过程中作为反应物(4和5)和产物(6)。在这些参考文献中没有报道任何用途或活性。PCT国际专利出版WO2001/003680公开了式7的化合物(其中C是碳；N是氮；H是氢；A1、A2、A3、A4、八5和八6独立地为烷基、0、S或-NH;m和n(对于每个单独的A基团)独立地为0或1;p、q和l独立地为0、1或2;R7、R8、R9、R1Q、R1、R12以及每个R14独立地为氬、烷基、脂环基、杂环基或芳基，每个1113独立地为氢、烷基、脂环基、杂环基、芳基或阴离子基团，并且相邻R基团(例如R7和R"可以形成未取代或取代的环或杂环)，所述化合物用作与胰岛淀粉样多肽(IAPP)相关的淀粉样变性的抑制剂。该专利提出这些化合物可用于其中发生这样的淀粉样蛋白沉积的病症例如糖尿病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>U.S.专利5,607,939公开了式8的化合物(其中环A代表苯环；Ar代表芳族基团；W和I^独立地代表氢、酰基或烃基，或者W和I^与相邻氮原子一起代表含氮杂环基；m代表l-6的整数；n代表2-3的整数；代表单键或双键；二是单键时，X代表_0—或一NR3—,其中W代表氩、酰基或烃基，或者，当二是双键时，X代表-N—),所述化合物用作促性腺素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，并且提出所述化合物在急性和慢性CNS病症例如记忆障碍中的应用。该参考文献公开了5-芳基2,3,4,5-四氪-lH-苯并[c]氮杂萆，其在2,3,4,5-四氪-lH-苯并[c]氮杂萆的5-位具有特定的环氨基烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>英国专利GB2271566公开了式9的化合物(其中n是0-3;p是1-2;q是l-2;X是CH2、0或N-R1,且W是H、d.4烷基或C3.5环烷基；R是(a)d—6烷基，(b)d-6烷氧基，(c)羟基，(d)卣素，(e)CN，(f)N02,(g)NHS02CH3,或(h)COOH;G是H或R),所述化合物用作HIV整合酶抑制剂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>PCT国际专利出版WO99/045013公开了式10的化合物(其中A与式10的双键一起形成选自下列的环系苯、噻吩、呋喃、吡。定、嘧啶、吡溱、哒。秦、吡咯、。引咮、吡唑、咪唑、P恶唑、异嗯唑和p塞唑；112是任选取代的Cw-烷基、任选取代的杂环基；Ri是任选取代的杂芳基；W和RS独立地为氬、卤素、全卤代曱基、任选取代的d—6-烷基、羟基、任选取代的d-6-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的单或任选取代的二-d-6-烷基氨基、酰基氨基、d-6-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基；m是0、l或2;n是0、1或2),所述化合物是用于治疗或预防内分泌系统的疾病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Brooks等人,Jowr憩/o/CTzewz.ca//SVc/,CV(9rgam'c,pp.625-627(1969)中描述了经由酸催化的闭环方法来合成式11和式12的化合物。在上述参考文献中没有报道这些化合物的任何生物活性。U.S.专利3,655,651和3,642,993公开了一种式11化合物，并且提出其镇静-催眠作用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>Arany等人，丄CAem.Soc，尸e^h"I:2605-2608(1999)和Arany等人，7fe/ra/zeJra"Ze"e^39:3267-3268(1998)描述了作为偶氮曱碱内徵盐的电环化的产物的式13的化合物。在上述参考文献中没有报道这些化合物的任何生物活性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>Gast等人，//e/ve"caC/^m/ca」cto,60(5):1644-1649(1977)描述了作为2-((3-苯乙烯基)千基胺衍生物的环合产物的式14的化合物。在上Toda等人,j8/oc^g(2w/ca/7(iMedz'cz'"a/C72e/w/s/r少,11(20):4389-4415(2003)描述了作为乙酰胆碱酯酶和血清素转运蛋白的双重抑制剂，并且是阿尔茨海默氏病的潜在治疗剂的式15的化合物。在上述参考文献中报道了3种式15的化合物对于血清素转运蛋白的IC5o值〉1000nM。仍然非常需要能够阻断去曱肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取:并且能够治疗神经病学和心理学病症的化合物。本发明完成了该目的。本发明涉.发明概述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>I(A-E)其中标示*的碳原子呈11或S构型；且X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、ff恶二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至4次；X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并嚼唑基、苯并p塞唑基、苯并异p塞唑基、苯并异嗯唑基、巧l唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、2>二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氩苯并环庚烯基、p引。秦基、喹。秦基、6fl/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]口比咬基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、吡唑并[l,5-a]吡咬基、[1,2,4]三唑并[4,3-fl]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-t/]嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、苯并[c][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[6][1,4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-"]吡嗪基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5，l-c][l,4]嗯噪基、2-氧代-2,3-二氩苯并[J]嚼唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^[1,2,5]恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-0]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、C广C6烷基、CVC6链烯基、CrC6炔基、CrC6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R2是H、C广C6烷基、CrC6链烯基、C2-Cs炔基、03-。6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代321至3次；或者W是偕-二曱基；R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR10RU、C广C6烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，每一所述C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-Q;炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R3、115和116分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至4次；R4是H、卣素、一OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR10RU,d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基或CrC7环烷基烷基，每一所述C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-Q;炔基、(VC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；W是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR";或者R"是苯基、吡啶基、2-氧代-p比啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三溱基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嚼二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6"i7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-司p比啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]p比啶基、[1,2,4]三哇并[l,5-"]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡33口秦基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-"]吡嗪基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5，l-c][l,4]P恶溱基、2-氧代-2,3-二氢苯并[J]嚼、唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-l/7-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[/)][l,4]P恶嗪基、5，6,7,8-四氬-[l,2,4]三哇并[4,3-a]p比。秦基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-G]吡啶-2(3/7)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]陽、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；条件是对于式IA化合物，X是取代的苯基，且R"是取代的单环或二环芳基或杂芳基；条件是对于式IB化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且114是取代的单环或二环芳基或杂芳基；条件是对于式IC化合物，X是取代的苯基，且W是H、-OR12、-S(0)nR13、C(O)R13、-NR101111、-CN、卣素或d-C6烷基，其中每一所述CrC6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；条件是对于式ID化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且W是H、-OR12、—S(0)nR13,C(O)R13、-NR10R"、-CN、囟素或d-C6烷基，其中每一所述d-C6烷基任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至3次；和条件是对于式IE化合物，X是取代的单环杂芳基，且W是取代的单环或二环芳基或杂芳基；R7选自H、-S(0)nR13、-C(O)R13、C广C6烷基、CrC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和CrC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、QrC6环烷基和CrC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R8选自H、闺素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、-C(O)R13、-NR10R"、d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、C3-C6环烷基和CVC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基和CrC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者W和rS是偕-二甲基，条件是117和118当中只有一个是偕-二曱基；34R9是H、卣素、-OR12、國SR10、d-C6烷基、-CN或—NR"R11,其中每一所述d-。6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、d-C4烷基、CrC6环烷基和CrC7环烷基烷基，其中每一所述d—C6烷基、C3-Q环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和RH分别独立地选自苯基、千基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、千基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；R1Q和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]嚼嗪烷、异嗯唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-"]吡嗪、5,6,7,8-四氬-[l,2,4]三哇并[4,3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂革核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(0)nR13、-C(0)R"和d-Q烷基，其中每一所述d-Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌。秦、2-氧代哌嗪基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR12、-NR12R13、—S(0)nR13、—C(O)R13和d-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次S(0)nR13、-C(0)R"和d-C4烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌嗪、2-氧代哌溱基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述基取代苯基，千基和含有1-3个il自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、千基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至3次；或者当R4是-NR"R"或-C(0)NR"R"时，R1Q或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次C广C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13,或者R"或RH是d-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13;R"选自H、d-Q烷基、CVC6环烷基、CVC7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C广Q烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"选自H、-NR^R11,d-C4烷基、CrC6环烷基和OC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C3-Q环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至3次；或者1112和R13分别独立地选自苯基、节基、哒。秦基、嘧啶基、吡。秦基、5或6元芳族单环杂环和[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；RU和R"与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌溱、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卤素、氰基、-OR1Q、-S(0)nR1C)、-C(O)R10、-C(0)NR"RH和d-Q烷基，其中每一所述d-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；n是0、1或2;R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13，d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述crc6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN、卣素、C(O)R13、d-C336烷基、-OR12、-NR1QRU、—S(0)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；具有下列条件(1)当R"是H时，X不能是苯基；(2)当W是(a)C^烷基、(b)C"6烷氧基、(c)羟基、(d)卣素、(e)CN、(f)N〇2、(g)NHS02CH3或(h)COOH时，X不能是在对位上被相同W取代的苯基；(3)当R3、R4、Rs和R6中任一个是氬、卣素、全卣代曱基、任选取代的d—6-烷基、羟基、任选取代的Cw-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的一-或任选取代的二-d-6-烷基氨基、酰基氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基或氨基曱酰基时，X不能是呋喃基、噻吩基、吡唑基、四唑基、异P恶唑基、异噻唑基、1,2,3-嗯二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-嗯二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-嗯二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-嗯二哇基、1,2,5-p塞二唑基、苯并[d]异嗯唑基或苯并[d]异噻唑基；(4)当W是-S(0)J^时，n不能是0;以及(5)当W是取代的烷基时，R"不能是-NR^RU;或其氧化物或其可药用盐。本发明的另一个方面涉及由具有以下结构的式(II)所代表的化合物n其中X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-他啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、囉、唑基、异嚼、唑基、噻唑基、异噻唑基、p比哇基、咪唑基、U恶二唑基、p塞二唾基、三峻基和四哇基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环:茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲咮基、二氬吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并嚼、唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异囉唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氩苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]p比啶基、p比嗤并[l,5-a]口比咬基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-Z]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、p夫喃并[3,2-6]p比啶基、噻吩并[3,2-t/]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、苯并[c][l,2,5]嚼二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氬-2H-苯并[6][1,4]嚼嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯。秦基、2-氧代-2,3-二氢苯并[《嗯唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^)[1,2,5]嚼、二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、C广C6烷基、(VC6链烯基、CVC6炔基、Cg-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R2是H、C广C6烷基、CVC6链烯基、C2-Cs炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R"是偕-二甲基；38R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、—OR12、—S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10RU、d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-Q环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C广Q烷基、C2-C6链烯基、C2-Q炔基、C3-Q环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R3、115和116分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含l-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至4次；R4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、.NR101111、d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、CVC6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR";或者W是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三口秦基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、p塞吩基、吡唑基、咪唑基、P恶唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嚼、二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异P恶唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4/7-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪峻并[l,2-a]p比啶基、吡唑并[l,5-a]p比啶基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-Z)]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2，3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-c/]嘧啶基、呋喃并[3,2-t/]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]p比嗪基、5,6,7,8-四氪咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氪-4#-吡唑并[5,l-c][l,4]P恶。秦基、2-氧代-2,3-二氢苯并[《嗯唑基、3,3-二甲基-2-氧代39二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^[1,2,5]嗨二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[6][l,4]嚼、嗪基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/f)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R7选自H、-S(0)nR13、-C(O)R13、C!-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C！-C6烷基、C2-C6链烯基、CrC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者W是偕-二曱基；RS是H或d-C6烷基，其中每一所述d-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、d-C4烷基、CVC6环烷基和CVC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；111()和RH分别独立地选自苯基、节基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、千基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1,2]嗯。秦烷、异卩恶唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6,7,8-四氬咪唑并[1,2-"]吡。秦、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三哇并[4,3画"]吡。秦，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂革核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(0)nR13、-C(0)R"和C广Q烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和Rii与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌溱、2_氧代哌嗪基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述40杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR12、-NR12R13、—S(0)nR13、—C(O)R13和d-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次S(0)nR13、-C(0)R"和d-C4烷基，其中每一所述d-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；r"和r11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌。秦、2-氧代哌。秦基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述基取代苯基，千基和含有1-3个il自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、节基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至3次；或者当r4是-NR"R"或-C(0)NR^RU时，R1Q或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次d-C3烷基、-C(0)rU和-s(0)nr13,或者r"或ru是d-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR";R^选自H、d-Q烷基、CVC6环烷基、C4-C环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述d-Q烷基、CVC6环烷基和OrC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R^3选自H、-NR^R^d-C4烷基、CVC6环烷基和CVC7环烷基烷基，其中每一所述C广Qs烷基、CVC6环烷基和CrC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者1112和R13分别独立地选自苯基、节基、哒溱基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5,5]-、[6，5]-、[6,6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者1112和1113与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卤素、氰基、-OR1Q、-S(0)nR1Q、-C(O)R10、-CCCONRWR1^"d-C4烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；n是0、1或2;R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、d-Q;烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN、卣素、C(O)R13、d-C3烷基、-OR12、-NR1QRU、-S(0)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所迷芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；具有下列条件(1)当R"是H时，X不能是苯基或者在对位被C1取代的苯基；(2)当R"是H、OMe或O-苄基时，X不能是在对位被相同R4取代的苯基；以及(3)当R2是2-(4-硝基苯氧基)乙基时，W不能是OC(0)NMe2;或其氧化物或其可药用盐。近来对诸如度洛西汀、文拉法辛、阿托西汀和其他通过转运蛋白重摄取抑制起作用的一类药物进行的临床调查研究结果，提供了在产生具有提高的功效、提高的治疗指数和效用的治疗新的临床适应症的药物中，效能和选择性是重要因素的证据。度洛西汀，其为二重作用转运蛋白重摄取抑制剂，是血清素转运蛋白和去曱肾上腺素转运蛋白重摄取选择性抑制剂(Sorbera等人，DrugsoftheFuture,25(9):907-916(2000),特此将其在整体上引用作为参考)，并且在进行关于治疗抑郁和应激尿失禁的临床研究中。在临床研究中，研究人员把该药疗法对广语的抑郁症状(包括情绪和疼痛的身体症状以及焦虑)的作用归因于其对血清素和去曱肾上腺素的二元重摄取抑制。文拉法辛，据报道也是选择性血清素和去曱肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI类)，已报道其显示出更为快速的发生作用。这对于第一代抗抑郁剂，即单一作用血清素选择性重摄取抑制剂(SSRI类)，来说已经是一个缺点。例如，百忧解(Prozacf,这种类别中的原型药物，能够用四周或更长时间产生完全42抗抑郁活性作用。阿托西汀(Strattera)最近被核准用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。阿托西汀是去曱肾上腺素选择性转运蛋白重摄取抑制剂。与利他林(Ritalinf(治疗ADHD的一种最常用的药物)不同，阿托西汀对多巴胺转运蛋白具有很少的活性或不具有活性。因此，阿托西汀由于具有最小的药物滥用的可能而具有不被列为控制药物的优点。以与诸如阿托西汀、度洛西汀和文拉法辛的较新临床药剂类似的方式，本发明化合物可以对较广症状的抑郁症表现出提高的功效。本发明化合物也可以在治疗像抑郁那样的中枢神经系统(CNS)疾病中表现出快速的发生作用。除了提供提高的功效以外，本发明化合物也可以表现出较少的不良副作用。最后，本发明化合物由于具有不同的转运蛋白重摄取抑制特性，可预计将有效用于各种CNS病症。本发明涉发明详述R6XR9R8I(A-E)其中标示*的碳原子呈R或S构型；且X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-他啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡。秦基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、P恶唑基、异囌唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、P恶二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；43X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环:茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、卩引咪基、异吲咪基、二氩吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异嗯唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氪苯并环庚烯基、四氩苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]p比啶基、吡唑并[l,5-a]p比啶基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,34]吡啶基、呋喃并[3,2-6]p比啶基、噻吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3，2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、苯并[c'][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氬-2H-苯并[6][1,4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-a]吡,基、6,7-二氬-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]P恶溱基、2-氧代-2,3-二氬苯并[《嚼唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、苯并[^][1,2，5]11恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次,或其他[5,5]-、[6,5]-、[6,6]曙或[6,7]醫稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、C广C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R是H、d-C6烷基、CrC6链烯基、CrC6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R是偕-二曱基；R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、—OR12、—S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、44-NR10RU、CrC6烷基、C2-C6链烯基、CrC6炔基、C3-Q环烷基和C4-C7环烷基烷基，每一所述C广Cs烷基、CrC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R3、115和116分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR'OR11,d-C6烷基、CrC6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基或CVC7环烷基烷基，每一所述C广Q;烷基、C2-Q链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；114是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(O)R13和-S(0)nR1、或者R"是苯基、吡啶基、2-氧代-他啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三溱基、p比喃基、呋喃基、p比咯基、漆吩基、吡哇基、咪唑基、H恶唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嗯二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲咮基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氩吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并p恶唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2，4]三嗪基、4//-色烯基、p引。秦基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]p比咬基、吡唑并[l,5-a]吡。定基、[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡咬基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2，3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-c/]嘧啶基、呋喃并[3,2-0嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-"]p比嗪基、5,6,7,8-四氬咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氢-4/7-吡唑并[5，l-c][l,4]嗯嗪基、2-氧代-2,3-二氬苯并[《嗯唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氬-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^[1,2,5]嗯45二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并问[l,4]嗯嗪基、5,6,7,8-四氲-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3巧-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；条件是对于式IA化合物，X是取代的苯基，且R"是取代的单环或二环芳基或杂芳基；条件是对于式IB化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且W是取代的单环或二环芳基或杂芳基；条件是对于式IC化合物，X是取代的苯基，且114是H、-OR12、—S(0)nR13、C(O)R13、-NR^R11,-CN、卤素或d-C6烷基，其中每一所述C广C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；条件是对于式ID化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且W是H、-OR12、-S(0)nR13，C(O)R13、-NR10Rn、-CN、卣素或(VC6烷基,其中每一所述d-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；和条件是对于式IE化合物，X是取代的单环杂芳基，且W是取代的单环或二环芳基或杂芳基；R7选自H、-S(0)nR13、-C(O)R13、C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R8选自H、卤素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、-C(O)R13、-NR10Rn、C-C6烷基、C2-Cfi链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d—Q烷基、CVC6链烯基、CVC6炔基、C3-Qs环烷基和Q-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R和RS是偕-二甲基，条件是R7和RS当中只有一个是偕-二甲基；R9是H、卤素、-OR12、-SR10、d-C6烷基、-CN或-NR101111,其中每一所述d-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；46R"和R"分别独立地选自H、-C(O)R13、d-Q烷基、C3-Cs环烷基和OrC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RW和R"分别独立地选自苯基、千基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、节基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；R1G和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1,2]嗯。秦烷、异嗯唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-^吡嗪、5,6,7,8-四氬-[l,2,4]三唾并[4,3-a]吡口秦，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂萆核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次囟素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(0)nR13、-C(0)R"和C广C4烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌溱、2-氧代哌嗪基、2-氧代-l，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR12、-NR12R13、—S(0)nR13、—C(O)R13和CrC4的i代i取代1-3次fs(O)nR13、-C(0)R;3和d-C4烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌溱、2-氧代哌嗪基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、千基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至3次；或者当R4是-NR^RU或-C(0)NR"RH时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次C广C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13,或者R"或RU是d-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次C广C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13;R"选自H、d-Q烷基、C3-Q;环烷基、CVC7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C广Q烷基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"选自H、-NR^R11、d-C4烷基、C3-Q环烷基和CVC7环烷基烷基，其中每一所述C广C6烷基、CVC6环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者1112和R13分别独立地选自苯基、节基、哒溱基、嘧啶基、吡口秦基、5或6元芳族单环杂环和[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7|-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；RU和R"与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR1Q、-S(0)nR1()、-C(0)R1。、-CCC^NRWR1^-d-C4烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；n是0、1或2;R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR101111、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13，d-C6烷基、CVC6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述crc6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN、卣素、C(O)R13、CVC3烷基、-OR12、-NRWR^-S(0)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；具有下列条件(1)当W是H时，X不能是苯基；(2)当W是(a)d—6烷48基、(b)d-6烷氧基、(c)羟基、(d)卣素、(e)CN、(f)N02、(g)NHS02CH3或(h)COOH时，X不能是在对位上被相同W取代的苯基；(3)当R3、R4、Rs和R6中任一个是氢、卣素、全卣代曱基、任选取代的Cw-烷基、羟基、任选取代的C^-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的一-或任选取代的二-d—6-烷基氨基、酰基氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基时，X不能是呋喃基、噻吩基、吡唑基、四唑基、异P恶唑基、异噻唑基、1,2,3-U恶二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-嗯二唑基、1,2,4画p塞二唑基、1,3,44!恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,54恶二唑基、1,2,5-蓬二唑基、苯并[d]异囉唑基或苯并[d]异噻唑基；(4)当RA是-S(0)nR^时，n不能是0;以及(5)当W是取代的烷基时，R"不能是-NR"R1、或其氧化物或其可药用盐。如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义术语"单环碳环"是指具有5-约8个，优选5或6个碳原子的单环环系。所述环是非芳族的，但是可以含有一个或多个碳-碳双键。代表性的单环碳环包括环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。术语"单环杂环"是指由约5-8个，优选5或6个环原子组成的单环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。环是非芳族的，但是可以与芳环稠合。代表性的单环杂环包括吡咯烷、哌啶、哌。秦等。术语"芳族单环杂环"是指由约5-8个，优选5或6个环原子组成的单环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。该环是芳族的。代表性芳族单环杂环包括吡咯、吡啶、ff恶唑、噻唑等。术语"稠合二环碳环"表示由约8-11个、优选9或10个环碳原子构成的二环环系。所述环的中的一个是或两个是芳环。代表性稠合二环碳环包括茚基、茚满基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基等。49术语"稠合二环杂环"表示由约8-13个、优选9或10个环原子构成的二环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳以外的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。代表性稠合二环杂环包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异嚼唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、苯并P恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[l,2-a]p比啶基、吡唑并[l,5-a]吡咬基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2，4]三唑并[4,3w]吡嗪基、噻吩并[2,3-6]口比咬基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-6]吡啶基、色烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、4H-会。秦基、9"//-喹。秦基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2，4]三嗪基等。术语"桥连二环"是指包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的桥连二环。代表性桥连二环包括奎宁环、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。术语"烷基"表示在链中含有约1-约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。"支链"表示一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基连接在直链烷基链上。代表性烷基包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。术语"链烯基"表示含有碳-碳双键的脂族烃基，所述脂族烃基可以是直链或支链的，并且在链中含有约2-约6个碳原子。优选的链烯基在链中含有2-约4个碳原子。"支链"表示一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基连接在直链烯基链上。代表性链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。术语"炔基，，表示含有碳-碳三键的脂族烃基，所述脂族烃基可以是直链或支链的，并且在链中含有约2-约6个碳原子。优选的炔基在链中含有2-约4个碳原子。"支链，，表示一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基连接在直链炔基链上。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-曱基丁炔基和正戊炔基。术语"环烷基"表示约3-约7个碳原子，优选约5-约7个碳原子的非芳族单环或多环环系。代表性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。术语"环烷基烷基"表示环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文所定义。代表性环烷基烷基基团包括环丙基曱基和环戊基甲基。术语"芳基"表示6-约14个碳原子、优选6-约IO个碳原子的芳族单环或多环环系。代表性芳基包括苯基和萘基。术语"杂芳基"是指6-约14个环原子，优选6-约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。代表性杂芳基包括吡啶基、哒嗪基和喹啉基。术语"烷氧基"表示烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。代表性烷氧基包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。术语"卤代"或"卤素"表示氟、氯、溴或碘。术语"卣代烷基"表示被一个或多个卣素取代的支链和直链烷基，其中烷基如本文所描述。术语"卣代烷氧基"表示被至少一个卣素原子取代的Cm烷氧基，其中烷氧基如本文所描述。术语原子的"取代的"或"取代"表示所指原子上的一个或多个氪被从指定组中选择的取代基取代，条件是未超越指定原子的正常价。"未取代的"原子携带由其化合价所限定的所有氢原子。当取代基是氧代(即=0)时，那么原子上的2个氪原子被取代。取代基和/或变量的组合是容许的，唯一的条件是这样的组合产生稳定的化合物；所谓"稳定的化合物"或"稳定的结构"是指，经得住从反应混合物中分离为有用纯度并且配制为有效治疗剂的十分稳定的化合物。术语"本发明化合物"及其等效表达是指包括如本文所述的通式I(A-E)化合物以及通式(II)化合物，在上下文容许时，该表达包括前药、可药用盐以及溶剂化物例如水合物。类似地，在4是及中间体时，无论他们自身是否被要求保护，在上下文容许时，都包括其盐和溶剂化物。清楚起见，当上下文中容许时，在本文中有时指出特定例子，但是这些例子纯粹是为了举例说明，并且当上下文如许时，不排除其他例子。术语"可药用盐"表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。特别是，可以通过独立进行使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。代表性酸加成盐包括氪溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯曱酸盐、乳酸盐、磷酸盐、曱苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚曱基-双-b-羟基萘曱酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对曱苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对曱苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐等(参见例如Berge等人,./尸/z"n7Sc/,66:1-sup.19(1977)和Wew/"g/owkP/zanwacew/v'ca/S"e廳s，17thed,p.1418,MackPublishingCompany,Easton,PA(1985》其全文引入本文以供参考)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。石咸加成盐包括可药用的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钓、钡、锌、4美和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机石咸加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氬化钠、氪氧化钠、氢氧化钾、氬氧化钙、氢氧化铝、氬氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺。所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N，-二千基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-千基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基曱基)-氨基曱烷、四甲基氬氧化铵、三乙胺、二节胺、ephenamine、脱氩松香胺、N-乙基艰咬、节胺、四曱基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。本文所用术语"可药用前药"表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语"前药"表示迅速在体内转化，例如52通过在血液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、取代的和未取代的芳酰基(例如苯曱酰基和取代的苯曱酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基曱硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下歹寸文献提供了前药的i羊尽"i仑述Bundgaard,ed.,Z)ew'gwo/TVo^wgs,Elsevier(1985);Widder等人,她/7zocfez'w5Vz戸o/ogy,ed.,AcademicPress，42:309-396(1985);"DesignandApplicationsofProdrugs,"Krogsgaard-Larsen,ed.,」7kx/^oc^o/ZVwgZ)e^/g/a<iZ)eve/o;附ew/1,Chapter5:113-191(1991);Bundgaard,"/Uwwcec/Z)e//'v"Wew'exAS1,"8:1-38(1992);Bundgaard等人,Jowna/o/尸/zar/"cew/7c(3/77:285(1988);Nakeya等人，C/zem尸/wrmSw〃，32:692(1984);Higuchi,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems"Roche,ed.，A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14,and"BioreversibleCarriersinDrugDesign"AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987),其全文引入本文以供参考。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、曱酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。术语"治疗有效量，，是指描述有效提高突触上的血清素、去曱肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的给药途径，以及被治疗的病症的本性和严重性。术语"药物组合物"是指包含式I(A-E)和式II化合物和至少一种选自下列的组分的组合物可药用载体、稀释剂、辅料、赋形剂或载体，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分散剂，所述组分取决于给药方式的性质和剂型。悬浮剂的实例包括乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶或其混合物。用各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚和山梨酸等，可以确保防止微生物作用。包含等渗剂例如糖、氯化钠等也是合乎需要的。通过使用延緩吸收剂，例如一硬脂酸铝和明胶，可以产生可注射药物形式的延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钓、磷酸氬钾。崩解剂的实例包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。术语"可药用的，，是指，在合理的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的细胞接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比率相称。术语"可药用剂型"是指本发明化合物的剂型，并且包括片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆、液体制剂包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶嚢剂和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。技术和制剂通常可参见Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed,Easton,Pa.,MackPublishingCompany(1985),其全文引入本文以供参考。本发明的一个实施方案涉及式(IA)化合物，其中X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基.本发明的另一个实施方案涉及式(IB)化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且W是取代的单环或二环芳基或杂芳基。本发明的另一个实施方案涉及式(IC)化合物，其中X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、—S(0)nR13、C(O)R13、-NR]OR11、-CN、卣素和CrQ烷基，其中每一所述CrC6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次。本发明的另一个实施方案涉及式(ID)化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(0)nR13、C(O)R13、-NR^R11,54-CN、卣素或C广C6烷基，其中每一所述C广C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次。本发明的另一个实施方案涉及式(IE)化合物，其中X是取代的单环杂芳基，且R"是取代的单环或二环芳基或杂芳基。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X是苯基，所述苯基任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；W是H、甲基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二曱基；W是H、甲基、羟基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR^R11,d-Q烷基、C2-C6链烯基、C2-Q炔基、CVC6环烷基或CrC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、CrC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R"是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR";RS是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；RS是H、氟、氯、曱基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二曱基或C广Q烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RS是H、羟基、氟、氯、曱基、任选被羟基或氨基取代的C广C3烷基或任选被d-C3烷基取代的氨基；W是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR101111、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13，C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c655环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-C(O)R13、-CN,d-C3烷基、-OR12、-NR10Rn、-S(0)nR13,芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X是苯基，所述基团任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二曱基；W是H、曱基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟曱氧基；W是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三。秦基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡哇基、咪唑基、P恶唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嗯二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并P恶唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]p比啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]p比啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2，3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]p比嗪基、5,6,7,8-四氢咪唑并[lj-a]吡。秦基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯口秦基、2-氧代-2,3-二氢苯并W嚼、唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-l/7-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]P恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[6][l,4]嗯嗪基、5,6,7,8-四氩-[l,2,4]三哇并[4,3-a]p比。秦基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；RS是H、氟、氯、甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；RS是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二曱基或d-C4烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R8是H、羟基、氟、氯、曱基、任选被羟基或氨基取代的C广C3烷基或任选被C广C3烷基取代的氨基；RS是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、C!-Qs烷基、CrC6链烯基、CrC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-C(O)R13、-CN,CrC3烷基、-OR12、-NR^R11,-S(0)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X代表选自下列的5或6元单环杂环吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒唤基、吡溱基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、异U恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、嗯二唑基、遙二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选^皮如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至4次；或者在式(I)代表的化合物中，X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二曱基；RS是H、曱基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟曱氧基；r4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR101111、d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基或GrC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、CrC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和CrC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R"是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-Cg烷基、-C(0)RB和-S(0)nR";RS是H、氟、氯、甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；rs是h、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二曱基或C广C4烷基，其中每一所述d-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；rs是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C广C3烷基或任选被d-。3烷基取代的氨基；W是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR。R11、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(0)R13,d-C6烷基、C2-Q链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述c-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；并且R"在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-C(O)R13、-CN,d-C3烷基、-OR12、-NR1QRU、-S(0)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X代表选自下列的5或6元单环杂环吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡。秦基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、58嗯唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、嗯二唑基、口塞二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至4次；或在式(I)代表的化合物中，X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、甲基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二甲基；RS是H、曱基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟甲氧基；W是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三。秦基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、P恶唑基、异嘢、唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、f碟二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氩吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并鹏唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6"/7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-"]他啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡咬基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-^]嘧啶基、呋喃并[3,2-t/]嘧啶基、噻吩并[2，3-6]吡嗪基、咪哇并[l,2-a]p比嗪基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-"]吡嗪基、6J-二氢-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯溱基、2-氧代-2,3-二氢苯并[《嗯唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氪吲哚基、2-氧代-2,3-二氪-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^|[1,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[6][l,4]嚼嗪基、5,6,7,8-四氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂59环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；RS是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；RS是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；R是H、偕-二曱基或d-C4烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RS是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C广C3烷基或任选被d-C3烷基取代的氨基；W是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卤素、-N02、-OR12、-NR101111、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、d-C6烷基、CrC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C!-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-C(O)R13、-CN、C广C3烷基、-OR12、-NR1^-S(0)nR13,芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲咮基、异p引咮基、二氢吲咮基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异嗯唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氩萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三。秦基、2,3-二氬-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、p引。秦基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]口比啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-fl]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]p比啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-0嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、苯并[c][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[6][1，4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯口泰基、2-氧代-2,3-二氢苯并[《嗯唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氬吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-l/Z-吡咯并[2,3-Z)]吡啶基、苯并[c][U,5]卩恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二甲基；W是H、曱基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4是H、囟素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR10R!1、CrC6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、C3-Q环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、C3-Q环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-Cs烷基、-C(0)R"和-S(0)nR";RS是H、氟、氯、曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；W是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；R是H、偕-二甲基或C广Q烷基，其中每一所述d-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RS是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的d-C3烷基或任选被d-C3烷基取代的氨基；W是H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卤素、-N02、-OR12、61—NR1URU、-NR12C(0)2R"、-NR"C(O)NR"R"、—S(0)nR"、—CN、-C(O)R13、C广C6烷基、CVC6链烯基、C2-Qs炔基、CrC6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-C(O)R13、-CN,d-C3烷基、-OR12、-NR^R11,-S(0)nR13,芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氳苯并呋喃基、吲哚基、异吲咮基、二氢吲味基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异p塞唑基、苯并异卩恶唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氬萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞。秦基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三。秦基、苯并[1,2,4]三嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氬苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6"/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-"]p比啶基、吡唑并[l,5-"]吡咬基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、p夫喃并[2,34]p比咬基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、苯并[c][l,2,5]P恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4画二氬-2H-苯并问[1,4]P恶嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4/7-吡唑并[5,l-c][l，4]嗯。秦基、2-氧代-2,3-二氬苯并[J]P恶唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氬吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^[1,2,5]鹏二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-|吡啶-2(3//>基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；R是H、曱基或偕-二曱基；RS是H、曱基、羟基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；W是苯基、吡啶基、2-氧代-P比啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡溱基、三溱基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、ff恶唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嗯二唑基、P塞二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲咮基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并P塞吩基、二氢吲哚基、二氬苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、巧1唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异嚅唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6ai7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4，3-"]吡咬基、H,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并[2,34]吡啶基、噻吩并[3,2-Z)]吡啶基、呋喃并[2，3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-c/]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、咪唑并[l,2-a]"比嗪基、5，6,7,8_四氢咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7_二氢-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯溱基、2-氧代-2,3-二氬苯并[J]嗯唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^|[1,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氬-2H-苯并[6][l,4]P恶嗪基、5,6,7,8-四氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；RS是H、氟、氯、甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；RS是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；W是H、偕-二曱基或C]-。4烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RS是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的d-C3烷基或任选被d-C3烷基取代的氨基；W是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卤素、-N02、-0R2、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(0)R13,d-Qs烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基囟素、-C(O)R13、-CN,d-C3烷基、-OR12、-NR10R1]、-S(0)nR13,芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。本发明的另一个实施方案涉及式(IA-E)化合物，其中X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[6]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[《[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[6][1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氬-2//-苯并[6][1,4]嗯嗪基或4-曱基-3,4-二氢-2//-苯并p][l,4]P恶嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代卤素、曱氧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、取代的d-C3烷基、曱磺酰基、氨基曱酰基、CrC3烷基-取代的氨基甲酰基和乙酰氨基；R!是H、曱基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基或爷基；R卩是H或偕-二甲基；R3是H或氟；W是H、甲氧基、羟基、甲基、氟、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基曱基、1-氨基环丙基、吗啉代曱基、2-羟基丙-2-基、吗啉_4_羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二曱基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、吡咯烷-l-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-l-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪小基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基、4-(嘧啶-2-基)哌。秦-l-基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代哌啶-l-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-哒。秦-3-基氧基、1,2,4-P恶二唑-3-基、3,5-二曱基异嗯唑-4-基、吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(曱磺酰基)苯基、64吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟曱基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(曱基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒溱-3-基、6-(4-羟基哌啶-l-基)哒。秦-3-基、6-(4-甲基哌。秦-l-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基曱基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡。秦-2-基、2-氧代吡啶-1(2//)-基、6-氧代-l,6-二氢哒。泰-3-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基、5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡。秦-7(8/Z)-基、3-(三氟曱基)-5,6-二氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8/7)-基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6國基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶画6画基、3,3-二甲基-2-氧代二氬吲哚-5-基、5,6-二氩咪唑并[1,2-0]吡嗪-7(8//)-基、3-曱基-[l,2，4]三唑并[4，3-6]-哒嗪基或[l,2,4]三唑并[4,3-6]-哒嗪基;R5是H或氟；R6是H或氟；R7是H;RS是H、氟、曱基或羟基；W是H或羟基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(0)R13,d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述CrC6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-C(O)R13、-CN,d-C3烷基、-OR12、-NR10！111、-S(0)JR13,芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次。其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-碳环/5-杂环-8-杂芳基四氬苯并氮杂萆化合物4-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-5-基)吗啉；4-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-5-基)吗啉；8-曱氧基-2-曱基-5-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4，5-四氩-1//-苯并[^)氮杂萆；2-曱基-5-(4-曱基哌。秦-1-基)-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并65[cl氮杂萆；5-环己基-2-曱基-8-(哒溱-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；和5-环己基-2-曱基-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆。其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列四氬苯并氮杂革化合物，所述化合物在X取代基上具有单环或二环碳环或杂环，以及在R4(或Rs)上具有简单(非环)取代基5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//_苯并[^氮杂革；5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-4-醇；2,4-二曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；4-氟-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆；8-曱氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；8-甲氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[cl氮杂革；2-乙基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氳-l/7-苯并[c]氮杂萆；2-异丙基-8-甲氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；6-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；6-氟-8-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；7-氟-8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氳-l/7-苯并[c']氮杂萆；9-氟-8-甲氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆；9-氟-8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-l仏苯并[c]氮杂革；9-氟-8-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-5-醇；5-(4-氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3，4，5-四氛-1//-苯并[^氮杂萆；5-(4-溴苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(3-氯苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；8-甲氧基-2-曱基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-5-醇；5-(3,4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆-5-醇；5國(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3，4,5-四氢-l/f-苯并[c]氮杂革；2-氟-4-(8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-5-基)苯酚；2,6-二氟-4-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-5-基)苯酚；2,6-二氟-4-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂箪-5-基)节腈；5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-醇；5-(4-氟苯基)-2,8-二曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；8-乙炔基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；8-乙炔基-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-((6-曱基哒。秦-3-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氩-1//-苯并[c]氮杂萆；1-(2-曱基-5-苯基-2,3，4,5-四氪-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)乙酮；2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[(']氮杂革-8-基)丙-2-醇；AL曱基—2-(2-曱基-5-苯基-2，3,4,5-四氢-m-苯并[c]氮杂革-8-基)乙磺酰胺；A^,二曱基-2-(2-甲基-5-苯基-2,3，4,5-四氢-l/f-苯并[c]氮杂萆-8-基)乙磺酰胺；8-(2-(1//-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂革；8-(2-(1//-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆；8-(2-(1//-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//画苯并[c]氮杂萆；8-(2-(1//-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-曱腈；5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-甲腈；(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^1氮杂革-8-基)曱胺；l-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂革-8-基)环丙胺；4-((2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^]氮杂萆-8-基)曱基)吗啉；5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂箪-8-曱酰胺；5-(2-氟苯基)-^,2-二曱基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-甲酰胺；5-(2-氟苯基)-^,,2-三甲基-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆-8-甲酰胺；(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氩-li7-苯并[c]氮杂萆-8-基)(吗啉代)曱酮；,(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[￡:]氮杂萆-8-基)乙酰胺；从(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)异丁酰胺；AM>(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)吡啶曱酰胺；,(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)吗啉-3-曱酰胺；,(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革-8-基)甲磺酰胺；8-氟-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；2_甲基_5-苯基-8-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革；5-(4-氯苯基)-8-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革-8-基氨基)乙醇；2-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2，3,4,5-四氩-1//-苯并[6']氮杂革-8-基氨基)丙-l-醇；^/，^2-二曱基-旭-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革-8-基)乙-l,2-二胺;8-曱氧基-2-曱基-5-(噻吩-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂革；5-(3-氯噻吩-2-基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；2-(8-曱氧基-2-甲基-2,3,4，5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆-5-基)噻唑；8-甲氧基-2-曱基-5-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆；8-甲氧基-2-曱基-5-(吡啶-4-基)-2,3，4,5-四氬-1//-苯并氮杂革-8-基氧基)乙基)吗啉；5-(苯并问噻吩-2-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆；8-曱氧基-2-甲基-5-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-甲基-3-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)-1,2,4-嗯二口坐；2_曱基_5-苯基-8-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆-8-基)吡啶-2-胺；2-曱基_5_苯基_8_(哒嗪_3_基)_2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆；2-曱基-8-(6-甲基哒溱-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并|^]氮杂萆；6-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-苯基-2，3，4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；6-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；7-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒溱-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^1氮杂萆；9-氟-2-曱基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；9-氟-2-曱基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并^]氮杂革；9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6:]氮杂萆；6-(9-氟-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(9-氟-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；9隱氟-5-苯基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氩-l/7-苯并[c]氮杂革；9-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；4-(6-(5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆-8-基)哒。秦-3-基)吗啉；694-(6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-基)吗啉；W-二曱基-6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；,甲基_6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒口秦-3-胺；(6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-基)甲醇；6-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-l仏苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-醇；2-甲基-8-(6-曱基哒。秦-3-基氧基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；2-曱基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；1-(曱基(6-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；2-曱基-5-苯基-8-(1,3,5-三嗪-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；8-(咪唑并[1,2-&]吡啶-6-基)-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革；2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡咬-3(2/Z)-酮；2-曱基-5-苯基-8-(3-(三氟甲基)-5,6-二氬-[l,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪-7(8//)-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂革；8-(5,6-二氬咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(87/)-基)-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆；1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基"比啶-2(1//)-酮；1_(2-曱基-5-苯基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基户比咯烷-2-酮；1_(2_甲基_5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)哌啶-2-酮；2-曱基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；4-(5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)吗啉；4-(1,1-二甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)吗啉；2-曱基-8-(4-甲基哌。秦-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂革；8-(4-(乙基磺酰基)哌溱-l-基)-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；W-异丙基-2-(4-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哌。秦-l-基)乙酰胺；5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)-2,3,4,5-四氲-l/Z-苯并[c]氮杂革；2-曱基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-l-基)-2，3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；2-甲基-5-苯基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌。秦-l-基)-2,3,4,5-四氲-l/7-苯并[c]氮杂革；4-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)吗啉；4-(2-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆-8-基)吗啉；4-(2-异丙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)吗啉；2-(S-吗啉代-5-苯基-4,5-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革-2(3H)-基)乙醇；4-(2-(2-氟乙基)-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并|0]氮杂革-8-基)吗啉；4-(2-千基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)吗啉；5-(4-氯苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂革；5-(4-氯苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆；5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革；5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革-4-醇；5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；4-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)-7^,二甲基哒。泰-3-胺；6-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)-,甲基哒。秦-3-胺；6-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)哒溱-3-胺；4-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂蕈-8-基)吗啉；5-(4-氯苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；5-(4-氯苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；6-(5-(4-氯苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂罩-8-基)哒。秦-3-胺；6-(5-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革-8-基)哒嗪-3画胺；6-(5-(4-氯苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；5-(3,4-二氯苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革；6-(5-(3,4-二氯苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(3，4-二氯苯基)-9-氟-2-曱基-2，3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂革；5-(3,4-二氯苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆；5-(2-氯苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；2-(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)节腈；3-(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)吡啶-2(1//)-酮；5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂革；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并氮杂萆；725誦(2-氟苯基)-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[0|氮杂革；2-乙基-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革；6-(5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氳-1//-苯并氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(6-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并(^氮杂萆-8-基)哒嗪-3-基)曱醇；6-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^1氮杂萆;6-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆；7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；7-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂萆；7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；6-(7-氟-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)哒溱-3-胺；6-(7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；9-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^1氮杂革-8-基)哒。秦-3-胺；6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氲-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2，3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(嘧啶-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|>:]氮杂革；5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(2-(三氟曱基)嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；2-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)嘧啶-5-甲腈；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(5-(三氟曱基)嘧啶-2-基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯并^]氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(1,2,4-三嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂蕈；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(1,3,5-三嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^)氮杂萆；9-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)-2,3,4，5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(2-氟苯基)-8-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[cl氮杂萆；8-([l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l//-苯并[c]氮杂革；1,2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-6-基)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[C]氮杂萆；6-(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)苯并[d]嗯哇陽2(3/Z)曙酮；5-(5画(2-氟苯基)-2陽甲基-2,3,4,5-四氬-1/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)苯并[c][l,2,5]p塞二嗤；5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂革；5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(哌嗪-l-基)-2,3,4,5-四氪-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-(3-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；9-氟-5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂箪；6-(9-氟-5-(3-氟苯基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(9-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆-4-醇；9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆；9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2,3，4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氩-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；9-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[cl氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3，4,5-四氩-1//_苯并^]氮杂革；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(4-曱基哌嗪-l-基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(1,2,4-三嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(1,3,5-三嗪-2-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；4-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-笨并(^]氮杂革-8-基)吗啉；9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆；5-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1,2-&]吡嗪-3-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂罩；5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(5-(三氟曱基)嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂革；8_(6-曱基哒。秦-3-基)-5-对曱苯基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆；2-甲基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌。秦-l-基)-5-对曱苯基-2,3,4,5-四氪-l/7-苯并[c]氮杂萆；2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-5-对甲苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；2-曱基-8-(6-曱基哒。泰-3-基)-5-04(%1-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革；5-(2-曱氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂革；5-(4-曱氧基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革；4-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂蕈-5-基)苯酚；2-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；4-(2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[乙']氮杂萆-8-基)吗琳；2_曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)_5-(3_(三氟曱基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；2-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氬-1//-苯并氮杂革-5-基)苯甲酰胺；2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-(曱基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革；4-(2-曱基-5-(4-(曱基磺酰基)苯基)-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)吗啉；5-(2,3-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(2，3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；6-(5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)哒嗪誦3-胺；6-(5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂革；5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；6-(5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2，4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革-8-基)。达。秦-3-胺；5-(2,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^']氮杂革；5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；6-(5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂蕈-8-基)喊唤-3-胺；5-(3,4-二氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[cl氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-笨并[^]氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革；6-(5-(3,4-二氟苯基)國9-氟画2,3,4,5-四氩-l/^-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪國3誦胺；6-(5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺；5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-曱基哒溱-3-基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；4-(5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//_苯并[^|氮杂萆-8-基)吗啉；5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哌嗪-l-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-甲基哌嗪-l-基)-2,3,4,5-四氢-li7-苯并[c]氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；6-(5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^氮杂萆；5画(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-8-(6-曱基哒。泰-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；795國(4-氯-2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆；6-(5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)哒嗪腸3國胺；6-(5-(4-氯-2-氟苯基)-9-氟-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)。达。秦-3-胺；9-氟-5-(2-氟-4-曱基苯基)-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氲-1//-苯并[^|氮杂革；5-(2-氟-4-曱基苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革；6-(9-氟-5-(2-氟-4-曱基苯基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(9-氟-5-(2-氟-4-曱基苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1^苯并[^1氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺；9國氟-5-(2-氟-4-曱基苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；9-氟-5-(2-氟-4-曱基苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[cJ氮杂萆；5-(2-氟-3-曱基苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(2-氟-4-曱氧基苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(2-氟-3-曱氧基苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革；和2-氟-4-(2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革-5-基)千腈。其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-二环芳基-8-杂(芳基/环)四氢苯并氮杂萆化合物5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；2-曱基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(3-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒噪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；6-(5-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒溱-3-胺；6-(2-甲基-5-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；4-(2-曱基-5-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆-8-基)吗啉；5-(l-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂蕈；5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氪-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆；9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒。秦-3-基)-2,3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；9-氟-5-(l-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；9-氟-5-(l-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；6-(9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)哒。泰-3-胺。其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列5-二环杂芳基-8-杂(芳基/环)四氢苯并氮杂萆化合物4-(5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)吗淋；5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并|6']氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2，3，4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂革；4-甲基-7-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c']氮杂萆-5-基)-3,4-二氩-2//-苯并[6][1,4]嚼嗪；4-甲基-7-(2-甲基-8-吗啉代-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-5-基)-3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]噁嗪；4-(5-(苯并[《[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氪-l/Z-苯并[c]氮杂萆；4-(5-(2,3-二氢苯并[6][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆-8-基)吗啉；5-(2,3-二氢苯并问[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//_苯并氮杂萆；5-(3-氯-1//-吲哚-5-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；和5-(3-氟-1//-吲哚-5-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革。其他具体的本发明式I(A-E)化合物是下列芳基-或杂芳基-取代的四氬苯并氮杂萆化合物5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；6-(6-氟-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；9-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；9曙氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；5-(2-氟苯基)-8-(吡啶-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆；5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革-8-基氧基)哒。秦-3-胺；6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基氧基)哒嗪-3-胺；9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂革；9-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基氧基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^]氮杂萆；7-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂蕈；6-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；6-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒。秦-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆；5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂蕈；5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；6-(5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；6-(7-氟-5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；7-氟_5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革；6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革；6-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革；6-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂革；6-(6-氟-5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)哒溱-3-胺；6-(6-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^)氮杂萆；6-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革；5-(4-氟苯基)-8-(吡啶-2-基氧基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革；5-(4-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-2，3，4，5-四氩-1//-苯并[^氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆；5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆；849-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(4-氟苯基)-8-(嘧啶-2-基氧基)-2，3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(嘧啶-2-基氧基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(2,4-二氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆；5-(2,4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(2，4-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；6-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[(:]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；5-(2,4-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂蕈；5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(2,4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-l/7-苯并[c]氮杂萆；5曙(2,4-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；6-(5-(2,4-二氟苯基)-7-氟-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺；5-(2,4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革；5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；6-(5-(2,3-二氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2,3-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-笨并氮杂革；5-(2,3-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆；6-(5-(2，3-二氟苯基)-7-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；5-(2,3画二氣苯基)-7-氟-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂革；5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革；5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；6-(5-(3,4-二氟苯基)-2,3，4,5-四氢-17/國苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3画胺；6-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2，3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；865-(3,4-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；6-(5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革-8-基)哒。秦-3-胺；5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//醫苯并[c]氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氲-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(2，5-二氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；5-(2,5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[6']氮杂革；5-(2,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革；6-(5-(2,5-二氟苯基)-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2，5-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂罩-8-基)哒嗪-3-胺；5-(2,5-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂革；5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；6-(5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒。秦曙3-胺；6-(5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-2,3,4，5-四氳-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺；5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[c〗氮杂萆；5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆；5-(2,6-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯并[^1氮杂革；5-(2,6-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革；5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^1氮杂萆；6-(5-(2，6-二氟苯基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^1氮杂蕈-8-基)哒嗪-3-胺；5-(2,6-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂革；5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革；5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^)氮杂革；5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革；6-(5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-2，3，4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6隱(5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革-8-基)口达口秦-3-胺；5-(2,6-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)。达。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；5-(2,6-二氣苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬88-1//-苯并氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4,5-四氢-l/f-苯并[c]氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并|^]氮杂革；5-(3,5-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/^苯并[c]氮杂革；6-(5-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；5-(3,5-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氲-1//-苯并[^氮杂革；5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；6-(5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)喊漆-3-胺；5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革；5-(3，5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；2-(2-曱基-5-苯基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；2-曱基-8-(3-(曱基磺酰基)苯基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)苄腈；2-(5-(2-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)千腈；5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(3-(曱基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆；5-(5-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(6-哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革；5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(7-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^]氮杂萆；5-(8-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(6-哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆；5-(5-氟萘-2-基)-8-(6-哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；9-氟-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂革；9-氟-2-曱基-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革；5-(1-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(1-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//醫苯并[c]氮杂萆；5-(3-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；5-(3-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂罩；6-(5-(1-氟萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(1-氟萘-2-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(3-氟萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(3-氟萘-2-基)-2-曱基-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；7-氟-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革；7-氟-5-(l-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；4-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并噻吩-5-基)-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-5-基)-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-5-基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(苯并问噻吩-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；4-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)吗啉；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2-曱基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革；5-(苯并问噻吩-2-基)-2-曱基-8-(吡嗪-2-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆；6-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆；6-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺；5-(苯并问噻吩-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[c]氮杂蕈；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并问噻吩-2-基)-9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并^]氮杂革；5-(苯并问噻吩-2-基)-9-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆；6-(5-(苯并问噻吩-2-基)力-氟-2,14,S-四氢-lH-苯并[c]氮杂革-S-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)-9-氟-2-曱基-2,3，4,5-四氢-111-苯并[^|氮杂革-8-基)哒溱-3-胺；5-(苯并问噻吩-2-基)-9-氟-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//國苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并问噻吩-2-基)-7-氟-S-(哒嗪J-基)-2,3,4,S-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4,5-四氩-lH-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-2-基)-7-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并问噻吩-2-基)-7-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氬-1/7-苯并[^氮杂萆；6-(5-(苯并问噻吩-2-基)-7-氟-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；6-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)画7-氟-2-曱基-2,3,4,5國四氢-lH-苯并[c]氮杂革-8匿基)哒。秦-3-胺；5誦(苯并[6]噻吩-2-基)-7-氟-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//國苯并[c]氮杂萆；5-(苯并问噻吩-2-基)-7-氟-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂革；5-(苯并问噻吩-2-基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革；5画(苯并[6]噻吩-2-基)-6-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[c]氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-6-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-6-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆；5-(苯并[6]噻吩-7-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^1氮杂萆；和5-(苯并问噻吩-7-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氲-l/7-苯并[c]氮杂革。本发明的其他实施方案是式I(A-E)化合物，其中标示*的碳原子呈R构型。本发明的其他实施方案是式I(A-E)化合物，其中标示*的碳原子呈S构型。本发明的另一个实施方案是其中*呈S或R构型的式I(A-E)的立体异构化合物的混合物。在这些实施方案内，在W-R9中任一个上的特别优选的取代基的选择不影响在其他R、RS中任一个上的取代基的选择。也就是说，本文提供的优选化合物具有在任何这些位置上的任何优选取代基。例如，如上所述，R"尤选为d-C6烷基；R^乍为Ci、C2、C3、C4、。5或。6烷基中任一个的选择不限制R2的选择，特别是在H、d-C6烷基或CrC6卣代烷基中任一个上的选择。而是，对于作为C"C2、C3、C4、C5或C6烷基中任一个的R1,R2是H、d、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C]、C2、C3、C4、Cs或C6卣代烷基中任一个。类似地，RM乍为H、d、C2、C3、C4、Cs或C6烷基或d、C2、C3、C4、。5或C6卣代烷基的选择不影响R3的选择，特别是在H、卣素、-OR11、-S(0)nR12、-CN、國C(O)R12、C广C6烷基、(VC6环烷基、Q-C7环烷基烷基或取代的CrC7环烷基烷基中任一个上的选择。本发明的另一个方面涉及由具有以下结构的式(II)所代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>IIX代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-p比啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、异ff恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、卩恶二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氬苯并呋喃基、吲咮基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异嚅唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞溱基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三。秦基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氬苯并环庚烯基、。引嗓基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-"]p比啶基、吡唑并[l,5-"]外匕"定基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、p塞吩并[2,3-Z]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-c/]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、苯并[c][l,2,5]嚼二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氬曙2H-苯并[6][1,4]P恶嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯。秦基、2-氧代-2,3-二氢苯并[6/]fl恶唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^[1,2,5^恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-|吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5，5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、C广C6烷基、C2-Q链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R2是H、C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R"是偕-二甲基；R3、R5和R6分别独立地选自H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-nr"r11、d-C6烷基、CrC6链烯基、(:2-(:6炔基、c3-c6环烷基和c4-c7环烷基烷基，其中每一所述C广Cs烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、C3-Cs环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R3、W和116分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5,5]-、[6,5〗-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、漏NR101111、d画Q烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-Qs烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、。3-C6环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；W是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或95多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(O)R13和-S(0)nR";或者R"是苯基、吡啶基、2-氧代-p比啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三口秦基、吡喃基、呔喃基、吡咯基、p塞吩基、吡唑基、咪唑基、f感唑基、异P恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、〖嗎二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氲苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异嚼唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氬-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/f-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-"p比啶基、吡唑并[1,5-"]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]p比嗪基、5,6,7,8-四氢咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6J-二氩-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]嗯口秦基、2-氧代-2,3-二氬苯并[c/]嗯唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氬吲哚基、2-氧代-2,3-二氬-1//-吡咯并[2,3-/]吡啶基、苯并[^[1,2,5]11恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氬-2H-苯并问[l,4]P恶嗪基、5,6,7,8-四氬-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/Z)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6，6]-或[6J]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R7选自H、-S(0)nR13、-C(O)R13、d-Q烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基和Q-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基和Q-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者W是偕-二曱基；RS是H或CrCs烷基，其中每一所述d-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C广Q烷基、C3-C6环烷基和(VC7环烷基烷基，其中每一所述Q-C6烷基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R"分别独立地选自苯基、节基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、千基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1,2]嗯嗪烷、异卩恶唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5,6,7,8-四氢咪唑并[l,2-a]吡。秦、5,6，7，8-四氬-[l,2,4]三唑并[4,3-fl]吡。泰，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂萆核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次囟素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR3、-C(0)R"和C广C4烷基，其中每一所述d-。4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌。秦、2-氧代哌嗪基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR12、-NR12R3、—S(0)nR13、—C(O)R13和d-C4的取代基取代1-3次S(0)nR13、-C(0)R^和d-C4烷基，其中每一所述d-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R川和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌溱、2-氧代哌嗪基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代苯基、千基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、千基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者当r4是-NR^R"或-C(0)NR"R"时，111()或R"是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次d-C3烷基、-C(0)RB和-S(0)nR13，或者111(}或RU是d-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次C广C3烷基、-C(0)R"和-S(0)J^3;R"选自H、d-Ct烷基、CVC6环烷基、CrC7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述d-C6烷基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"选自H、-NR1QRU、d-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C广Qs烷基、C3-Cs环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者1112和R13分别独立地选自苯基、千基、哒。泰基、嘧啶基、吡。秦基、5或6元芳族单环杂环和[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者R^和R"与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌咬、吡咯烷、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR1Q、-S(0)nR1Q、-C(0)R1。、-CCCONRWR1^"CrQ烷基，其中每一所述C-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；n是O、1或2;R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10Rn、-NR12C(〇)2R13、-NR12C(〇)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、C广C6烷基、CVC6链烯基、CVC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN、卣素、C(O)R13、d-C3烷基、-OR12、-NR^R11,-S(0)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；具有下列条件(1)当W是H时，X不能是苯基或者在对位被Cl取代98的苯基；(2)当W是H、OMe或O-苄基时，X不能是在对位被相同R4取代的苯基；以及(3)当R2是2-(4-硝基苯氧基)乙基时，115不能是OC(0)NMe2;或其氧化物或其可药用盐。本发明的一个实施方案涉及式(II)化合物，其中X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-他啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、f德唑基、异囉、唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、卩恶二唑基、瘗二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，所述杂环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氬苯并噻吩基、二氩苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异卩恶唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6〗吡啶基、咪唑并[l，2-a〗吡啶基、吡唑并[l,5-a]p比啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6]吡咬基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-t/]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、苯并[c][l,2,5]P恶二唑基、苯并[c'][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氪-2H-苯并[6][1,4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-"]吡嗪基、6,7-二氬-4//-吡唑并[5,l-c][l,4]P恶。秦基、2-氧代-2,3-二氢苯并[辱恶唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并|6'][1,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次，或其他[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是烯烃或炔烃，所述烯烃或炔烃任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二曱基；W是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟曱氧基；R4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR10R"、d-C6烷基、CVC6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基或CVC7环烷基烷基，其中每一所述C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-Q炔基、C3-Qs环烷基和Q-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次C广C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR3;或者R"是苯基、吡啶基、2-氧代-p比啶-l-基、嘧啶基、哒溱基、吡。秦基、三唤基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异嚒、唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、l碟二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲咮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞。秦基、喹喔啉基、2，3-二氬-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6"/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]p比啶基、吡唑并[l,5-a]p比啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]p比啶基、H,2,4]三唑并[l,5-o]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氬咪唑并[1,2-"]吡嗪基、6,7_二氢-4/7-吡唑并[5,l-c][l,4]H恶。秦基、2-氧代-2,3-二氬苯并[《嗯唑基、3,3-二甲基-2-氧代100二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-l/7-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]鹏二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[6][l,4]嗯嗪基、5,6,7,8-四氢-[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/Z)-基或其他5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环，或[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；RS是H、氟、氯、甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；RS是H、氟、氯、甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二曱基或C,-C4烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RS是H或C广C3烷基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR101111、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、d-C(5烷基、C2-C6链烯基、CrC6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述crc6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN,卣素、C(0)R13,d-C3烷基、-OR12、-NR1QR"、-S(0)nR13,芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次.本发明的另一个实施方案涉及式(II)化合物，其中X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[6]噻吩基、苯并呋喃基、苯并M[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并问[1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氲-2//-苯并[6][1,4]嗯溱基或4-甲基-3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]嚼嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代卤素、曱氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、取代的d-C3烷基、曱磺酰基、氨基曱酰基、d-C3烷基-取代的氨基甲酰基和乙酰氨基；W是H、曱基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基或千基；W是H或偕-二甲基；R3是H或氟；W是H、曱氧基、羟基、曱基、氟、溴、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二曱基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、吡咯烷-l-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-l-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-l-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代哌啶-l-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-哒溱-3-基氧基,l,2,44恶二唑-3-基、3，5-二曱基异嗯唑-4-基、p比唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-曱基哒嗪-3-基、6-(三氟曱基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪_3_基、6-吗啉代哒。秦-3-基、6-(4-羟基哌啶-l-基)哒溱-3-基、6-(4-曱基哌口秦-l-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基曱基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡溱-2-基、2-氧代吡啶-1(2//)-基、6-氧代陽l，6-二氬口达漆-3-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[l,2-a]吡。秦-3-基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//>基、5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8/7)-基、3-(三氟曱基)-5,6-二氬-[l,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪-7(8//>基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-6-基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5,6-二氬咪唑并[1,2-"]吡嗪-7(8//)-基、3-曱基-[l,2,4]三唑并[4，3-6]-哒嗪基或[l,2,4]三唑并[4，3-6]-哒嗪基;R5是H或氟；R6是H或氟；R7是H;R8是H或d-C3烷基；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、d-Ce烷基、C2-Qs链烯基、C2-Q炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代说明书第80/460页1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN,卣素、C(O)R13、C广C3烷基、-OR12、誦NR'V1、-S(O)nR13，芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R"中所定义的取代基取代1至4次。其他具体的本发明式(II)化合物是下列化合物(2)-8-曱氧基-5-苯基-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(2)-5-(4-氯苯基)-8-曱氧基-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆；(2)-5-(4-氟苯基)-8-曱氧基-2,3-二氬-1//-苯并问氮杂萆；(2)-5-(3-氟苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(巧-5-(2，4-二氟苯基)-8-曱氧基-2,3-二氢-1//-苯并[^]氮杂萆；(￡>5-(2,3-二氟苯基)-8-曱氧基-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(巧-5-(3,5-二氟苯基)-8-曱氧基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(Z)-8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(2)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(2>5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(Z)-5-(2-氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(五)-5-(2,3-二氟苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(E)-5-(2,5-二氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3-二氢-m-苯并[c]氮杂萆；(E)-5-(2，6-二氟苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3-二氢-l/7-苯并[cl氮杂萆；(。_5-(3,4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(￡)-5-(3,5-二氟苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3-二氢-1//-苯并问氮杂革；(Z)-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(7)-5-(4-氯苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆；(Z)-5-(4-氟笨基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(2)-5-(3-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(2)-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；1032.4-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；2.3-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^)氮杂萆2.5-二氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆曱基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂革；4-氯苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；4-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；3-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氩-l/7-苯并[c]氮杂罩；2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氬-1//-苯并[^氮杂萆；2.4-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并|^]氮杂萆2.3-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^氮杂革2.5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂萆2.6-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并^']氮杂革3.4-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆3.5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/7-苯并[c]氮杂萆6-曱基哒嗪-3-基)-5-苯基-2,3-二氬-l/7-苯并[cl氮杂萆；:4-氯苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并2.3-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氪-1//-苯并|6']氮杂萆2.5-二氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并问氮杂萆2.6-二氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆3.4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂革；(巧-5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革；(E)-5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并|^]氮杂革；(巧-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并^]氮杂萆；(Z)-6-(5-苯基-2,3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂革-8-基)哒溱-3-胺；(2)_6-(5-(4-氯苯基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(Z)-6-(5-(4-氟苯基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(2)-6-(5-(3-氟苯基)-2,3-二氬-1//-苯并[6']氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(Z)-6-(5-(2-氟苯基)-2,3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(￡)-6-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(E)-6-(5-(2,3-二氟苯基)-2,3-二氩-l/Z-苯并[c]氮杂罩-8-基)哒嗪-3-胺；(￡)-6-(5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(^)-6-(5-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(五)-6-(5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氩-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(五)-6-(5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(2)-6-(2-曱基-5-苯基-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(2)_6-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3-二氬-1//-苯并氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺(Z)-6-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺(￡)画6-(5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-2,3-二氢.-1//-苯并[^|氮杂萆--8-基)哒。秦-3-胺；(￡>6-(5-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢.-1//-苯并氮杂革-8-基)哒嗪画3匿胺；问-6-(5--(3,4-二氟苯基)--2-曱基-2，3-二氢--1//-苯并氮杂萆；(Z)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(Z)-5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1/Z-苯并[c]氮杂萆；(Z)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂革；(￡)-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氩-1//-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(2,3-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂革；(￡)-5-(2,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(￡)-5-(2，6-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂革；(￡)-5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(￡)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂革；(Z)-5-苯基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/7-苯并[c']氮杂萆；(2)_5-(4-氯苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂萆；(2>5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂革；(2)-5-(3-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^1氮杂萆；(2)-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂罩；(￡)-5-(2,4-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并[^|氮杂罩；(￡>5-(2，3-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆；(巧-5-(2,5-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^氮杂革；(五)-5-(2,6-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并^]氮杂萆；(￡)-5-(3,4-二氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氩-1//-苯并^']氮杂萆；(巧-5-(3,5-二氟笨基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(2)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(Z)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氩-l/7-苯并[c]氮杂萆；(2)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂革；(Z)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂罩；(E)-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基并[c]氮杂萆；(五)-5-(2,3-二氟苯基)-2-甲基并[c]氮杂革；(￡>5-(2,5-二氟苯基)-2-曱基并[c]氮杂萆；(￡)-5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基并[c]氮杂蕈；(￡>5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基并[c]氮杂蕈；(￡)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基并[c]氮杂萆；(巧-9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-lH-苯并[c]氮杂革；(巧-6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2,3-二氬-1//-苯并[^氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(巧-9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(巧-6-(9-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1//-苯并氮杂革；(E)-9-氟-5-(2-氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氩-l/7-苯并[c]氮杂萆；(￡>9-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(巧-9-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氲-1//-苯-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯(巧-6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(巧-9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(￡)-6-(9-氟-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(E)-9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1/7-苯并[c]氮杂萆；(巧-9-氟-5-(4-氟苯基)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^]氮杂萆；(五)-9-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂蕈；(E)-5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革；(￡)-6-(5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(￡>5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(E)-5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(五)-5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氲-li7-苯并[c]氮杂革；(￡)-6-(5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂革-8-基)哒漆-3-胺；(￡)-5-(2,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂革；(巧-5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂革；(E)-6-(5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2,3-二氬-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(巧-5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(￡)_5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[6']氮杂萆；109(五)-5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂萆；(￡)-6-(5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒溱-3-胺；(E)-5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6]氮杂革；(巧-5-(3,4-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂革；(巧-5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(E)-5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(￡>5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(￡)-5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂萆；(巧-6-(5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-2,3-二氩-l/7-苯并[c]氮杂箪-8-基)哒溱-3-胺；(E)-5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并[^']氮杂革；(。-5-(3,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并M氮杂萆；(五)-5-(2,3-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(巧-5-(2,6-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(巧-5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆；(￡)-5-(2,5-二氟苯基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^]氮杂革；110(五)-7-氟-5-(2-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革；(巧-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6|氮杂萆；(￡)-7-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂革；(￡)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂罩；(E)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革；(^)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氳-1//-苯并[^1氮杂萆；(巧-5-(2,4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(巧-5-(2,4-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^]氮杂革；(巧-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^氮杂萆；(巧-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氪-1//-苯并氮杂萆；(巧-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[0|氮杂萆；(司-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(巧-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氩-1//-苯并[^|氮杂萆；(巧-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂革；(五)-6-氟-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(巧-6-氟-5-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并氮杂萆；(巧-5-(3,5-二氟苯基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(^>-5-(3,5-二氟苯基)-6-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮m杂萆；(Z)-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c)氮杂萆；(Z)-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[cl氮杂萆；(Z)-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(2>2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂覃；(2)-6-(5-(萘-2-基)-2,3-二氢-1//-苯并问氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(2)-6-(2-甲基-5-(萘-2-基)-2,3-二氬-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(2)-2-曱基-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-笨并[6']氮杂革；(Z)-5-(萘-5-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(Z)-2-甲基-5-(萘-5-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[cl氮杂萆；(2)-5-(萘-6-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氩-1//-苯并|0]氮杂萆；(Z)-2-曱基-5-(萘-6-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(Z)-5-(萘-7-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氪-l/7-苯并[c]氮杂萆；(2)-2-曱基-5-(萘-7-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂革；(E)-5-(l-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(￡)-5-(1-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(￡)-6-(5-(1-氟萘-2-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(￡)-6-(5-(1-氟萘-2-基)-2-曱基-2，3-二氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(E)-5-(l-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3-二氪-lH-苯并[c]氮杂革；(￡>5-(1-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(3-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并氮杂革；(￡>5-(3-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1//-苯并[6']氮杂革；(E)-6-(5-(3-氟萘-2-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革-8-基)哒。秦-3-胺；(￡>6-(5-(3-氟萘-2-基)-2-曱基-2,3-二氢-1//-苯并[^)氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺；(E)-5-(3-氟萘-2-基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-lH-苯并[c]氮杂革；112(￡>5-(3-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(￡)-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(E)-5-(5-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/7-苯并[c]氮杂革；(巧-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂蕈；(五)-5-(6-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氲-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(五)-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-笨并[c]氮杂萆；(五)-5-(7-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l/7-苯并[c]氮杂萆；(2)-9-氟-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂萆；(2)-9-氟-2-曱基-5-(萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(2)-6-(9-氟-2-曱基-5-(萘-2-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺；(2)-9-氟-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[6']氮杂革；(2)-9-氟-2-甲基-5-(萘-2-基)-8-(6-(三氟曱基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂革；(Z)-9-氟-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2，3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(Z)-9-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(萘-2-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂罩；(￡)-9-氟-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂革；(E)-9-氟-5-(l-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆；(E)-9-氟-5-(3-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂革；(E)-9-氟-5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[cl氮杂萆；(￡)-9-氟-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^氮杂萆；(。-9-氟-5-(5-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(巧-9-氟-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[6']氮杂萆；(￡>9-氟-5-(6-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂革；(巧-9-氟-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂革；(￡)-7-氟-5-(1-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(E)-7-氟-5-(l-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(巧-7-氟-5-(3-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂革；(E)-7-氟-5-(3-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c〗氮杂革；(巧-7-氟-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并氮杂萆；(巧-7-氟-5-(6-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂革；(￡)-7-氟-5-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(￡)-7-氟-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并^']氮杂萆；(E)-7-氟-5-(7-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆；(E)-6-氟-5-(5-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂革；(。-6-氟-5-(5-氟萘-2-基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(巧-6-氟-5-(6-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[^|氮杂萆；(E)-6-氟-5-(7-氟萘-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-l仏苯并[cl氮杂萆；(五)-6-氟-5-(7-氟萘-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(苯并[6]噻吩-2-基)-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并噻吩-2-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆；(。-6-(5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆；(E)-5-(苯并问噻吩-2-基)-2-曱基-8-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂革；(五)-5-(苯并[6]噻吩-2-基)-9-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氪-l/7-苯并[c]氮杂萆；(￡>5-(苯并问噻吩-2-基)-9-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(苯并[6]噻吩-2-基)-7-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^氮杂萆；(￡)-5-(苯并问噻吩-2-基)-7-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氬-1//-苯并[c]氮杂萆；(巧-5-(苯并[6]噻吩-2-基)-6-氟-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^]氮杂萆；和(￡)-5-(苯并[6]噻吩-2-基)-6-氟-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并氮杂萆。本发明化合物的单一对映体，对映体混合物，包括外消旋混合物，5'本发明范;还包括本发明化^物的活性代谢物。'本发明的另一个实施方案是式I(A-E)或式(II)化合物的混合物，其中式I(A-E)或式(II)化合物是放射性标记的，即其中所描述的一个或多个原子被该原子的放射性同位素代替(例如C被14C代替，以及H被3H代替)。这样的化合物具有多种潜在用途，例如在测定潜在药物结合到神经递质转运蛋白的能力中作为标准物和试剂。本发明的另一个实施方案是药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I(A-E)或式(II)化合物与可药用载体。本发明的另一方面涉及治疗起因于或依赖于血清素、去曱肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症的方法。所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的式I(A-E)或式(II)化合物或其可药用盐。本发明方法能够治疗为各种神经病学和精神病学病症所苦的个体，所115述病症包括但不限于下背疼痛(lowerbackpain),注意力缺陷多动症(ADHD),认知损伤，焦虑性障碍，特别是广泛性焦虑障碍(GAD),恐慌症，双相性精神障碍，也称作躁狂抑郁或躁狂-抑郁性障碍，强迫症(OCD),创伤后精神紧张性障碍(PTSD),急性应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症(PMDD)，社交焦虑症(SAD)，重症抑郁障碍(MDD)，产后抑郁症，精神抑郁症，与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症，帕金森病，精神病，核上性麻痹(supranuclearpalsy),进食障碍，特别是肥胖症，神经性厌食，神经性贪食和狂饮进食(bingeeating)障碍，痛觉缺失，物质滥用障碍(包括化学药品依赖性)如尼古丁成瘾，可卡因成瘾，酒精和苯丙胺成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病如帕金森病，后黄体期综合征(latelutealphasesyndrome)或发作性睡病，精神病学症状例如愤怒，排斥敏感(rejectionsensitivity),运动障碍，例如，锥体夕卜系综合征、抽搐症和多动腿综合征(RLS),迟发性运动障碍，核上性麻痹(supranuclearpalsy)，睡眠相关的进食障碍(SRED),夜间进食综合征(NES),应激性尿失禁(SUI),偏头痛，神经性疼痛，特别是糖尿病性神经病，纤维肌痛综合征(FS),慢性疲劳综合征(CFS),性功能障碍，特别是早泄和阳痿，和体温调节障碍(例如与绝经期有关的热潮红)。归因于,、本i明化合物:够:比与其它神经化;物质的转运蛋白更高的亲和力与某些神经化学物质的转运蛋白选择性地结合。在本发明的另一个实施方案中，上述方法还包括施用治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。合适的血清素IA受体拮抗剂包括WAY100135或螺哌隆。授予Abou-Gharbia等人的U.S.专利4,988,814，特此整体上引用作为参考，公开了WAY100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌。秦-l-基]-2苯基丙酰胺)，其对血清素1A受体具有亲和力。而且，Cliffe等人，36:1509-10(1993),其全文引入本文以供参考，证明该化合物是血清素1A拮抗剂。螺哌隆(8_[4_(4_氟苯基)_4_氧代丁基]_1_苯基_1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮)是众所周知的化合物，并且公开于U.S.专利3,155,669和3,155,670中，其全文引入本文以供参考。Middlemiss等人,A^wrasc<iB/o6e/zm^iev.16:75-82(1992)证明了螺哌隆作为血清素1A拮抗剂的活性，其全文引入本文以供参考。在本发明的另一个实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。在本发明中，可以与式I(A-E)或式(II)化合物联合使用的神经激肽-l受体拮抗剂充分描述在例如下列文献中U.S.专利5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833和5,637,699;PCT国际专利公开WO90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429,94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843,94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767,94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151,92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304,96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97節53、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710;以及U.K.专利申请2266529、2268931、2269170、22695卯、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689;欧洲专利公开EP0360390、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512卯2、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893,其全文引入本文以供参考。上述专利和公开中完整地描述了这样的化合物的制备。在本发明的另一个实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的去曱肾上腺素前体或其可药用盐。合适的去曱肾上腺素前体包括l-酪氨酸和l-苯基丙氨酸。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法。所述方法包括给药治疗有效抑制量的式i(a-e)或式(ii)化合物。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触血清素摄取的方法。所述方法包括给药治疗有效抑制量的式i(a-e)或式(ii)化合物。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法。所述方法包括给药治疗有效抑制量的式i(a-e)或式(ii)化合物。本发明的另一方面涉及本文描述的治疗方法，其中使用式i(a-e)化合物的(+)-立体异构体。本发明的另一方面涉及本文描述的治疗方法，其中使用式i(a-e)化合物的(-)-立体异构体。本发明的另一方面涉及包含式i(a-e)或式(ii)化合物和至少一种选自下列的化合物的药盒血清素1a受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去曱肾上腺素前体化合物。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法。所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式i(a-e)或式(ii)化合物来抑制突触血清素和去曱肾上腺素摄取，其中式i(a-e)或式(11)化合物起双重作用的血清素和去曱肾上腺素摄取抑制剂的作用。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式i(a-e)或式(ii)化合物来抑制突触血清素和多巴胺摄取，其中式i(a-e)或式(ii)化合物起双重作用的血清素和多巴胺摄取抑制剂的作用。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式i(a-e)或式(ii)化合物来抑制突触多巴胺和去曱肾上腺素摄取，其中式i(a-e)或式(ii)化合物起双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法。所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式I(A-E)或式(II)化合物来抑制突触去曱肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，其中式I(A-E)或式(II)化合物起三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取抑制剂的作用。本发明的另一方面涉及在哺乳动物中抑制血清素摄取的方法。所述方法包括向需要增加血清素的神经传递的哺乳动物给予药学有效量的式I(A-E)或式(II)化合物。本发明的另一方面涉及在人中抑制多巴胺摄取的方法。所述方法包括向需要增加多巴胺的神经传递的人给予药学有效量的式I(A-E)或式(II)化合物。本发明的另一方面涉及在人中抑制去曱肾上腺素摄取的方法。所述方法包括向需要增加去曱肾上腺素的神经传递的人给予药学有效量的式I(A-E)或式(II)化合物。本发明的另一方面涉及抑制人对抽烟的需要的方法。所述方法包括向需要这种抑制的人给药减轻对抽烟的需要的有效剂量的式I(A-E)或式(n)化合物。本发明的另一方面涉及抑制人对消费酒精的需要的方法。所述方法包括向需要这种抑制的人给药减轻对消费酒精的需要的有效剂量的式I(A-E)或式(II)化合物。可以理解，为了清楚起见而在不同实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征，也可以在单一实施方案中合并提供。相反，为了简洁起见而在单一实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征，也可以分别或以任何适宜的亚合并的方式提供。本发明化合物，例如起始原料、中间体或产物，可以如本文所描述那样制备，或者通过使用已知的方法或者对已知的方法加以修改来制备。所谓已知的方法是指迄今使用的或文献中描述的方法。本发明有用的化合物可以通过应用已知的方法，或对已知的方法加以修改来制备，所谓已知的方法是指迄今使用的或文献中描述的方法,仓'H口Larock，R.C.,Cow//-e/zem7've(9rgam'c7h2/wybrwa/7cws,VCHpublishers,(1989)中描述的方法。其全文引入本文以供参考。包括含有一个或多个氮环原子的基团的式I(A-E)或式(II)化合物，可以转化为其中该基团的一个或多个氮环原子被氧化为N-氧化物的相119应化合物，所述转化是优选通过与过酸，例如乙酸中的过乙酸或间氯过苯曱酸，在惰性溶剂例如二氯曱烷中，在约室温至回流温度下，优选在高温下反应进行。在下文描述的反应中，可能有必要将最终产物中所需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基予以保护，以避免其不需要地参与反应。常规保护基可以按照标准实施使用，例如，参见Green,尸n9&c"veGVow/wC^g<2/cC7zem/i*/r_y,JohnWileyandSons(1991)andMcOmie,尸ra&c"'ve(9rgam'cC7^脂'W^y，PlenumPress(1973)，其全文引入本文以供参考。在下文描述的反应方案中，描述了在W上用芳基、杂芳基或杂环基官能化的式I(A-E)的四氢苯并氮杂萆的合成。在R3、115或116上用芳基、杂芳基或杂环基官能化的式I(A-E)的四氬苯并氮杂革的合成可以经由类似途径实现，这对于有机合成领域技术人员来说是显而易见的。本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的新的四氢苯并氮杂萆重摄取抑制剂可以通过下面给出的一般反应方案(反应方案l)来制得。式(IV)的W-取代的,千基胺可以由商业来源购得，或者，通过简单的还原胺化方案获得。因此，可将式(III)的含有羰基的化合物用H2N-I^在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中于室温或室温以下温度处理。最通常地，可将所得亚胺用碱土金属硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，以获得所需的式(IV)的胺中间体。反应方案1120将式(IV)的中间体用式(V;Y分别为Cl、OH或OCO/Pr)的肉桂酰氯、肉桂酸或肉桂酸酐中间体处理，以生成式(VI)的酰胺产物。酰胺形成反应可以在有机合成领域技术人员熟知的多种条件下来进行。典型的溶剂包括二曱基曱酰胺和二氯曱烷。该反应可以在0。C至最高达室温的温度下成功地进行。一般通过标准色谱和光谱法来监测反应进程。几种上述式(V;Y=OH)的中间体可商购获得。式(V;Y=OCO,Pr)的肉桂酸酐易于由相应的肉桂酸通过用脂族氯曱酸酯，例如但不限于氯曱酸异丙酯处理而获得，而式(V;Y:C1)的肉桂酰氯可通过用草酰氯或亚硫酰氯处理而获得。可通过用强酸处理将式(VI)化合物环合成式(VII)的二氢苯并氮杂革酮化合物。合适的酸包括但不限于浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。该反应可不使用溶剂进行，或者任选在共溶剂例如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷存在下进行。该环合可以在0。C至所用溶剂的回流温度的温度下进行。杂环化学领域技术人员将很容易知道这些条件，或者可以查阅Euerby等人，C/emi廳rc/z(S)，40-41(1987)的教导，其全文引入本文以供参考。环合还可以通过将式(VI)化合物用路易斯酸例如三氯化铝处理，通常在卣代溶剂例如二氯甲烷中处理来实现。使用还原剂将式(VII)化合物还原成本发明式I的四氢苯并氮杂萆，121所述还原剂是例如硼烷和氬化锂铝。该还原反应在室温或最高达所用溶剂的回流温度的温度下进行1-3小时。如果使用硼烷，其可以作为络合物使用，例如但不限于硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-。底啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本领域技术人员将知道所需还原剂与反应条件的最佳组合,或者可以参阅Larock，R.C.，Cow/厂e/化m'/ve(9rgam'crra"Vbrwa"ww,VCHpublishers,(1989)中的指导，其全文引入本文以供参考。本发明的式(I;R4=芳基、杂芳基)化合物可以由相应的式(I;R4=OCH3、Cl、Br、1)的8-曱氧基、8-Cl、8-Br或8-1四氢苯并氮杂革化合物制得。通过用强酸或路易斯酸例如但不限于氢溴酸或三溴化硼处理，可以将8-曱氧基四氢苯并氮杂革(I;R4=OCH3)转化成相应的式(I;R4=OH)苯酚化合物。或者，通过用烷基硫醇，优选乙硫醇的钠盐处理，式I苯酚化合物(R4=OH)可以由相应的式I的8-曱氧基四氬苯并氮杂革(R4=OCH3)制得。通过在碱，例如但不限于三乙胺或吡啶存在，用三氟曱磺酸化试剂(triflatingreagent)例如但不限于三氟曱磺酸酐处理可以将式(I;R4=OH)的苯酚中间体转化成相应的式(I;R4=OS02CF3)的三氟曱磺酸酯。该反应在惰性溶剂，例如但不限于二氯曱烷中，于o°c至室温的温度下进行。在惰性溶剂中，使用或不使用碱，在金属催化剂存在下，将式(I;R4-Br,I,OS02CF3)的化合物用式R4-Z的芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯处理，其中Z等于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C广C6烷基，或者Ra和Rb一起为低级亚烷基，即CVd2亚烷基)，且W是相应的芳基或杂芳基，以生成式(1;114=芳基、杂芳基)的苯并氮杂革。金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)。碱可以包括但不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢钠、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基锂)、碱金属二(三烷基曱硅烷基)氨基化物(优选二(三曱基曱硅烷基)氨基钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙基胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选乙醚)、环状醚(优选四氬呋喃或1,4-二氧杂环己烷)、W-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、W-二烷基曱酰胺优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或曱苯)或卣代烷烃(优选二氯曱烷)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。反应可以在常规玻璃容器或很多市售平行合成仪装置中之一中进行。非市售硼酸或硼酸酯可以如Gao等人，r"ra/e6/ra"，50:979-988(1994)中所述，其全文引入本文以供参考，由相应的任选取代的芳基卣化物获得。本领域技术人员应当理解，可以将式(1;114=(:1、Br、I、OS02CF3)的化合物转化成硼酸或硼酸酯，然后在不连续步骤中或者先后用所需任选取代的芳基或杂芳基卣化物处理，这如Baudoin等人，丄Org.C/zem.67:1199-1207(2002)中所述，其全文引入本文以供参考。本发明式(I;R4^NR^RH、-NR"C(0)R，的化合物可通过将相应的式(I;R4^C1、Br、I、OS02CF3)的化合物与合适的胺、酰胺或内酰胺在惰性溶剂中，在金属催化剂存在下，使用或不使用碱，反应来制得。金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cul、Cu(OAc)2、PdCl2(dppf)、NiCl(OAc)2、Ni(COD)2)。碱可以包括但不限于碱金属碳酸盐、碱金属氬化物(优选氲化钠)、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)和碱金属二(三烷基曱硅烷基)氨基化物(优选二(三曱基曱硅烷基)氨基锂)。经常使用载体配体，例如但不限于L-脯氨酸或二曱基乙二胺。惰性溶剂可包括但不限于环状醚(优选四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷)、W-二烷基曱酰胺(优选二曱基曱酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳烃(优选苯或曱苯)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。反应可以在常规玻璃容器或密封的反应容器中进行。其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7=H,R8=H，且R9二H的式(I)化合物可以使用反应方案2中显示的途径获得。酰胺中间体(X)可以通过将式(IX;R4=Br、I、OCH3)的适当取代的千基胺与3,3-二乙氧基丙酸(VIII;R8=H)偶联来制得。酰胺形成反应可以在有机合成领域技术人员熟知的多种条件下来进行。典型的溶剂包括二曱基曱酰胺和二氯曱烷。典型的试剂包括但不限于二环己基碳二亚胺和1-乙基-(3-(3-(二曱基氨基)丙基)碳二亚胺。该反应可以在0。C至最高达室温的温度下成功地进行。一般通过标准色谱和光谱法来监测反应进程。反应方案2123<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>通过用强酸处理，可将式(X)化合物环合，生成式(XI)的中间体。合适的酸包括但不限于浓硫酸、多磷酸、曱磺酸和三氟乙酸。或者，环合可以通过使用合适的路易斯酸，例如但不限于三氯化铝和三氟化硼乙醚合物来进行。该反应可不使用溶剂进行，或者任选在共溶剂例如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷存在下进行。该环合可以在0。C至所用溶剂的回流温度的温度下进行。将式(XI)中间体用芳基或杂芳基格式试剂或芳基或杂芳基锂试剂X-M处理，生成式(XII)的中间体，其中X是相应的芳基或杂芳基。该反应可通过路易斯酸例如但不限于三甲基曱硅烷基碘来催化。或者，可将式(XI)的中间体用芳烃或杂芳烃X-H在强酸存在下处理，以生成式(XII)的化合物，其中X是芳基或杂芳基。合适的酸包括但不限于三氟曱磺酸、浓硫酸和多磷酸。或者，可使用合适的路易斯酸例如但不限于三氯化铝和三氟化硼乙醚合物来由式(XI)的中间体制备式(XII)化合物。该反应可不使用溶剂，或者任选在共溶剂例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷存在下，于O'C至所用溶剂的回流温度的温度下进行。使用还原剂将式(XII)化合物还原成本发明式(I)的四氢苯并氮杂萆，所述还原剂是例如硼烷和氬化锂铝。该还原反应在室温或最高达所用溶剂的回流温度的温度下进行1-3小时。如果使用硼烷，其可以作为络合物使用，例如但不限于硼烷-二曱硫醚络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氬咬喃络合物。本领域技术人员将知道所需还原剂与反应条件的最佳组合,或者可以参阅Larock,R.C.,C函p/ze腦've(9，m'crra朋/on^"ww,VCHpublishers,(1989)中的指导，其全文引入本文以供参考。最后，本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可按照上面反应方案1中描述的方法由式(I;R"二Br、I、OCH3)的中间体制得。本发明式(I)化合物还可以如反应方案3中描绘的一般反应方案制得。可通过以下方法将式(xm)的携带缩醛的溴芳烃转化成式(xiv)的中间体用烷基锂试剂处理，然后将由此生成的芳基锂与合适的芳基或杂芳基醛X-CHO反应，其中X是芳基或杂芳基。通过用例如甲磺酰氯处理，可将式(XIV)的仲醇转化成式(XV)的氯化物。反应方案3或者，使用有机合成领域技术人员熟悉的多种不同方法，可将式(XIV)的仲醇转化成相应的曱磺酸酯、溴化物或碘化物。将式(XV)的中间体用有机锌试剂例如(2-曱氧基-2-氧代乙基)锌处理，生成式(XVI)的酯。本领域技术人员将熟悉制备上述有机锌试剂的合成途径。通过用，但不限于盐酸处理，可将式(XVI)中间体上的缩醛保护基除去，以生成式(XVII)的醛。将式(XVII)的醛中间体用式！^NH2的伯胺还原胺化，生成千基胺中间体(xvm)。还原胺化涉及使用各种还原剂，包括但不限于三乙酰氧基硼氬化钠和硼氢化钠，并且可以通过各种试剂，包括但不限于石危酸镁和异丙醇钛来催化。萆(i):口将酯水解，然后与^节基胺部分进行分子内缩合:并且i;上^方法将所获得的苯并氮杂萆酮还原。或者，通过在合适的溶剂中加热，可以将式(XVIII)化合物转化成相应的二氬苯并氮杂萆酮，使用上述方法将其还原，生成式(I)的四氩苯并氮杂萆。根据等人，J.//Weraqyc/ZcC7z,考,32:637-642(1995)中描述的方法，其全文引入本文以供参考，通过依次使用氩化二异丁基铝和硼氬化钠的"一罐式"方法，可将式(xvni)的中间体直接转化成式(i)的四氬苯并氮杂萆。最后，本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的目标化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式I(I^-C1、OCH3)化合物制得。其中W是芳基、杂芳基或杂环基，且119=^1的式(I)化合物可以使用反应方案4中描绘的途径获得。使用有机合成领域技术人员熟悉的方法，通过与丙烯酸反应，可以将式(XIX)的适当官能化的千基胺转化成中间体(XX)。通过用强酸例如但不限于多磷酸或者Eaton's试剂处理，可将式(XX)的酸环合，以生成相应的式(XXI)的5-苯并氮杂萆酮。通过与芳基或杂芳基格式试剂或芳基或杂芳基锂试剂反应，可将式(XXI)的5-苯并氮杂革酮转化成仲醇中间体(xxn)。在酸性介质中使用金属催化的还原，将式(xxn)的中间体脱水和还原，生成式(i)的笨并氮杂革。金属催化剂包括但不限于披钯碳、氬氧化钯和阮内镍。还原中使用的酸包括但不限于乙酸、曱酸和三氟乙酸。最后，本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式I(R4=C1、Br、I、OCH3)的中间体获得。反应方案4126<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>或者，通过用强碱和三氟曱磺酸化试剂(triflatingreagent)例如但不限于三氟曱磺酸酐和,苯基三氟甲磺酰亚胺处理，可将式(XXI)的5-苯并氮杂萆酮转化成相应的式(xxm)的三氟甲磺酸乙烯酯化合物。碱可以包括但不限于氢化钠、六曱基乙硅氮烷锂、吡啶和二异丙基氨基锂。式(II;X-芳基或杂芳基)的二氢苯并氮杂萆中间体可以这样获得使用上述方法，在惰性溶剂中，使用或不使用碱，在金属催化剂存在下，将式(xxm)的三氟甲磺酸乙烯酯中间体与式x-z的芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯偶联，其中x是芳基或杂芳基，并且其中Z等于B(0H)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即CrCs烷基，或者Ra和Rb—起为低级亚烷基，即C2-d2亚烷基)。使用金属催化的还原或转移氢化将式(II;X=芳基或杂芳基)的二氢苯并氮杂革中间体还原，生成式(I)的苯并氮杂革。最后，本发明式(I;R4^芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I;R4=Cl,Br，I，0CH3)的中间体制得。还原可在有机合成领域技术人员熟悉的多种不同条件下进行。还原可使用手性催化剂进行，基于催化剂选择，这可获得所选择的苯并氮杂萆对映体。或者，步骤的顺序可以相反，使用反应方案l中描述的方法，将式(II;X-芳基或杂芳基，R4=Br、I、OCH3)的中间体转化成式(II;X=芳基或杂芳基，R4=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物，然后使用上述方法还原，生成式(I;R4=芳基、杂芳基或杂环基)的目标化合物。其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7=H,R8=H,且R9^H的式(I)化合物可使用反应方案5中描绘的途径获得。通过在惰性溶剂中，在金属催化剂和碱存在下与硼试剂反应，可将式(XXIV)的适当官能化的千基胺转化成中间体(XXV),所述硼试剂包括但不限于二(频哪醇)二硼。催化剂包括但不限于二氯[i,r-二(二苯基膦基)二茂铁H巴(ii)二氯甲烷络合物，而使用的碱包括但不限于乙酸钾，在溶剂例如但不限于二曱亚砜和二曱基甲酰胺中。将式(XXV)的中间体与3-碘芳基(或杂芳基)丙烯酸曱酯反应，其中X是芳基或杂芳基，生成式(XXVI)的中间体。碘芳基(或杂芳基)丙烯酸酯可以通过有机合成领域技术人员熟悉的多种不同方法来完成。通过以下方法实现式(XXVI)的中间体的还原和环合催化氢化，然后在合适的溶剂例如但不限于曱苯中加热，生成式(XXVII)的二氢苯并氮杂萆酮。可使用上述方法将式(XXVII)的二氢苯并氮杂萆酮还原，生成式(I)的中间体。最后，本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I;R4=C1、Br、I、OCH3)的中间体制得。反应方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7=H,R8=H,且R9二H的式(I)化合物可以使用反应方案6中描绘的途径获得。携带手性辅助剂的式(XXVIII)的适当官能化的中间体可以按照Frey等人，(>g.C/zem.63:3120-3124(1998)和Song等人，Og.C/zew.64:9658-9667(1999)中的教导来制得，其全文引入本文以供参考.手性辅助剂的选择由所希望的式(I)苯并氮杂萆的对映体决定，并且包括但不限于(l凡2W)-(-)-伪麻黄碱和(l&2S)-(-)-伪麻黄碱。对于要引入到式(XXVIII)中间体内的手性辅助剂，有机合成领域技术人员将能够做出最佳选择。将式(xxvm)中间体用芳基或杂芳基格式试剂芳基或杂芳基锂试剂处理，生成富含对映体的或者对映体纯的式(XXIX)化合物，这取决于对于反应中使用的手性辅助剂和芳基或杂芳基格式试剂或锂试剂的适当选择；本领域技术人员可参阅Frey等人，./.Org.C/zem.63:3120-3124(1998)和Song等人，丄(>g.C/zew.64:9658-9667(1999)的教导，其全文引入本文以供参考。将手性辅助剂从式(XXIX)中间体上除去，获得了醛(xxx)。通过使用酸，例如但不限于乙酸和柠檬酸来除去辅助剂。反应方案6129<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>使用式R^NHb的伯胺将醛中间体(XXX)还原胺化，生成节基胺中间体(XXXI)。还原胺化涉及使用各种还原剂，包括但不限于三乙酰氧基硼氬化钠和硼氢化钠，并且可以通过各种试剂，包括但不限于硫酸镁和异丙醇钛来催化。通过"一罐式"方法将式(XXXI)的中间体转化成式(I)的四氢苯并氮杂萆,i亥方、;去依才居Kato等人,丄//e"roc;yc//cC7zem&^7,32:637-642(1995)中的教导，其全文引入本文以供参考。最后，本发明式(I;R4^芳基、杂芳基或杂环基)的目标化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式I(R4-C1、Br、I、OCH3)的中间体制得。可如反应方案7所示通过以下方法将式(XXXII;R8=H)化合物转化成式(XXXm，R8=CH3、F或OH)化合物，用碱，例如但不限于二异丙基氨基锂、六甲基乙硅氮烷锂和六甲基乙硅氮烷钾处理，然后用亲电试剂，例如但不限于碘曱烷、氧化二过氧钼(p比啶)(六甲基磷三酰胺)和A^氟苯磺酰亚胺捕集。最后，本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I;R4=Cl、Br、I、OCH3)的中间体制得。反应方案7R8-HR8CH3，F,OHR8=CH3,F,OHxxxnxxxmi本发明式(I;R4=芳基或杂芳基)的目标化合物可以通过以下方法由式(XXXIV;I^二OH)的中间体获得用碱，例如但不限于碳酸铯、氢化钠、碳酸钾和叔丁醇钾处理。然后与芳基或杂芳基卣化物反应，其中X是芳基或杂芳基(反应方案8)。反应在溶剂例如但不限于DMF、1,4-二氧杂环己烷和乙腈中于室温至最高达所用溶剂的回流温度的温度下进行。或者，本发明的式(I)目标化合物可以这样制得使用有机合成领域技术人员熟悉的文献方法，将式(XXXIV,R4=Br、I、OS02CF3)的化合物与苯酚或杂芳基醇在金属催化剂存在下，使用或不使用碱，在惰性溶剂中偶联。反应方案8R4=OH,OTf，Br，IR4=芳基或杂芳基XXXIVI其中R4是芳基、杂芳基或杂环基，R7=H,R8=H，且R9-H的式(I)化合物可以使用反应方案9中描绘的途径获得。如反应方案9中所示，可将式(XXXV)的适当官能化的苄基氯与式(XXXVI)的胺反应，以生成式(XXXVII)的叔胺。上述式(XXXV)的爷基氯可以通过有机合成领域技术人员熟悉的方法由相应的内酯获得。将式(XXXVII)的中间体环合以生成式(xxvm)化合物可以使用多种碱，例如但不限于叔丁醇钾131来进行。使用酸例如但不限于盐酸和氢溴酸将式(xxxvm)化合物水解和脱羧，以生成式(XXXIX)的苯并氮杂萆酮。最后，本发明式(1;114=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案4中描述的方法由式(I;R4^C1、Br、I、0CH3)的中间体制得。反应方案9R8XXXVIUXXXIX其中R"是芳基、杂芳基或杂环基，且117=118=119=}"1的式(1)化合物可以使用反应方案10中描绘的途径制得。将式(XL)的适当官能化的节基胺与式(XLI)的酮以及多聚曱醛在酸例如但不限于盐酸存在下反应，以生成式(XLII)的酮。将式(XLII)的酮还原，然后将所得醇在酸例如但不限于三氯化铝存在下环合，形成式(I)的苯并氮杂萆。最后，最后，本发明式(I;R4=芳基、杂芳基或杂环基)的化合物可以按照上面反应方案1中描述的方法由式(I;R4二C1、Br、I、OCH3)的中间体制得。反应方案10132晶而以对映体纯的(R)和(S)形式获得，或者，可以通过采用市售手性柱的手性HPLC来进行分离。应当理解，本发明化合物可以包含不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R或S构型，并且这样的化合物在偏振计中能够使偏振光平面旋转。如果化合物引起所述偏振光平面反时针方向旋转，将化合物称作化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起所述偏振光平面顺时针方向旋转，将化合物称作化合物的(+)立体异构体。对于本领域的技术人员显而易见的是，本发明有用的某些化合物也呈现几何异构现象。应当理解，本发明包括上文式I(A-E)化合物的单一几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。通过使用已知的方法或对已知的方法加以修改，所述方法例如色语法技术和重结晶技术，可以将上述异构体从其混合物中分离出来，或者由其中间体的适宜的异构体分别制备上述异构体。本发明放射性标记的化合物是通过若干本领域技术人员众所周知的方法，例如通过使用其中掺入一种或多种放射性同位素的起始材料合成的。其中已经通过合成引入稳定的放射性同位素例如碳-14、氚、碘-121或其它放射性同位素的本发明化合物，可用于鉴定受与去曱肾上腺素、多巴胺或血清素转运蛋白及其摄取机制有关的病症影响的脑或中枢神经系统区域的有用的诊断剂。本发明提供了含有本文所述化合物的组合物，所述组合物尤其包括含有治疗有效量的化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的另外目的是提供含有多种活性组分(有或没有载体)的药盒，所述活性组分可以共同有效地用于进行本发明新的联合治疗。本发明的另外目的是提供新的药物组合物，所述新的药物组合物因为包含可按照本发明使用的多种活性组分而本身自然可以有效用于有利的联合治疗。本发明还提供了联合使用两种或多种用于治疗疾病的活性组分的药盒或单一包装物。药盒可以提供(单独或与可药用稀释剂或载体组合)，式I(A-E)或式(II)化合物和选自下列的另外的活性组分(单独或与稀释剂或载体组合)血清素1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受体拮抗剂和去曱肾上腺素前体。在实施中，本发明化合物一般可以胃肠外、静脉内、皮下、肌肉内、结肠、鼻、腹膜内、直肠或口服给药。可以将本发明产物以允许通过最适宜的途径给药的形式提供，并且本发明还涉及包含至少一种适用于人和兽医学的本发明产物的药物组合物。这些组合物可以4姿照常^见方法，使用一种或多种可药用辅助剂或赋形剂来制备。辅助剂尤其包括稀释剂、无菌水介质和各种无毒有机溶剂。可以将组合物以片剂、丸剂、颗粒、粉末、水溶液或悬浮液、可注射溶液、酏剂或糖浆的形式提供，并且组合物可以含有一种或多种选自下列的剂以获得可药用制剂甜味剂、调味剂、着色剂或稳定剂。载体的选择和载体中的活性物质的含量通常是按照产物的溶解度和化学性质、给药的具体方式和在制药实践中遵守的规定确定的。例如，像乳糖、柠檬酸钠、碳酸4丐、磷酸氢4丐一类的赋形剂，和像淀粉、藻酸和某些与滑润剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉组合的复合硅酸盐一类的崩解剂，可以用于制备片剂。对于制备胶嚢，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的，当使用水悬浮液时，悬浮液可以含有乳化剂或促进悬浮的剂。像蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物的稀释剂也是可以使用的。对于肠胃外给药，使用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油，或者水-有机溶液例如水和丙二醇，可注射有机酯例如油酸乙酯，以及可药用盐的无菌水溶液中的乳状液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐溶液尤其用于肌肉内或皮下注射给药。水溶液，也包括盐在纯净的蒸馏水中的溶液，可以用于静脉内给药，条件是，将溶液的pH适当调整，将溶液适当緩沖并使其与足够量的葡萄糖或氯化钠等渗压，并将其通过加热、辐照或微量过滤法灭菌。可以用常规方法制备含有本发明化合物的适宜的组合物。例如，可以将本发明化合物溶解或悬浮在用于喷雾剂或悬浮液或溶液气雾齐'j的适宜载体中，或者可以将其吸收或吸附到用于干粉吸入器的适宜的固体载体上。用于直肠给药的固体组合物包括按照已知的方法配制的含有至少一种式I(A-E)或式II化合物的栓剂。活性组分在本发明组合物中的百分比可以是变化的，这种变化是必要的，因为应当构成某比例以便可以获得适宜的剂量。显然，几个单位剂型可以在大约同一时间给药。使用的剂量可以由医师根据要求的治疗效果、给药途径和治疗的持续时间以及患者的状况来确定。就成人而论，剂量一般为，吸入给药每日约0.01-约100、优选约0.01-约10mg/kg体重，口服给药每日约0.01-约100、优选0.1-70、更优选0.5-10mg/kg体重，静脉内给药每日约0.01-约50、优选0.01-10mg/kg体重。在每一具体情况下，剂量将根据被治疗的个体的特殊因素来确定，所述因素例如年龄、体重、一般健康状况和能够影响医药产物功效的的其它特性。可以必要的频率给药本发明产物以获得所需的治疗效果。某些患者可以对较高或较低剂量迅速产生反应，并且发现很弱的维持剂量就是足够的。对于其他患者来说，必需进行每日1-4剂的长期治疗，以每一具体患者的生理需要为根据。一般地，可以每日口服给药活性产物1-4次。不言而喻，对于其它患者，必须规定每日不超过1或2剂。本发明化合物提供了抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的化合物，因此据信可以用于治疗由血清素、去曱肾上腺素或多巴胺的降低的有效性引起的或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症。虽然式I(A-E)或式II化合物能够抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，但是任何个别的化合物可以在相同或大不相同的浓度或剂量上显示这些抑制作用。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著地抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素摄取但是不能显著地抑制突触(synaptic)血清素摄取或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。同样，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素或血清素摄取的剂量上用于治疗这样135的病症，或者反之亦然。相反地，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。其它式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症。本发明提供这样的化合物，其对血清素和去甲肾上腺素摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同浓度上发生，然而对多巴胺摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂量上发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和去曱肾上腺素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取的剂量上治疗这样的病症，或者反之亦然。本发明提供这样的化合物，其对血清素和多巴胺摄取的抑制作用摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂量上发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和多巴胺^聂取但是不能显著抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。本发明提供这样的化合物，其对去甲肾上腺素和多巴胺摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同浓度上发生，然而对多巴胺摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂量发生。因此，某些式I(A-E)或式II化合物在可以显著抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素和多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，反之亦然。本发明提供这样化合物，其对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄或式II化合物在突触lsyn叩tic;f去曱肾上腺素、多巴胺和血清^素摄取全部可以被显著抑制的剂量上治疗这样的病症。通过使用本领域的技术人员众所周知的和理解的试验和技术，可以很容易地确定试验化合物抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的浓度和剂量。例如，可以通过Dudley,,/尸/wrmaco/Ex/T7^r217:834-840(1981)的方法来测定在大鼠中的特定剂量下的抑制程度，其全文引入本文以供参考。治疗有效的抑制剂量是有效显著抑制突触(synaptic)去曱肾上腺素摄取、突触(synaptic)多巴胺摄取或突触(synaptic)血清素摄取或者抑制去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取中的二种或多种突触(synaptic)摄取的剂量。本领域的技术人员通过使用常规范围试验技术和在上面描述的试验体系中获得的类似结果，可以很容易地确定治疗有效的抑制剂量。化合物提供相对于现有用于治疗类似病症的其它化合物的特别有利的治疗指数。不意味着被理论限制，据信这至少部分归因于某些化合物对一种或两种神经递质转运蛋白具有较高的结合亲和力，例如对去甲肾上腺素转运蛋白("NET")的选择性，超过对其它神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白("DAT")和血清素转运蛋白("SERT，，)的选择性。本发明的其它化合物可以对SERT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如DAT和NET的选4奪性。本发明的还有其它化合物可以对DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如SERT和NET的选择性。本发明的其它化合物可以对SERT和NET显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如DAT的选4奪性。本发明的还有其它化合物可以对SERT和DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如NET的选择性。化学物质转运蛋白例如SERT的选择性。最后，其它化合物对NET、DAT和SERT具有接近同等的亲合力。结合亲和力可以由普通技术人员众所周知的若干方法来证明，所述方法包括，但不限于，下文实施例部分中所描述的方法。简短地说，例如，将得自表达转运蛋白的细胞例如HEK293E细胞的含有蛋白质的提取液与蛋白质的放射性标记的配体一起进行培养。放射性配体与蛋白质的结合在其它蛋白质配体例如本发明化合物的存在下是可逆的；所述可逆性，如下文所述，提供了测定化合物对蛋白质的结合亲和力(Ki)的手段。化合物的高Ki值表示，与具有低Ki的化合物相比，该化合物对蛋白质具有较低的结合亲和力；相反地，低Ki值表示较高的结合亲和力。137因此，化合物对蛋白质选择性的差异，是通过化合物对之具有高选择性的蛋白质的低Ki和化合物对之具有低选择性的蛋白质的高Kl来表示的。这样，化合物对蛋白质A与蛋白质B的Ki值的比越高，化合物对后者的选择性较之前者就越高(对于该化合物，前者具有较高的Ki而后者具有较低的Ki)。如通过试验测定的Ki值的比率所显示的，本文提供的化合物对去曱肾上腺素、多巴胺和血清素转运蛋白具有宽范围的选择性特性。本发明的选择的化合物("单作用转运蛋白重摄取抑制剂")对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的每一种都具有强力的结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物对NET具有强力的(NETKK100nM)和选才奪性的结合亲和力，其中DAT/NET和SERT/NET的Ki比大于10:1。本发明的其它选4f的化合物对SERT具有强力的(SERTKi<100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/SERT和DAT/SERT的Ki比大于10:1。本发明的其它选择的化合物对DAT具有强力的(DATKi<100nM)和选冲奪性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki比大于10:1。本发明的选择的化合物("双重作用转运蛋白重摄取抑制剂")对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的两种具有强力的结合亲和力。例如，本发明的选^^的化合物对NET和SERT具有强力的(NET和SERTKi值<100nM)和选才奪性的结合亲和力，其中DAT/NET和DAT/SERT的Ki比大于10:1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki比小于10:1。本发明的其它选^奪的化合物对NET和DAT具有强力的(NET和DATKi值<100nM)和选4奪性的结合亲和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比大于10:1,而DAT/NET或NET/DAT的Ki比小于10:1。本发明的其它选才奪的化合物对DAT和SERT具有强力的(DAT和SERTKi值<100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki比大于10:1,而SERT/NET或NET/SERT的Ki比小于IO丄本发明的选择的化合物("三重作用转运蛋白重摄取抑制剂")对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT的全部三种都同时具有强力结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物具有强力的(NET、DAT和SERTKi值<100nM)，其中NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT的Ki比全部小于10:1。本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有强力结合亲和力(Ki值<100nM),其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的"单、二或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂"的定义的范围以外。本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有较弱的结合亲和力(Ki值在100nM-1000nM之间)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的"单、二或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂"的定义的范围之内。最后，本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有较弱的结合亲和力(Ki值在100nM-1000nM之间)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的"单、二或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂"的定义的范围以外。实施例提供下列实施例来举例说明本发明的实施方案，这些实施例不是为了限制本发明的范围。实施例1-制备(+/-)-8-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|0]氮杂萆，富马酸盐步骤A:向(3-曱氧基千基)甲基胺(3.02g,20mmol)和碳酸铯(7.82g,24mmol)在DMF(50mL)内的混合物中加入肉桂酰溴(4.47g,22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。将该反应混合物用水稀释，并且用1:1己烷/乙酸乙酯(3x)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需产物(3.1g,58%):&NMR(CDC13,500MHz)57.39-7.37(m，2H)，7.32—7.29(m，2H)，7.23—7'20(m,2H)，6.93-6.91(m,2H)，6.81-6.78(m，1H)，6,54(d，15.9Hz,1H)，6.31(dt,/=15.9，6.6Hz，1H)，3.81(s，3H),3.52(s，2H)，3.19(dd,6.6，1.2Hz,2H)，2.25(s，3H);ESIMSm/z=268[M十H]+,139该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤B:将得自步骤A的产物(1.0g,3.74mmol)和焦磷酸(25g)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的混合物于100。C加热1小时。将该反应混合物冷却。与冰混合，并且用氢氧化铵调节至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化(30%-50%乙酸乙酯/己烷)，获得了6-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并氮杂萆&NMR(CDC13，300MHz)57.28—7.21(m，2H)，7.19—7.13(m，2H)，7.06(d,/=8.0Hz,2H)，《85(d，8.1Hz，1H)，6.80(d,/=7.5Hz,1H),5.12(t,4.9Hz,1H),3.82(d乂-14.3Hz，1H),3.72(s，3H)，3.45(d，/=13.6Hz,1H)，2.92—2.85(m,1H),2.75—2.70(m，1H),2.34^2.29(m，2H),2.27(s，3H);ESIMSm/z-268[M+H〗+;8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2,3，4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革'HNMR(CDC13，500MHz)57.34(t，7.5Hz,2H),7,26-7.23(m，1H),7.17(d，7.5Hz，2H)，6.74(d，2.7Hz,1H)，6.61—6.59(m,2H)，4.26(d,8.6Hz,1H),3.91—3.90(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(d，/=14.1Hz，1H)，3,12-3.09(m,1H)，2.98-2.93(m，1H),2.35(s，3H),2.32—2.27(m，1H)，2.11—2.10(m，lH).ESIMSm/z=268〖M+H]+.步骤C:向得自步骤B的8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆(260mg,0.97mmol)在乙醇(4mL)内的溶液中加入富马酸(123mg,0.97mmol)在甲醇(2mL)。将溶剂减压除去。将残余物用乙酸乙酯和乙醚研制。通过过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50。C真空干燥，获得了(+/-)-8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3，4，5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革，富马酸盐(250mg，67%,>99%AUCHPLC),为灰白色固体mp171—173°C;'HNMR(CD3OD,500MH2)S7.38(t，/=7.5Hz,2H),7.29(t,7.4Hz，1H)，7.18(d，7.5Hz，2H),7.02(d，/=2,7Hz,1H),6.86—6.78(m，2H)，"7(s，2H),4.50(dd,/-8,9，1,9H2,2H)，4.25(d,13.9取1H),3.80(s,3H)，3.52—3.51(m，2H)，2.85(s，3H),2.57一2.56(m,1H),2.40-2.36(m,1H);ESIMSm/z==268[CulH2jNO+H]+.实施例2-制备(+/-)-6-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆，富马酸盐步骤A:向(3-甲氧基卡基)甲基胺(3.02g,20mmol)和碳酸铯(7.82g,24mmol)在DMF(50mL)内的混合物中加入肉桂酰溴(4.47g，22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。将该反应混合物用水稀释，并且用1:1己烷/乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需产物(3.1g,58%):!HNMR(CDC13,500MHz)S7.39-7.37(m,2H)，7.32一7.29(m，2H),7.23—7.20(m，2H)，6.93-6.91(m，2H),6.81—6.78(m,1H),6.54(d，15.9Hz,1H)，6.31(dt，>/=15.9,6.6Hz，1H),3.81(s，3H),3.52(s,2H),3.19/=6.6,1.2Hz，2H)，2.25(s,3H);ESIMSm/z=268[M+H〗+.该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤B:将得自步骤A的产物(1.0g，3.74mmol)和焦磷酸(25g)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的混合物于100。C加热1小时。将该反应混合物冷却。与水混合并且用氬氧化铵调节至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化(30%-50%乙酸乙酉旨/己烷)，获得了6-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[^氮杂蕈(3501^,35%)和8-甲氧基-2-甲基-5-苯基-2，3，4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革(280mg,28%):6-甲氧基-2-曱基_5-苯基-2,3,4，5-四氢-1//-笨并氮杂萆141^NMR(CDCI3，300MHz)S7.28—7.21(m,2H),7.19—7.13(m，2H),7.06(d，8.0Hz，2H),6.85(d，/=8.1Hz,1H)，6.80(d，J-7.5Hz,1H),5.12(t，J=4.9Hz,1H),3.82(d,J-14.3Hz,IH)，3.72(s,3H),3.45(d,/-13.(5Hz,1H),2.92—2,85(m,1H),2.75—2.70(m，IH)，2.34-2.29(m，2H〉，2.27(s，3H);ESIMSm/z=268[k+H]+;8-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆&NMR(CDC13，500MHz)S7.34(t,7.5Hz，2H)，7.2(5-7,23(m,IH),7.17(d,J=7.5Hz,2H)，6.74(d，2.7Hz，1H),6.61-6.59(m，2H)，4,26(d,8.6Hz，IH)，3,91—3.90(m,IH)，3,76(s，3H),3.70(d，/=14.1Hz，IH)，3,12—3.09(m,IH)，2.98-2.93(m，IH)，2.35(s，3H)，2.32,—2.27(m,IH)，2.11一2.10(m，1H);ESIMSm/z=268[M+H]+.步骤C:向得自步骤B的6-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革(334mg，1.25mmol)在乙醇(5mL)内的溶液中加入在曱醇(3mL)中的富马酸(145mg，1.25mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙酸乙酯和乙醚研制。通过过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50°C真空干燥，获得了(+/-)-6-甲氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+.实施例3-制备(+/-)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐步骤A:将4-氟肉桂酸(2.0g,12.0mmol)和iV-曱基吗啉(1.9mL，16.9mmol)在无水二氯曱烷(100mL)中的溶液冷却至-20。C。滴加氯甲酸异丁酯(1.7mL,12.8mmol)。15分钟后，滴力口(3-曱氧基节基)曱基胺(1.8g,12.0mmol)在无水二氯曱烷(20mL)内的溶液。让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。然后将该反应混合物用1MNaH2P04*2H20(2x)、h20(2x)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.7g,79%),为白色固体'HNMR(300固z，CDC13)57.72(dd,15.3，4.5Hz，1H),7.56~7.42(m,2H),7.33—7.23(m,1H),7.10~7.00(m，2H)，6.88—6.80(m,2H)，6.83(s，1H)，6.78(d，J=15.3Hz,1H),4.7(M.66(m，2H)，3.80(f;，3H),3.09-3.07(m，3H);ESIMSrn/z=300[CiSH18FN02+H〗+.步骤B:将过量多磷酸(1.5g)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100。C.滴加得自步骤a的产物(614mg，2.1mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下于100°C搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用6NNaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(289mg),为黄色油状物lHNMR(300MHz,CDC13)S7.094.94(m，2H)，7.03-6.93(m，2H),6,85(d，8.4H:z，1H)6.72(dd,/=8.7，2.7Hz，1H)，6.67(d，■/=2.7Hz，1H)，4.92(d，J=16.2Hz，1H),4.46(dd，</=10,8,5.1Hz,1H),4.19(d，J-16.5Hz，1H),3.79(S>3H)，3.17(dd,/=13.8,10.8他，1H)，3.05(s，3H),2.98(dd，3.8，5,1Hz，〗H).步骤C:在0。C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，0.61mL,0.61mmol)中经由插管滴加步骤B的产物(167mg,0.56mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0。C,并且緩慢地并且緩慢地用1NNaOH(2mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩》通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂萆(110mg,32%,2个步骤)，为黄色油状物143'HNMR(300MHz，CDC13)57.15-7.11(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.75(d，>/=2.7Hz，1H)，6,61(dd，/=8.4，2.7Hz,1H),6.57~6.50(ra,1H)，4,24(d'J-9,3Hz，1H),3.92—3.82(m,1H)，3,77(s,3H),3.67(d,/=;14.1Hz，1H)，3.14~3.06(m，1H)，2.95(ddd，《/=12.6,9.6，2,7Hz,1H),2.35(s,3H):,2.29—2.20(m,1H)，2.12—2.02(rti，1H).步骤D:通过以下方法将步骤C的产物(IIOmg,0.39mmol)转化成其盐酸盐将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HC1(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+/-)-5-(4-氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆，盐酸盐(91mg，73%,〉99%AUCHPLC),为白色固体mp149-150oC149-150oC;ESIMSm厶=286[C18H20FNO+H]+。实施例4-制备(+)-5-(4-氟苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3，4,5-四氩-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐和(-)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[0|氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-笨并氮杂萆，盐酸盐mp246—248。C;ESIMSm/z=286[C18H20FNO+H]+;(-)-5-(4-氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂革，盐酸盐mp246-248。C;ESIMS附々=286[C18H20FNO+H]+。实施例5-制备(+/-)-5-(4-曱氧基苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆，盐酸盐mp165-166。C;ESIMSw/z=298[C19H23N〇2+H]+。实施例6-制备(+)-5-(4-曱氧基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆，盐酸盐和(-)-5-(4-曱氧基苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(4-144甲氧基苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，盐酸盐mpl93-194。C;ESIMSw/z=298[C19H23N02+H]+;(-)-5-(4-甲氧基苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^]氮杂萆，盐酸盐mp193-194。C;ESIMSm/z=298[Ci9H23N02+H]+。实施例7-制备(+/-)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4，5-四氩-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+/-)-5-(4-氯苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，盐酸盐mp=152-153。C;ESIMSw/z302[C18H20C1NO+H]+。实施例8-制备(+)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂蕈，盐酸盐和(-)-5-(4-氯苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^氮杂革，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氪-l/7-苯并[c]氮杂革，盐酸盐mp210-211。C;ESIMS附/z=302[C18H20C1NO+H]+;(-)-5画(4-氯苯基)國8画曱氧基-2-曱基-2，3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐mp210-2U。C;ESIMSw/z=302[C18H20C1NO+H]+。实施例9-(+/-)-5-(3,4-二氟苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+/_)_5-(3,4-二氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，盐酸盐mpl39-141。C;ESIMSm/z=304[C18H19F2NO+H]+。实施例10-制备(+/-)-5-(2-氯苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+/-)-5-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，盐酸盐mp129-132。C;ESIMSm/z=302[C18H20C1NO+H]+。实施例11-制备(+/-)-5-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氲-lH-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+/-)-5-(3-氯-4-氟苯基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革，盐酸盐mp167画169。C;ESIMSm/z=320[C18H19C1FN0+H]+。实施例12-制备(+)-8-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，盐酸盐和(+8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例3中描述的一般方法，制得了下列产物(+)-8-曱氧基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，盐酸盐ESIMSm/z268[M+H]+;(-)-8-甲氧基-2-曱基-5-苯基-2，3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂革，盐酸盐ESIMSm/z268[M+H]+。实施例13-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并0']氮杂革-8-醇，盐酸盐步骤A:将(+)-5-(4-氟苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革(367mg,1.3mmol)和HBr(48%水溶液，10mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和NaHC03(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(347mg,99%),为黄褐色固体[a]25D-9.1。(c0.3,曱醇);NMR(500MHz,CDC13)57,13—7.10(m,2H)，7.04-7,01(m，2H),6.60(d，2.5Hz,1H)，6.50~6.49(m，1H)，6.43(brs，1H)，4.21(d，9.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H),3.63(d，/=14.0Hz,1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.91(ddd，■/=12.8,10.0，2.5Hz,1H),2.40(s，3H),2.32—2.25(m，1H)，2.13-2.06(m，1H);ESIMS附/z-272[C17HI8FNO+H]+.步骤B:通过以下方法将步骤A的产物(25mg,0.09mmol)转化成其盐146酸盐将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HC1(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并问氮杂革-8-醇，盐酸盐(21mg,74%,96.6%AUCHPLC),为灰白色固体mp159—161°C;ESIMSw/z=272[C17H18FNO+H]+。实施僻14-制备(-)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-醇，盐酸盐按照上面实施例13中描述的一般方法，制得了下列产物(-)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-醇，盐酸盐mp159-161。C;ESIMSw/z=272[C17H18FNO+H]+。实施例U-制备(-)-5-(4-氟苯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革，盐酸盐步骤A:在0。C于氮气下，向(-)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//画苯并[c]氮杂萆-8-醇(252mg,0.93mmol)和吡啶(90jaL,1.1mmol)在无水CH2C12(9.3mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.19mL,l.lmmol)。继续在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHC03(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谙纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(259mg,69%)，为黄色油状物ESIMSm/z=404[C18H17F4N03S+H]+。步骤B:在氮气下向步骤A的产物(125mg,0.31mmol)和PdCl2(dppf>CH2Cl2(2.5mg，0.0031mmol)在无水二氧杂环己烷(1.8mL)内的搅拌着的混合物中滴加Zn(CH3)2(2M在甲苯中的溶液，0.3mL,0.62mmol)。将该反应加热至回流，并且搅拌2小时。然后用曱醇(几滴)中止反应，用乙酸乙酯稀释，并且用H20和盐水洗涤。将有^L相用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(85mg,定量产率)，为黄色固体[a]25D-6.1°(c0.3,甲醇);147'HNMR(500MHz，CDC13)S7.12(dd,J=8.0，5.5Hz，2H),7.05-7.01(m，2H)，6,99(d,1,5Hz，1H),6.89(d，8.0Hz，1H)，6,51(brs，1H)，4.26(d,J=9.5Hz,1H),3.91-3,83(m，1H)，3.68(d,■/=14.5Hz,1H)，3.13-3.06(m，1H),2,93(ddd,12.8,9.5，2.5Hz，1H)，2.34(s,3H),2.28(s,3H),2.24(dd,9.5,3.0Hz,1H),2.10~2.06(m，1H);ESIMS加/z=270[C18H20FN+H]+,步骤C:通过以下方法将步骤B的产物(85mg,0.32mmol)转化成其盐酸盐将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HC1(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(_)_5-(4-氟苯基)-2,8-二曱基-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆,盐酸盐(79mg,82%，95.3%AUCHPLC),为灰白色固体mp243-244。C;ESIMS附厶=270[C18H20FN+H]+。实施例16-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革，盐酸盐按照实施例15中描述的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氟苯基)-2,8-二曱基-2,3,4,5-四氩-l/Z-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐mp243-244。C;ESIMSm厶=270[C18H20FN+H]+。实施例17-制备(+)-2-曱基-5-苯基-2，3，4,5-四氢-1//-苯并「01氮杂萆-8陽曱腈，马来酸盐步骤A'.在室温向曱基胺(40%在H20中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中用20分钟滴加间甲氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)在曱醇中的溶液(50mL)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C,并且分批加入硼氢化钠(6.19g,163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用INHC1萃取(3x)，并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物WNMR(300MHz，CDC13)S7.27—7.22(m，1H)，6,914.89(m,1H)，6.89(s,1H),6.82~479(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2,46(s,3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和7V-甲基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯曱烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C,然后滴加氯曱酸异丁酯(4.8mL,35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g,33.8mmol)在无水二氯曱烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用^5危酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g,87%),为无色油状物！HNMR(500MHz,CDC13)57.76(dd,J=15.5,7.5Hz，1H),7.56~7.54(m,IH)，7.47-7.46(m,IH)，7.36(dd,J-14.5，7.5Hz,2H),7,39—7.33(m,IH)，7.31—7.24(m，IH)，6.95-6.76(m,4H),4.70~4.66(m,2H),3.80(s，3H),3.09-3.07(m,3H);ESIMS,w/z282[M+H]+.步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100°C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用浓氬氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g),为黄色油状物!HNMR(500MHz,CDC13)57.51—7.49(m,1H),7.37—7.35(ra,1H)，7.29~7，28(m,IH)，7.09—7,06(m，2H)，6,87(d,>9.0Hz,1H)6,71(dd,8,5，2.5Hz，IH)，6.66(d,3.0Hz,1H),5.03(d,/=16.5Hz，1H),4.484.44(m，1H),4.09(d，J=16.5Hz,IH)'3.79(s，3H),3.28—3.22(m,1H),3.05(s，3H)，2,97—2.93(m,1H).步骤D:在0。C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g,13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C并且緩慢地用INNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需苯并氮杂萆(2.93g,38%，2个步骤)，为黄色油状物JHNMR(500固z，CDC13)S7.35(t，J-7.5Hz^2H)，7.27—7.24(m,IH)，7.17(d，/=7.5Hz,2H),6.75~6.74(ni，IH)，6.61~6.60(m,1H)，6.61~6.53(br，1H),4.27—4.26(m，IH)，3.91-3.86(m,IH)，3.77(s，3H)，3.73-3.70(m，IH)，3.16—3.09(in，1H),2.99—2,94(m，IH)，2.35(s，3H)，2.33—2.28(m，IH)，2.13—2.07(m,1H);ESIMStm/z268[M+H]+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66°(c0.41,曱醇)]和(一)-对映体[.步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氩溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体NMR(500MHz,CDC13)57,34(t，《/=7,5Hz，2H)，7.28—7.23(m,1H)，7.16(d，/=7.5Hz,2H),6,54(s，1H),6,48-6.35(m,2H)，4,24~4.22(m,1H)，3.87-3.77(m,1H),3.66-3.63(m，1H)，3.17—3.08(m，1H),2.94-2.89(m,1H),2,42(s,3H),2.35-2.31(m,1H)，2.18-2.09(m，1H);ESIMSw/z254[M+Hf.步骤F:在0°C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡。定(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲石黄酸酯(650mg,74%),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)57.38(t，J-7.5Hz，2H):,7.31—7.28(m，1H)，7,17(d,/=--7,0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H)，6.97^6.93(m，1H),6.70~6.64(br，1H)，4,33-4.31(m，1H)，4,03-3.94(m,1H),3,75-3.72(m，1H),3.18—3.13(m，1H),3.03—2.98(m，1H)，2.36(s,3H),2,34~2.29(m，1H)，2,12—2.06(m，1H);ESIMSm/z386[M+H广.步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟曱磺酸酯(249mg,0.65mmol)在DMF(3mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(152mg，1.3mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入三(二亚千基丙酮)-二钯(O)(24mg,0.026mmol)和1,1，-二(二苯基膦基)二茂铁(57mg,O.lOmmol)。将该反应加热至130°C,并且搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(2x),然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(2%-10%曱醇/二氯曱烷)，然后用炭处理，获得了所需腈(75mg，44%),为浅黄色油状物[a]23D-4.00。(c0.08,曱醇)；!HNMR(500MHz,CDC13)S7.47-7.46(m,1H),7.40~7,34(m,1H)，7.38(d，8.0Hz，2H),7.32-7.29(m，1H)，7.15(d,7,5Hz:,2H)，6,77-6,67(br，1H)，4.37—4.35(m，1H)，3.99—3.97(m，1H)，3,77—3.74(m,1H)，3,19-3.12(m,1H),3.0^2.98(m，1H),2.37(s，3H)，2.37-2.29(ra,1H)，2,16-2.10(m，1H);ESIMSm/z263[M+H]+,步骤H:在室温向得自上面步骤G的腈(72mg,0.27mmol)在曱醇(2.5mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(32mg,0.27mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-2-曱基-5-苯基-2,3,4，5-四氩-1//-苯并[c]氮杂革-8-曱腈，马来酸盐(110mg,99%，99.0%AUCHPLC),为灰白色固体mp67-69。C;'HNMR(500MHz,CD3OD)S7,86(m，1H)，7.70~7,69(m,1H)，7.45-7,42(m，2H),7.36-7.34(m'1H),7.23-7.21(m,2H),7.06-6.88(br,1H),6.25(s，2H),4.7H.69(ra，2H),4.444.42(m，1H),3，66~3.62(m,2H),3.00~2.92(br，3H),2.64~2.53(br，1H),2.46-2.43(m,1H);ESIMS;w/z263[M+司十，实施例18-制备(+)-2-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)丙-2-醇,L-酒石酸盐步骤A:向2N氬氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸甲酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤！HN魔(CDCb,300MHz)54.83(W=5.7Hz，1H):,3.39(s,6H)，2.71(d，/=5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯甲醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.o/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中一次性加入硼氬化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%),为澄清油状物&NMR(300MHz,CDC13)57.24(t，8.4Hz，1H)，6,91-6.78(ra，3H)，3.81(s,3H),3.73(s，2H),2.46(s,3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g,174mmol)、得自152上面步骤A的3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%)，为黄色油状物HNMR(500MHz,CDC13)57,30-7.20(ra，1H),6.84~6.70(m,3H),4.934.89(m，1H)，4.58，4.53(s,2H,旋转异构体)，3.79(s，3H),3.44,3.39(s,6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73,2.70(d,./=5.5Hz,2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用水冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯曱烷中，并且用饱和碳酸氩钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体'H丽R(300MHz，CDC13)57.30(d,J-8.4Hz,1H),7.01(d,12.1Hz，1H)，6.90(dd，>8.4,2.7Hz，1H),6,82(d,J-2.6Hz，1H),6.29('d，12.1Hz，1H)，4.19(s,2H)，3.86(s，犯),3.09(s,,3H).步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g,100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入水水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95%),为白色泡沫状物153NMR(CDC13，500MHz)57.28-7.25(m,2H)，7,22-7.18(m,1H),7.08-7.06(m，2H),6.86(d,J-8.6Hz,1H)，6.71(dd，/=8.5，2.7Hz,1H),6.66(d，/=2.7Hz,1H)，5.02(d，16.1Hz，1H)，4.46(dd,11.3,5.2Hz，1H),4.10(d，《/=16.1Hz，1H),3,79(s,3H),3.25(dd,7=13.4,11.5Hz，1H)，3-04(s,3H)，2.95(dd,/=13.4，5.2Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(26.8g,95.4mmol)和THF(980mL)的;水冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL,200mmo1)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50。C加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0。C，用曱醇(IOOmL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(200mL),然后加入6NHC1(100mL),并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1,4-二氧杂环己烷(60mL)和6NHC1(30mL)加到反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2NNaOH溶液(20mL)，然后加入32%氬氧化钠直至pH10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g,76%):雇R(CDC13，500MHz)57.37-7.32(m,2H),7.26-7.23(m，1H)，7.17(d,7.5Hz，2H)，6.74(d,/=2.7Hz，1H),"5-6.55(m,2H)，4.26(d,8.6Hz，1H)，3.95-3,84(m，1H),3.76(s，3H)，3.69(d，《/=14.1Hz，1H),3.16-3.05(m,1H)，2.98-2.90(m,1H),2.35(s,3H),2.35—2.27(m:,1H)，2.13—2.00(m，1H).步骤G:将得自步骤F的苯并氮杂萆的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66。(c0.41,曱醇)]和(-)-对映体[[a]25D-1.16。(c0.43,曱醇)]。步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氩溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氩钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯盼(I.IOg,86%),为黄褐色固体NMR(500顧z，CDC13)S7.34(t,7.5Hz，2H)，7.28—7.23(m，1H),7.16(d,7.5Hz,2H)，6.54(s,1H),6.48~6,35(m,2H),4.24~4.22(m，1H)，3.87-3.77(m,1H)，3.66~3.63(m,1H),3.17-3,08(m,1H)，2.94~2，89(m,1H)，2.42(s,3H),2,35—2.31(m，1H)，2.18—2.09(m,1H);ESIMSw々254〖M+H]+.步骤I:在0。C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡咬(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱石黄酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氪钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%),为黄色油状物Nm(500MHz，CDC13)57.38(t，7,5Hz,2H),7.31-7.28(m，1H)，7.17(d乂-7.0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H)，6.97-6.93(m,1H)，6.70-6.64(br,1H),4.33-4.31(m，1H),4.03-3.94(m,1H),3.75-3.72(m，1H),3.18-3.13(m，1H),3.03-2.98(m，1H),2.36(s，3H),2.34~2.29(m,1H),2,12—2,06(ra，1H);ESIMSw/z386[M+H]+,步骤J:向得自上面步骤I的三氟曱磺酸酯(516mg，1.3mmol)在无水DMF(6.5mL)内的搅拌着的溶液中加入氯化锂(170mg，4.0mmol)。将该混合物用氩气脱气2分钟，然后加入二氯化二(三苯基膦)4巴(n)(47mg,0.067mmol)。再次用氩气短暂脱气之后，加入三丁基(l-乙氧基乙烯基)锡(0.54mL,1.6mmo1),并且将该混合物再次用氩气短暂脱气。将该反应加热至90°C并且搅拌3.5小时，这时TLC和ESIMS分析都表明原料完全消耗并且形成所需中间体。真空除去溶剂，并且通过快速柱色i普纯化粗产物(50%-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需中间体，为黄色油状物。将油状物在INHC1(20mL)中于室温搅拌1小时，加入固体碳酸钾以调节pH至9,然后将该溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需曱基酮(354mg,95%),为黄色油状物!HNMR(500MHz,CDC13)57,78(s，1H),7.67—7.65(m,IH)，7.37(t，7.5Hz,2H),7.30~7.29(m，IH)，7.17(d:,/=7.5Hz,2H)，6.78"6，70(br，IH)，4.384.36(m，IH)，4.01-3,95(m，IH)，3.82-3,79(m,IH)，3.17-3.11(m,1H)53.00~2.95(m,IH)，2.56(s,3H),2.37(s,3H),2.37-2.30(m,IH)，2.17-2.11(m，1H),步骤K:在-78。C于氮气下向得自上面步骤J的甲基酮(121mg,0.43mmol)在无水THF(4mL)内的搅拌着的溶液中滴加碘化甲基镁(3M在乙醚中的溶液，0.17mL,0.52mmol)。将该反应在-78。C搅拌15分钟，然后温热至0。C并且搅拌3小时。ESIMS表明存在剩余原料，因此加入另外的碘化甲基镁溶液(0.05mL),并且将该反应在0。C再搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，然后用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.4:0.5:0.1二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需醇(40mg，31%),为无色油状物[a]23D-3.16。(c0.10,曱醇);!HN魔(500MHz,CDC13)57.36(t,J-7.5Hz，2H),7.32-7.31(m,IH)，7.28-7,25(m,IH)'7.18(d，J"=7.5Hz,2H),7.17-7.15(m，IH)，6.62-6.55(br,IH)，4.31-4.29(m,m)，3,93-3.88(m，1H),3.74-3.71(m，IH)，3.15-3.09(m，1H),2.95-2.89(m，1H),2.38(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.14~2.09(m，1H),1.55(s，6H);ESIMSm/z296[M+Hf.步骤L:在室温向得自上面步骤K的醇(33mg,O.llmmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(17mg,0.11mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氲-1//-苯并[c]氮杂萆-8-基)丙-2-醇，L-酒石酸盐(53mg,99%,98.9%AUCHPLC),为白色粉末mp103—105°C;'HNMR(500MHz,CD3OD)57.56(s,1H),7.42—7.37(m,1H),7.39(t，■/=7.5Hz,2H)，7.30(t,■/=7.5Hz，IH)，7.19(d，/=7.5Hz,2H),6,88-6.76(br,1H),4.63~4.52(m，1H),4.56—4,551H),4.39(s，2H),4.32-4.30(m,1H),3.57-3,51(m,2H)，2.85(s，3H),2.62-2.53(m,IH)，2.42-2.37(m，1H),1,53(s,6H);ESIMSw/z296[M+H]+.实施例19-制备(+)-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并「0|氮杂萆-8-基)(吗啉代)甲酮，L-酒石酸盐步骤A:在室温向甲基胺(40%在水中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在曱醇(100mL)内的搅拌着的溶液中用20分钟滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间甲氧基苯甲醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C，并且分批加入硼氢化钠(6.19g,163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用INHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物tHNMR(300MHz，CDC13)S7.27—7.22(m,1H),6.91~6.89(ra,1H),6.89(s,1H)，6.824.79(m，1H)，3.81(s,3H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和W-甲基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯曱烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C，然后滴加氯曱酸异丁酯(4.8mL，35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g,87%),为无色油状物'H丽R(500MHz,CDC13)57.76(dd，15.5，7.5Hz，1H)，7.56~7.54(m,1H),7.47—7,46(m,1H)，7.36(dd，J-14.5,7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7,31-7.24(m,1H)，6.95-6.76(m,4H),4.70~4.66(ra，2H),3.80(s,3H)，3.09—3.07(m,3H);ESIMSmA282[M十Hf.步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100°C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g),为黄色油状物lHNMR(500固z，CDC13)37.51-7,49(m，1H),7.37—7,35(m，1H),7.29—7.28(m，1H),7.09—7.06(m,2H)，6.87(d，9.0Hz,1H)6.71(dd，8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d,/=3,0Hz，1H)，5.03(d，/=16.5Hz,1H)，4.48444(m,1H),4.09(d,/=16,5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.28-3.22(m,1H)，3.05(s,3H),2.97—2.93(m，1H).步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g,13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C,并且緩慢地用INNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需苯并氮杂萆(2.93g，38%,2个步骤)，为黄色油状物158'H画R(500MHz,CDC13)S7.35(t，/=7.5Hz,2H)，7.27-7,24(m，1H),7.17(d，7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m，1H),6.61-6.60(m,1H)，6.61~6.53(br,1H)，4.27—4.26(m，1H),3.91—3.86(m，1H)，3.77(s,3H),3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.09(m,.H),2.99-2,94(m，1H)，2.35(s，3H),2,33-2,28(m,1H)，2.13-2,07(m，1H);ESIMS"!々268[M十Hf.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66°(c0.41,甲醇)]和(一)-对映体[250—1.16°(c'0.43,曱醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(I.IOg,86%),为黄褐色固体力NMR(500MHz,CM3)S7.34(t，《/=7.5Hz，2H),7.28-7.23(m，1H),7.16(d，/=7.5Hz,2H),6,54(s，1H)，6.48-6.35(m，2H),4.2",22(m,1H),3.87-3.77(m,1H)，3.66~3.63(m,1H)，3.17—3.08(m，1H)，2养2.89(m,1H)，2.42(s，3H),2.35-2,31(m,1H),2.18-2.09(m,1H);ESIMS抓/z254〖M+H]+.步骤F:在0。C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%),为黄色油状物'HNMR(500MHz,CDC13)S7.38(t,/=7.5Hz，2H)，7.31—7.28(m,1H),7.17(d,/-7.0Hz,2H)，7.09—7.08(m，1H)，6.97-6.93(m，1H),6.70-6.64(br,1H)，4.33-4.31(ra，1H),4.03-3.94(m，1H),3.75-3.72(m，1H),3.18-3.13(m，1H),3.03—2.98(m，1H)，2.36(s,3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H);ESIMSm/z386[M+H]+.步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g,6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g，13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg，1.1mmol)和三(二亚节基丙酮)二钇(O)(247mg,0.27mmo1)。将该反应加热至130°C,并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x),然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谗纯化(2.5%-10%甲醇/二氯曱烷)，获得了所需腈(l.lg,60%),为深棕色油状物NMR(500固z,CDC13)S7.47—7.46(m，].H)，7,40~7.34(m，1H)，7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.29(m，1H),7.15(d，■/=7,5Hz，2H),6.77巧.67(br，1H)，4.37—4.35(m,1H)，3.99—3.97(m，1H)，3.77—3.74(m,1H),3,19—3.12(m，1H),3.02—2,98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37—2.29(m，1H)，2,16^2,10(m,1H);ESIMSw/2263[M+H]+.步骤H:将得自上面步骤G的腈(290mg，1.1mmol)和过量浓盐酸(3.5mL)的混合物在100。C搅拌15小时，这时ESIMS表明反应完全。真空除去水和过量盐酸，获得了所需羧酸，为深棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤ESIMSw/z282[M+H]+。步骤I:在0。C向得自上面步骤H的羧酸(353mg,l.lmmol,理论)在二氯曱烷(IOmL)内的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.19mL，1.3mmol)、吗啉(O.llmL，1.2mmol)和4-二甲基氨基吡咬(14mg,0.11mmol)。在0°C搅拌10分钟后，加入AH3-二甲基氨基丙基)-iV'-乙基碳二亚胺盐酸盐(234mg,1.2mmo1),然后将该反应温热至室温，并且搅拌大约2天。将该反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。分离各层后，将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x)，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5%-10%甲醇/二氯曱烷)，获得了所需酰胺(171mg，44%,2个步骤)，为黄色油状物[a]23D-4.62。(c0.065,曱醇);力NMR(500MHz，CDC13)S7.37(t,/=7,5Hz,2H)，7,29(d,7.0Hz，1H)，7.26~7.25(m,1H)，7.16(d，7.5Hz,2H),7.10(d，8.0Hz，1H)，6.73~6.65(br,1H)，4.354.33(m，1H)，3.96—3.88(m,1H)，3.82—3.39(br，8H),3.75—3.72(m,1H)，3.16~3.10(m,1H)，2.98-2.94(m,1H),2.38(s，3H)，2.38—2.31(m，1H)，2.1S-2.11(m，1H);ESIMSm/z351[M+H〗+,步骤J:在室温向得自上面步骤I的酰胺(164mg,0.47mmol)在曱醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(70mg,0.47mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-(2-曱基-5-苯基-2，3,4,5-四氬-1//-苯并[〔']氮杂萆-8-基)(吗啉代)曱酉同，L-酒石酸盐(220mg,94%,97.4%AUCHPLC)，为浅棕色粉末!HNMR(500MHz，CD3OD)S7.51-7.50(m,1H)，7.41(t,7.5Hz，2H),7.35(d，>8.0Hz，1H)，7,32(t，7.5Hz,1H)，7.22(d,/=7，5Hz,2H)，6.95~6.86(br,1H)，4,63~4.62(m，2H)，4.39(s,2H),4,364.33(m,1H),3.79-3.67(br,4H)，3.75—3,54(br，2H),3.59-3.52(m,2H),3,52-3.38(m，2H),2.85(s,3H)，2.63-2.54(m，1H)，2.43-2.38(m，1H);ESIMSm/z351[M+H]+,实施例20—制备(+)-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革-8-基)曱胺，马来酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40%在H20中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在曱醇(IOOmL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C，并且分批加入硼氢化钠(6.19g，161163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用INHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用疏酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物力NMR(300MHz,CDC13)S7.27—7.22(m，1H),6.91-6.89(m,1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H),3.74(s，2H)，2.46(s，3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和7V-曱基吗啉(5.2mL，47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C，然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL,35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g,33.8mmol)在无水二氯曱烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氬钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87%),为无色油状物JHNMR(500MHz,CDC13)S7.76(dd，/=15.5,7.5他，1H)，7.56-7.54(m,1H),7.47-7.4(5(ra，1H),7.36(dd,/=14.5，7.5Hz，2H)，7.39—7.33(m,1H)，7.31-7,24(m，1H)，6.95-6.76(m,4H),4,70-4.66(m,2H)，3,80(s，3H)，3.09^3,07(m,3H);ESIMSw/z282[M+H]+.步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物加热至100。C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氬氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g),为黄色油状物162力NMR(500MHz，CDC13)67.51—7.49(m,1H)，7.37—7,35(m，1H)，7.29—7.28(m，1H)，7,09—7.06(m,2H),6.87(d,/-9,0Hz,1H)6.71(dd,8.5，2.5Hz,1H)，6.66(d,/=3.0Hz,1H)，5.03(<1,</=16.5Hz，1H),4.48~4，44(m,1H)，楊(d，J-16,5Hz，1H),3,79(s,3H)，3.28-3.22(m,1H)，3,05(s，3H),2,97—2.93(m，1H),步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g,13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C并且緩慢地用INNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(2.93g,38%,2个步骤)，为黄色油状物，HNMR(500MHz，CDC13)S7.35(t乂-7.5Hz，2H〉，7.27—7.24(m,1H)，7.17(d,/=7.5Hz,2H),6,75^6.74(m,1H),6.61~6.60(:m，1H),6.61~6.53(br，1H),4.27—4.26(ra，1H)，3.91—3.86(m，1H),3.77(s，3H),3.73—3.70(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2,35(s，3H)，2.33—2.28(m,1H),2,13-2.07(m，1H);ESIMSm/z268[M+H〗+,将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[ot产D+3.66°(c0.41,曱醇)]和(-)-对映体[[a产D—1.16。(c0.43,曱醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氬溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86%)，为黄褐色固体lH應R(500MHz，CDC13)67.34(t，/=7,5Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(d，/=7,5Hz,2H》6.54(s，1H),6.48—6.35(m,2H)，4.24^4.22(m，1H),3.87-3.77(m,1H)，3.66—3.63(m,1H)，3.17-3.08(m，1H)，212.89(m，1H)，2.42(s,3H)，2.35-2.31(m，1H),2.18—2.09(m,1H);ESIMSm/z254[M+H]十.步骤F:在0。C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氩钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg,74%)，为黄色油状物&NMR(500MHz,CDC13)S7.38(t，7,5Hz，2H)，7.31—7,28(m,1H)，7.17((!，《/=7.0Hz，2H),7.09—7.08(m，1H)，6.97~6.93(m，1H),6.70"6.64(br，1H),4.33-4,31(m,1H),4.03—3,94(m,1H)，3,75—3.72(m，1H),3.18-3.13(m，1H)，3.03-2,98(m，1H)，2,36(s，3H)，2,34~2.29(m，1H)，2,12-2.06(m,1H);ESIMS肌/z386[M+H]+.步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟曱磺酸酯(2.60g，6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g,13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg,1.1mmol)和三(二亚节基丙酮)二钇(O)(247mg，0.27mmol)。将该反应加热至130°C并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x),然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(2.5%-10%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需腈(l.lg,60%),为深棕色油状物164丄HNMR(500MHz,CDC13)S7.47-7.46(m，1H),7.40~7.34(m，IH)，7,38(d，《/==8.0Hz，2H)，7,32—7,29(ra，1H),7.15(d,</=7.5Hz，2H)，6.77-6,67(br，1H),4.37—4.35(m，IH)，3.99—3.97(m，1H),3.77—3.74(m,IH)，3.19-3.12(m,IH)，3.02-2.98(m，IH)，2.37(s，3H)，2.37—2.29(m,1H),2.16-2.U)(m,1H);ESIMSw/z263[M+H]+,步骤H:在0°C于氮气下向得自上面步骤G的腈(154mg,0.59mmol)在无水THF(7mL)内的搅拌着的溶液中加入化锂铝(1M在THF中的溶液，1.8mL)。让该反应温热至室温并且搅拌大约2天。ESIMS表明反应完全，于是将该混合物緩慢地倒入冰水上，然后用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(9.5:0.45:0.05二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需胺(99mg,63%),为浅棕色油状物[a]23D+2.22。(c0.050,曱醇)；HNMR(500MHz,CDa3〉S7.37—7.34(m，2H),7.28-7.25(m，1H),7.18((!，/=7.5Hz,2H),7.14-7.13(m，1H),7.01(d,/=7.5Hz，IH)，6.65-6.57(br,1H)，4.32~4.30(m，1H),3.95-3,89(m，IH)，3.8〗(s，2H)，3.75-3,72(m，IH)，3.15—3.09(m，IH)，2.97—2.92(m，1H),2.36(s,3H),2,36—2.29(m,1H),2.16-2.10(m，1H);ESIMS附々267[M+H〗+,步骤I:在室温向得自上面步骤H的胺(28mg,0.11mmol)在曱醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(12mg,O.llmmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆-8-基)曱胺，马来酸盐(39mg,97%,97.6%AUCHPLC),为浅棕色粉末'HNMR(500MHz,CD3OD)57.36(t，/=7.5Hz，2H),7.35-7.34(m，1H),7.28(t，7.5Hz,1H)，7.23(仁/=7.5Hz，1H)，7,17(d,7.5Hz，2H),6.84~6.73(br,1H),6.24(s,2H)，4.47-4.46(m,1H),4.18~4.06(m，1H),4.07(s,2H),3.91-3,88(ni，1H)，3.26~3.19(m,1H)'3J7-3.11(m,1H)，2.49(s,3H)，2.46-2,39(m，1H)，2,26-2.19(m,1H);ESIMSw/z267[M+H]+.实施例21-制备(+)-1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氪-1//-苯并[^1氮杂革—8-基)环丙胺，马来酸盐步骤A:在室温用20分钟向甲基胺(40%在水中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在曱醇(l00mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在曱醇中溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用INHC1萃取(3x)，并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g，定量产率)，为浅黄色油状物^NMR(300固z，CDC13)S7.27-7.22(m,1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.89(s，1H),6.82-6.79(m,1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H),2.46(s,3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和A^-曱基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯曱烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C，然后滴加氯曱酸异丁酯(4.8mL，35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g,33.8mmol)在无水二氯曱烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氬钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用石克酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87%),为无色油状物HNMR(500MHz,CDCI3)57.76(dd，15.5，7,5Hz,1H),7.56~7.54(m,1H),7.47-7.46(m，1H),7,36(dd，J=14.5,7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，1H),7.31—7,24(m，1H),6.95-6.76(m'4H)，4，7(M,66(m,2H),3.80(s，3H)，3.09—3,07(m，3H);ESIMSw々282[M+H]+.步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100。C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100。C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氬氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色语纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)57,51—7.49(m，1H),7,37—7.35(m,1H),7.29-7.28(m,1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.87(d乂-9.0Hz，1H)6.71(dd乂-8.5，2.5Hz，1H),6.66(d乂-3.0Hz,1H)，5.03(d，J=16.5Hz,1H)，4.484.44(m,1H)，4.09(d，16.5Hz，1H)，3,79(s，3H),3.28—3,22(m,m),3.05(s，3H),2,97-2,93(m，1H).步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g,13.4mmo1)在无水THF(100mL)中的溶液。.将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C并且緩慢地用INNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(2.93g,38%,2个步骤)，为黄色油状物NMR(500MHz，CDC13)S7.35(t,7.5Hz,2H)，7.27-7.24(m，1H〉，7,17(d，7.5Hz，2H)，6.75-6.74(m,1H)，6.61~6.60(ra，1H)，6.61-6.53(br,1H)，4.27—4.26(m,1H),3.91-3,86(m,1H)，3.77(s，3H)，3.73-3,70(m,1H)，3.16-3.09(m，1H),2.99—2.94(m，1H)，2.35(s,3H)，2.33—2.28(m，1H),2.13-2.07(m,1H);ESIMSWz268[M+H]+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66°(c0.41,甲醇)]和(一)-对映体[[a]250—1.16。(c0.43,甲醇)].步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氩钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86%),为黄褐色固体JHNMR(500MHz，CDCI3)57.34(t，7.5Hz,2H),7.28-7.23(m，1H)，7.16(d,/=7.5Hz,2H)，6.54(s，1H)，6.48—6.35(m，2H),4,2".22(m,1H)，3.87—3.77(m，1H)，3.66~3.63(m，1H),3.17-3.08(m，1H):,2.94-2.89(m，1H),2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)'2.18-2.09(m,1H);ESIMSw々254[M+H]+.步骤F:在0。C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲^t酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg，74%),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)57.38(t，7.5Hz，2H),7.31-7.28(m，1H),7,17(d，7.0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H),6.97-6.93(m,1H)，6.70~6,64(br，1H)，4.33>4,31(m,1H),4.03-3.94(m，1H),3.75-3,72(m,1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m,1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2,12-2.06(m:,1H);ESIMSm/z386[M+H]+,步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟曱石黄酸酯(2.60g，6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g,13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入二(二苯基膦基)二茂铁(599mg,1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(247mg,0.27mmol)。将该反应加热至130°C并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x),然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(2.5%-10%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需腈(l.lg,60%),为深棕色油状物^NMR(500MHz,CDC13)S7.47—7.46(m，1H)，7.40~7,34(m,1H)，7,38(d，《/=8.0Hz，2H),7.32-7.29(m,1H)，7.15(d,/==7.5Hz，2H),6.77-6.67(br,1H)，4.3'7-4.35(m，1H),3.99-3.97(m,1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H),2,37(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.16~2.10(m，1H);ESIMSnt/z263[M+H]+.步骤H:在-78。C向得自上面步骤G的腈(143mg,0.55mmol)在无水THF(3mL)内的搅拌着的溶液中加入异丙醇钛(IV)(0.18mL,0.60mmol)和淡化乙基镁(3M在乙醚中的溶液，0.40mL,1.2mmol)。将该反应在-78。C搅拌10分钟，然后用1小时温热至室温。緩慢地加入三氟化硼-乙醚合物(0.14mL,1.1mmol),并且将该反应在室温搅拌1小时。加入INHC1(1.5mL)和THF(8mL),然后将该混合物使用1NNaOH(6mL)碱化。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x)后，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.5:0.45:0.05二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需环丙基胺(22mg，14%)，为浅棕色油状物[a]23D+6.67。(c0.030,甲醇)；!H雇R(500MHz，CDC13)S7(t，J=7.5Hz,2H),7,27-7.25(m,1H),7.18(d，7.5Hz,2H)，7.12-7.11(m,1H),7,00~6.98(m,1H),6.59-6.53(br，1H),4.304.28(m，1H),3.92-3,85(m，1H),3.72-3.69(m，1H)，3.14~3.08(m,1H),2.95-2.90(ra，IH)，2.37(s，3H)，2.35-2.28(m,IH)，2,15-2.08(m,1H),1.03—1.01(m，2H),0.94~0.92(m，2H);ESIMSw/z293[M+H]+.步骤I:在室温向得自上面步骤H的环丙基胺(19mg，0.065mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(7.5mg,0.065mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氳-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)环丙胺，马来酸盐(25mg，94%,93.0%AUCHPLC),为浅棕色粉末HNMR(500MHz,CD3OD)57.39-7.36(m，3H),7.3(K7,2S(m，2H)，7.18-7.17(m，2H),6.86-6.75(br,1H),6.24(s,2H)，4.52~4.50(m,1H),4.37~4.29(m,1H),4.09~4.07(m,m),3.45-3.38(m，2H),2.67(s,3H)，2.53-2.43(m,1H),2.33-2.26(m,1H)，1.28—1.25(m，2H)，1.21—1.18(m，2H);ESIMSw/z293[M+H]+.实施例22-制备(+)-4-((2-曱基-5-苯基-2,3,4，5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)曱基)吗啉,L-酒石酸盐步骤A:在室温用20分钟向甲基胺(40%在水中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在甲醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中溶液(50mL)的间曱氧基苯甲醛(20.6mL，163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C，并且分批加入硼氢化钠(6.19g,163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1NHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,170定量产率)，为浅黄色油状物lH画R(300MHz,CDC13)57.27-7.22(m,1H)，6.9".89(m，1H),6,89(s，1H)，6.82-6.79(m，IH)，3.81(s,3H),3.74(s,2H)，2.46(s，3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和,曱基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C,然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL,35.8mmol)。15分钟后，滴加步骤A的胺(5.1g,33.8mmol)在无水二氯曱烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2x)、H2(3(2x)和盐水洗涤，用疏酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g,87%),为无色油状物!HNMR(500應z,CDC13)S7，76(dd,/=15,5，7.5Hz,1H),7.56~7.54(m,1H),7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd，>/=14.5,7.5Hz，2H),7.39-7.33(m，1H)，7.31—7.24(m,1H),6.95~6.76(m,4H)，4.70-4.66(:m，2H)，3.80(s,3H)，3.09—3.07(m，3H);ESIMSw/z282[M+H〗+.步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100°C。滴加得自步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100。C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色语纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物^N歐(500MHz,CDC13)87.51—7.49(m,1H),7.37—7.35(m，1H)，7.29—7,28(m，1H),7.09-7.06(m,2H)，6.87(d，/=9.0Hz,1H)6.71(dd，/=8.5,2.5Hz，1H),6.66(d,/=3.0Hz，1H),5.03(d，16.5Hz,1H)，4.48~4.44(m，1H),4.09(d,16.5Hz，1H)，3.79(:;,3H)，3.28—3.22(m,1H),3.05(s,3H),2.97-2,93(m，1H).步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液中(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)滴加步骤C的产物(3.8g,13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C,并且緩慢地用1NNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(2.93g,38%，2个步骤)，为黄色油状物lHNMR(500MHz,CDC13)S7.35(t,7.5Hz，2H),7.27-7.24(m，1H),7,17(d,7,5Hz,2H)，6.75-6.74(m，1H),6.61-6.60(m,1H),6.6K6.53(br,1H),4.27-4.26(m，1H),3.91-3.86(rn,1H)，3.77(s,3H)，3.73-3.70(m，1H),3.16—3.09(m，1H),2.99-2,94(m，1H),2.35(s，3H),2.33-2.28(m,1H),2.13-2.07(m，1H);ESIMS,w/z268〖M+H]+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[oc产D+3.66。(c0.41,曱醇)]和(-)-对映体[[ot]250—1.16。(c0.43,甲醇)].步骤E:将得自步骤D的(+)-对映体(1.19g，4.5mmol)和氩溴酸(480/。水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氬溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体力NMR(500MHz,CDC13)S7.34(t，《/=7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m,1H),7.16(d,J=7.5Hz，2H)，6.54(s，IH),,6.48-6,35(m，2H)'4.24~4.22(m，1H)，3.87-3.77(m,1H)，3.66—3.63(m,1H)，3,17-3,08(m，1H)，2,94-2.89(m,1H),2.42(s，3H)，2,35-2.31(m,1H)，2.18-2,09(m，1H);ESIMSm/z254[M+H]十.步骤F:在0。C于氮气下向得自步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡咬(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg,74%)，为黄色油状物'H雇R(500MHz,CDC13)S7.38(t>/=7.5Hz，2H),7.31-7.28(m，1H)，7.17(d'J-7.0Hz，2H),7.09—7.08(m，1H)，6.97—6,93(m,1H),6.70-6.64(br，1H),4.33—4.3!(m，1H)，4.03—3.94(m，1H)，3.75—3.72(m,1H)，3.18—3.13(m，1H),3.03-2,98(m,1H)，2.36(s，3H),2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m,1H〉；ESIMS附/z386[M+H]+.步骤G:在室温向得自步骤F的三氟曱磺酸酯(2.60g,6.8mmol)在无水DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g,13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在氩气下加入l,l，-二(二苯基膦基)-二茂铁(599mg,1.1mmol)和三(二亚节基丙酮)二钯(O)(247mg,0.27mmol)。将该反应加热至130°C,并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x),然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(2.5%-10%甲醇/二氯甲烷)，获得了所需腈(l.lg,60%)，为深棕色油状物&NMR(500固z，CDC13)S7.47-7.46(m，1H)，7.40~7,34(m,1H)，7.38(d，/=8.0Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),7.15(d,7.5Hz，2H),6,77-6,67(br,1H),4.37-4.35(m,1H),3.99—3.97(m，1H)，3.77-3.74(m，1H),3.19-3.12(m，1H),3.02-2,98(m,1H),2.37(s,3H),2.37—2.29(m,1H),2.16-2.10(m,1H);ESIMSw/z263[M+H〗+.步骤H:在0°C于氮气下向得自步骤G的腈(154mg,0.59mmol)在无水THF(7mL)内的搅拌着的溶液中氪化锂铝(1M在THF中的溶液，1.8mL)。让该反应温热至室温，并且搅拌大约2天。ESIMS表明反应完173全，于是将该混合物緩慢地倒入冰水上，然后用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(9.5:0.45:0.05二氯曱烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需胺(99mg,63%)，为浅棕色油状物[a]23D+2.22°(c0.050,曱醇)；'HNMR(500MHz,CDC13)S7.37-7.34(m,2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d,/=7.5Hz，2H)，7.14-7.13(:m,1H)，7.01(d乂-7.5Hz，1H)，6.65—6,57(br,1H)，4.32-4,30(ra,1H),3.95—3,89(m,1H),3.81(s，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.97-2.92(m，1H),2.36(s,3H)，2.36-2.29(m,1H),2,16-2.10(m,1H);ESIMSw/z267[M+H〕+.步骤I:在室温向得自步骤H的胺(115mg,0.43mmol)在乙腈(30mL)内的搅拌着的溶液中加入二(乙二醇)二对曱苯石黄酸酯(179mg，0.43mmol)和碳酸钠(137mg,1.3mmo1)。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌15小时，然后冷却至室温，并且过滤以除去沉淀。然后将该滤液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(18.8:1:0.2二氯甲烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需产物(16mg,11%),为无色油状物，以及某些未反应的原料(9mg):[ot]23D-8.00。(c0.025,曱醇)；&NMR(500纖z，CDC13)57.35(t，《/=7.5Hz，2H)，7.27-7.25(m，1H),7.18-7.17(m,2H)，7.14^7.13(]m，1H)，7.01(d,>7.5Hz,1H),6.61~6.54(br，1H)，4,31-4.29(m,1H),3.93-3.86(m，1H),3,70~3.68(m,5H)，3.43—3.42(m，2H),3.14~3.09(m,1H)，2.96^2.91(m，1H),2.44~2.41(m，4H)，2.36(s,3H)，2.36""2,29(m,1H)，2.14~2.09(m，1H);ESIMSw/z337[M+H]+,步骤J:在室温向得自步骤I的吗啉产物(20mg,0.059mmol)在曱醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(9mg,0.059mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻2天，获得了(+)-4-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆-8-基)曱基)吗啉，L-酒石酸盐(31mg,99%,96.3%AUCHPLC),为灰白色固体mp124-127°C;^NMR(500MHz,CD3OD)S7.49(s，IH)，7.39(t,7.5Hz,2H)，7.32-7.29(m,2H)，7.19(d'/=7.0Hz，2H)，6.89~6.77(br71H〉,4.58-4.57(m,2H)，4.40(s，2H)，4.33-4,30(m,1H),3.74^3.72(m,4H)，3.70(s，2H),3.57-3.51(m，2H)'2.88(s，3H)'2.65-2.60<m，犯)，2,63—2.54(m,2H),2.43—2,37(m,1H);ESIMSm/i337[M+H]+.实施例23_制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-l/Z-笨并「cl氮杂萆-8-曱腈，马来酸盐和(-)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂革-8-曱腈，马来酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40°/。在H20中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在曱醇(IOOmL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在曱醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C,并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在H20中，并且用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1NHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3x),并且将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物}HNMR(300MHz,CDC13)57.27—7.22(m，1H)，6.91-6,89(m，1H),6.89(s，1H),6,82-6.79(m,1H),3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，2.46(s,3H).步骤B:将4-氯肉桂酸(2.0g，10.9mmol)和N-甲基吗啉(1.7mL,15.3mmol)在无水二氯曱烷(80mL)中的溶液冷却至-20。C,并且滴加氯甲酸异丁酯(1.5mL，U.6mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(l.66g,10.9mmol)在无水二氯曱烷(20mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氩钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.82g,82%),为白色固体NMR(300MHz,CDC13)57.70(dd,J=15.3，4.8Hz,1H),7.48(d,/=8.4Hz,1H),7.39(d,■/=8.4Hz,IH)，7.35(d，8.4Hz,IH)，7.30(d，J=8.4Hz,IH)，7.40-7.26(ra,IH)，6.91(d,15.3Hz，1H),6,83(s，1H),6,83(d,12.3Hz,1H),6.77(d,/-15.3Hz,1H),4.67(d，/=12.3Hz,2H),3.80(s，3H)，3.08(d'4.2Hz,3H);ESIMSw/z316[M+H]+.步骤C:将过量多磷酸(2g)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100°C。滴加得自上面步骤B的酰胺(527mg,1.7mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用6NNaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用^5危酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色语纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(199mg),为黄色泡沫状物NMR(500MHz,CDC13)S7.24(d,8.5Hz，2H),7.00(d,/=8,5Hz,2H),6.83(d，/=8,5Hz，1H)6.72(dd，J-8.5，2.5Hz，1H)，6.67(<!,/=3.0Hz，1H),4.91(d，/=16.5Hz,m)，4.44(dd,/=10,5,5.0Hz，1H)，4.19(d，16.5Hz,1H)，3.79(s,3H):，3.16(dd，/=13.5,11.0Hz，1H)，3.05(s，3H),2.98(dd，</=13.5，5,0Hz,1H).步骤D:在0°C于氮气下向氪化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，0.48mL，0.48mmol)中滴加上面步骤C的产物的溶液(139mg,0.44mmol)在无水THF(4mL)。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C并且緩慢地用中止反应INNaOH(1mL)。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(67mg,19%,2个步骤)，为浅黄色油状物'HNMR(500MHz,CDC13)57.31(d，</=8,5Hz，2H)，7.10(d,/=8.5Hz,2H)，6.74(d,J-3,0Hz，1H)，6.61(dd，8.5，2.5Hz,1H)，6.55(br,1H)，4.2".22(m，1H)，3.86—3.84(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.65(m，1H),3.10-3.07(m,1H)，2,96-2.91(m,1H)，2.34(s，3H),212.23(m，1H),2.10~2.03(ra,1H);ESIMSm/z302[M+H〗+,将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+5.0。(c0.1,曱醇)]和(—)-对映体[[a产D—20.0。(c0.1,曱醇)].步骤E:将得自上面步骤D的苯并氮杂革(1.40g,4.6mmol)和氢溴酸(48%水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氬钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g,82%),为黄褐色固体lHNMR(500固z,CDC13)57.31(d，《/=8.0Hz,2H),7.09(d,/=8.5Hz,2H),6.57-6.56(m，1H)，6.48-6.47(m，1H)，6.48~6,39(m，1H),4,20(d，/-8.5Hz,1H)，3.84-3.74(m,1H),3.64~3.61(m,1H)，3.12-3.05(m,1H)，2.93—2.88(m,1H),2,41(s，3H),2,34~2.26(m，1H),2.14~2.06(m，1H);ESIMSw/z288[M+H]+.步骤F:在于氮气下0。C向得自上面步骤E的苯酚(552mg,1.9mmo1)和吡啶(0.2mL,2.3mmol)在无水二氯曱烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.4mL,2.3mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(457mg,57%),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)S7,35(d，J=8.5Hz,2H)，7.10(d,J=10.0Hz，2H),7.09(s，IH)，6.97(dd，8.5，2.5Hz，IH)，6.70~6.63(m，IH)，4.309.5Hz,IH)，3.96(d,J=14.0Hz,IH)，3.72(d，/=14.5Hz,1H)，3.14~3.11(m,1H),2.99(ddd，J=13.3，10.0,3.0Hz，IH)，2.35(s，3H),2.28(m，1H),2.09—2,03(m，1H);ESIMSw/z420[M+H〗+,步骤G:向得自步骤F的三氟甲磺酸酯(0.55g,1.31mmol)、氰化锌(0.31g,2.62mmol)和U，-二(二苯基膦基)二茂铁(87mg,0.16mmol)的混合物中加入DMF(8.7mL)。将该溶液用氩气吹扫7分钟，并且向其中加入三(二亚千基丙酮)二4巴(0)(36mg,0.04mmol)。将该反应混合物在130。C加热2小时，然后冷却至室温，并且在饱和碳酸氬钠与乙酸乙酯之间分配。分离出水层，并且用乙酸乙酯洗涤(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色镨纯化(乙酸乙酯，然后99:1-95:5乙酸乙酉旨/曱醇)，获得了腈(0.15g,38%):}HNMR(500顧z,CDC13)57,47(d，1.4Hz，1H)，7.39—7.35(m，3H)，7.09-7.05(m,2H),6,73(br，1'H)，4.33(d,/=9.1Hz，1H),4.00-3.94(m，1H),3,74(d，《/=14.1Hz,1H)，3.20-3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.36(s,3H》2.55-2.36(m，1H)，2.15-2.05(m,m).步骤H:将得自步骤G的苯并氮杂萆的游离碱(0.15g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用97:3:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(-)-对映体[[a产D-7.11。(c0.23,甲醇)]和(+)-对映体[[a]25D+5.95°(c0.22,曱醇)]。将两种对映体用水洗涤以除去残余二乙胺。向(-)-对映体(54mg，0.18mmol)在曱醇(10mL)内的溶液中加入马来酸(21mg,0.18mmo1)。将该溶液浓缩至干，并且将残余物再溶解于曱醇(lmL)和水(5mL)中。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革-8-曱腈，马来酸盐(74mg,97%,AUCHPLC>99%),为灰白色固体178JHNMR(500MHz,CD3OD)57.86(d，1.6Hz，IH)，7.70(d，■/=7.8Hz，1H),7.44(d,J-6.3Hz,2H),7.24~7.19(m,2H)，6,92(br,IH)，6,25(s,2H)，4.83-4.41(m,2H)，4.40(d，12.8Hz,1H),3.68-3.47(m，2H)，2.94(s，3H),2.63-2.47(m,IH)，2,43-2.38(m,1H);ESIMSw々297[M+H]+.向(+)-对映体(53mg,0.18mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入马来酸(21mg,0.18mmol)。将该溶液浓缩至干，并且将残余物再溶解于甲醇(1mL)和水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革-8-曱腈，马来酸盐(71mg,97%，AUCHPLC98.9%),为灰白色固体lHNMR(500固z，CD3OD)57.86(d,1.6Hz，IH)，7.70(d,/=7.8Hz,IH)，7.44(d,/=6.3Hz,2H)，7.24-7.19(m，2H)，6-92(br，IH)，6.25(s,2H)，4.83~4.41(m，2H),4.40(d，/=12.8Hz,1H),3.68-3.47(m，2H),2.94(s,3H),2,63-2.47(m,1H),2.43—2.38(m，1H);ESIMSw々297[M+H]+.实施例24-制备(+)-2-曱基-8-(6-甲基-哒。秦-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆，盐酸盐步骤A:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和iV-曱基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C。滴加氯曱酸异丁酯(4.8mL,35.8mmol)。15分钟后，滴力口(3-曱氧基千基)曱基胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液。让该反应温热至室温并且在氮气下搅拌3小时。然后将该反应混合物用1MNaH2PCV2H2〇(2x)、H20(2x)和盐水洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87%),为无色油状物NMR(500MHz，CDC13)57.76(dd,15.5，7.5Hz,1H)，7.55(d,6.5Hz，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36(dd,>14.5,7.5Hz,2H)，7.39—7.33(m，1H)，7.31—7.24(m,1H),6,95~6,76(m，4H)，4,70-4.66(m，2H),3.80(s,3H),3,09-3.07(m,3H);ESIMSw々-282[Q8Hi9N02+H]+,步骤B:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)的混合物加热至100。C。滴加得自步骤A的产物(3.8g，13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下于100。C搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓NH40H把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用石危酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g),为黄色油状物1HNMR(500MHz,CDC13)57.50(dd,7.5,2.0Hz，1H)，7,37—7-35(m，1H),7.29—7.28(m,1H),7.09-7.06(m，2H)，6.87(d,</=9,0Hz，1H)，6,71(dd，8.5，2.5Hz，1H)，6.66(d，/=3.0Hz,1H)，5.03(d，16.5Hz,1H)，4,46(dd，11,0,5.0Hz,1H),4.09(d，16.5Hz，1H)，3.79(s，3H),3.25(dd，《/=14.0，12,0Hz，1H),3.05(s,3H),2，97-2.93(ra，1H).步骤C:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液中(1M在THF中的溶液，14.7mL，14.7mmol)滴加步骤B的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0。C,并且緩慢地用1NNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(2.93g,38%，2个步骤)，为黄色油状物NMR(500固z，CDC13)57.36-7.33(m，2H),7.29-7.23(m，1H)，7.17(d,7.0Hz,2H),6.74(d,2.5Hz，1H)，6,60(dd，■/=8.0,2.5Hz，1H),6.59-6.52(br，1H),4.26((!，</=9.0Hz，1H),3.91-3.86(m,1H)，3.77(s,3H),3.72(d,10.0Hz,1H)'3.13—3,09(m,1H),2.95(ddd,12.8，10.0，2.5Hz,1H),2.35(s,3H),2.33—2.28(m，1H)，2.12-2.06(ra,1H);ESIMSw/z-268[C18H21NO+H]+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66。(c0.41,甲醇)]和(一)-对映体[。180步骤D:将步骤C的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和HBr(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和NaHC03(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体]HNMR(500MHz,CDCI3)S7.36-7,33(m，2H)，7.28-7.23(m,1H)，7,16(d,/=7.5Hz,2H)，6.54(s，1H)，6.48~6.35(m，2H),4.23(d,9,0Hz，1H)，3.87-3.77(m,1H)，3,64(d,13.5Hz,1H)，3.17—3.08(m,1H)，2.91(ddd，/=12.8,10.0,2.5Hz,1H),2.42(s，3H),2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H);ESIMSw々=254[Q7Hi9NO+H]+.步骤E:在0°C于氮气下向步骤D的产物(581mg,2.3mmol)和吡咬(0.22mL,2.8mmol)在无水CH2C12(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。继续在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHC03(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg，74%)，为黄色油状物，H画R(500MHz，CDC13)57.40-7.37(m，2H),7.31-7,28(m,IH)，7,17(d,/-7.0Hz,2H),7.09(d，/=2.5Hz，IH)，6.97-6,93(m,IH)，6.70-6.64(br，IH)，4.32(d,/-9,5Hz，1H),4.03—3.94(m，IH)，3.73(d，J-14.0Hz,IH)，3.18-3.13(m,IH)，3,03-3.27(m，IH)，2.36(s,3H),2,34"2.29(m，IH)，2.12—2.06(m,1H);ESIMSm/z-386[Ci8H18F3N03S+步骤F:向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg,1.7mmol),乙酸钾(498mg，5.1mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(8mL)的步骤E的产物(650mg,1.7mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf>CH2Cl2(41mg,0.051mmol)。将该反应加热至80。C,并且搅拌3小时，这时ESIMS表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯(粗产物)，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤ESIMSw/z=364[C23H3。BN02+H]+。步骤G:向一次性密封的管中加入作为在无水DMF中的溶液(4.5mL)的步骤F的产物(200mg，0.55mmol,理论)、作为水溶液(lmL)的-灰酸钠(175mg,1.7mmol)和3-氯-6-曱基哒。秦(85mg,0.66mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf>CH2Cl2(27mg,0.033mmol)。将该反应加热至100。C，并且让其搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95:5CH2Cl2/MeOH),获得了所需哒嗪(74mg,41%,2个步骤)，为棕色油状物[a]25D-2.0°(c0.05,甲醇)；*HNMR(500MHz,CDC13)S7.96(d，/=2,0Hz,IH)，7.75(d，/-7.5Hz，IH)，7.72(d，9.0Hz，1H),7.40—7,33(m，3H),7.30-7.27(m，IH)，7.21(d，</-7，5Hz，2H)，6.85~6.78(br,1H),4.40(d，8.5Hz，IH)，4.06"4.04(m，IH)，3,89(d,J-14,5Hz,1H),3.20-3.16(m,IH)，3.03(ddd，12,5,9,8'2,5Hz,1H),2,75(s,3H)，2.41(s,3H),2.40~2.35(m,1H),2.21-2.15(m,1H);ESIMS"Vz-330[C22H23N3+Hf.步骤H:通过以下方法将步骤G的产物(70mg，0.21mmol)转化成其盐酸盐将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HC1(IM在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+)-2-曱基-8-(6-甲基-哒嗪-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂蕈，盐酸盐(69mg，89%,〉99%AUCHPLC),为浅棕色固体mp168-170oC;ESIMSm/z=330[C22H23N3+H]+。实施例25-制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(哒。秦-3-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(哒。泰-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+。实施例26-制备(+)-二曱基-[6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并^]氮杂革-8-基)-哒嗪-3-基]-胺，马来酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-二曱基-[6-(2-曱基-5-笨基-2，3,4,5-四氬-1//-苯并^]氮杂萆-8-基)-哒嗪-3-基]-胺，马来酸盐mp99-102。C;NMR(500固z，CD3OD)S8.08(d，/=1.5Hz，1H),7.93(d,/=10.0Hz，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.44-7.41(m，2H),7.35—7.31(m,2H),7.25((!，/=6.0Hz,2H)，7.08-6.85(br，1H),6,25(s,2H)，4.8(M.70(br，1H)，4.67(d,>10.5Hz，1H)，4.50~4,42(m，1H),3.70^3.60(m，2H),3.25(s，6H)，3.01-2,94(br，3H)，2.70~2.50(m，1H)，2.49—2.46(m，1H);ESIMSm/z=359[C23H26N4+Hf.实施例27-制备(+)-2-甲基-5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革，马来酸盐mp76-78°C;NMR(500MHz,CD3OD)S8.85(d，7=4.5Hz，2H),8.53(s，1H),8.40-8.30(br，1H),7.45-7.42(m，2H)，7.39(t，5.0Hz，1H)，7.36-7.33(m,1H)，7.28-7.21(br，2H),7.04-6.71(br，1H)，6.26(s,2H)，4.7CM.68(m,2H),4.59~4.38(br,1H),3.77-3.62(m,2H)，3.11-2.84(m,3H)，2.54~2.41(m,2H);ESIMSw/z316[M+H]+.实施例28-制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，马来酸盐183mp93-96°C;NMR(500MHz,CD3OD)S9.16(s，IH)，9.10(s，2H)'7,86(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36—7.33(m,1H)，7.26~7.24(m，2H)，7,14~6.93(br，1H),6.24(s,2H),4,70~4.68(m,2H)，4.48~4,46(m，1H)，3.71—3.<54(m,2H),3.03—2,92(br，3H)，2.73-2.55(m，1H),2.51-2.43(m,1H);ESIMSw/z316[M+H]+.实施例29-制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(吡。秦-2-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c']氮杂萆，马来酸盐mp67-69°C;&NMR(500MHz，CD3OD)59.14(s，1H),8.69(d，1.5Hz,1H),8.56(m，1H),8.24(d，>/=1.5Hz，1H)，8.09—8,03(m,1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36-7.33(m,1H)，7.30~7,23(ro，2H),7.18~6,82(br,1H),6.26(s,2H),4.71~4.69(m,2H),4.55~4.45(m,1H)，3.71-3.63(m,2H),3.05—2.92(m,3H)，2.78—2.55(br，1H)，2,50-2.43(m,1H);ESIMSw々316,H]十.实施例30-制备(+)-6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐和(-)-6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐mpl20-122。C;力丽R(500應z，CD3OD)58,06(s,1H),7.89(d，>9.5Hz，1H)，7.84~7.82(m，1H)，7.44~7.41(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.25-7.24(m，2H)，7.11(d，/=9,5Hz，1H)，7.05—6.91(br,1H),6.24(s，2H),482~4.65(m，1H),4.68-4,66(m,1H),4.474.44(m，1H)，3.69—3.60(m，2H)，3.00—2.92(br，3H)，2,70-2.53(br，1H)，2.48—2.45(m，1H);ES腦m/z331[M+H〗+;(_)_6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐184力NMR(500MHz，CD3OD)S8.03-8.02(m，1H)，7.83(d，9.0Hz，1H)，7.81(d，</=8.0Hz，1H)，7.41(t，7.5Hz,2H),7.32(t，《/=7.5Hz，1H)，7.24(d,/=7.5Hz，2H)，7.04(d，《/=9.0Hz，1H)，6.99~6.92(br，1H)，4.714.64(m,1H)，4.64(d,/=7.5Hz,1H)，4.42~4.40(m,1H),4.40(s，2H)，3.61—3.58(m,2H),2.89(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2,46—2.42(m,1H);ESIMSm/z331[M+H]+.实施例31-制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，马来酸盐mp91-93°C;&N歐(500MHz,CD3OD)58.62(d,/=6.0Hz，2H),7.92-7.91(m，1H)，7.77(d，6.0Hz，3H)，7.43(t，7.5Hz，2H)，7,34(t，7.5Hz,1H)，7.26—7.25(m，2H),7.16*6.85(br，1H)，6.25(s，2H),4.7(M.6S(m,2H),4.534.43(m，1H)，3.72-3.57(m,2H),3.04"2.90(m，3H),2.74~2.52(br，1H)，2.51-2.44(m，1H);ESIMSm/z315[M+H]+.实施例32-制备(+)-6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革-8-基)p比啶-2-胺，马来酸盐按照上面实施例24中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-6-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基户比啶-2-胺，马来酸盐mpll2-114。C;^NMR(500MHz，CD3OD)57.98—7.97(m，1H),7.80(d，7.5Hz，1H)，7.57(t,/=7.5Hz，1H),7,42(d，/=7.5Hz,2H),7.33(t,/=7.5Hz,1H),7,24(d，7,0Hz,2H),7.06(d，/=7.0Hz，1H)，7.00~6.89(br,1H)，6.60(d,/=8.5Hz,1H),6.24(s，2H),4.7",67(m,1H),4.65(d，J=8.5Hz，1H)，4.44-4.41(m,1H),3.66~3.62(m，2H)，2'95(brs，3H),2.69—2.57(m,1H),2.47—2.43(m,1H);ESIMSm/z330实施例33-制备(V)-5-曱基-3-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并W氮杂萆-8-基)-l,2，4-P恶二唑，L-酒石酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40%在H20中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在曱醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在曱醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C，并且分批加入硼氢化钠(6.19g,163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用INHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物&NMR(300顧z，CDC13)S7.27—7.22(m，1H)，6.914.89(m，1H)，6.89(s,1H),6.82-6,79(m，1H),3.81(s，3H),3.74(s，2H)，2.46(s，3H),步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和A^甲基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C,然后滴加氯甲酸异丁酯(4.8mL,35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g,33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g,87%)，为无色油状物力丽R(500顧z,CDC13)S7.76(dd,15.5，7,5Hz,1H),7.56-7,54(m,1H)，7.47-7.46(m，1H),7,36(dd乂-R5，7.5Hz，2H),7,39—7.33(m，1H),7,31—7.24(ra，1H),6.95—6.76(m,4H),4.70~4.66(m,2H),3.80(s,3H),3.09-3,07(m，3H);ESIMS282[M+H〗+.步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100。C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谙纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物!H雇R(500應z,CDC1。57.51-7.49(m,1H)，7,37-7.35(m，1H),7.29—7,28(m,1H)，7.09—7.06(m，2H),6.87(d，/=9.0Hz，1H)6.71(dd，J=8.5，2.5Hz,1H)，6.663.0Hz,1H),5.03(d乂=16.5Hz，1H),4.48-4.44(m,1H)，4.09(d，《/=16.5Hz，1H)，3,79(s，3H)，3.28—3.22(m，m),3.05(s，3H)，2.97—2.93(m，1H).步骤D:在0。C于氮气下向氬化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g,13.4mmo1)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0。C,并且緩十曼地用1NNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(2.93g，38%,2个步骤)，为黄色油状物&NMR(500MHz，CDC13)S7.35(t,>/=7.5Hz，2H)，7.27—7.24(m，1H),7.17(d，7,5Hz，2H),6.75-6.74(ra,1H),6.61~6.60(m,1H)，6.61-6.53(br,1H)，4.27—4.26(m,1H),3.91-3.86(m,1H)，3,77(s，3H),3.73-3.70(m，1H),3.16-3.09(m,1H),2.99-2.94(m,1H)，2.35(s,3H),2.33—2.28(m，1H),2.13—2.07(m,1H);ESIMSm/z268[M+H〗+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[ot产D+3.66。(c0.41,甲醇)]和(一)-对映体[[a产D—1.16。(c0.43,曱醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氩钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体NMR(500MHz,CDCI3)57.34(t乂-7,5Hz,2H)，7.28-7.23(m，1H),7.16(d，J-7.5Hz，2H),6,54(s,1H)，6,48-6,35(m,2H)，4.24-4.22(m,1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66~3.63(m，1H)，3.17-3.08(m,1H),2.9化89(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.31(m，1H),2.18-2.09(m,1H);ESIMSw/2254[M+H]十.步骤F:在0。C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%)，为黄色油状物JHNMR(500MHz,CDC13)S7.38(t,/=7.5Hz，2H),7.31-7.28(ra,1H),7.17(d，/=7,0Hz,2H)，7,09—7.08(m，1H),6.974.93(m,1H)，6.7".64(br，1H),4.33—4.31(m,1H)，4.03-3.94(m,1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2,36(s,3H)，2.34~2.29(m，1H),2.12-2.06(m，1H);ESIMS/"/z386步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(2.60g,6.8mmol)在DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入氰化锌(1.58g,13.5mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入三(二亚节基丙酮)-二钯(O)(247mg,0.27mmol)和1,1，-二(二苯基膦基)二茂铁(599mg，l.lmmol)。将该反应加热至130。C,并且搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2.5%-10%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需腈(1.07g,60%),为深棕色油状物NMR(500MHz，CDC13)57.47-7,46(m，1H),7.4Q-7.34(m，1H),7.38(d,8.0Hz，2H),7.32-7.29(m,1H)，7.15(d，/=7.5Hz,2H),6.77—6.67(br，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.77—3.74(m，1H)，3.19—3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H),2.37(s，3H)，2.37-2.29(m,1H),2.16-2.10(m，1H);ESIMSw/z263[:M+H]+.步骤H:向羟基胺盐酸盐(467mg,6.7mmol)在水(8.5mL)内的搅拌着的溶液中加入碳酸钠(712mg，6.7mmol)和得自上面步骤G的腈(235mg,0.90mmol)。将该反应在回流下搅拌16小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物在二氯曱烷与水之间分配。分离各层后，将水相用另外的二氯甲烷萃取(2x),并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需偕胺肟(231mg，87%),为棕色固体&NMR(500MHz,CDC13)57.48-7.47(m,1H),7.36(t,7.5Hz,2H),7.31-7.26(m，2H)，7.17(d，J=7.5Hz，2H)，6.74-6.66(m，1H),4.79(br，2H)，4.354.33(m，1H)，3.97-3.93(m,1H)，3.80*3.77(m,1H)，3.15-3.11(m,1H),3,00-2.95(m,1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.35(s,3H)，2.15-2.11(m,1H);ESIMSw/z2%[M+H]+.步骤I:将得自上面步骤H的偕胺肟(230mg,0.78mmol)和W，-二甲基乙酰胺缩二曱醇(1.4mL，9.4mmol)力。热回流4小时，这时ESIMS表明反应完全。将该反应混合物真空浓缩，然后通过快速柱色谱纯化(3x)(使用9:0.9:0.1二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵作为洗脱剂)，之后通过制备HPLC纯化，获得了所需嗯二唑(27mg,11%),为无色油状物[ot]23D-7.50。(c0.040,曱醇)；189<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>NMR(500MHz,CDC13)57.89-7.88(m，1H)，7.7S—7.76(ra，1H),7.37(t，J=7.5Hz，2H),7.29(d，《/-7.5Hz，1H),7.19(d，7.0Hz，2H)，6.81^6.74(br,1H),4.394.37(m,1H),4.00(d,J-14.0Hz,1H),3.83(d,/=ROHz，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.02-2.97(ra，1H),2.64(s，3H),2,39-2.32(m，1H),2,36(s，3H)，2.17-2.11(m，1H);ESIMSw/z320[M+H〗十，步骤J:在室温向得自上面步骤I的U恶二唑(25mg,0.078mmol)在曱醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.078mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-5-曱基-3-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)-1,2,4-11恶二唑，L-酒石酸盐(37mg,99%,97.8%AUCHPLC),为灰白色固体mp102-104。C;lHNMR(500MHz,CD3OD)58.14~8.13(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.42(t'J=7.5Hz，2H)，7,33(t,7.5Hz，1H),7.24(d,J=8.0Hz，2H),7.03~6.94(br，1H),4.66(d，J=7.5Hz，2H)，4.43(s,2H)，4.43~4.37(m，1H)，3.60-3.56(m,2H)，2.86(brs,3H),2.65(s，3H),2.65—2.55(in，1H)，2.45—2,41(m，1H);ESIMS附/z320实施例34-制备(+)-4-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆_8-基)吗啉，马来酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40%在H2〇中的溶液)(28.2mL,327.6mmol)在曱醇(IOOmL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在甲醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯甲醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C,并且分批加入硼氢化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用INHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物丄HNMR(300MHz,CDC13)S7,27-7.22(m，1H)，6.91~6.89(m,1H),6.89(s，1H)，6.82~6.79(m,1H),3.81(s,3H),3.74(s，2H),2.46(s，3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和W-曱基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-20°C，然后滴加氯曱酸异丁酯(4.8mL,35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g,33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g，87%)，为无色油状物JHN魔(500MHz,CDCI3)57.76(dd，/=15.5,7.5Hz,1H)，7.56~7,54(m,1H),7.47-7.46(m，1H),7.36(dd乂-14.5，7.5Hz,2H)，7.39-7.33(m，1H),7.31—7.24(m,1H),6.95~6.76(m，4H)，4.70~4.66(m，2H)，3.80(s,3H)，3.09-3.07(rn,3H);ESIMSw/z282[M+H]+.步骤C:过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100°C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物^NMR(500MHz，CDC13)57.51—7.49(m，1H)，7.37—7.35(m,1H)，7.29-7.28(m,1H),7.09—7.06(m,2H),6,87(d,/=9.0Hz,1H)6.71(dd，J-8.5，2,5Hz，1H),6.66(d，J=3.0Hz,1H)，5.03(d，J=16.5Hz,1H),4.48~4.44(m，1H)，4.09(d，16.5Hz，1H),3.79(s，3H)，3.28-3.22(m,〗H),3.05(s,3H)，2.97-2.93(m，1H),步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g,13.4mmo1)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0。C,并且緩慢地用1NNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色i普纯化(l:1乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(2.93g，38%,2个步骤)，为黄色油状物lHNMR(500MHz,CDC13)S7.35(t，7.5Hz,2H)，7.27-7.24(m,1H),7.17(d，7=7.5Hz,2H)，6.75~6.74(m，1H〉,6.61—6.60(m,IH)，"1-6,53(br，1H),4.27-4.26(m,1H)，3.91-3.86"1H),3.77(s，3H),3.73-3.70(m，1H),3.16-3.09(m,1H)，2.99-2.94(m,1H)，2.35(s，3H),2.33—2.28(m，1H)，2.13-2,07(m，1H);ESIMSw々268[M+H]+,将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66°(c0.41,曱醇)]和(—)-对映体[[a]250—1.16。(c0.43,甲醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体NMR(500固z,CDC13)S7,34(t,7.5Hz，2H)，7.28—7,23(m,1H)，7.16(d,/-7.5Hz，2H)，6.54(s，1H),6.48~6.35(m，2H),4.24~4,22(m,1H)，3.87-3.77(m,1H),3.66~3.63(m，1H),3.17—3.08(m，1H),2.94~2.89(m，1H)，2.42(s,3H),2.35—2.31(m，1H)，2.18—2.09(m，1H);ESIMSm/z254[M+H]+,步骤F:在0。C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡咬(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg，74%),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)S7.38(t,7=7.5Hz,2H),7,31—7.28(m,1H)，7.17(d，J=7.0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H),6.97~6.93(m,1H),6.70-6.64(br，1H),4,33—4.31(m，1H),4.03-3.94(m，m)，3.75-3.72(m，1H)，3.18—3.13(m,1H),3.03-2.98(m,1H)，2.36(s,3H)，2.34~2.29(m，1H),2.12-2.06(m，1H);ESIMSm/z386[M+H〗十，步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(260mg，0.68mmol)在无水曱苯(6mL)内的搅拌着的溶液中加入吗啉(0.12mL,1.4mmol)、碳酸铯(660mg,2.0mmol)和2-二环己基膦基-2，,4，,6，-三异丙基联苯(97mg,0.20mmol)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(23mg,O.lOmmol)。将该反应加热至回流，并且搅拌15小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液经由饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(2%-10%甲醇/二氯曱烷)，获得了所需吗啉(168mg，77%),为浅黄色固体[a]23D+3.00。(c0.10,甲醇);&NMR(500MHz，CDC13)57.41—7.35(m,1H),7.34(t，7.5Hz，2H)，7.16(d，/=7.5Hz，2H)，6.76L75(m,1H),6.64~6.53(m,2H)，4.27-4.25(m,1H)，3.96-3.85(m,1H),3.85(t，/-5.0Hz，4H),3.75-3.73(m,1H)，313.18(m，1H),3.12(t，/-5.0Hz，4H)，3.01-2.96(ra，1H)，2.38(s，3H),2.36-2.29(m,1H)，2.16~2，09(叫1H);ESIMSw/z323[M+H]+,步骤H:在室温向得自上面步骤G的吗啉(160mg,0.50mmol)在曱醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(57mg,0.50mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将193该混合物冷冻15小时，获得了(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)吗啉，马来酸盐(208mg,96%,98.1%AUCHPLC)，为灰白色固体mp88-89°C;NMR(500MHz,CD3OD)57.40-7.37(m，2H),7.30-7.28(m,1H),7.20-7.15(br,2H),7.06~7.05(m,1H)，6,93~6.85(br，2H)，6,25(s，2H)，4.5CM.48(m，2H)，4.34-4.23(br，1H)，3.83—3.81(m，4H),3.63—3.52(迈,2H)，3.16-3.14(m，4HX2.97-2,82(m,3H),2.43-2,35(m，2H);ESIMS励323[M+H]+,实施例35—制备(+)-2-甲基-8-(4-曱基哌。秦-l-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例34中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-甲基-8-(4-甲基哌。秦-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆,L陽酒石酸盐!HI^IR(500MHz,CD3OD)S7.37(t，J=7.5Hz，2H)，7.27(t，>7.5Hz，IH)，7.17(d，7.5Hz，2H)，7.07—7.06(m,IH)，6,89(d,J=7.0Hz，1H),6.79-6.67(br，IH)，4.46-4.45(m,2H),4.33(s,2H),4.24~4.21(m,1H),3.51-3.47(m，2H)，3,38-3.34(m,4H),3.05-3.02(m，4H)，2.81(s,3H)，2.66(s,3H),2.59-2.50(m,1H),2.39-2.33(m,1H);ESIMSm/z336[M+H]+.实施例36-制备(+)-l-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)口比咯烷-2-酮，马来酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40%在H20中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在甲醇(IOOmL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在曱醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C,并且分批加入硼氢化钠(6.19g,163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在水中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用INHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物力NMR(300MHz,CDC13)S7,27—7,22(m，1H),6.91~6.89(m，1H)，6.89(s,1H),6.82-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s,2H)，2,46(s，3H).步骤B:将反式-肉桂酸(5.0g,33.8mmol)和7V-曱基吗啉(5.2mL,47.3mmol)在无水二氯曱烷(120mL)中的溶液冷却至-20。C,然后滴加氯曱酸异丁酯(4.8mL，35.8mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(5.1g，33.8mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氳钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.3g,87%),为无色油状物'HNMR(500MHz，CDCl3)S7.76(dd,15.5，7.5Hz,1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7,36(dd，</=14.5,7.5Hz,2H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.24(m，1H),6.95>>6,76(ra，4H)，4,70~4.66(m,2H),3.80(s,3H)，3.09—3.07(m，3H);ESIMSm/z282[M+H]+,步骤C:将过量多磷酸(llg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100。C。滴加得自上面步骤B的酰胺(3.8g,13.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，并且将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用浓氢氧化铵把pH调节至9。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用碌u酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需产物(1.77g)，为黄色油状物丽R(500MHz,CDCI3)S7'51-7.49(m,1H),7.37—7.35(m,1H),7.29—7.28(m，1H)，7.09—7.06(m,2H),6.87(d,J:9.0Hz，1H)6.71(dd，J-8.5,2.5Hz，1H)，6.66(d'/=3,0Hz,1H),5.03(d，/-16,5Hz,1H)，4,48-4,44(m,1H),4.09(d,7=16.5Hz,1H),3.79(s,3H)，3,28-3,22(m,1H),3.05(s，3H)，2.97-2.93(m,1H),步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，14.7mL,14.7mmol)中滴加上面步骤C的产物(3.8g，13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C，并且緩慢地用INNaOH(30mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谙纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂萆(2.93g,38%,2个步骤)，为黄色油状物&NMR(500MHz,CDC13)S7,35(t,7.5Hz,2H),7.27—7.24(m,1H),7,17(d，</=7,5Hz，2H)，6.756-74(m,1H),6.61—6.60(m，IH)，6.61-6.53(br，1H),4.27—4.26(ra,IH)，3.91-3.86(m，1H),3.77(s,3H),3.73-3.70(m，1H)，3.16~3.09(m,1H),2.99-2.94(m，1H),2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，1H),2.13-2.07(m,1H);ESIMS献268[M+H]+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+3.66°(c0.41,曱醇)]和(—)-对映体[[a]250—1.16°(c0.43,曱醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氬溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氩钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86%)，为黄褐色固体'.力NMR(500固z，CDC13)57.34(t，/=7.5Hz,2H)，7.28-7.23(m,1H)，7.16(d，/=7.5Hz，2H),6.54(s,1H)，6.48-6.35(m，2H),4.24-4.22(m，1H),3.87—3.77(m,1H)，3.66~3，63(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.94~2.89(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2,31(m,1H),2.18-2.09(m,1H);ESIMS爪/z254[M+H]+,步骤F:在0。C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(581mg,2.3mmol)196和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氪钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%),为黄色油状物力NMR(500MHz,CDC13)57.38(t，/=7.5Hz，2H),7.31—7,28(m，1H),7.17(d，《/=7.0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H)，6.97~6.93(m，1H)，6.70~6.64(br,1H)，4,33—4.31(m，1H)，4.03-3.94(m,1H),3,75—3,72(m，1H),3.18—3.13(m，1H),3.03-2.98(m，1H),2,36(s,3H),2.34-2.29(m，1H)，2.12-2.06(m，1H);ESIMSw/z386[M+H]十.步骤G:向密封的管中加入9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)P占吨(21mg,0.036mmol)、碳酸铯(275mg,0.84mmol)和在1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)中的得自上面步骤F的三氟甲石黄酸酯(232mg,0.60mmol)以及2-吡咯烷酮(55pL,0.72mmo1)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入三(二亚千基丙酮)二钯(O)(11mg,0.012mmol)。将该反应加热至100。C并且搅拌15小时，这时TLC分析表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷稀释，经由硅藻土过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(2%-10%曱醇/二氯甲烷)，获得了所需吡咯烷酮(155mg，80%),为浅黄色油状物[a]23D-2.08。(c0.24,曱醇);HNMR(500MHz,CDCI3)57.50-7,49(m，1H),7.35(t,/=7.0Hz，2H),7.27-7,24(m,2H),7.16(t，J=7.0Hz,2H)，6.71~6.63(br，1H)，4,314.30(m，1H)，3.98—3.89(m，1H),3.85—3.81(m,2H),3.79—3.76(m，1H),3.17—3.11(m,1H)，3.01-2.96(m，〗H)，2.59(t，>8.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.35-2.29(m，1H)，2.18-2.13(ra,m),2.14(t，8.0Hz,2H);ESIMSw/z321[M+H]+.步骤H:在室温向得自上面步骤G的吡咯烷酮(142mg,0.44mmol)在曱醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(51mg,0.44mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革-8-基)吡咯烷-2-酮，马来酸盐(189mg，98%,98.3%AUCHPLC),为浅黄色粉末HNMR(500MHz,CD3OD)S7.86-7.85(m,1H)，7.51—7,41(ra，1H),7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m,1H),7,24~7.15(br，2H),7,05"455(br,1H),6.25(s，2H)，4,734.58(ra，2H)，4.40-4.29(m，1H)，3.93—3.90(m,2H)，3.66—3.57(m,2H)>3.02—2,84(m,3H),2.60(t,/=8.0Hz,2H),2.48-2.39(m，2H)，2.19(t，7.5Hz,2H);ESIMS仿/2321[M+H]+,实施例37-制备(-)-1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并|^氮杂萆-8-基)p比咯烷-2-酮，马来酸盐按照上面实施例36中显示的一般方法，制得了以下产物(-)-1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)吡咯烷-2-酮，马来酸盐'HNMR(500MHz，CD3OD)S7.86-7.85(m,1H)，7.51—7.41(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33—7.29(m,1H),7，24~7.15(br,2H)，7.05—6.55(br,1H),6.25(s,2H)，4.734.58(m，2H),4.404,29(m,1H),3.94~3.90(m'2H)，3.66-3.57(ra,2H)，3,02-2.84(m,3H),2.60(t,/=8.0Hz,2H),2,48—2.39(m,2H)，2.19(t,J=7.5Hz,2H);ESIMSw/2r321[M+H]+.实施例38-制备(+)-1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氲-1//-苯并氮杂萆，盐酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40%在H20中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在曱醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在曱醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应混合物在室温于氮气下搅拌过夜。然后将该反应冷却至0°C,并且分批加入硼氩化钠(6.19g，163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩，溶解在H20中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。然后将合并的二氯曱烷萃取液用1NHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液的pH调节至10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物(300顧z，CDC13)S7.27-7,22(m，1H)，6.91~6.89(m，1H)，6.89(s，1H),6.82-6.79(m，1H),3.81(s，3H)，3.74(s,2H),2,46(s，3H).步骤B:将4-氯肉桂酸(2.0g,10.9mmol)和N-曱基吗啉(1.7mL,15.3mmol)在无水二氯曱烷(80mL)中的溶液冷却至-20°C。滴加氯曱酸异丁酯(1.5mL，11.6mmo1)。15分钟后，滴加得自步骤A的产物(1.66g,10.9mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液。让该反应温热至室温并且在氮气下搅拌3小时。然后将该反应混合物用1MNaH2P04*2H20(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.82g,82%),为白色固体iHNMR(300MHz,CDC13)57.70(dd，15.3,4.8Hz,1H),7.48(d，8.4Hz，1H〉,7.39(d,/=8.4Hz，1H),7.35(d,/=8.4Hz，1H)，7.30(d，/=8.4Hz,1H),7.29(m，1H),6,91((!,/=15.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.80(m，1H),6,77(d,15.3Hz，1H),4.69-4.65(m，2H)，3.80(s,3H)，3.09-3.07(m,3H);ESIMS附/z=316[C18H18C1N02+H]+.步骤C:将过量多磷酸(10g)在1,2-二氯乙烷(40mL)中加热至100。C。滴加步骤B的产物(6.1g,19.3mmol)在1,2-二氯乙烷(35mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下于100。C搅拌过夜.冷却至室温后，将该反应与冰混合，并且使用6NNaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色语纯化(30-100°/0乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.9g),为黄色泡沫状物&雇R(500MHz,CDC13)S7,24(d,J=8.5Hz，2H)，7.00(d，/=8.5Hz，2H),6.83(d，>/=8.5Hz，1H)6.72(dd，/-8.5，2.5Hz,1H),6.67(d,3,0Hz,1H)，4.91(d，16.5Hz，1H)，4.44(dd,10.5，5.0Hz,1H),4.19(d,/=16,5Hz，1H)，3.79(s,3H)，3.16(dd，13.5,11.0Hz，1H),3.05(s,3H)，2.98(dd，/=13.5，5.0Hz，1H).步骤D:在0。C于氮气下向氲化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，6.6mL,6.6mmol)中滴加步骤C的产物(1.89g,6.0mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0。C,并且i爰'lt地用1NNaOH(15mL)中止反应。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂萆(829mg,14%，2个步骤)，为浅黄色油状物丽R(500顧z，CDC13)57.31(d，J=8,5Hz,2H),7.10(d，J-8.5Hz,2H),6.74(d，3.0Hz，1H)，6.61(dd,8,5，2.5Hz，1H)，6,55(brs,1H),4.23(d，/=8.0Hz，1H)，3.86~3.84(m,1H),3.77(s，3H)，3.67(d,/=14.0Hz，1H),3.10~3.07(m,〗H),2.94(ddd,12.8，9.5,2.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.23(m,1H)，2.10~2.03(m,1H);ESIMS"3/2-302[C18H20C1NO+H]+.将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]250+5.0。(c0.1,曱醇)]和(—)-对映体[[a]250—20.0°(c0.1,曱醇)]。步骤E:将(+)-5-(4-氯苯基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[^]氮杂蕈(252mg,0.84mmol)和HBr(48。/。水溶液，6.5mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和NaHC03(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(228mg,95%),为黄褐色固体HNMR(500MHz,CDC13)57.31(d,8.0Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz，2H)，6.57(d,2.5Hz，1H),6.48~6.47(m,1H)，6.48~6.39(m，1H),4.20(d,</-8,5Hz,1H)，3.84-3.74(m,1H),3.62(d,7=14,0Hz，1H)，3.12-3.05(m,1H),2.90(ddd,/=12.8，9.5,2,5Hz,1H),2.41(s,3H)，2.30(m，1H)，2,14^2.06(m,1H);ESIMSm々=288[CnH18ClNO+H]+,步骤F:在0。C于氮气下向步骤E的产物(226mg，0.78mmol)和吡啶(76pL，0.94mmol)在无水CH2C12(8mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.16mL，0.94mmo1)。继续在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHC03(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色傳纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(265mg,80%),为黄色油状物lHNMR(500MHz,CDC13)S7.35(d，/=8.5Hz,2H)，7.10(d,10.0Hz,2H),7.09(s,1H)，6'97(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.7".63(m，1H)，4.30(d,/=9.5Hz，1H)，3,96(d，■/=ROHz,1H)，3.72(d,/=14,5Hz,m)，3.14~3.11(m,1H),2.99(ddd,</=13.3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s,3H)，2,28(m,1H)，2.09-2.03(m，1H);ESIMSw/z=420[C18H17C1F3N03S+H]十.步骤G:向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(173mg,0.68mmol)、乙酸钾(182mg,1.86mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(5mL)的步骤F的产物(260mg，0.62mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气l分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf)'CH2Cl2(15mg,0.019mmol)。将该反应加热至80。C并且搅拌2小时，这时ESIMS表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用石克酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色语纯化(95:5CH2Cl2/MeOH),获得了所需硼酸酯(246mg),为深棕色油状物(500MHz,CDC13)57.66(s，1H),7.68—7.64(m，1H),7.32(d,8.5Hz，2H)，7.04(d，/=7.0Hz,:!H)，6.85~6.77(m，1H)，4.36(d，/=8.5Hz，1H)，4.13-4.07(m,1H)，3.99(d，>14.5Hz,1H)，3.29-3.23(m,1H),3.20-3.13(m，1H)，2.49(s，3H)，2.42—2.34(m,1H),2.31-2.24(m，1H),1.34(s,6H),1.24(s，6H);ESIMSw/z=398[C23H29BC1N0:!+H]+.步骤H:向一次性密封的管中加入作为在无水DMF中的溶液(2.6mL)的步骤G的产物(123mg，0.31mmol)、作为水溶液(0.6mL)的碳酸钠(98mg，0.93mmol)和3画氯画6-甲基哒口秦(48mg,0.37mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气1分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf>CH2Cl2(15mg,0.019mmol)。将该反应加热至100。C,并且让其搅拌过夜。TLC分析表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(95:5CH2Cl2/MeOH),获得了所需歧。秦(58mg,52%,2个步骤)，为棕色油状物250-7.14。00.14,曱醇)；力NMR(500画z,CDC13)S7，96(d,/=2,0Hz，1H),7.75(d,J=8,0Hz，m),7.71(d,/=8.5Hz,1H),7.36(d，8.5，1H),7.34(d,8.5Hz,2H)，7.14(d，/=8.5Hz，2H)，6.80(brs,1H),4.37(d，8.5Hz，1H),4.03—3.98(m，1H)，3.85(d，>14.0Hz，1H),3.16-3.11(m，1H)，3.00(ddd，12,5，9.5，2.0Hz，1H)，2,75(s,3H)，2.38(s，3H)，2.37-2.30(m，1H),2.17-2.11(m，1H);ESIMSm/2=364[C22H22C1N3+H]十.步骤I:通过以下方法将步骤H的产物(43mg，0.12mmol)转化成其盐酸盐将油状物溶解在最小所需量的乙醚中，加入1当量HC1(1M在乙醚中的溶液)，并且将该溶液超声处理几分钟直至发生盐沉淀。过滤，获得了(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(6-曱基-哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，盐酸盐(34mg,72%，98.8%AUCHPLC),为浅棕色固体mp179—181。C(分解)；ESIMSm/z=364[C22H22C1N3+H]+。实施例40-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-哒。秦-3-基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革，盐酸盐按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-哒嗪-3-基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革，盐酸盐mp187—189。C(分解)；ESIMSm/z=350[C21H2QC1N3+H]+。实施例41-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(吡溱-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革，马来酸盐和(-)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2,3，4，5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐mp=87-89。C;iHNMR(500MHz,CDC13)S9,14(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H),8.25(s，1H),8.11-8.05(m,1H),7.45(d，8.0Hz,2H),7.29-7.22(m,2H),7.15~6.85(br,1H),6.25(s，2H)，4.854,74(br,1H)，4.724.6S(ra,1H),4.53~4.44(br，1H)，3.70~3.63(m,2H),3.02—2.93(br，3H),2,70~2,50(br,1H)，2.49-2,42(m，1H);ESIMSm/z=350〖C21H2oClN3+H]+;(_)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氲-1//-苯并[>']氮杂革，马来酸盐mp82-84。C;NMR(500固z，CDC13)59,14(s，1H)，8,69(s,m),8,56(s,1H),8.25(s，1H)，8.11—8.05(m,1H),7.45(d,/=8.0Hz，2H),7.29-7.22(m,2H)，7.15-6.85(br,1H)，6.25(s，2H)，4.85-4.74(br,1H)，4.72-4.68(m，1H),4-53-4.44(br，1H),3.70~3'63(m，2H),3.02-2.93(br，3H),2.70~2.50(br，m),2.49—2.42(m，1H);ESIMSm/z=350[C2IH20C1N3+H]+.203实施例42-制备(-)-5-(4-氯苯基)-8-(3,5-二甲基异嗯唑-4-基)-2-甲基-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆,马来酸盐按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物(-)-5-(4-氯苯基)-8-(3,5-二曱基异P恶唑-4-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[cl氮杂萆，马来酸盐mp66-680C;HNMR(500MHz，CD3OD)S7.47(s,1H),7.44(d，J-8.0Hz，2H),7.36~7.30(m,1H),7.29-7.21(m,2H)，7.04~6.78(br，1H)，6.25(s，2H)，4.77~4,70(br，1H)，4.66(d，9.0Hz，1H)，4,46~4.39(br，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.02—2.89(br,3H),2.70-2,50(br，1H),2,48-2.42(m，1H),2.41(s，3H),2.25(s,3H);ESIMSm/z=367[C22H23C1N20+H〗+.实施例43—制备(+)-5-(4-氯苯基)-8-(3,5-二曱基异聰唑-4-基)-2-曱基-2,3，4，5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革，马来酸盐按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氯苯基)-8-(3,5-二甲基异嗯唑-4-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[6']氮杂萆，马来酸盐mp196"1诉。C;&NMR(500MHz,CD3OD)57.47(s，1H)，7.44(d，J=8.0Hz，2H),7.36—7,30(m,1H),7.29—7.21(m,2H)，7.0".78(br，1H),6.25(s，2H),4.77~4.70(br，1H)，4.66(d,9,0Hz,1H)，4.46"4.39(br，1H),3.69—3,58(m,2H),3.02—2.89(br，3H)'2.70-2,50(br，1H)，2.48-2,42(m,1H)，2.41(s，3H)，2.25(s,3H);ESIMSm/z=367〖C22H23C1N20+H〗+.实施例44-制备(+)-5-(4-氯笨基)-2-曱基-8-嘧啶-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-8-嘧啶-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆，马来酸盐204mp84"85。C;丄HNMR(500MHz，CD3OD)S8.85(d，/=5.0Hz，2H)，8.53(4</=1.5Hz,1H)，8.41-8.35(m,1H),7.44((!，《/=8.5Hz,2H),7.39(d，5.0Hz，1H),7.27-7,21(m，2H)'7.15-6,78(br,1H)，6.26(s，2H)，4.71-4,69(ra，1H)，4.53-4,41(br，2H)，3.69-3.59(m,2H),3.02—2.91(br，3H),2.71-2.50(br,1H),2.49-2.42(叫1H);ESIMSw/z=350_哒。秦_3-基}-二曱基胺，马来酸盐，单一对映体按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物{6-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基]-哒嗪-3-基}-二曱基胺，马来酸盐，单一对映体rap96~98。C;!HNMR(500顧z,CD3OD)S8.09(s,1H),7,99(d，9.0Hz,1H)，7.91-7,紹(m,1H)，7.44-7.39(m，3H),7.27—7.22(m，2H)，7.05-6.85(br,1H),6.23(s，2H),4.034.69(br，1H),4说(d，7,0Hz,1H),4.50~4.43(m,1H)，3.67—3.58(m，2H)，3.26(s，6H)，3.01—2.95(br,3H)，2.68—2.53(br，1H),2.47—2.42(m,1H);ESIMSm/z=393[C23H25C1N4+H]+.实施例46-制备(-)-{6-[5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基]-哒嗪-3-基}-二甲基胺，马来酸盐按照上面实施例39中显示的一般方法，制得了以下产物(-)-(6-[5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l^-苯并[c]氮杂革-8-基]-哒嗪-3-基}-二曱基胺，马来酸盐inp109-110。C;^NMR(500MHz,CD3OI〉)S8.08(m，1H),7.86(d,/=9.5Hz,2H)，7.43(d，8.5Hz，2H)，7.27-7.20(br，1H)，7.22(d，J-9.5Hz，2H)，7,1".78(br，1H)，6.24(s,2H)，4.82-4.62(br,1H)，4,67(d，/=10.0Hz,1H)，4.46-4.43(m,1H),3.68-3.54(m，2H),3.22(s，6H)，2.99-2"4(m,3H)，2.70~2.52(br，1H),2.46~2.41(叫1H);ESIMS附々393[M+H]+,实施例47—制备(-)-4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[￡|氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐步骤A:用20分钟向曱基胺(40%在H20中的溶液)(28.2mL，327.6mmol)在曱醇(100mL)内的搅拌着的溶液中滴加作为在曱醇中的溶液(50mL)的间曱氧基苯曱醛(20.6mL,163.8mmol)。将该反应在室温于氮气下搅拌15小时，然后冷却至0。C,并且分批加入硼氬化钠(6.19g,163.8mmol)。温热至室温后，将该反应搅拌3小时，然后将该混合物减压浓缩，溶解在H2〇中，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用INHC1萃取(3x),并且通过加入6NNaOH将合并的HC1萃取液调节至pH10。然后将该含水混合物用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需胺(25.0g,定量产率)，为浅黄色油状物&NMR(300MHz,CDC13)S7.27-7.22(m，1H),6.91-6,89(ra，1H)，6.89(s:,1H),6,82-6.79(m，1H),3.81(s,3H)，3.74(s，2HX2.46(s,3H).步骤B:将4-氯肉桂酸(2.0g，10.9mmol)和N-甲基吗啉(1.7mL,15.3mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液冷却至-20。C,并且滴加氯甲酸异丁酯(1.5mL,11.6mmo1)。15分钟后，滴加得自上面步骤A的胺(1.66g,10.9mmol)在无水二氯曱烷(20mL)中的溶液，然后让该反应温热至室温，并且在氮气下搅拌3小时。将该混合物用1M磷酸二氢钠二水合物(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(2.82g,82%),为白色固体&NMR(300廳z，CDC13)57.70(dd，15.3，4.8Hz，1H)，7.48(d,/=8.4Hz,1H)，7.39(d,8.4Hz，1H)，7.35(:d，/=8.4Hz，1H)，7,30(d，《/=8.4Hz，1H)，7.40~7.26(m,1H),6.91(d，/=15.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6,83(d,12.3Hz，1H)，6.77(d，《/=15.3Hz,1H)，4.67((!，/=12.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.08(d,/=4.2Hz，3H);ESIMSm/z316[M+H〗+.步骤C:将过量多磷酸(2g)在1,2-二氯乙烷(10mL)中加热至100°C。滴加得自上面步骤B的酰胺(527mg,1.7mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。将该反应在100°C于氮气下搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应与水混合，并且使用6NNaOH把pH调节至10。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(199mg),为黄色泡沫状物!HNMR(500MHz'CDC13)57,24(d，《/-8.5Hz,2H)，7.00(d,8.5Hz，2H),6.83(d,8,5Hz，1H)6.72(dd,/=8.5，2.5Hz,1H)，6,67(d，3.0Hz,1H),4.9116.5Hz，1H),4.44(dd,■/=10.5,5.0Hz，1H),4.19(d，16.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(dd，13.5,11.0Hz，1H)，3.05(s,3H)，2.98(dd，</=13.5,5.0Hz,1H).步骤D:在0°C于氮气下向氢化锂铝的搅拌着的溶液(1M在THF中的溶液，0.48mL,0.48mmol)中滴加得自上面步骤C的产物(139mg,0.44mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流，并且搅拌2小时。然后将该反应再冷却至0°C，并且緩慢地用中止反应INNaOH(lmL)。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需苯并氮杂革(67mg,19°/。，2个步骤)，为浅黄色油状物JHNMR(500MHz,CDC13)S7.31(d，8.5Hz，2H)，7.10(d,/=8.5Hz，2H)，6.74(d，3.0Hz，1H)，6.61(dd,8.5，2.5Hz,1H)，6.55(br,1H)，4.24"4.22(m,1H),3.86-3.84(m,1H)，3.77(s,3H)，3.68—3.65(m，1H)，3.10~3.07(m，1H)，2,96~2.91(m,IH)，2.34(s,3H)，2.30-2,23(m,1H)，2,10-2.03(m,1H);ESIMS附/302[M十H]+,将该化合物通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用9:1:0.01庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[oc]250+5.0。(c0.1,甲醇)]和(-)-对映体[[a]25。—20.0。(c0.1,甲醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的苯并氮杂萆(1.40g,4.6mmol)和氢溴酸(48%水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯中与饱和碳酸氩钠(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g,82%),为黄褐色固体JHNMR(500MHz，CDC13)S7.31(d，8.0Hz，2H)，7.098.5Hz，2H)，6,57-6,56(m，1H),6.48-6.47(m,1H)，6.48—6.39(m,1H),4.20(d,/=8,5Hz,1H),3,84~3.74(m，1H)，3.64~3.61(m，IH),3.12-3.05(m，1H)，2.93—2"88(m，1H)，2,41(s，3H),2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.06(m，1H);ESIMSm/z288〖M+H〗+.步骤F:在0°C于氮气下向得自上面步骤E的苯酚(552mg,1.9mmol)和吡啶(0.2mL，2.3mmol)在无水二氯曱烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.4mL,2.3mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，用疏酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(457mg,57%),为黄色油状物&NMR(500MHz,CDC13)57.35(d，8.5Hz，2H)，7.10(d，/=10.0Hz，2H)，7.09(s，1H),6.97(dd,8.5，2.5Hz,1H),6.7".63(m,1H),4.30(d,/=9.5Hz，1H),3.96(d，14.0Hz,1H)，3,72(4/=14.5Hz，1H〉,3.14~3.11(m，1H)，2.99(ddd,/=13,3,10.0'3,0Hz，IH)，235(s，3H)，2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，1H);ESIMSw/z420[M+H〗+,步骤G:在室温向得自上面步骤F的三氟曱磺酸酯(252mg，0.60mmol)在无水曱苯(6mL)内的搅拌着的溶液中加入吗啉(O.IOmL，1.2mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)和2-(二环己基膦基)-2，,4，,6，-三-异丙基-l,l，-联苯(86mg,0.18mmo1)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(20mg,0.09mmol)。将该反应加热至回流，并且搅拌24小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用二氯曱烷稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化铵(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱208色语纯化(2%-10%甲醇/二氯曱烷)，获得了所需吗啉(73mg,34%),为浅黄色油状物:[a]23D-2.80°(c0.18,甲醇)；&NMR(500MHz,CDCl3)S7,31(d'/-8,5Hz,2H),7.10(d，8.0Hz，2H)，6.76~6,75(m,IH)，6,63~6.60(m，1H)，6.58—6.49(br,1H)，4.22(d,/=9.0Hz，1H)，3,90~3,84(m，1H),3.85(t,5.0Hz,4H),3.69-3.66(m，1H)，3.12(t,5.0Hz，4H),:U1-3,05(br，1H)，2.96^2.92(m，1H)，2.35(s，3H)，2,30~2.23(m,1H),2.09—2.04(m,1H);ESIMSw/z357[M+H]+,步骤H:在室温向得自上面步骤G的吗啉(125mg,0.35mmol)在甲醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(41mg,0.35mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(-)-4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐(163mg,98%,96.0%AUCHPLC),为浅紫色固体mp99'100。C;^NMR(500MHz，CD3OD)57.40~7.38(m,2H),7.20-7.14(br,2H),7.06(s,1H〉，6.94~6.88(br，2H),6.25(s,2H)，4.66>4.48(in，2H)，4.35-4.20(br，1H),3.83—3.81(ra，4H)，3,69—3,51(m，2H)，3.16~3.14(ra,4H)，3.02—2,82(迈，3H)，2.41—2.32(m,2H);ESIMSw/z357[M+H:广.实施例48-制备(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-吗啉-4-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例47中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氯苯基)-2-曱基-8-吗啉-4-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆，马来酸盐mp94-96。C;^NMR(500MHz,CD3OD)S7.39(d,8.5Hz,2H),7.20-7.15(m,2H)，7.06(d,2,5Hz，1H)，6.93~6.88(br，1H)，6.80-6.50(br，1H)，6.25(s，2H)，4.634.45(br，1H)，4.49(d,11.0Hz，1H)，4.31-4.25(br，1H)，3.82(t，《/=5.0Hz，4H)，3.61-3.55(br，2H)，3.16(t，/=4.5Hz,4H)，2,95-2.85(br,3H),2.41-2.36(m,2H);ESIMSw/z=357[C2IH25C1N20+H]+.实施例49-制备(+)-8-曱氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2,3，4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐和(-)-8-曱氧基-2-曱基-5-萘-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐步骤A:将2-萘基丙烯酸(10.0g，50.4mmol)和iV-曱基吗啉(7.8mL,70.6mmol)在无水二氯曱烷(307mL)中的溶液冷却至-20°C。滴加氯甲酸异丁酯(7.0mL,53.5mmo1)。90分钟后，滴加(3-曱氧基节基)甲基胺(7.63g，50.45mmol)在无水二氯曱烷(50mL)中的溶液。让该反应温热至室温，并且搅拌过夜.然后将该反应混合物用1MNaH2P04.2H2〇(2x)、H20(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(40:60至70:30乙酸乙酯/己烷)，获得了所需酰胺(8.60g,51%),为白色固体'H丽R(300MHz,CDC13)S7.95-7.55(m，6H),7.52—7.45(m,2H)，7.35-7.20(m，1H)，7.10~6.75(m，4H),4.73-4,69(m，2H)，3.81(s，3H)，3.14~3.08(m，3H).步骤B:将过量多磷酸(4g)加热至80。C。将得自步骤A的产物(2g,6.0mmol)在1,2-二氯乙烷(10.5mL)中的溶液滴加到热酸中。将该反应混合物在该温度保持1小时，然后向其中加入氯苯(7mL)。然后用1小时15分钟将该反应混合物逐渐加热至120°C,然后在120。C搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应用乙酸乙酯和浓氬氧化铵稀释，并且搅拌2小时。然后将该反应混合物进一步用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(4x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色镨纯化(二氯曱烷，然后99:1-97:3二氯曱烷/甲醇)，获得了所需产物(1.20g)，为具有不希望的区域异构体的不能分离的混合物。将该混合物不用进一步纯化或表征而直接用于下一步骤。在0°C向上面获得的内酰胺(1.20g,3.62mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中滴加氬化锂铝(4mL,4mmo1,1M在THF中的溶液)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌45分钟。然后将该反应再冷却至0°C,并且依次小心地用水(3mL)、氩氧化钠(3mL，15%水溶液)和水(9mL)处理。将该混合物搅拌20分钟，并且通过过滤除去所形成的沉淀。将滤液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。再次重复上面的步骤，使用得自步骤A的酰胺(6.6g，19.9mmol)。将这两批胺粗产物合并。将粗产物通过快速柱色i普部分纯化(90:10二氯曱烷/己烷，然后是二氯曱烷，最后是99:0.9:0.1-95:4.5:0.5二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂革，为具有不希望的区域异构体的不能分离的混合物(1.97g)。将区域异构体通过制备手性HPLC分离和拆分(CHIRALCELOJ柱，使用90:9:l庚烷/IPA/三乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[oc产D+10。(c0.12,曱醇)]和(-)-对映体[[a]25D-13。(c0.18,曱醇)]:(+)-对映体!HNMR(500MHz,CDC13)57.84-7.68(ra，3H),7.58(brs,1H),7,47-7.45(m，2H),7.35(dd,5.1,1.6Hz，1H)，6.77(s,1H),6.57(brs,2H),4.43(d，8.3Hz，1H)，4.00-3.84(m，1H)，3.77(s,3H)，3.77-3.75(m，1H),3,21-3.05(m，1H)，3.03-2.89(m，1H)，2.47-2.31(m，1H》2.41(s,3H)，？"21-2'10(tn，lH);(-)-只于映体NMR(300MHz,CDCl3)S7.85-7.68(m，3H)，7.58(brs,1H),7.48-7.45(m,2H),7.35(d,/=8.5Hz,1H),6.78(s，1H),6.58(brs,2H),4.43(d，8.3Hz，1H)，4.00-3.84(m,1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.75(m，1H),:!.21-3.05(m，1H),3.03-2.89(m,1H),2.47-2.31(ra,1H)，2,40(s，3H),221-2.10(m，1H).(还分离出了不需要的区域异构体的两种对映体.)步骤D:向(+)-对映体(39mg,0.12mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(14mg，0.12mmo1),并且将该混合物搅拌3小时。将水(10mL)加到该混合物中，然后将其冻干，获得了(+)-8-曱氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，马来酸盐，为浅黄色固体(52mg,99%,96.0%AUCHPLC):&N歐(500固z,CD3OD)57.9.5—7.84(m，2H)，7.78(brs,1H)，7.65—7.49(b:rm，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.37(d，8.5Hz，1H),7.08(s，1H)，7.05-6.85(m，2H),6.25(s，2H)，4.79^4.47(m,2H),4.46~4,21(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.42(brm,2H)，3.05—2.26(brm,5H).步骤E(SAM-I-174):向(-)-对映体(38mg,0.12mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(14mg,0.12mmo1),并且将该混合物搅拌3小时。将水(10mL)加到该混合物中，将其冻干，获得了(-)-8-曱氧基-2-曱基-5-萘-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，马来酸盐，为浅黄色固体(50mg，95%,95.8%AUCHPLC):JHNMR(500MHz,CD3OD)S7.95-7,84(m,2H),7.78(brs,1H)，7.65—7.49(brm，1H)，7.49-7.47(m，2H),7.37(d乂-8.5Hz,1H)，7,08(s,1H)，7.054.85(m，2H),6.25(s，2H)，4，79~4.47(m，2H),4.46~4.21(叫1H),3.81(s，3H)，3.68-3.42(brm,2H)，3.05-2.26(brm,5H).实施例50-制备(+)-2-甲基-5-萘-2-基-8-哒。泰-3-基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐步骤A:将(+)-8-甲氧基-2-甲基-5-萘-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^']氮杂萆(592mg,1.9mmol)和HBr(48°/。水溶液，15mL)的混合物加热至回流，并且搅拌3小时。将溶剂和过量HBr减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和NaHC03(水溶液)之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(540mg，95%)，为黄褐色固体'HNMR(500MHz，CDC13)S7.85-7.83(m，1H),7,82(s，1H)，7.77-7.75(m,1H)，7,59—7.56(br，1H),7,48-7,45(m，2H)，7.34(dd,/=8.5,1.5Hz,1H),6.61(s，1H)，6.47—6.43(m,2H)，4.40(d，9.0Hz,1H),3.91-3.83(br,1H)，3.69(d，J-13.5Hz，1H),3.17-3.10(m,1H)，2.96(dd(U.=12.8,細，2.5Hz，1H),2.49-2.41(m，1H),2.44(s，3H),2.26~2.19(m，1H);ESIMS加/2=304[C2iH21NO+H]+.步骤B:在0。C于氮气下向步骤A的产物(539mg,1.8mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)在无水CH2C12(18mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.36mL,2.1mmo1)。继续在0。C搅拌1小时，这时TLC分批表明该反应已经进行完全。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHC03(水溶液)和盐水洗涤，用辟u酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(640mg,83%)，为黄色油状物!HNMR(500MHz，CDCh)57.88-7.85(m，2H)，7.80~7.78(ra，1H)，7,62—7.58(br,1H),7.50~7,47(m,2H)，7.33(dd'J-8.5，1.5Hz，1H)，7.11(d，,/-2.5Hz,1H)，6.93~6.91(m,1H)，6.71—6,66(br，1H)，4.49(d，</-10,0Hz，1H),4.0^4.03(m，1H),3.77(d，/=14.0Hz,1H),3.20~3,17(m,1H),3.06(ddd,13.0，10.5'2,5Hz,1H),2.48-2.40(m,1H)，2.38(s，3H)，2,21-2.15(m，1H);ESIMSw/z-436[C22H2oF3N03S+H]+.步骤C:向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(200mg，0.72mmol)、乙酸钾(211mg,2.2mmol)和作为在无水DMSO中的溶液(3mL)的步骤B的产物(312mg,0.72mmo1)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气2分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf>CH2Cl2(18mg,0.022mmol)。将该反应加热至80。C,并且搅拌3小时，这时ESIMS表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用石克酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。部分通过快速柱色谱纯化(95:5CH2Cl2/MeOH),获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物ESIMSw/z=414[C27H32BN02+H]+。步骤D:向一次性密封的管中加入作为在无水DMF中的溶液(3mL)的步骤C的产物(296mg,0.72mmol)、作为水溶液(1.4mL)的碳酸钠(228mg,2.2mmol)和3-氯哒噪(188mg,1.6mmol)。将该反应混合物通过用Ar吹扫亚表面来脱气2分钟。然后在氩气下加入PdCl2(dppf>CH2Cl2(35mg,0.043mmol)。将该反应加热至100。C，并且让其搅拌过夜.TLC分析表明该反应已经进行完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95:5CH2Cl2/MeOH),获得了所需哒嗪(128mg,49%,2个步骤)，为浅棕色油状物[ot]25D-2.9。(c0.07,曱醇);NMR(500MHz,CDC][3)59.14(dd,5.0，2.0Hz,1H)，8.03(d,/-2.0Hz,1H),7.88-7.86(m,2H)，7.82(dd,/=8.5，1.5Hz，IH)，7.80-7.79(m，1H),7:72-7,70(m，1H)，7.64~7.61(m，IH)，7.52—7.50(m，IH)，7.50-7.48(m,2H),7,40(dd,/=8,5，1,5Hz，1H)，6.87~480(br,IH)，4.57(d，/=9.5Hz,IH)，4,11405(m，叫3.92(d,/=R5Hz,1H),3,21-3.1'5(m，IH)，3,09-3.03(m,1H),2,53-2.46(m,IH)，2.41(s,3H)，2.28—2.22(m,1H);ESIMSw/z=366[C25H23N3+H]+.步骤E:在室温向步骤D的产物(126mg，0.35mmol)在无水乙醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(40mg,0.35mmol)。继续搅拌1小时，然后减压除去溶剂。溶解在曱醇(lmL)中，并且用H20(3mL)稀释后，将该混合物冻干过夜，获得了(+)-2-曱基-5-萘-2-基-8-哒嗪-3-基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐(162mg,98%,>99%AUCHPLC)，为浅紫色固体mp99-102°C:!HNMR(500MHz，CD3OD)S9.18(dd,4.5,1.0Hz,1H),8.30(s，IH)，8.20(d,8.0Hz,IH)，8'03-7.98(br,IH)，7.96(d,J-8.5Hz,1H),7.91-7.89(m,IH)，7.83-7.80(m,2H)，772-7.65(br，1H),7.52—7,50(m,2H):,7.44(d，J-8.5Hz，1H)，7.24~6.93(br,IH)，6,24(s，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.57~4,55(m，IH)，3.75-3.65(m,2H)，3.35-3.25(na，1H),3.03-2.97(br,3H),2.85-2.70(br，IH)，2,62—2.56(m，1H);ESIMSm/z-366[C25H23N3+H]+;实施例51-制备(+)-2-曱基-8-吗啉-4-基-5-萘-2-基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革，马来酸盐步骤A:向三氟曱烷磺酸2-曱基-5-萘-2-基-2,3-4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基酯(325mg,0.75mmol)在无水甲苯(4.5mL)内的搅拌着的溶液中加入吗啉(0.13mL,1.5mmol)、碳酸铯(729mg，2.2mmol)和(2-联苯基)二叔丁基膦(67mg,0.22mmol)。将该反应混合物用氩气脱气，然后加入乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol),并且将该反应混合物再次脱气。将该反应加热至回流，并且搅拌24小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液，然后用饱和NH4C1(水溶液)和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，并且真空浓缩。通过MPLC纯化(95:5二氯曱烷/曱醇)，获得了所需吗啉(121mg,44%),为黄色214泡沫状物[arD+2.0。(c0.4,甲醇)；力NMR(500MHz，CDC13)S7,85-7.83(m，2H),7.78-7.76(m，1H)，7.60^7.56(br,1H),7.47—7.45(m，2H),7.36(d,8.5Hz，1H),6,79(s，1H),6.61—6.56(bi'，2H),4.42(d，/=9.0Hz，1H),3.99-3.90(m,1H),3.84(t，/=4.5Hz，4H),3.75(d,13.5Hz，1H)，3.18-3.11(m，1H)，3.12(t,4.5Hz,4H)，3.03-2.99(m，1H)，2.46—2.39(m,1H)，2.39(s，3H)，2.22-2.15(m，1H);ESIMSw/z=373[C+Hf.步骤B:在室温向步骤A的产物(72mg,0.19mmol)在无水乙醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入马来酸(22mg,0.19mmo1)。继续搅拌1小时，然后减压除去溶剂。溶解在曱醇(lmL)中，并且用H20(3mL)稀释后，将该混合物冻干过夜，获得了(+)-2-曱基-8-吗啉-4-基-5-萘-2-基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革,马来酸盐(92mg,98。/o，99.0%AUCHPLC),为灰白色固体mp=ll(M12°C;NMR(500MHz，CD3OD)57.90(d,8.5Hz,1H),7.88-7.86(m，1H)，7.82-7.76(m,1H),7.68-7,50(br,1H)，7.49—7,47(m,2H)，7.37(d，8.5Hz,1H)，7.09(s,1H)，7,00~6.82(br,1H),6.75~6.55(br，1H),6.25(s,2H),4.68-4,65(m，2H)，4,39—4.26(br,1H)，3.83(m，4H)，3.66-3.57(br,2H),3.17(ra,4H),3.02-2.79(m，4H),2.57-2,45(br,1H);ESIMSWz=373[C25H28N20+H〗+;实施例52-制备(+)-5-苯并[6]噻吩-5-基-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革，马来酸盐和(-)-5-苯并问噻吩-5-基-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂革，马来酸盐步骤A:在室温向5-溴苯并[6]噻吩(5.0g,23.5mmol)在W-二曱基曱酰胺(50mL)内的溶液中加入三邻曱苯基膦(0.64g,2.1mmol)和三乙胺(9.9mL,70.4mmol)。将该反应混合物用氩气脱气，然后向其中加入丙烯酸乙酯(7.7mL，70.4mmol)和三(二亚千基丙酮)二钯(O)(0.65g，0.7mmol)。将所得溶液用氩气脱气，然后在100。C加热过夜。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2x)、饱和氯化铵和盐水洗涂，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色i普纯化(95:5-93:7己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(2.5g,46%),215为浅黄色油状物(CDCI3:,500MHz)S7.94(d,1.5Hz，1H),7.87(d，8.5Hz，1H)，7.81(d,16.0Hz，1H)，7.54(dd,8.4and1.6Hz,1H),7,49(d，5,4Hz，1H),7.36(d，5.4Hz>1H)，6.50(d，/=15.9Hz，1H)，4.28(q,/=7.2Hz,2H)，U5(t，/=7.2Hz,3H).步骤B:向得自上面步骤A的乙基酯(1.76g,7.6mmol)在四氢呋喃(30mL)和曱醇(15mL)的混合物内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(15mL,1M)。将该反应溶液在室温搅拌过夜，然后用盐酸(3mL，6M)酸化。将所得溶液减压浓缩并且将所获得的残余物用水稀释，然后用氯仿与2-丙醇的3:1混合物萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了酸粗产物(1.85g),其不用任何纯化而用于下一步骤!HNMR(DMSO-d6，500MHz)512.37(brs，1H)，8.17(s，1H〉，8.05(d，8.4Hz,1H),7,83(d，J-5.4Hz,1H)，7.73-7,69(m,2H)，7.48(d,J=5.3Hz，1H),6.59(d,/=16.0Hz,IH).步骤C:在-20。C，向得自上面步骤B的酸(1.85g,7.6mmol)和7V-曱基吗啉(1.5mL,13.7mmol)在二氯曱烷(50mL)内的溶液中滴加氯曱酸异丁酯(1.2mL，9.1mmo1)。将该反应溶液在-20°C搅拌45分钟，然后滴加3-(曱氧基千基)曱基胺(1.3g,8.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液温热至室温，并且搅拌过夜。然后将该反应溶液用水、饱和碳酸氪钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(95:5-50:50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(2.0g,78%),为黄色油状物NMR(CDC13,500MHz)S7.96-7.86(m,3H),7.59-7.37(m,2H),7.34-7.26(m,2H)，7.04"6.78(m,4H),4.70(d,/=13,5Hz,2H)，3.S0(s，3H)，3.10(d，/=17.9Hz，3H).步骤D:向得自上面步骤C的酰胺(2.8g，8.3mmol)在二氯乙烷(200mL)内的溶液中加入Eaton's试剂(20mL,126mmol)，并且将所得溶液在卯。C加热16小时。将该反应溶液然后冷却至室温，并且用二氯曱烷(100mL)和水(300mL)稀释。然后向该溶液中滴加氢氧化钠(110mL,2M)。加入完成后，将有机层分离，并且将水层用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色傳纯化(60:40:2己烷/乙酸乙酯/曱醇)，获得了所需产物(1.08g,38%),为浅黄色油状物&NMR(CDC13，500MHz)57.78(d,8.4Hz，1H)，7,54(d,I.5Hz，1H)，7.43(d，7=5.5Hz,1H)，7,26~7.24(m,1H)，7,06(dd，8.4，1.7Hz，1H),6.89(d,/=8.2Hz,1H)，6.71~6.69(m,2H),5.08(d,/=16.1Hz,1H)，4.59(dd,■7-11.5，5.2Hz,1H)，4.12(dd，J-11.4,4.2Hz,1H),3.79(s，3H)，3.32(dd,13.7，II.6Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.99(dd,13,8,5.4Hz，1H);ESPMSm/z338[M+H]+,步骤E:在室温向得自上面步骤D的内酰胺(0.90g,2.7mmol)在四氢咬喃(40mL)内的溶液中加入硼烷-四氢吹喃络合物(5.4mL,5.4mmol，1M在四氬呋喃中的溶液)。将所得溶液加热回流1小时，然后冷却至室温。然后向该溶液中加入盐酸水溶液(17mL，6M)。将所得溶液加热回流1小时，然后冷却至室温，并且减压浓缩。将所获得的残余物用氬氧化钠水溶液(2M)碱化至pH~9,然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(96:3.6:0.4二氯曱烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需产物(0.55g，64%),为白色泡沫状物JHTv隨(CDC13,300MHz)S7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(d，J-5.4Hz，IH)，7.29—7,26(m，1H),7.20(d，,-8.3Hz,IH)，6,77(s,1H),6.58(brs，2H),4.39(d，9.0Hz,1H),3.92(d，J==13.8H:!,IH)，3.77-3,70(m，IH)，3,77(s，3H)，3.17-3.12(m，IH)，2.99(t,J-10.4Hz，IH)，2.44~2.33(m，IH)，2.40(s，3H)，2.18—2.14(m，1H).步骤F:将得自上面步骤E的8-曱氧基苯并氮杂萆(0.55g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[oc]250+22.3。(c0.13,曱醇)]和(-)-对映体[[a产D—21.4。(c'0.14,曱醇)]。步骤G:将(+)-对映体(40mg,0.12mmol)溶解在曱醇(3mL)中，并且向其中加入马来酸(14mg,0.12mmo1)。然后向该溶液中加入水(15mL),并且将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-苯并问噻吩-5-基-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氩-lH-苯并[c]氮杂罩，马来酸盐(49mg,91%,>99%AUCHPLC)，为白色固体mp92-96。C;^NMR(CD3OD,500廳z)S7.93(d，8,4Hz,1H),7,62—7.58(m,2H)，7.33(d，5.3Hz,1H),7.21(d,8.4Hz，1H)，7,05(d，2.5Hz，1H)，6.87(brs，2H)，6.24(s，2H)，4.66~4.54(m，2H)，4.30(d/=14.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.56(brs，2H)，2.89(bi.s，3H)，2.68-2.44(m，2H);ESI-MSm/z324[M+H]+.步骤H:将(-)-对映体(38mg，0.12mmol)溶解在曱醇(3mL)中，并且向其中加入马来酸(14mg,0.12mmol)。然后向该溶液中加入水(15mL),并且将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-苯并问噻吩-5-基-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[c]氮杂革，马来酸盐(48mg,92%，>99%AUCHPLC),为白色固体mp92-95。C;&NMR(CD3OI)，500固z)57.93(d,</=8.4Hz，1H)，7.62—7,58(m,2H)，7.33(cl,J-5.3Hz,1H),7.21(d，J-8.4Hz，1H),7.05(d，J-2.5Hz,1H)，6.87(brs，2H)，6.24(s，2H)，4.66~4.54(m，2H)，4.30(d,>14.0Hz，1H)，3,81(s,3H),3.56(brs,2H)，2.91(brs:,3H),2.90~2.44(m，2H);ESI-MSm/z324[M+H]+,实施例53-制备(+/-)-8-甲氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并+.实施例54-制备(+/-)-2-乙基-8-甲氧基-5-苯基-2,3，4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，马来酸盐步骤A:向2N氬氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g,80%),为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(CDCl3,300MHz)54.83(t，J-5,7Hz，1H)，3,39(s，6H)，2.71(d,5.7Hz，2H).步骤B:在室温向3-曱氧基千基胺(7.8g,57mmol)和得自上面步骤A的酸(7.6g，57mmol)在二氯甲烷(400mL)内的溶液中加入l-(3-(二曱基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g,62.7mmo1)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。缩醛粗产物(13.3g,92%),为浅黄色，不用进一步纯化而直接用于下一步骤lHNMR(CDC",500固z)57.24(d,/=8.0Hz,1H)，6.8<5(dd,7.5,0.5Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H),6.40(br'1H)，4,73(t，5，5Hz,1H),4,44(d,/=5.5Hz，2H),3,80(s，3H)，3.39(s,6H),2.59(d,J-5,5Hz,2H).步骤C:将得自步骤B的缩醛(12.2g,48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空221浓缩，获得了将粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g,59%),为浅黄色固体工HNMR(CDC13，500MHz)57.29(d,/=8.5Hz,1H)，7.08(d,/=12.0Hz，1H),6.89(dd，</=8.0，.2.5Hz，1H)，6.78(d，J=2.5Hz，1H)，6.29(br,1H)，6.17(dd，/=12.0，2.0Hz,1H)，4.13(d，5,5Hz，2H)，3.84(s,3H).步骤D:向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g,16mmol)和苯(9.0mL,0.10mol)的混合物中加入三氟甲磺酸(24.0mL,0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体'HNMR(CDC13,500MHz)S7.30(t,7.0Hz,2H),7.22(t,/=7.0Hz，IH),7.12(d,J=7.0Hz，2H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,8.5,2.5Hz，1H),6.64(d，2.5Hz,1H),6.30(br，1H),4.56(dd，/=:16.0,6.0Hz，1H),4.49(dd，10.5，4.5Hz,1H),4.27(dd，</-16.0，5.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.15(dd，>14.5,10.5H;s,1H),3.00(dd,14.5,4,5Hz,1H),步骤E:向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷'曱硫醚(24.5mL2M在四氢呋喃中的溶液，49mmo1)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入另外的硼烷.曱硫醚(5.0mL2M在四氬呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用曱醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流l小时。将所得溶液冷却至室温,用氢氧化钠水溶液中和并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(2.7g，54%),为浅黄色油状物222lHNMR(CDCl3，500画z)57,34(t,7.5Hz，2H)，7.25(t,7.5H;:,1H)，7.16(d,■/=7.5Hz,2H),6.74(d，/=2.5Hz,1H)，6.6".54(m,2H)，4.36(d,9.5Hz，1H),4.00(d，15.0Hz,1H)，3.87(d，《/=14.5Hz，1H),3,77(s,3H)，3.29—3.22(m，1H)，3.19-3.14(ra，1H)，2.27—2,13(m，2H),1.69(br，1H),步骤F:向得自上面步骤E的第二批苯并氮杂革(0.98g,3.9mmol)在二氯曱烷(50mL)内的溶液中加入乙醛(0.44mL,7.7mmol)、三乙酰氧基硼氩化钠(1.8g,8.3mmo1)、乙酸(0.2mL)和3A分子筛(l.Og)。将该反应溶液在室温搅拌24小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用1N碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需W-乙基苯并氮杂萆(0.53g，48%),为黄色油状物NMR(CDC13,500MHz)57.34(t，/=7,5Hz，2H)，7.25(t，7.5Hz，1H)，7.17(d，7.5Hz,2H),6.75(d，2.5Hz,1H),6.68~6,40(br,2H),4.278.5Hz，1H),3.94(d,/=13.5Hz，1H)，3.81(d,14.5Hz,1H)，3.77(s，3H)，3.27-3.16(br,1H),3.06~3.01(m，1H)，2,55-2.45(m，2H),2,32-2,24(m，IH)，2.13—2.04(br，1H),1.11(t，/=7.0Hz，3H);ESIMSm/z282[M+H]+.步骤G:向在上面步骤F中新获得的,乙基苯并氮杂萆(61mg,0.22mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(25mg，0.22mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-2-乙基-8-曱氧基-5-苯基-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，马来酸盐(86mg,97.4%AUCHPLC),为白色固体!HNMR(CD3OD，500MHz)57.42-7.11(br，5H),7.06(s，1H),6.98~6,50(br，2H),6.25(s,2H),4.67~4.16(br，5H)，3.81(s，3H)，3.70~3.42(br,2H)，3,20-2.95(br，1H)，2.51—2,21(br，1H),1.43-1.38(br，3H);ESIMSm/z282[M+H]+,实施例55-制备(+/-)-2-异丙基-8-曱氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[C]氮杂革，马来酸盐按照上面实施例54中显示的一般方法，制得了以下产物(+/-)-2-异丙基_8_曱氧基_5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，马来酸盐mp172-1750C;!H丽R(C即D，500MHz)57.40-6.32(br,8H),6.24(s,2H)，4,63-4.02(br,3H)，3,80(s，3H),3.75-3.44(br,3H)，2,94-2.23(br，2H)，1.29(br，6H);BSIMS,w/z296[M+H]+,实施例56-制备4-(5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5,-四氢-1//-苯并[c]-氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g,80%),为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤(CDCl:!,300MHz)S4.83(t,5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，《/=5.7Hz,2H).步骤B:在室温向得自上面步骤A的3-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)和酸(7.6g,57mmol)在二氯曱烷(400mL)内的溶液中加入l-(3-(二曱基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g,62.7mmo1)。将该反应溶液在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、1N盐酸水溶液、水和饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该浅黄色缩醛粗产物(13.3g，92%)不用进一步纯化而直接用于下一步骤lHNMR(CDC1:),500MHz)57.24(d,■/=8,0Hz,1H)，6.86(dd，J=7.5,0.5Hz，1H),6.83-6.80(m，2H)，6.40(br，1H),4.73(t，5.5Hz，1H)，4.44(d，/=5.5Hz，2H)，3.80(s，3H),3.39(s，6H),2.59(d，5.5Hz,2H).步骤C:将得自上面步骤B的缩醛(12.2g，48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用石危酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了将粗产物，将其通过从二氯甲烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g，59%),为浅黄色固体&NMR(CD(〕13，500MHz)57,29(d,/=8.5Hz,1H)，7,08(d，/-12.0Hz，1H),6.89(dd，J-8.0，2,5Hz,1H),6.78(d，</=2.5Hz,]H),6.29(br，1H),6.17(dd，/=12.0，2，0Hz，1H),4.13(d,/=5.5Hz，2H)，3.84(s，3H).步骤D:向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g,16mmol)和苯(9.0mL,0.10mol)的混合物中加入三氟曱磺酸(24.0mL,0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-苯基内酰胺(4.4g，定量)，为白色固体&NMR(CDC13,500廳z)57.30(t,7.0Hz,2H),7,22(t,7.0Hz，1H)，7.12(d，7,0Hz，2H)，6,86(d，8.5Hz，1H)，6.72(d,8.5,2.5Hz,1H),6.64(d,2.5Hz,1H),6.30(br,1H)，4.56(dd,16.0，6.0Hz，1H),4.49(dd，/=10,3，4.5Hz,1H),4.27(dd，16.0，5.0Hz，1H),3.78(s，3H)，3.15(dd，R5,10.5Hz，1H),3.00(dd，/=14,5，4.5Hz,1H).步骤E:向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g，19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷-甲石克醚(24.5mL2M在四氢呋喃中的溶液，49mmol)。^,该反应5容液在室温4觉4半16小日于,然后向其中力口入另外的硼烷-甲硫醚(5.0mL2M在四氬呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用曱醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流l小时。将所得溶液冷却至室温，用氪氧化钠水溶液中和，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(2.7g,54%),为浅黄色油状物力NMR(CDCl3,500MHz)57.34(t,/=7.5Hz,2H)，7.25(t,■/=7.5Hz,1H),7.16(d,J=7.5Hz，2H)，6.74(d，/=2.5Hz,1H)，6.66~6.54(ra，2H)，4.36(d，J=9.5Hz,1H)，4.00(d，/=15.0Hz，1H)，3.87(d,J-14,5Hz，1H),3.77(s，3H),3.29—3.22(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(m,2H)，1.69(br，lH).步骤F:在0。C向得自上面步骤E的2/Z-苯并氮杂萆(2.9g,11.4mmo1)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中加入吡啶(1.8mL，23mmol)、4-二甲基氨基吡咬(0.14g,1.1mmol)和乙酸酐(1.3mL,14.2mmol)。将该反应溶液温热至室温，并且搅拌15小时。将所得反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，用1N盐酸和饱和石友酸氬钠水溶液洗涤，用碌u酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(3.2g,95%),为浅黄色油状物，不用进一步纯化而直接用于下一步骤'HNMR(CDC13，500MHz)57,34(t，J=7.5Hz,2H)，7.24(t，/-7.5Hz，1H)，7.09(d，/=8.0Hz，2H)，6.95(d，</=2.5Hz，1H)，6,82-6.63(m，2H)，4.69~4.30(m，3H)，3,83—3.47(m，5H)'2.41—1.92(m，5H).步骤G:在-78。C向得自上面步骤F的8-曱氧基苯并氮杂萆(3.2g,10.8mmol)在二氯甲烷(90mL)内的溶液中緩慢地加入三溴化硼(IOmL,0.11mol)。加入完成后，将该反应溶液在-78。C搅拌4小时，并且在室温搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至0°C,通过緩慢地加入曱醇来中止反应，并且真空浓缩。将所获得的残余物(3.2g，定量)，为灰白色固体，不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)57.99-7.56(br，1H)，7.32(t，/=7.5Hz,2H)，7.23(t，7.5Hz,]H),7.12(d,J=2.5Hz,1H)，7.09(d，/=7.5Hz，2H),6.73~6.06(m，2H),4,68~4.31(m,3H)，3.83-3.54(m，2H),2.47—2.12(m，2H)，2.12—1.93(m,3H》ESIMSw々282[M+H]+.步骤H:在0°C向得自上面步骤G的苯酚(0.85g,3.0mmol)在氯仿(30mL)内的溶液中加入三乙胺(5.1mL,36mmol),然后滴加三氟曱石黄酸酐(1.0mL,6.0mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌12小时，然后加入另外的三乙胺(1.0mL,7.0mmol)和三氟曱磺酸酐(1.0mL,6.0mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。将所得混合物用二氯曱烷萃取(2x),用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色语纯化(66:33-33:66己烷/乙酸乙酯)，获得了所需三氟曱磺酸酯(0.52g,42%),为橙色固体ESIMSw厶414[M+H]+。步骤I:向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.20g,0.48mmol)在甲苯(5mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.49g，1.5mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-U，-联苯(24g，0.05mmol)和吗啉(0.042mL,1.0mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)。将该反应溶液在100。C于氩气下加热13小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1-97:2.7:0.3二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂萆(0.13g,83%)，为白色泡沫状物iHNMR(CDCl3，500MHz)57.32(t，/-8,0Hz，2H)，7.23(t,7.5Hz,1H),7,09(d，7.5Hz，2H)，6.95-6.65(m,3H),4.784.30(m,3H)，3.90-3.41(m，6H)，3.20~3.13(m，4H),2.43—2.17(m,2H)，2.20~1.74(m，3H);ESIMSm/k35[M+H]+.步骤J:向得自上面步骤I的A^-乙酰基苯并氮杂革(0.14g,0.40mmol)在甲醇(IOmL)内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(IOmL)。将该反应溶液加热回流72小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用二氯甲烷萃取，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至卯9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需2//-苯并氮杂萆(0.11g，89%)，为白色泡沫状物227'HNMR(DMSO-d6，500MHz)57.35(t,J=7,5Hz，2H)，7.24(t,J=7.5Hz:,1H),7.14(d，7.5Hz,2H)，6.84(d，■/=2,5H:z，1H),6.65^.60(m，IH)，6.4SM5.3S;(br,1H),4.33(d,/=8.5Hz，IH)，3.95(d,J=14.5Hz,1H),3.77(d,/=14,5Hz,3.71(t,/=5,0Hz,4H),3.10~2.87(m，6H),2.21—2.12(m，IH)，2.03—1.85(m，IH)，步骤K:向得自上面步骤J的2//-苯并氮杂革(80mg,0.26mmol)在丙酮(5mL)内的溶液中加入三乙胺(0.06mL，0.43mmol)、A^V-二异丙基乙基胺(0.025mL，0.26mmol)和曱磺酸2,2,2-三氟乙基酯(60mg,0.26mmol)。将该反应溶液加热回流1小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(90:10-80:20己烷/乙酸乙酯)，获得了W-三氟乙基苯并氮杂革(70mg,69%)，为白色泡沫状物'HNMR(CDC13，500MHz)57.34(t，/=7.5Hz，2H)，7.25(t，/=7.5Hz,1H)，7.15(d，7.5Hz，2H),6.72(s，1H),6.67~6.50(br,2H),4.29(d，8.0Hz，m)，4.19-4.07(br，1H)，3,90(d,15.0Hz，1H)，3.87—3.84(m,4H)，3.32—3,26(br，2H),3.16~3.12(m,4H)，3.03-2,89(ot，2H),2,26—2.19(m,1H),2.09—2.00(m，1H).向iV-三氟乙基笨并氮杂萆(65mg,0.17mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(19mg，0.17mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5,-四氬-1//-苯并+.实施例57-制备(-)-4-(2-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)吗啉，马来酸盐和(+)-4-(2-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+,步骤G:向得自上面步骤F的N-乙基苯并氮杂萆(0.47g，1.7mmol)在乙酸(25mL)内的溶液中加入氢溴酸(48o/o水溶液，25mL)。将该反应溶液在100。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用石克酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)S7.34(t，/=7.5Hz，2H)，7.25(t,/=7.5Hz,IH)，7.16(d,■/=7,5Hz，2H)，6.63(s，1H),6.58-6.38(br,2H),4.25(d，</=8.0Hz,IH)，3.88(d,13.0Hz，IH)，3.76(d,R5Hz,IH)，313.13(br,IH)，3,03-2.98(m，1H),2.57-2.50(m，2H)，2.34~2.27(m，1H),2,14-2,07(m,IH)，1.13(t，7.0Hz,3H);ESIMSw/z268[M+H]+.步骤H:在0。C向得自上面步骤G的苯酚(1.7mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.24mL，3.0mmol)和三氟甲磺酸酐(0.34mL,2.0mmol)。将所得反应溶液在0。C搅拌2小时，然后将其用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了所需三氟曱磺酸酯，为浅红色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤'H麵R(CDCI3，500MHz)57.38(t，7,5Hz，2H)，7.29(t，/=7,5Hz,1H),7.17(d乂-7.5Hz，2H)，7.08(d，2.5Hz，1H),6.95(dd，J-8.5，2.0Hz，1H)，6.77-6.45(br,1H),4.34(d，J=10.0Hz，1H)，4.02(d，J-15.0Hz,1H)，3,85(d,J-14.5Hz，1H)，3.25(d，/=10.5Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H),2.54~2.46(m,2H)，2.34~2,26(m，1H)，2.07(d，J-11.5Hz，1H)，1.11(t，7,0Hz，3H);ESIMSm/z400[M+H〗+,步骤I:向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(1.7mmol)在甲苯(14mL)内的溶液中加入碳酸铯(1.6g，5.Ommo1)、2-(二环己基膦基)-2'，4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(0.16g,0.34mmol)和吗啉(0.29mL,3.3mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(38mg,0.17mmol)。将该反应溶液塞上塞子，并且在100°C于氩气下加热4小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(二氯曱烷至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需8一吗啉基苯并氮杂革(0.25g,45%),为黄色油状物'HNMR(CDC13,500MHz)87.34(t,7.5Hz,2H),7.25(t,/=7.5Hz，1H)，7.17(d，/-7.5Hz,2H)，6.76(d，2.5Hz，1H)，6.61(d，/=6.0Hz，1H),6.5".38(br，1H)，4.26(d,9.0Hz,1H)，3,95(d，14.0Hz，1H),3.85(t乂-4.5Hz,4H),3.81(d,/=14.5Hz,1H)，3.27-3.18(br，1H),3.12(t,4.5Hz,4H)，3.06-3.00(m,1H)，2,56-2.47(m,2H)，2.32-2,25(m,1H〉，2.12-2.03(br，1H)，U2(t,/=7.0Hz，3H);ESIMSw/z337[M+H]+,步骤J:将得自上面步骤I的8-吗啉基苯并氮杂革(0.31g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用85:15:0.1庚烷/乙醇/三氟乙酸作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]250+2.7。(c0.15,曱醇)](0.14g)和(—)-对映体[[a]250—2.9。(c0.21,曱醇)](0.15g)。向(+)-对映体(0.14g,0.42mmol)在曱醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(49mg，0.42mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了马来酸盐(+)-4-(2-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+.向(—)_对映体(0.14g,0.42mmol)在曱醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(49mg,0.42mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(2-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐(0.19g，98.9%AUCHPLC)，为黄色固体mp68-72。C;NMR(CD3OD,500MHz)57.38(t，/=7.5Hz，2H)，7.29(t，J-7.5Hz，1H)，7.19(br，2H)，7,07(d，/=2.5Hz,1H),6.98-6.53(b:，2H),6.25(s,2H)，4,52~4.09(br，3H)，3.82(t,4.5Hz，4H),3.70~3.47(m,2H),3.29-3,00(ra，6H),2.80-2.21(br，2H)，1.48-1.31(br，3H);ESIMS337氮杂萆_8-基)吗啉，马来酸盐按照上面实施例57中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-4-(2-异丙基_5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐mp96-99。C;^NMR(CD3OD，500MHz)S7.49^.32(br,8H),6.24(s,2H),4.72-4.10(br,3H)，3.82(t，《/=4.5Hz，4H),3.71-3.40(br,3H),3.15(a卯s，4H),2.92-2.20(br,2H),1.72-1,20(br,卿;ESIMSw々352[M+H〗+;(-)-4-(2-异丙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)吗啉，马来酸盐mpl95-197。C;'HNMR(CD3OD，500MHz)S7.49-6.32(br，8H)，6.24(s，2H),4.72~4,10(br，3H),3,82(t，J=4.5Hz，4H)，3.71—3.40(br,3H)，3.15(apps，4H)，2.92—2.20(br,2H)，1.72—1.20(br,6H);ESIMSm々352[M+H]+,实施例59-制备(+)-2-(8-吗啉代-5-苯基-4,5-二氢-1//-苯并[^氮杂萆-2(3//)-基)乙醇，L-酒石酸盐步骤A:向2N氬氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1并且用二氯甲烷萃取(3^)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(18.0g,80%),为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤'HNMR(CDCI3,300MHz)S4.83(t，/=5.7Hz，1H:)，3,39(s,6H)，2,71(d,J=5.7Hz,2H).步骤B:在室温向3-曱氧基千基胺(7.8g,57mmol)和得自上面步骤A的酸(7.6g,57mmol)在二氯曱烷(400mL)内的溶液中加入1-(3-(二曱基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0g,62.7mmo1)。将该反应溶液234在室温搅拌16小时。将所得反应混合物用水、IN盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该浅黄色缩醛粗产物(13.3g,92%)不用进一步纯化而直接用于下一步骤(CDCls，500MHz)S7.24(d，8.0Hz,1H)，6.86(dd,■/=7.5,0.5Hz,1H)，6.83—6.80(m，2H)，6.40(br,1H),4.73(t3J-5.5Hz，1H)，4,44(d,/;5.5Hz，2H)，3.80(s,3H)，3.39(s，6H),2.59(d,/=5,5Hz,2H).步骤C:将得自上面步骤B的缩醛(12.2g,48.2mmol)在浓盐酸(120mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将所得反应混合物用水稀释，用氯化钠饱和，并且用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了粗产物，将其通过从二氯曱烷中结晶来进行纯化，获得了所需内酰胺(5.9g,59%),为浅黄色固体lHNMR(CDC13,500MHz)S7.29(d,8.5Hz，1H)，7.08((l，■/=12.0Hz，1H),6.89(dd,8.0,2.5Hz，1H),6.78(d,2,5Hz,1H)，6.29(br，1H)，6.17(dd,J-12.0，2.0Hz,1H),4.13(d，J-5.5Hz,2H)，3.84(s，3H).步骤D:向得自上面步骤C的内酰胺(3.0g，16mmol)和苯(9.0mL，0.10mol)的混合物中加入三氟曱磺酸(24.0mL,0.27mol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后将其用水稀释，并且用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需5-笨基内酰胺(4.4g,定量)，为白色固体NMR(CDCb，500MHz)S7.30(t7.0Hz,2H)，7.22(t,7.0Hz,1H)，7,12(d，/=7.0Hz,2H)，6.86(d，8,5Hz,1H)，6.72(d，J-8'5,2,5Hz,1H)，6.64(d,2.5Hz,1H)，6,30(br，1H),4.56(dd，16,0，6.0Hz,1H),4.49(dd，10.5,4,5Hz，1H)，4.27(dd,J=16.0,5.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.15(dd,/=14.5，10.5H:z，1H)，3.00(dd，/=14.5，4.5Hz,1H).步骤E:向得自上面步骤D的5-苯基内酰胺(4.2g,19.5mmol)在THF(120mL)内的溶液中分批加入硼烷-甲硫醚(24.5mL2M在四氩呋喃中的溶液，49mmol)。将该反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入另外的硼烷-曱石克醚(5.0mL2M在四氢呋喃中的溶液，10mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5小时，然后用曱醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(80mL)和6N盐酸(40mL)中，并且加热回流l小时。将所得溶液冷却至室温,用氬氧化钠水溶液中和并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需苯并氮杂革(2.7g,54%),为浅黄色油状物^NMR(CDCl3，500MHz)57.34(t,/=7.5Hz,2H),7.25(t，7.5Hz，1H)，7.16(d,/=7.5Hz，2H)，6.74(d，J=2.5Hz,1H)，6.6".54(m，2H),4.36(d，/=9.5Hz，1H)，4.00(d，《/-15.0Hz，1H)，3.87(d,■/=14.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3,29—3.22(m，1H)，3,19-3.14(m，1H)，2.27-2.13(ni，2H),1.69(br，lH).步骤F:在0。C向得自上面步骤E的2//-苯并氮杂萆(2.9g，11.4mmo1)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中加入吡。定(1.8mL,23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.14g,1.1mmol)和乙酸酐(1.3mL,14.2mmol)。将该反应溶液温热至室温，并且搅拌15小时。将所得反应混合物用氯化铵水溶液中止反应，用1N盐酸和饱和碳酸氩钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(3.2g，95%),为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)S7.34(t，/=7,5Hz，2H)，7,24(t，</-7.5Hz,1H),7.09(d，>/=8.0Hz，2H),6.95(d,2,5Hz，1H)，6.82~6.63(m,2H),4.694,30(m，3H),3.83—3.47(m，5H)，2.41—1.92(m，5H).步骤G:在-78。C向得自上面步骤F的8-曱氧基苯并氮杂萆(3.2g,10.8mmol)在二氯曱烷(90mL)内的溶液中緩慢地加入三溴化硼(IOmL,0.11mol)。加入完成后，将该反应溶液在-78。C搅拌4小时，并且在室温搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至0°C，通过緩慢地加入曱醇来中止反应，并且真空浓缩。将所获得的残余物(3.2g,定量)，为灰白色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤JHNMR(CDCI3,500MHz)57,99-7,56(br,IH)，7.32(t,/=7.5Hz，2H)，7.23(t，7.5Hz，IH)，7.12(d,J=2,5Hz，IH)，7.09(d，7.5Hz，2H)，6,734.06(m，2H)，4,68~4.31(m，3H),3.83—3.54(迈，2H),2.47—2.12(m，2H)，2.12—1.93(m,3H);ESIMSm/z282[M十H]屮.步骤H:在0°C向得自上面步骤G的苯盼(0.85g,3.0mmol)在氯仿(30mL)内的溶液中加入三乙胺(5.1mL,36mmol)，然后滴加三氟曱石黄酸酐(1.0mL,6.0mmol)。将所得反应溶液在室温撹拌12小时，然后加入另外的三乙胺(l.OmL，7.0mmol)和三氟甲磺酸酐(l.OmL,6.0mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用饱和碳酸氲钠水溶液中止反应。将所得混合物用二氯曱烷萃取(2x)，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色语纯化(66:33-33:66己烷/乙酸乙酯)，获得了所需三氟曱磺酸酯(0.52g,42%),为橙色固体ESIMSw/z414[M+H]+。步骤I:向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.20g,0.48mmol)在曱苯(5mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.49g,1.5mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1,-联苯(24g,0.05mmol)和吗啉(0.042mL,1.0mmol)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(11mg,0.05mmol)。将该反应溶液在100°C于氩气下加热13小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1-97:2.7:0.3二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8—吗啉基苯并氮杂萆(0.13g,83%),为白色泡沫状物!HNMR(CDCb,500MHz)57.32(t，/=8.0Hz，2H)，7.23(t:,7.5Hz，1H)，7.09(d,/-7.5Hz，2H)，6.95—6.65(m，3H),4.78"4.30(m，3H)，3.90~3.41(m，6H)，3.20-3.13(m,4H)，2.43-2,17(叫2H)，2.20"1.74(m，3H);ESIMSw/z351[M+H]+,步骤J:向得自上面步骤I的W-乙酰基苯并氮杂萆(0.14g,0.40mmol)在曱醇(IOmL)内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(IOmL)。将该反应溶液加热回流72小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用二氯曱烷萃取，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色镨纯化(二氯曱烷至90:9:1二氯曱烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需2//-苯并氮杂萆(0.11g,89%)，为白色泡沫状物JHNMR(DMSO-d6，500MHz)S7.35(t，7.5Hz，2H)，7.24ft7,5Hz:,1H),7.14(d,/=7.5Hz，2H)，6.84(d，/-2.5Hz，1H)，6.65-6.60(m,1H)，6.49-6.38(br,1H),4.33(d，/=8,5Hz,1H),3.95(d,14.5Hz，1H),3,77(d，《/=14.5Hz，1H)，3.71&5.0Hz,4H)，3.10~2.87(m，6H)，2.21—2.12(m，1H)，2.03-1.85(m,1H).步骤K:将得自步骤J的苯并氮杂革的游离碱(800mg)通过制备手性HPLC拆分(CfflRALPAKAD柱，使用85:15:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]25r)+4.98。(c0.18,曱醇)]和the(-)-对映体[[a产D-6.83。(c0.18,曱醇)]。步骤L:向得自上面步骤K的苯并氮杂萆的(+)-对映体(72mg，0.23mmol)在乙腈(5mL)内的溶液中加入碳酸钾(0.13g,0.92mmol)和2-溴乙醇(0.032mL,0.46mmol)。将该反应溶液在回流状态下搅拌3小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过制备薄层色谱纯化(92:7.2:0.8二氯甲烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了琴羟基乙醇苯并氮杂萆[[a]25D+0.71。(c0.14,曱醇)](64mg,79%),为白色固体丽R(CDC13，500MHz)57.34(t,</=7.5Hz,2H)，7.25(t,7,5Hz,1H)，7.15(d,■/=7.5Hz,2H)，6,72(s，1H)，6朋~6.47(br，2H)，4.29(d，>8.0Hz，1H),4.03-3.95(br，1H)，3.85(t'4,5Hz，4H),3,80(d,14.5Hz,1H)，3.58(t,5.0Hz,2H),3.20-3,05(m,2H),3.12(t，/=4,5Hz，4H),2.63-2.57(m,2H),2.32—2.25(m，1H)，2.09(d，《/=14.0Hz,1H).向iV-羟基乙醇苯并氮杂革(58mg,0.16mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg,0.16mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-(8-吗啉代-5-苯基-4,5-二氢-1//-苯并|0]氮杂萆-2(3//>基)乙醇，L-酒石酸盐(80mg，97.1%AUCHPLC),为白色固体mp93-96°C;!H丽R(CD3OD，500MHz)57.37(t，/=7.5Hz，2H)，7,28(t，7.5Hz，1H),7.18(d,</-7.5Hz，2H)，7.03(d，J-1.5Hz,1H)，6.89(d，8.5Hz，1H)，6.854.49(br，1H),4.60~4.49(br,1KT)，4.48(d,8.5Hz,1H)，4.40(s，2,3H),4,34(d,J=13,0Hz,1H)，3.87(t，/-5.0H:z，2H)，3,82(t，J=4.5Hz，4H)，3.57(apps，2H)，3.16~3.14(m,6H)，2.62-2,36(br，2H);ESIMS353[M+H]+.实施例60-制备(+)-4-(2-〖2-氟乙基V5-笨基-2,3,4.5-四氢-l/7-苯并fcl氮杂萆-8-基)吗啉，L-酒石酸盐按照上面实施例59中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-4-(2-(2-氟乙基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆-8-基)吗啉,L-酒石酸盐:mp102-105oC;^NMR(CD3OD，500MHz)S7.36(t，7.5Hz，2H)，7.27(t，/=7.5Hz,1H)，7.18(d，/=7.5Hz，2H)，7.00(d,Hz，1H),6.S;4(d,7.5Hz，1H)，6.82~6,54(br，1H)，4.77(dt，47.5，4.5Hz,2H)，4.46~4.38(ra，2H)，4.43(s,2H)，4,23(d,/==14,0Hz,1H),3.82(t,/=5,0Hz,4H)，3.50(apps,2H),3.34"3.20(m,2H)，3.18-3.13(m,4H)，2.57，2:.24(br,2H);ESIMSw!々355[M+H〗+.实施例61-制备(+)-4-(2-千基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂革_8-基)吗啉，马来酸盐按照上面实施例59中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-4-(2-千基-5-苯基-2,3,4,5-四氲-/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐mp108—110°C;NMR(CD3OD,500MHz)S7.51(apps，5H)，7.37(t,7.5Hz，2H)，7.28(t，J=7.5H2，1H)，7.18(d,/=7.0Hz,2H),7.06-7,54(br,2H)，6.87(d，/=2.5Hz,1H)，6.25(s,2H)，4.67-4.07(br,5H)，3.82(t,4.5Hz，4H)，3.54-3.43(br，2H)，3.13(t，J=4.5Hz，4H)，2.79-2.12(br,2H);ESIMSw/z399[M+H]+,239实施例62-制备2,6-二氟-4-(8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-5-基)苯酚，柠檬酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤HNMR(CDC13,300MHz)54.83(t，/=5.7Hz,1H)，3.39(s,卿,2.71(d,J=5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯曱酪(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol,40wt.。/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用疏酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%),为澄清油状物NMR(300MHz,CDC13)57.24(t，>8.4Hz,1H),6.91-6.78(m,3H),3.81(s，犯)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0°C向得自上面步骤B的节基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物&NMR(500固z，CDC!3)S7.30-7.20(m,1H),6.84-6.70(m，3H)，4.93-4.89(ra，1H),4.58,4.53(s，2H，240旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s，6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73,2.70(d，，/=5.5Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中力口入预冷却的浓盐酸(200mL)。用2小时30分钟将该混合物逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用水冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯曱烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g，63%),为白色固体&NMR(300MHz,CDC13)S7.30(d，/=8.4Hz,1H),7.01(cU=12.1Hz，1H),6.90(dd乂-8.4，2.7Hz,1H),6.82(d，J=2,6Hz，1H)，6.29(d,/=12.1Hz,1H)，4.19(s，2H),3.86(s，3H)，3.09(s，3H〉.步骤E:向得自步骤D的内酰胺(2.0g,9.84mmol)在三氟曱烷磺酸(20mL)内的溶液中加入2,6-二氟苯酚(3.84g,29.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物用冷水稀释，用氬氧化钠碱化直至pH8-9，并且用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(2.04g，62%),为白色固体NMR(CDCls，500MHz)59.93(s,1H),6,87(d，/=2.6Hz,1H),6.81(d,8.6Hz,1H),6.78~6.73(m，3H)，4.87(d，/=16.4Hz，1H),4.42(d，J"-16.4Hz，1H)，4.34(dd，/=9.8,4.9Hz，1H),3.73(s，3H)，3,09(dd，13,4,9.9Hz，1H)，2,92-2.86(m'lH)，2.87(s,3H),步骤F:向得自步骤E的5-芳基内酰胺(2.0g，6.0mmol)在四氢呋喃(18mL)内的溶液中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(6mL，12.0mmol,2M溶液)。将该反应混合物加热回流1小时，然后减压浓缩至干。将残余物溶解在1,4-二氧杂环己烷(40mL)中，用盐酸水溶液(6N,20mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩。将残241余物用水稀释(20mL),并且用饱和碳酸氢钠碱化直至pH8-9。将该溶液用二氯曱烷萃取(3x),将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩至干，获得了5-芳基苯并氮杂萆(2.04g,定量)，为灰白色固体。步骤G:将5-芳基苯并氮杂萆的分析样本(0.32g)用甲醇和乙酸乙酯的混合物研制，获得了白色固体(0.19g)。向5-芳基苯并氮杂萆(0.19g，0.59mmol)在水和甲醇的混合物内的溶液中加入柠檬酸(0.112g,0.59mmol)。将该溶液冻干过夜，获得了2,6-二氟-4-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆-5-基)苯酚，柠檬酸盐(0.25g,85%,AUCHPLC>99%)，为白色固体mp88—90。C;'HNMR(CD3OD，500》4Hz)57.02(d，/=2.6Hz,1H)，6.90^6.87(in:,1H)，6.85~6.78(m，1H)，6.72(d，8.9Hz，2H),4,50-4.43(m，1H),4.41(dd，8.6,2.2Hz，1H)，4,24(d,14.0H;:,1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.47(m32H)，3，34(s，1H),2.81(s，2H),2.80(d，15.4Hz,2H)，2.72(d，/=15.4Hz，2H)，2.58-2.47(m,,1H),2.35—2.32(m,1H);ESIMS320[M+H]十，实施例63-制备2-氟-4-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[c]氮杂革-5-基)苯酚，马来酸盐按照上面实施例62中显示的一般方法，制得了以下产物2-氟—4-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氩-lH-苯并[c]氮杂萆-5-基)苯酚，马来酸盐mp50~54°C;NMR(CD3OD，500顧.z)S7.05—7.01(ra，1H),6.95-6.82(m,3H)，6.79~6.73(ra，2H),6.25(s,2H)，4.70-4.48(ra，1H)4.46~4.39(m，1H)，4.35-4.22(ra,1H),3.80(s，3H)，3'6(K3.51(ra，2H),2,99-2,81(m,3H),2.43-2.29(ra,1H);ESIMSw/z302[M+H]+.实施例64-制备(+)-3-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)千腈,L-酒石酸盐步骤A:向2N氩氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)54.83(t，5.7Hz,1H),3.39(s，6H),2.71(d，/=5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间甲氧基苯曱醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,].5mol,40wt.Q/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氬化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g，70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%),为澄清油状物&'NMR(300MHz,CDC13)57.24(t，8.4Hz，1H〉，6.91~6.78(m,3H),3.81(s，3H)，3,73(s，2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的节基胺(26.3g,174mmol)、得自上面步骤A的3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(l82mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物(500MHz，CDCI3)57.30~7,20(m,1H),6.84~6,70(m,3H)，4.93~4.89(m,1H),4.58，4.53(&,2H，旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s,6H，旋转异构体)，2.94(s，3H),2.73，2.70(d,/=5.5Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10。C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%)，为白色固体NMR(300MHz,CDC13)S7,30(d，J=8.4Hz,1H),7.01(d，12.1Hz，1H),6.90(dd，</=8.4，2.7Hz,1H),6.82(d,/=2.6Hz,1H)，6.29(d,12.1Hz,1H),4.19(s，2H),3.86(s，3H),3.09(s,3H).步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g,100mmol)和苯(80mL)的水冷混合物中加入三氟曱烷磺酸(IOOmL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g，95%),为白色泡沫状物NMR(CDC13，500MHz)57,28-7.25(ra，2H)，7.22-7,18(m，IH)，7.08-7.06(m,2H)，6,86(d,/-8.6Hz,1H),6.71(dd,J=8.5,2.7Hz，IH)，6.66(d乂-2,7Hz，1H),5.02(d，7=16,1Hz,1H),4.46(dd，J-11.3，5.2Hz，IH)'4.10(d,/=16.1Hz，IH)，3.79(s，3H)，3.25(dd,13.4，11'5Hz，1H),3.04(s，3H),2.95(dd,13.4,5.2Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(26.8g,95.4mmol)和THF(980mL)的水冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物(19.0mL,200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0。C,用曱醇(IOOmL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4_二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6NHCl(100mL),并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1,4-二氧杂环己烷(60mL)和6NHCl(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流l小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2NNaOH溶液(20mL)，然后加32y。氬氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯曱烷内(4x)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g,76%):力NMR(CDC13，500MHz)57.37—7.32(ra，2H),7.26~7.23(m，1H)，7.17(d，7.5Hz,2H)，6.74(d，/=2,7Hz,1H)，6.65-6,55(m,2H)，4.26(d,8.6Hz:,1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.76(s，3H),3,69(d,</=14.1Hz,1H),3.16~3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H),2.35(s,3H),2.35—2.27(m,1H),2.13—2.00(ra，1H).步骤G:将得自步骤F的苯并氮杂革的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[a产D+3.66。(c0.41,曱醇)]和(-)-对映体[[a]25D-1.16。(c0.43,甲醇)].步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需笨酚(1.10g,86%),为黄褐色固体NMR(500MHz,CDC13)S7.34(t，</=7.5Hz,2H)，7,28—7,23(m,1H),7.16(d,7.5Hz，2H),6.54(s，1H),6.48-6.35(m,2H)，4,:24"4.22(m,1H),3.87—3.77(m,1H),3.66-3.63(m，1H),3,17—3.08(m，1H)，2,94~2.89(m，1H),2.42(s,3H)，2.35-2.31(m,1H)，2,18-2.09(m，1H);ESIMSm/z254[M+Hf.步骤I:在0。C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，245用饱和碳酸氩钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%)，为黄色油状物4NMR(500MHz,CDC13)S7.38(t,/=7.5Hz，2H),7.31-7.28(m,1H),7.17(d，J-7.0Hz，2H),7.09—7.08(m，1H),6,97—6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33—4.31(m,1H)，4.03"3.94(m,1H)，3.75~3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03—2.98(m,1H)，2.36(s,3H)，2.34~2，29(m,1H)，2.12—2.06(m，1H);ESIMS"A386步骤J:向密封的管中加入3-氰基苯基硼酸(79mg,0.54mmol)、溴化钾(149mg,1.3mmol)、氢氧化钾(70mg，1.3mmol)和得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(160mg,0.42mmol)在曱苯(4mL)中的溶液。将该反应混合物用氩气脱气l分钟，然后加入四(三苯基膦)把(O)(24mg,0.021mmol)。再次用氩气短暂脱气之后，将该反应加热至80。C,并且搅拌5小时。然后加入另外的3-氰基苯基硼酸(79mg,0.54mmol)和四(三苯基膦)4巴(0)(24mg,0.021mmol),并且将该反应搅拌2小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该混合物用90:10二氯曱烷/甲醇稀释，并且经由硅胶过滤，然后真空浓缩。通过快速柱色语纯化(1%-10%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需苯并氮杂革(41mg,29%),为黄色油状物[a]23D-10.0。(c0.04,曱醇);!HNMR(500MHz,CDCl3)S7,83(s,1H),7.78(d,/=8.0Hz，1H),7.60(d,/=8.0Hz，IH)，7.52(d,/=8.0Hz，1H)，7.40~7.38(m,3H)，7.3]—7.29(m，2H),7.22—7.21(m,2H),6.794.72(br,IH)，4.394.37(m，IH)，4.01—3.99(m，IH)，3.83-3.80(m,1H),3.19-3,14(m，IH)，3.01-2.97(m,1H),2.41(s,3H),2.44~2.34(m,IH)，2.20~2.15(m，1H);ESIMSm/z339[M+H]+.步骤K:在室温向得自上面步骤J的苯并氮杂萆(40mg,0.12mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(18mg,0.12mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-3-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-246四氩-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)节腈，L-酒石酸盐(60mg，99%,97.4%AUCHPLC),为浅黄色粉末lHNMR(500MHz,CD3OD)S8.03(s，1H),7.97(d，8.0Hz，1H)，7.79-7,78(m,1H)，7.73(d，/=7.5Hz，1H)，7.64(t,8.0Hz，2H)，7.42(t,7.5Hz，2H)，7,33(t,7.5Hz,1H),7.25(d,7.5Hz,画2H)，7.00-6.94(br,1H〉,4.734.67(m,1H),4.65(d,/=8,5Hz，1H)，4.44~4.41(m，1H)，4.41(s，2H),3.65-3.57(m,2H)，2.89(s，3H),2.65-2.59(m,1H)，2.46~2.43(m,1H);ESIMSw/z339[M+H〗+.实施例65-制备(+)-4-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂罩-8-基)千腈,L-酒石酸盐按照上面实施例64中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-4-(2-曱基-5-苯基-2，3，4,5-四氲-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)千腈，L-酒石酸盐:lHNMR(500MHz，CD3OD)S7.84(d，/=8,5Hz，2H)，7.81(d,/=8.5Hz，2H乂7.80-7.79(m，1H),7.64(d，7.0Hz，1H)，7.42(t，7.5Hz,2H),7.32(t，7.5Hz,1H)，7.24(d，7.5Hz，2H)，7,00-6,93(br，1H),4.69~4.63(m，1H),4,64(d,8.0Hz，1H)，4.40(s，2H),4.40~4.38(m，1H)，3,59—3.54(叫2H〉,2.87(s，3H),2.64~2,58(m,1H)，2.45-2.41(m，1H);ESIMSm々339[M十H〗+,实施例66-制备(+)-2-曱基-8-(4-(曱基磺酰基)苯基)-5-苯基-2,3，4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例64中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基_8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐:'HNMR(500固z,CD3OD)S8.03(d，J=8,0Hz,2H)，7.92(d，/=8.5Hz，2H),7.84(s，1H),7.67(d,7.5Hz,1H),7.42(t,/=7.5Hz,2H)，7.33(t,/-7.0Hz，1H),7.25(d，7.5Hz,2H),7.02-6,95(br,1H)，4.74-4.68(m,1H)，4.66(d,/=9.0Hz,1H),4.45-4,41(m,1H),4,41(s，2H),3.64~3.58(m,2H),3.15(s,3H),2.91(s，3H)，2.67-2.59(m,1H)，2.47-2.44(m，1H);ESIMS"!々392[M+H]+.实施例67-制备(+)-2-曱基-8-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆311(1(-)-2-甲基-8-(4-曱基哌。秦-l-基)-5-苯基-2,3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆,L-酒石酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠千燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13，300MHz)S4.83(t，J=5.7Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d,5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基笨甲醛(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.o/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水Z盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%)，为澄清油状物JHNMR(300MHz,CDC13)S7.24(t，8.4Hz，1H),6.91-6.78(m,3H),3.81(s，3H),3.73(s,2H),2.46(s，3H),步骤。在0。C向得自上面步骤B的节基胺(26.3g,174mmol)、得自上面步骤A的3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(l82mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和一泡和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90%),为黄色油状物,HNMR(500MHz,CDCI3)57.30-7.20(m,1H),6.84-6.70(m,3H),4.93-4.89(m，1H)，4.5S，4.53(s，2H,旋转异构体)，3.79(s，3H),3.44,3.39(s,6H,旋转异构体)，2.94(s,3H)，2.73,2.70(d,J二5.5Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯曱烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体lHNMR(300MHz,CDC13)S7.30(d，/=8.4Hz，1H)，7.01(d，/=12,1Hz,1H)，6.90(dd,8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d,J=2.6Hz，1H)，6.29(d,/=12.1Hz,1H)，4.19(s，2H)，3.86(s,3H),3.09(s，3H),步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g,100mmol)和苯(80mL)的水冷混合物中加入三氟曱烷磺酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g,95%),为白色泡沫状物JHNMR(CDCI3,500MHz)S7.28-7.25(m,2H)，7.22-7.18(迈，IH)，7.08—7.06(m，2H)，6.86(d，/=8.6Hz，IH)，6.71(dd,/-8.5，2.7Hz,1H),6.66(d，/=2.7Hz,1H),5.02(d，16.1Hz,1H),4.46(dd,11.3,5,2Hz，IH)，4.10(d,/=16.1Hz'1H),3.79(s,3H),3.25(dd，13.4，11.5Hz，IH)，3.04(s，3H),2.95(dd，/=13.4，5.2Hz，1H),步骤F:向得自步骤E的内酰胺(26.8g,95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物(19.0mL,200mmol)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0。C,用曱醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4_二氧杂环己烷(200mL),然后加入6NHC1(100mL)，并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1,4-二氧杂环己烷(60mL)和6NHCI(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2NNaOH(20mL)，然后加入32%氩氧化钠溶液直至pH0。将粗产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(l义4g,76%):NMR(CDC13,500MHz)57.37-7.32(m，2H)，7.2"23(m，1H),7.17(d,7.5Hz,2H)，6.74(d";2,7Hz，IH)，6.65-6.55(m，2H)，4'26(d，8.6Hz，IH)，3.95-3.S4(m，1H),3.76(s，3H),3.69(d,14.1Hz,1H),3.16-3.05(m,IH)，2,98-2.90(tn,IH)，2.35(s，3H)，2.35—2.27(m,IH)，2.13—2,00(m,1H).步骤G:将得自步骤F的苯并氮杂革的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[a]250+3.66。(c0.41,甲醇)]和(-)-对映体[[a]25D-1.16。(c'0.43,曱醇)]。步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氬溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氩钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃250取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(I.IOg,86%),为黄褐色固体'HNMR(500固z，CDC13)S7.34(t,J=7.5Hz,2H),7,28-7.23(m,1H)，7.16(d，/=7.5Hz，2H),6.54(s,1H)，6.48~6.35(m,2H),4.2".22(m,1H),3.87—3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3,17-3.08(m，1H)，2.94-2,89(m,1H)，2.42(s，3H)，2.35—2,31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H);ESIMS■254[M+H]+.步骤I:在0°C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg,74%)，为黄色油状物JHNMR(500MHz,CDCl3)57,38&7,5Hz，2H),7.31-7,28(m,1H),7'17(d，J-7.0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H),6,97-6.93(m，1H),6.70-6.64(br，1H)，4.33~4.31(m，1H)，4.03-3.94(m,1H)，3.75—3.72(m,1H)，3.18—3,13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2,29(m,1H)，2.12-2.06(m，1H);ESIMSi/z386[M+H广步骤J:在室温于氮气下向得自上面步骤I的三氟甲磺酸酯(298mg,0.77mmol)在无水甲苯(7mL)内的搅拌着的溶液中加入1-曱基哌。秦(0.17mL,1.6mmol)、^又丁醇钠(223mg,2.3mmol)和2-(二环己基膦基)-2，,4，,6，-三-异丙基-1,1，-联苯(111mg,0.23mmo1)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸4巴(II)(26mg,0.12mmo1)。连接上回流冷凝器，且将该反应加热至100°C，并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，并且经由硅藻土过滤。然后将滤液用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.4:0.5:0.1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需哌。秦(137mg,53%),为浅黄色油状物[a]23D-4.44。(c0.045,甲醇)；NMR(500MHz，CDC13)S7.34(t,7.5Hz，2H)，7,26"7.23(m，1H)，7.17(d，7.5Hz，2H)，6.77~6.76(m,1H)，6.63-6,61(m,1H),6，56~6.49(br，1H)，4.24~4.23(m，1H)，3.93-3,85(m,1H),3,70-3,67(m,1H)，3.17(t,5.0Hz,4H),3.13-3.08(m,1H)，2.96^2.92(m，1H)，2.55(t,5.0比:,4H)，2.35(s,3H)，2,34(s，3H)，2別-2.26(m，1H)，2,11-2,05(m,1H);ESIMSwZz336[M十H]十.步骤K:在室温向得自上面步骤J的哌。秦(132mg,0.39mmol)在曱醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(59mg,0.39mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-2-甲基-8-(4-甲基哌溱-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革，L-酒石酸盐(190mg,99%,95.2%AUCHPLC)，为浅黄色粉末lHNMR(500MHz，CD3OD)57,37(t，7.5Hz，2H)，7,27(t，J=7,5Hz，1H)，7,17(d，/=7.5Hz,2H),7.07-7.06(m,1H)，6.89(d,7.0Hz,1H),6.79-6.67(br,1H)，4.464.45(m,2H),4.33(s，2H),4.24~4.21(m,1H)，3.51-3.47(m,2H)，3.38—3.34(ra，4H),3.05—3.02(m，4H)，2.81(s，3H)，2.66(s，3H)，2.59~2.50(m，1H),2.39-2.33(m,1H);ESIMS附/z336[M+H]+.步骤L:将得自上面步骤G的(-)-对映体(2.76g,10.3mmol)和氢溴酸(48%水溶液，70mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.23g,85%)，为浅棕色固体^NMR(500MHz,CDC13)S7.34(t，/=7.5Hz,2H)，7.28—7.23(m,1H)，7.16(d，/=7.5Hz，2H)，6.54(s，1H),6.48-6.35(m，2H),4.24~4.22(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.66-3,63(m，1H)，3.17—3.08(m，1H),2.94-2,89(m,1H),2.42(s,3H)，2.35-2.31(m,1H)，2.18—2.09(迈，1H);ESIMSm/2254[M+H]+.步骤M:在0°C于氮气下向得自上面步骤L的苯酚(2.21g,8.7mmol)和吡啶(0.85mL,10.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲石黄酸酐(1.8mL,10.5mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(1.67g,50%),为橙色油状物丄HNMR(500固z,CDC13)37.38(t，./=7.5Hz，2H)，7.31—7.28(m，1H),7.17(d，/=7.0Hz，2H)，7.09—7.08(m,1H)，6.97-6.93(m,1H),6.70~6.64(br,1H),4.33—4,31(m，1H)，4,03-3.94(m，1H)，3.75-3,72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m,1H),2.36(s，3H)，2.342.29(in，1H)，2.12—2,06(m，1H);ESIMSm/z386[M+H:广.步骤N:在室温于氮气下，向得自上面步骤M的三氟甲磺酸酯(300mg,0.78mmol)在无水曱苯(8mL)内的搅拌着的溶液中加入1-甲基艰溱(0.17mL，1.6mmol)、叔丁醇钠(224mg,2.3mmol)和2-(二环己基膦基)-2，,4，,6，-三-异丙基-U，-联苯(inmg，0.23mmo1)。将该反应混合物用氩气脱气2分钟，然后在氩气下加入乙酸钯(II)(26mg,0.12mmo1)。连接上回流冷凝器，且将该反应加热至100°C,并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，并且经由硅藻土过滤。然后将滤液用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(9.4:0.5:0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需哌。秦(124mg,48%),为浅棕色油状物[a]23D+3.08。(c0.065,曱醇);253(500MHz,CDC13)57.34(t，J=7.5Hz,2H)，7.26-7.23(m,1H)，7.17(d，《/=7.5Hz,2H)，6.77-^.76(m，1H)，6.63~6,61(m，1H),6.56-6.49(br，1H)，4.24-4.23(m，1H),3,93-3.85(m,1H),3.70^3.67(m，1H),3.17(t，7=5.0Hz，4H)，3.13-3.08(m，1H)，2.96-2.92(m,1H)，2.55(t,J=5.0Hz,4H),2,35(s，3H)，2,34(s，3H),2.34~2.26(m,1H),2,11—2.05(m，1H);ESIMSw/z336[M+H]+.步骤O:在室温向得自上面步骤N的哌。秦(124mg,0.37mmol)在甲醇(4mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(55mg,0.37mmol)。将该混合物在室温搅拌l小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(2mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(-)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐(180mg，99%,98.6%AUCHPLC),为浅棕色粉末&NMR(500MHz,CD3OD)57.37(t,7,5Hz，2H)，7.27(t,,/==7.5Hz，1H)，7.17(d，/=7.5Hz，2H),7.07-7.06(m,1H)，6.89(d，J-7.0Hz，1H):,6.79~6.67(br,1H)，4,4(5~4.45(m,2H)，4.33(s，2H)，4,24~4.21(m，1H),3,51—3.47(m，2H),3.38-3.34(m，4H)，3.05—3.02(m,4H)，2.81(s,3H),2.66(s，3H)，2.59-2.50(m,1H),2.39-2,33(m,1H);ESIMSm/2336〖M+H]+,实施例68-制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-1-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-1-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革，L-酒石酸盐:254mp117-119。C;lHNMR(500MHz,CD3OD)88.12-8.10(ra,]H)，7.61—7.57(m,1H),7.38(t，7.5Hz，2H)，7.29(t,J=7.5Hz，IH)，7.19(d,7.5Hz,2H),7.12-7.11(m，1H),6.95-6,94(m，IH)，6.88(d,/=8.5Hz,IH)，6,80-6.72(br，IH)，6.72-6.70(m，IH)，4.59-4.49(m,1H),4,49(d，/=8.0Hz,1H),4.41(s,2H)，4,30-4.27(m，IH)，3.67-3.65(m，4H)，3.59—3.49(m,2H)，3.31—3.29(m，4H)，2.87(s,3H)，2.61-2.52(ra，IH)，2.42-2.36(m,IH);ESIMSw/z399[M+H]+;(-)-2-甲基-5-苯基-8-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐mp112-115。C;!HNMR(500MHz，CD3OD)58.12,~8.10(m，1H),7.61-7.57(m，1H),7.38(t，7.5Hz，2H)，7.29(t,7.5Hz，1H),7.19(d，J=7.5Hz，2H)，7.12—7.11(m，1H),(S.(J5~6.94(m,IH)，6.88(d,J:=8.5Hz，IH)，6.80-6.72(br，1H),6.72-6.70(m,IH)，4.59~4.49(m，IH)，4,49(d,8.0Hz，IH)，4.41(s,2H),4.30-4.27(m，IH)，3.67—3.65(m，4H)，3.59—3.49(in,2H),3.31—3.29(m，4H)，2.87(s，3H),2.61—2.52(m，IH)，2.42—2.36(m,1H);ESIMSw/fe399[M+H〕+,实施例69-制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并H),3,95(t，5.0Hz,4H〉，3.55-3.51(m,2H),:!.26(t,5.0Hz,4H),2.86(br,3H):,2.60~2.52(ni,IH)，2.42—2.35(m,1H);ESIMSm/"00[M+H〗+,255实施例70-制备(+)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物(+)_8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆，L-酒石酸盐lHNMR(500MHz,CD3OD)57.37(t，/=7.5Hz，2H)，7.28(t，7.0Hz,1H)，7.18(d，7.0Hz，2H)，7.08-7.07(边，1H),6.914.90(m,1H)，6.78-6.71(br,1H)，4.5".46(ra，1H)，4.48—4.46(rn,1H)，4.38(s，2H)，4.27~4，24(m，1H)，3.55-3.49(m,2H)，3.42(t，5.0Hz,4H),3.26(t，/==5.0Hz，4H),3.08(q,"5Hz,2H)'2.83(s，3H),2.5^-2.52(m,1H),2.40-2.35(ra，1H)，1.34(t,7.5Hz，3H)';ESIMSm/-414[M+H]十，实施例71-制备(+)-,异丙基-2-(4-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，L-酒石酸盐按照上面实施例67中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-tV-异丙基_2-(4-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哌溱-l-基)乙酰胺，L-酒石酸盐lHNMR(500MHz,CD3OD)S7.37&7,5取2H)，7.28(t，/=7.5Hz，1H)，7.18(d,>7.5Hz,2H)，7,06~7.05(m，1H),6.89~6.871H),6.77^6.70(br，1H),4.53~4.46(m，1H)，4.47~4.46(m，1H)，4,39(s，2H)，4.274.24(m,1H),4.02(sep,6.5Hz,1H),3,55-3.48(m,2H)，3.26(t，/=5.0Hz,4H),3.08(s，2H),2,84(s，3H),2,70(t，/s5.0Hz,4H),2.6O-2.51(m，〗H)'2,39-2.36(m,1H),1.16〈d，J-6.5Hz,6H),;ESIMSm/z421[M+H〗+,实施例72-制备1-(2-曱基-5-苯基-2,3,《5-四氢-1//-苯并问氮杂蕈-8-基)吡啶-2(lH)-酮，酒石酸盐和娼,#2-二曱基國#/誦(2-曱基-5画苯基-2,3,4,5画四氩-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基)乙-1,2-二胺，酒石酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pHl，并且用二氯甲烷萃取3256次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)54,83(t，/=5.7H;z，1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，5.7Hz,2H).步骤B:在室温向3-溴苯曱醛(47.5mL,0.4mol)在曱醇(460mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(35mL,0.4mol,40wt.。/。溶液)。将所得溶液冷却至0°C，向其中分批加入硼氢化钠(22g，0.6mol)。将该反应溶液在0。C搅拌3小时30分钟，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且在二氯曱烷与水之间分配。分离出水层，并且用二氯曱烷洗涤(3x)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了所需千基胺(76g，81%),为澄清油状物HNMR(300MHz,CDCl3)57.48(d，1.5Hz，1H)，7.40-7.37(m,1H),7.24-7.16(m，2H),3.73(s，2H),2,45(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的节基胺(31.9g，159mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(21.4g,159mmol)和二氯甲烷(150mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.6g,175mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水、2N石友酸钠和1NHC1洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(40.7g,81%),为黄色油状物HHNMR(300MHz,CDC13〉S7.45-7.35(m，2H),7.23—7.09(m,2H)，4.924.87(m,1H),4.57，4.54(s，2H，旋转异构体)，3.45，3.40(s,6H，旋转异构体)，2.96，2.94(s,3H，旋转异构体)，2.74,2.68(d，7=5.6Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.步骤D:在0。C用30分钟向氯化铝(21g,158mmol)在二氯曱烷(600mL)内的溶液中加入缩醛(IOg,31.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将该反应混合物在0。C保持1小时30分钟，然后让其温热至室温过夜。然后将该混合物冷却至0。C,将6NHC1(300mL)緩慢地加到该溶液中。将该混合物在0。C搅拌1小时，并且分离出水层，并且用二氯甲烷洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用石克酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.58g,32%),为浅黄色油状物JHNMR(500MHz,CDC13)57.52(dd，8.2，1.9Hz，1H)，7.46(d,1.8Hz，1H)，7.23((!,/=8,1Hz，1H),6.9912,1Hz，1H),6.42(d，J-12.1Hz,1H),4.20(s,2H)，3.10(s，3H).步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(1.04g,4.13mmol)和苯(5mL)的混合物中加入三氟甲烷磺酸(20mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌48小时。然后将该反应混合物倒在水上，并且搅拌直至水融化。将产物萃取到二氯曱烷内(3x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(l:1乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)，获得了芳基内酰胺(1.24g,76%)，为白色固体^NMR(CDC13，500MHz)5717.20(m，5H),7.05(d，7.2Hz，2H),6.83(d，8.3Hz,1H)，5.01(d，16.3Hz，1H)，4.45(dd，《7-11.3,5,1Hz,1H)'4.12(<!，/=16.3Hz，1H),3.26(dd，J=13.8，11,5Hz，1H),3.05(s,3H)，2.96(dd,/=13.9,5.1Hz,1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(2.61g,7.91mmol)和THF(61mL)的水冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(8.3mL,16.6mmol,2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热1小时。将该反应混合物冷却至0。C,用曱醇中止反应(50mL),并减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(75mL),然后加入6NHC1(25mL),并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在水浴中冷却。并且加入30-40%氢氧化钠溶液直至pH10。将该苯并氮杂萆产物萃取到二氯甲烷内(3x)，并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物与得自第二批反应的产物合并(0.2g规模)。通过快速柱色语纯化合并的粗产物(二氯甲烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氩氧化铵)，获得了胺(2.55g,95%),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)S7.60-7.26(m，5H)，717.10(m，2H)，6.51(br,1H),4.26(d,,-9.4Hz，1H)，3.89(d，《/=12.2Hz,1H)，3.68(d,/=14.3Hz,1H),3.15-3.00(m,1H)，2.99-2.94(m,1H),2.34(s，3H)，2.34-2.27(m，IH)，2.15-2.05(m，1H).步骤G:在密封管内，向得自步骤F的胺(0.30g，0.95mmo1)、2-羟基吡，定(O.llg,1.14mmol)、二曱基乙二胺(40|uL，0.4mmol)和磷酸钾(0.40g,1.90mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(1.2mL),然后加入缺化铜(I)(36mg,0.19mmo1)。将该混合物用氩气吹扫，并且在110。C加热17小时。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯曱烷与水之间分配。分离出水层，并且再用二氯甲烷萃取(3x),并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过制备薄层色语纯化(90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了吡啶酮产物(0.19g,61%),为白色泡沫状物NMR(500MHz,CDC13)57,39-7.35(m'3H)，7.31—7.28(m，2H),7.21—7.04(m,3H)，7.1O-7.00(m,1H)，6.74(br，1H)，6.63(d，9,3Hz，1H),6.2".16(m，1H)，4.35(d，J=9,6Hz,1H)，3.97(d，</-14.4Hz,1H),3.74(d,14.2Hz,1H)，313.10(m,1H),3,05-2.95(m，1H)，2,39(s，3H),2.39-2.30(m,1H)，2.20~2.10(m，1H).还分离出副产物(与溴化物偶联的DMEDA;49mg，16%)，为浅黄色油状物丄HNMR(500固z，CDC13)57.36~7.30(ra,2H)，7,29—7,21(m，2H),7.18(d,</=7.5Hz，2H)，6.60(d，/=1.8Hz,IH)，6.58-6.42(迈，2H),4,22(d,J-8.9Hz,1H),，(d,/=12.61H)，3.69(d，14.0Hz,1H),3.41"6,4Hz，2H)，3.15-3.05(迈，IH)，2,98—2,90(m，1H)，2.90(s,3H),2.78(t，/=6.5Hz，2H),2,45(s,3H)，2.37(s，3H)，2.37-2.25(m，1H)，2,15-2.05(m，lH).步骤H:向得自步骤G的吡啶酮(0.19g，0.57mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(86mg，0.57mmol),然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了1-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+.步骤I:向得自上面步骤G的胺副产物(49mg,0.15mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(23mg,0.15mmol),然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了〃1,^2-二甲基-;\7-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)乙-l,2-二胺，酒石酸盐(72mg,100%,AUCHPLC98.9%)，为棕色固体&NMR(:500MHz,CD3OD)57.40~7.34(ra，2H),7.27-7.25(m，1H),7.20—7.15(m，2H)，6,99(s,IH)，6.68(br，2H)，4.454.40(in,2H)，4'30(s，2H),4.3(M,18(m，1H),3.(54(t,6.1Hz，2H),3.53—3.42(m，2H)，120(t，6.3Hz,2H),2,95(d，/=2.6Hz，3H)，2.87(d，/=5.2Hz，3H),2.73(s，3H),2.66-2.47(m,IH)，2.45-2.26(m,1H);ESIMSm/z324[M+H]+.实施例73-制备(+)-8-(咪唑并[1,2-^吡啶-6-基)-2-甲基-5-苯基-2,3，4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)S4.83&J=5.7Hz，1H),3.39(s,6H),2.71(d，/=5,7Hz,2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol,40wt.。/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(158.5g，70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g，29%),为澄清油状物NMR(300MHz,CDC13)57.24(t,J=8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m,3H),3.81(s，3H〉，3.73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g,174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(l82mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁千燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物'HNMR(500MHz,CDCI3)57.30~7.20(m，1H)，6.84~6.70(m，3H)，4.93~4,89(m，1H)，4.58，2614.53(s,2H，旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s,6H,旋转异构体)，2.94(s，3H)，2.73，2.70(d,</=5.5Hz，2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.步骤D:在0°C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且千燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体^NMR(300MHz,CDCl3)57.30(d，/=8,4Hz，1H)，7.01(d，7=12.1Hz，1H)，6.90(dd,/=8.4，2.7Hz，1H),6.82(d，2.6Hz，1H)，6.29(d，/=12,1Hz,1H)，4.19(s，2H)，3.86(s,3H)，3.09(s,3H).步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g,100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟曱烷石黄酸(100mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g,95%),为白色泡沫状物&NMR(CDCI3,500MHz)57.28-7.25(m，2H),7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.06(m，2H),6.86(d，《/=8.6Hz，1H),6.71(dd，7=8.5，2.7Hz,1H)，6.6(5(d，/=2.7Hz，1H),5.02(d,/=16.1Hz，1H)，4,46(dd，J-11.3，5.2Hz，1H)，4.10(d，J-16.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(dd，J-13.4，11.5Hz,1H),3,04(s,3H)，2.95(dd，/=13.4，5.2Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(26.8g,95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物(19.0mL,200mmo1)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0。C,用曱醇(100mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(200mL),然后加入6NHCl(100mL),并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1,4-二氧杂环己烷(60mL)和6NHC1(30mL)加到反应混合物中，将其加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后置于水浴中，加入2NNaOH(20mL),然后加入32%氬氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色镨纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g,76%):JHNMR(CDC13，500MHz)S7.37—7.32(ra，2H)，7.26~7.23(m,1H)，7.17(d,7.5Hz，2H),6.74(d,</-2.7Hz，1H),6.65-6.55(m,2H),4.26(d,/=8.6H2;，1H)，3.95-3,84(m,1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，/=14.1Hz，1H)，3.16-3,05(m,1H)，2.98-2.卯(m,1H),2,35(s,3H),2.35-2.27(m,1H)，2.13-2.00(m，1H).步骤G:将得自步骤F的苯并氮杂萆的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[a]250+3.66。(c0.41,曱醇)]和(-)-对映体[[ot]25D-1.16°(c0.43,曱醇)]。步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g，86%),为黄褐色固体!HNMR(500MHz,CDC13)57.34(t，7.5Hz,2H)，7,28—7,23(m，1H)，7.16(d,7.5Hz，2H)，(5.54(s,1H),6,48~6'35(m，2H),4,:!4~4，22(m，1H)，3.87—3.77(m，1H),3.66—3.63(m,1H)，3.17—3.08(m,1H),2.94"2.89(m，1H),2.42(s，3H)，2,35-2.31(ra，1H)，2,18-2.09(m，1H);ESIMSm/z254[M+H〗+.步骤I:在0。C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合263物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74%),为黄色油状物H〗《■(500MHz,CDC13)57.38(t,7.5Hz，2H)，7.31-7.28(m,1H),7.17(d,7,0Hz,2H),7.09-7.08(m,1H)，6.97—6.93(m,1H)，6,70~6,64(br,1H)，4.33—4.31(ra，1H),4.03-3.94(m,1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(ra，1H)，3.03-2.98(m,1H),2.36(s，3H)，2.34~2.29(m，1H),2.12-2.06(m，1H);ESIMSw々386[M+H]+.步骤J:向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg,1.7mmo1)、乙酸钾(498mg,5.1mmol)和得自上面步骤I的三氟曱磺酸酯(650mg,1.7mmol)作为在无水DMSO中的溶液(8mL)。将该反应混合物用氩气脱气i分钟，然后在氩气下加入二氯化[i，r-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(n)二氯甲烷加成物(41mg，0.051mmol)。将该反应加热至80。C并且搅拌3小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤ESIMSw/z364[M+H]+。步骤K:向密封的管中加入6-溴咪唑并[l,2-"]吡啶(251mg,1.3mmol)、作为在无水DMF中的溶液(7mL)的得自上面步骤J的硼酸酯(386mg,1.1mmol，理论)和作为水溶液(1.7mL)的碳酸钠(337mg，3.2mmol)。将该反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气下加入二氯化[i,r-二(二苯基膦基)二茂铁]钇(II)二氯甲烷加成物(52mg，0.064mmol)。将该反应加热至100°C，并且搅拌15小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且经由硅藻土过滤。用水洗涤后，将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(95:5二氯曱烷/甲醇)，获得了所需咪唑并吡啶(244mg,65%,2个步骤)，为浅棕色油状物吡啶-6-基)-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氪-1//-苯并[^1氮杂萆丄-酒石酸盐(318mg，99%,99.2%AUCHPLC),为灰白色粉末mp142-144。C;,!HNMR(500MHz,CD3OD)58.79(s，1H),7.92(s,1H),7.78(s,1H)，7.68-7.62(m，4H),7,42(t,7=7,5Hz,2H),7.34-7.31(m，1H),7.25(d,7.5Hz,2H),7,03~6.93(br，1H)，4.72~4.62(m,1H),4.654,64(m,1H)，4.44~4.36(m,1H)，4.41(s，2H)，3.63-3,55(m,2H),2.92-2.86(br,3H)，2.67-2.59(m,1H)，2.47-2.42(ro,1H);ESIMSw/z354[M+H〗+.实施例74—制备(+)-2-曱基-5-苯基-8-(1-//-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-5-苯基-8画(1-〃-吡唑-4-基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例73中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-2-曱基-5-苯基-8-(1-//-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆,L-酒石酸盐265mpl25-127°C;'HNMR(500MHz,CD3OD)57,99(s，2H)，7.69-7石;S(m，1H)，7.53(d,/=8.0Hz,1H),7.40(t，7.0Hz，2H)，7.31(t,7.5Hz，1H)，7,22(d，7,5Hz，2H)，6,91-6.82(br，1H),4.64-4.55(m，1H)，4,58-4.57(ra，1H),4.40(s，2H),4.36~4.33(m，1H)，3.61-3.55(ra2H)，2,88(s，3H),2.65-2.56(m，l印,2.4-2.39(m，1H);ESIMSw/z304[M+Hf;(-)-2-曱基-5-苯基-8-(1-//-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并+,实施例75-制备2-甲基-8-(6-曱基哒。桊-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐，单一对映体按照上面实施例73中显示的一般方法，制得了以下产物2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆,L-酒石酸盐，单一对映体(500MHz,CD3OD)58.20(br,1H)，譜((i,/=8.5Hz，1H)，7,97(d，8.0Hz，1H)，7.69(d，8.5Hz，1H),7.42(t,</=7.5Hz,2H),7.33(t,/=7.5Hz,1H),7.26(d,7.5Hz,2H),7.05-6.98(br,1H),4.79>4.67(m，1H)，4.68(d，8，5Hz,1H)，4.4SM-.42(m,1H),4.40(s，2H)，3.65—3.56(m,2H),2,91(br,3H)，2,73(s,3H)，2.68-2.59(rn,1H)，2,47—2.44(m,1H);ESIMS"!/z330[M+H]+,实施例76-制备2-曱基-5-苯基-8-(哒溱-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^]氮杂革，L-酒石酸盐，单一对映体按照上面实施例73中显示的一般方法，制得了以下产物2-曱基-5-苯基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革,L-酒石酸盐，单一对映体'HNMR(500MHz,CD3OD)59.16(d,>/=4,5Hz，1H)，8,22(s，1H)，8.20(d，8.5Hz，1H),8.00(d,/=7.5Hz,1H),7.81(dd,A9力,5.0H2:,1H),7.43(t，/-7.5Hz,2H)，7,34(t，7.5Hz,1H)，7.26(d，《/=7,5Hz,2H)，7.07—)'.98(br,1H),4.7".70(m，1H),4.69(d,/=9.0Hz,1H),4.484,45(m，1H)，4.40(s，2H)，3.64"3.56(m,2H),2.91(s，3H)，2.68—2.60(m,1H)，2.47-2.44(m,1H);ESIMSw々316[M+H]+.实施例77—制备(+)-4-(6-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//國苯并250+3.66。(c0.41,曱醇)]和(-)-对映体[[a]25D-1.16。(c0.43,甲醇)]。步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体NMR(500MHz,CDC13)S7.34(t，,/=7.5Hz，2H)，7.28-7.23(m,1H),7.16(d,7.5Hz,2H)，6.54(s，1H)，6.48-6.35(m,2H),4,24~4.22(m，1H)，3,87—3.77(m,1H),3.66^3.63(m，1H),3.17—3.08(m，1H)，2.94~2.89(m,1H)，2.42(s,3H),2.35-2.31(m,1H)，2.18-2.09(m，1H);ESIMSm/:;254[M+H]+.步骤L'在0°C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg，2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(650mg，74%),为黄色油状物lHNMR(500MHz,CDC13)57.38(t,/=7.5Hz，2H),7.31-7,28(m，1H)，7.17(d，/=7,0Hz，2H),7.09-7,08(m,1H)，6.97-6,93(m，1H),6.70~6.64(br,1H)，4.33-4.31(m,1H)，4.03—3.94(m,1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.18-3.13(m，1H),3.03-2.98(m，1H)，2.36(s，3H),212.29(m,1H),2.12-2.06(m,1H);ESIMSw/z386[M+H]+.步骤J:向一次性密封的管中加入二(频哪醇)二硼(471mg,1.7mmo1)，乙酸钾(498mg,5.1mmol)和得自上面步骤I的三氟甲石黄酸酯(650mg，1.7mmol)作为在无水DMSO中的溶液(8mL)。将该反应混合物用氩气脱气1分钟，然后在氩气下加入二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(n)二氯甲烷加成物(41mg，0.051mmol)。将该反应加热至80°C，并且搅拌3小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需硼酸酯，为深棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤ESIMSm/z364[M+H]+。步骤K:向密封的管中加入3,6-二氯哒溱(320mg,2.2mmol)、作为在无水DMF中的溶液(llmL)的得自上面步骤J的硼酸酯(650mg,1.8mmol,理论)和作为水溶液(2.8mL)的碳酸铯(1.75g,5.4mmol)。将该反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气下加入二氯化[i,r-二(二苯基膦基)二茂铁]把(II)二氯甲烷加成物(87mg,O.llmmol)。将该反应加热至100°C并且搅拌4小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且经由硅藻土过滤。用水洗涤后，将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2%-10%曱醇/二氯甲烷)，获得了所需氯哒溱(408mg,65%，2个步骤)，为棕色油状物^NMR(500MHz,CDC13)S7.94~7.93(m,1H)，7.79(d，J-9,0Hz，1H),7.72(d,8,0Hz，1H),7.53(d，9.0Hz，1H),7.38(t，>7.5Hz，2H)，7,29(d,/=7,5Hz>1H),7,21(d,>7.5Hz，2H)，6.8".79(br,1H)，4.41-4,39(m，1H),4.05-4,02(m，1H),3,89—3.86(m，1H),3.19—3,15(m,1H),3.04-2.99(m,1H)，2.41(s,3H),2.41—2.34(m，1H)，2.20~2.15(in，1H);ESIMSm々350[M+H]+,步骤L:向密封的管中加入作为在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液的得自上面步骤K的氯。达。秦(200mg,0.57mmol)和吗啉(0.50mL,5.7mmol)。将该反应加热至80。C,并且搅拌15小时。然后加入另外的吗啉(0.50mL,5.7mmol)，并且将该反应搅拌24小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取(3x),并且将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谙纯化(9:0.9:0.1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需哒。秦(134mg，58%),为浅黄色固体[a]23D-8.33。(c0.12,曱醇)；271'HNMR(500MHz,CDC13)57.93-7.92(m，1H)，7.66~7,63(m,1H)，7.64(d，9.5Hz,1H),7.38(d，>7.0Hz,2H),7.29(d，7,0Hz，1H)，7.21(d，/=7.5Hz,2H),6.95(d,9.5Hz，1H),6.79-6.73(b:r，1H),4.39"4.37(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3,87(t，</=5,0Hz，4H)，3.88—3,85(m，1H),3.67(t，/=5.0Hz,4H)，3.19-3.14(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.41-2.34(m，1H),2.38(s，3H)，2.18—2,13(m，1H);ESIMSw/z401[M+H广步骤M:在室温向得自上面步骤L的哒。秦(126mg，0.32mmol)在曱醇(5mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(47mg，0.32mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻2天，获得了(+)-4-(6-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)哒11秦-3-基)吗啉，L-酒石酸盐(167mg，96%,〉99%AUCHPLC),为灰白色粉末!，■(500MHz,CD3OD)58.08(br，1H)，7.95—7.93(m，1H),7.88(d，《/-7,0Hz:,1H),7.45(t，《/=7.5Hz，2H)，7.39—7.34(m,2H)，7.27(d,/=7,5Hz，2H)，7.04-6.96(br,1H),4.754.65(m，1H),4.68-4.67(m，1H)，4.47-4.42(m,1H)，4,43(s,2H)，3,87(t，/=5,0Hz,4H),3.69(t，/==5.0Hz，4H)，3.63-3.58(m，2H),2.92(br，3H),2.70~2.601H)，2.49—2.45(m，1H);ESIMSw/z401[M+H]+.实施例78-制备(+^-曱基-6-(2-曱基-5-苯基-2.3,4,5-四氢-1//-苯并『^|氮杂革-8-基)哒。秦-3-胺，L-酒石酸盐按照上面实施例77中显示的一般方法，制得了以下产物甲基-6-(2-曱基-5-笨基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐:'HNMR(500MHz,CD3OD)S8.06(s，1H)，7.85(d，8.0Hz，1H)，7,81(d,9.5Hz，1H),7.44(t,7.5Hz，2H),7.35(t，7.5Hz,1H)，7.27(d,7.5Hz，2H),7.00(d,/=9.5Hz,1H)，7.02-6.94(br,1H),4.73-4.68(m，1H),4.66(d，8,0Hz,1H),4,44~4.42(m，m),4.42(s,2H),3.65-3.56(m，2H)，3.05(s，3H),2.92(s,3H)，2.68-2.61(m，1H)，2.49-2.44(m，1H);ESIMSm/z345[M+H]+.实施例79-制备2-曱基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(非对映体A和B)步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)84.83(t,</=5.7Hz，1H)，3.39(s，6H),2.71(d，/-5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol，40wt.。/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%)，为澄清油状物&NMR(300MHz,CDC13)87.24(t，《/-8.4Hz，1H),6.91~6.78(m，3H),3.81(s'3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0°C向得自上面步骤B的卡基胺(26.3g,174mmol)、得自上面步骤A的3，3-二甲氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物iHNMR(500MHz,CDC13)S7.30-7.20(m，1H)，6.84-6.70(m,3H),4.93~4.89(m,1H),4.58,4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s,6H，旋转异构体)，2.94(s，3H),2.73，2.70(d，J=5.5Hz,2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.步骤D:在0°C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中力口入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯曱烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%)，为白色固体NMR(300Mftz，CDC13)57,30(d，《/=8.4Hz,1H),7.01(d,12.1Hz，1H)，6,90(dd，J-8.4，2,7Hz,1H)，6.82(d，7=2.6Hz，1H),6.29(d，12.1Hz,1H)，4,19(s,2H)，3.86(s,3H),3.09(s,3H).步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g,100mmol)和苯(80mL)的水冷混合物中加入三氟曱烷磺酸(IOOmL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入冰水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4x)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g,95%),为白色泡沫状物274丄HNMR(CDC13，500MHz)&7.28-7,25(m，2H),7.22—7.18(m，1H),7,08—7.06(m,2H)，6'8(;(d，/-8.6Hz,1H),6.71(dd，7=8.5，2,7Hz,1H),6.66(d，2,7Hz,1H)，5.02(d,J-16.1Hz,1H)，4.46(dd,11.3,5.2Hz,1H),4.10(d,16.1Hz,1H),3.79(s，3H),3.25(dd,./=13.4，11.5Hz,1H),3.04(s，3H),2,95(dd,13.4,5.2Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(26.8g,95.4mmol)和THF(980mL)的冰冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物(19.0mL,200mmo1)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0。C,用曱醇(IOOmL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6NHC1(100mL),并且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1,4-二氧杂环己烷(60mL)和6NHC1(30mL)加到该反应混合物中，将其加热回流l小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2NNaOH(20mL),然后加入32。/o氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯甲烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯甲烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了胺(l义4g,76%):，HNMR(CDC13，500MHz)57.37-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17((l,/=7.5Hz,2H)，6.74(d，/=2.7Hz，1H),6.65~6.55(m,2H)，4.26(d,/=8.6Hz,1H),3.95-3.84(m,1H)，3.76(s,3H)，3.69(d，《/-14.1Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35(s,3H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.00(m,1H).步骤G:将得自步骤F的苯并氮杂萆的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80'.20:0.1庚烷Z乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[a]250+3.66。(c0.41,甲醇)]和(-)-对映体[[a〗25D-1.16°(c0.43,曱醇)]。步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氢溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氬溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(I.IOg,27586%),为黄褐色固体&NMR(500MHz,CDC13)57.34(t，J=7.5Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),7.16(d,/=7.5Hz，2H)，6.54(s，1H),6.48-6.35(ra，2H)，4.24-4.22(m，1H)，3.87—3.77(m，1H)，3,66—3,63(m,1H),3,17—3,08(m，1H),2.94-2.89(m，1H)，2.42(s，3H),2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m,1H);ESIMSm/z254[M+H]+,步骤I:在0°C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)在无水二氯曱烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0°C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%),为黄色油状物HNMR(500MHz，CDC13)S7.38(t，《/-7.5Hz,2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，/=7.0Hz，2H)，7.09-7.08(m,1H)，6.97~6.93(m，1H)，6.70-6.64(br，1H)，4.33-4.31(CQ，1H),德-3.94(m,1H)，3.75-3.72(m,1H)，3.18-3.13(m，1H)，3.03-2.98(m，1H),2.36(s，3H),2,34~2.29(m，1H),2,12—2,06(m，1H);ESIMSm/z386+。步骤K:向密封的管中加入6-溴吡啶(0.14mL,1.5mmo1)、作为在无水DMF中的溶液(8mL)的得自上面步骤J的硼酸酯(446mg,1.2mmol，理论)和作为水溶液(2mL)的碳酸铯(1.2g，3.7mmo1)。将该反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气下加入二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]4巴(II)二氯曱烷加成物(60mg,0.074mmol)。将该反应加热至100°C,并且搅拌3.5小时，这时ESIMS表明反应完全。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2x),然后用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(2%-10%曱醇/二氯甲烷)，获得了所需吡啶(290mg,75%,对于2个步骤)，为棕色固体&丽R(500MHz,CDC13)88.68-8.67(m，1H)，7.86-7.85(m,1H)，7.74-7.68(m,3H)，7.41-7.34(m，3H)，7.29—7.25(m,1H)，7.22-7.19(n,2H),6.83-6.77(br,1H)，4.40~4.38(m,1H),4.04-4.0〗.(m，1H)，3.91—3.88(m,1H)，3.18-3.14(m，1H):,3.04~2.99(m,1H)，2.42-2.35(m，1H),2.37(H，3H)，2,20~2,15(m，1H);ESIMSm々315[M+H]+.步骤L:在帕尔瓶内，向得自上面步骤K的吡啶(260mg,0.83mmol)在无水乙醇(20mL)内的溶液中加入浓盐酸(2.5mL)。将该溶液用氩气脱气5分钟，然后加入氧化铂(IV)(20mg),并且将该混合物在50psi氢化15小时。通过经由硅藻土过滤除去催化剂，并且将滤液真空浓缩。通过制备HPLC纯化，获得了所需哌啶(66mg,25%),为浅黄色油状物&NMR(500MHz,CDC13)57.35(t，/=7.5Hz，2H)，7.27—7.24(m，1H),7.22—7,20(m，1H)，7.17(d，J=7.0Hz，2H),7.04~7.00(m,1H)，6,60*6.53(br，1H),4.30-4.28(m,1H)，3,90~3.88(ra,l印,3.74~3,71(ra'm),3,54-3,51(m，1H)，3,18(d，</=11.5Hz，1H),3,13-3,08(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.78(t，Hz,1H)，2,35(d,J=3'5Hz，3H)，2,35-2.38(m，1H)，2,13-2.08(ra，1H),1.88-1.84(m,1H)，1.76-1,74(m,1H)，1.77-1.63(m,2H),1,65-1.63(m，1H),1.58-1.45(叫2H);ESIMSw/z321[M+H]+.步骤M:将得自上面步骤L的苯并氮杂萆的游离碱(65mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用95:5:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[a]23D+8.00。(c0.065,甲醇)]和非对映体B[[a]23D-16.90。(c0.065，曱醇)。277步骤N:在室温向得自上面步骤M的非对映体A(21mg,0.066mmol)在曱醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(IOmg,0.066mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了2-曱基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂革，L-酒石酸盐(非对映体A,30mg,97%,〉99%AUCHPLC),为白色粉末&NlvlR(500MHz,CD3OD)57.58(:;,1H),7.38(t，/=7.5Hz，2H),7.32-7.28(m，1H)，7.30(<!，《/=7.5Hz，1H)，7.19(d,/=7.5Hz,2H),6.89~6.78(br，1H)，4.56~4.54(m,1H),4.49~4.42(m,1H),4.23"4.16(m，2H),4.13(s，2H),3.51-3.49(m，1H)，3.46—3.43(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，2.83(s，3H),2.61-2.52(ra，1H),2.38-2.34(m,1H)，2.09—2.06(m,1H)，2.04-2.01(m,2H)，1,95—1,90(m，1H)，1.87—1,82(m,1H)，1.77—1.69(m,1H);ESIMSm/z321[M+H]+.步骤O:在室温向得自上面步骤M的非对映体B(22mg，0.069mmol)在甲醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(IOmg，0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了2-甲基-5-苯基-8-(哌啶-2-基)-2,3,4,5-四氲-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐(非对映体B,32mg,99%,〉99%AUCHPLC),为白色粉末NMR(500MHz,CD3OD)57.53(s，1H)'7.38(t'7.0Hz，2H)，7.34~7,32(m,1H),7,29(d，7.0Hz，1H)，7.19(d,6.5Hz，2H),6.88-6.79(br,1H),4.56~4.54(m,1H),4.50~4.43(m,1H),4.21416(ra,2H)，4.11(s，2H),3.51-3.44(m，3H),3.19-3.14(m,1H),2.84(s，3H),2.62-2.54(m，1H)，2.39-2.34(m,1H)，2.05—2.01(m，3H)，1.96-1.93(m，1H)，1.88-1.81(ra,1H)，1.78-1.71(m,1H);ESIMSw々321[M+H〗+,实施例80-制备(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)乙酮，L-酒石酸盐步骤A:向2N氪氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13，300MHz)S4,83(t,/=5.7Hz，1H),3.39(s，卿，2.71(d,5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.。/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g，29%),为澄清油状物^丽R(300MHz，CDC13)S7.24(t,J=8.4Hz，1H)，6.914.78(m，3H),3.81(s,3H)，3.73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g,174mmol)、得自上面步骤A的3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%)，为黄色油状物(500MHz,CDC13)57.30-7.20(m，1H),6.8".70(m，3H),493~4.89(m,1H),4.58，4.53(s，2H,旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s,6H,旋转异279构体)，2.94(s,3H)，2.73,2.70(d,j^5.5Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应.步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中力口入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物逐渐温热至10°Cover2hand30分钟。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯曱烷中，并且用饱和碳酸氩钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体NMR(300MHz，CDC13)S7.30(d,,/=8.4Hz,1H)，7.01(d，12.1Hz，1H),6.90(dd,J-8.4，2,7Hz，1H)，6.82(d,2.6Hz，1H)，6.29(d,/=12,1Hz，1H)，4,19(s，2H),3.86(s,3H),3.09(s,3H).步骤E:向得自上面步骤D的内酰胺(20.3g,100mmol)和苯(80mL)的冰冷混合物中加入三氟曱烷磺酸(IOOmL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。然后将该红棕色混合物倒入水水混合物内，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且经由硅胶塞过滤。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，获得了芳基内酰胺(26.8g,95%),为白色泡沫状物&画R(C:DC13，500MHz)S7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m,1H)，7,08—7.06(m，2H)，(d,/=8.6Hz，1H)，6.71(dd，/=8.5，2,7Hz,1H),6.66(d,2.7Hz,1H),5.02(d，16.1Hz,1H)，4,46(dd，11,3，5.2Hz,1H)，4.10(d，J-16.1Hz，1H),3.79(s，3H)，3.25(dd，/=13.4，11.5Hz,1H),3.04(s，3H),2.95(dd,13.4，5,2Hz，1H),步骤F:向得自步骤E的内酰胺(26.8g,95.4mmol)和THF(980mL)的水冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物(19.0mL,200mmo1)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热75分钟。然后将该反应混合物冷却至0。C，用曱醇(IOOmL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1，4-二氧杂环己烷(200mL)，然后加入6NHC1(100mL),并280且将该混合物加热回流2小时。将另外体积的1,4-二氧杂环己烷(60mL)和6NHCl(30mL)加到反应混合物中，将其加热回流l小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，加入2NNaOH(20mL),然后加入32%氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:l二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了胺(19.4g,76%):lHNMR(CDC13，500MHz)57,37-7.32(m，2H),7.26-7.23(m,1H)，7.17(d，/=7.5Hz，2H)，6.74(d，>/=2.7Hz，1H)，6.65~6.55(m,2H)，4,26(d，</=8.6Hz，1H),3.95—3.84(m,1H)，3.76(s,3H)，3.69(d,14.1Hz,1H)，3.16—3.05(m，1H),198—2.90(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35—2.27(m，1H)，2.13—2.00(m,1H).步骤G:将得自步骤F的苯并氮杂革的游离碱(19.4g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得(+)-对映体[[ot]250+3.66。(c0.41,甲醇)]和(-)-对映体[[a]25D-1.16。(c0.43,甲醇)]。步骤H:将得自上面步骤G的(+)-对映体(1.19g,4.5mmol)和氬溴酸(48%水溶液，34mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氩钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.10g,86%),为黄褐色固体丽R(500MHz，CD(〕13)57.34(t，《/=7.5Hz，2H),7.28-7.23(m,1H),7.16(d，7.5Hz，2H),6.54(s，1H)，6.4".35(m,2H)，4.24-4.22(ni，1H)，3.87—3.77(m，1H)，3.66-3.63(m,1H)，3.17—3.08(m,1H)，2.94~2.89(m，1H)，2.42(s,3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H);ESIMSm/z254[M+H]+.步骤I:在0。C于氮气下向得自上面步骤H的苯酚(581mg,2.3mmol)和吡啶(0.22mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(23mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL,2.8mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氲钠和盐水洗涤，用疏酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(650mg,74%),为黄色油状物'HNMR(500MHz，CDC13)87.38(t乂-7.5Hz,2H),7.31-7.28(m,1H)，7.17(d,7.0Hz,2H),7.09-7.08(m,1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.70~6.64(br,1H),4.33-4.31(m,1H),4.03-3,94(m,1H),3:75-3,72(m,1H),3.18-3.13(m，1H),3.03-2.98(m,1H),2,36(s，3H)，2.3".29(m，1H)，2.12-2.06(m,1H);ESIMSm/z386[M+H]+.步骤J:向得自上面步骤I的三氟曱磺酸酯(516mg,1.3mmol)在无水DMF(6.5mL)内的搅拌着的溶液中加入氯化锂(170mg,4.0mmol)。将该混合物用氩气脱气2分钟，然后加入二氯化二(三苯基膦)把(II)(47mg,0.067mmol)。再次用氩气短暂脱气之后，加入三丁基(l-乙氧基乙烯基)锡(0.54mL,1.6mmo1)，并且将该混合物再次用氩气短暂脱气。将该反应加热至90°C并且搅拌3.5小时，这时TLC和ESIMS分析都表明原料完全消耗并且形成所需中间体。真空除去溶剂，并且通过快速柱色镨纯化粗产物(50%-100%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需中间体，为黄色油状物。将该油状物在1NHC1(20mL)中于室温搅拌1小时，加入固体碳酸钾以调节pH至9,然后将该溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需甲基酮(354mg,95%),为黄色油状物&NMR(500固z,CDC13)57.78(s，1H)，7.67—7.65(m,1H),7.37(t，7.5Hz,2H),7.30-7.29(m,1H),7.17(d,7.5Hz,2H)，6.78-6.70(br,1H),4.38-4.36(m,1H),4.01-3.95(m，1H),3.82-3.79(m,1H)，3.17—3.11(m，1H)，3.00~2.95(m,1H)，2.56(s,3H)，2,37(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.17-2.11(m,1H).步骤K:在室温向得自什么步骤J的酮(22mg,0.079mmol)在曱醇(2mL)内的搅拌着的溶液中加入L-酒石酸(12mg,0.079mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂浓缩至约0.5mL。用水(1.5mL)稀释后，将该混合物冷冻15小时，获得了(+)-1-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆-8-基)乙酮，L-酒石酸盐(33mg,98%,98.3%AUCHPLC),为白色粉末HNMR(500MHz,CD3OD)58.06(s，1H)，7,91(d,7,5Hz,1H),7.41(t，7.5Hz:,2H),7.33(t^7,5Hz，1H)，7.22(d，7.5Hz，2H),7.00-6.91(br，1H)，4，6".64(m，2H)，4.41(s，2H)，4.39~4.34(m，1H)，3.57-3.52(tn,2H)，2.85(s，3H)，2.60(s，3H)，2.62—2.53(m,1H),2.44-2.37(m，1H);ESIMSm/2280[M+H]+,实施例81—制备(+)-A^曱基-2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢画l/Z-苯并[c]氮杂萆-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐和(-)-TV-曱基-2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氲-1//-苯并[^氮杂革-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐步骤A:在室温向3-溴苯甲醛(47.5mL,0.4mol)在曱醇(460mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(35mL,0.4mol，40wty。溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氬化钠(22g，0.60mol)。将该反应溶液在0°C搅拌3小时30分钟，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且在二氯曱烷与水之间分配。分离出水层，并且用二氯曱烷洗涤(3x)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了节基胺(76g,81%),为澄清油状物丽R(300MHz,CDC13)57.48(d，1.5Hz,1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，3.73(s,2H),2,45(s,3H).步骤B:将得自上面步骤A的千基胺(0.33g，46.6mmol)和3,3-二曱氧基丙酸(6.25g,46.6mmol)在无水二氯曱烷(180mL)中的溶液冷却至0。C,然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.82g，51.2mmol)。让该反应温热至室温并且搅拌14小时。将该混合物用二氯曱烷(200mL)稀释，用水(200mL)、1NHC1(200mL)和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需酰胺(14.4g,98%)，为黄色油状物283NMR(500固z，CDC13)57.45-7,35(m，2H)，7,23-7.09(m，2H)，4.924.87(ra，1H)，4.57，4.54(s,2H,旋转异构体)，3.45,3.40(s,6H,旋转异构体)，2.96,2.94(s,3H，旋转异构体)，2.74,2.68(d,h5.6Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤C:将氯化铝(13.50g,101.2mmol)与无水1,2-二氯乙烷(500mL)混合，将所得浆液搅拌并且在冰浴中冷却。用大约20分钟滴加得自步骤B的酰胺在二氯曱烷(IOOmL)中的溶液。加入完成后，将该反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后在冰箱(-20。C)中放置60小时。温热至室温后，加入6NHC1(200mL),并且将该混合物搅拌30分钟，然后加入水(200mL)。将有机相分离，并且将残余水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(50-75%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(1.88g,34%),为白色固体NMR(300MHz,CDC13)S7.52(dd，/=8,2,1.9Hz,1H),7.46(d，J-1.8Hz,1H),7.23(d,8.1Hz，1H)，6.99((!，《/=12.1Hz,1H),6.42(d,</=12.1Hz，1H),4.20(s,2H)，3.10(s，3H).步骤D:在-78。C，向溴苯(4.71mL,44.7mmol)在THF(100mL)内的搅拌着的溶液中用10分钟滴加"-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，17.9mL，44.7mmo1)。又过了30分钟后，在-50。C于氮气下将该溶液转移到碘化铜(1)(4.26g,22.3mmol)在THF(25mL)内的搅拌着的浆液中。继续搅拌1小时，形成了橙色溶液，加入得自上面步骤C的内酰胺(1.88g,7.5mmol)在THF(25mL)中的溶液，然后加入硤三曱基曱硅烷(1.25mL,8.75mmo1)。让该反应混合物用16小时l爰'f曼地温热至室温，然后用饱和氯化铵(30mL)中止反应。将该混合物用乙醚(200mL)、水(170mL)稀释，并且分离出有机相。将水相用乙醚(200mL)萃取，并且将合并的有机萃取液用盐水洗涂，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(1-5%曱醇/二氯甲烷)，获得了内酰胺(1.73g,70%)，为黄色固体NMR(300MHz,CDC13)87,33-7.18(m,5H)，7.06(d'/=8.4Hz'2H)，6.83(d,J=8.1Hz，1H>,5.02(d,16.3Hz,1H)，4.45(dd，J-11.4，5.1Hz,1H),4.12((!，/=16.3Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.05(s,3H)，2.99-2.93(m，1H).步骤E:在0。C于氮气下向得自步骤D的内酰胺(500mg,1.51mmol)在THF(2.5mL)内的搅拌着的溶液中加入硼烷-曱硫醚络合物(2.25mL,4.53mmol,2.0M在THF中的溶液)。IO分钟后，将该反应混合物温热至室温l小时，然后在50。C加热2小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，然后緩慢地加入曱醇(2mL)。在室温搅拌10分钟后，将该混合物真空浓缩，置于甲醇(3mL)中，并且用浓盐酸(lmL)处理。将该混合物在80。C加热3小时，然后真空浓缩。将剩余残余物用2NNaOH与二氯曱烷(30mL)分配，并且收集有机层。将水相进一步用二氯曱烷(30mL)萃取，并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色镨纯化(0-5%曱醇/二氯曱烷)，获得了芳基溴(339mg,71%),为无色油状物lH雨R(300MHz，CDC1》57.37-7.22(m，5H),7.18-7,11(m，2H),6.49(d，7-7.3Hz，1H)，4.24(d,/=8.9Hz，1H)，3.94-3.82(m，1H),3,67(d,/=14.2Hz,1H),3.15-3.05(m，1H),3.00-2.90(m，1H)，2.32(s，3H),2.32-2.22(m，1H),2.13-2.03(m,1H).步骤F:向2-氯乙烷石黄酰氯(1.52g,9.27mmol)在THF(15mL)内的于0°C冷却的溶液中滴加甲基胺(5.0mL2N在THF中的溶液，10.0mmol)和三乙胺(2.84mL,20.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该反应在0。C搅拌3小时，然后在-20。C贮存大约60小时，然后用二氯甲烷(400mL)与INHC1(200mL)分配。将有机萃取液用盐水洗涤，并且用Na2S〇4干燥，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色镨纯化(20-100%二氯曱烷/己烷)，获得了iV-曱基乙磺酰胺(210mg，17%),为无色液体'HNMR(300固z，CDC13)S6.56-6.47(m，1H),6.24(d,16.6Hz，1H),6.02(d,>9,9Hz，1H)，4,96(br，1H)，2.69(d,J-5,3Hz,3H),步骤G:在密封的玻璃管中，将得自上面步骤E的芳基溴(370mg,1.17mmol)、得自上面步骤F的A^-甲基乙石黄酰胺(210mg,1.74mmol)、三邻曱苯基膦(120mg,0.39mmo1)、三乙胺(0.98mL,7.02mmol)和乙酸钇(II)(22mg,0.10mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在氮气下于125°C加热16小时。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯(l50mL)和水(150mL)分配，并且分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，获得了乙烯基磺酰胺(234mg.56%),为黄色油状物'HNMR(300MHz，CDC13)57,48-7,27(ra，5H)，7.21-7,14(m,1H)，6.73-6,63(m，1H),6.61(d，/=15,4Hz,1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.34(d,9,0Hz，1H)，3.99-3.89(叫1H)，3.73(d,14,1Hz，1H),3.19-3.08(m，1H)，3.02-2,89(m，1H),2.71(d，《/=4.6Hz,3H)，2.37(s,3H),3.37-2.27(m,1H);ESIMSm/z357步骤H:在氬化烧瓶内，向得自上面步骤G的乙烯基磺酰胺(230mg，0.65mmol)在无水乙醇(50mL)内的溶液中加入10%披4巴碳(0.4g)。使用帕尔氢化装置，将烧瓶用氮气吹扫，然后用氢气(30psi)吹扫。将烧瓶摇动5小时，然后将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并且经由短的硅胶柱洗脱(10%甲醇Z二氯曱烷)，获得了苯并氮杂萆(186mg，82%),为黄色固体&NMR(500MHz，CDC13)S7.39-7.33(m,2H),7.30-7.27(m，1H)，7.16(d，7.0Hz，2H),7.06(s，1H)，6.94(d,/=7.5Hz,1H),6.67-6,56(m，1H),4.31(d，/=9.0Hz,1H)，4.04-3.86(m,2H)，3.72(d,7=14.0Hz，1H)，3.28-3.23(m，2H)，3.18-3.10(m,1H〉，3.08-3.03(m,2H),3'01-2.88(m，1H)，2.74(d，/=5.0Hz,3H)，2.39(s，3H)，2.37-2.27(m,1H)，2.18-2.10(m，1H);ESIMSm々359[M+H〕+.286步骤I:将得自上面步骤H的外消旋苯并氮杂萆(175mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用85:15:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体(60mg)[[a]25D+3.8。(c0.10,甲醇)]和(—)-对映体(62mg)[[a]25D—3.2。(c0.06,曱醇)]。步骤J:在室温向得自上面步骤I的(+)-对映体(60mg,0.17mmol)在曱醇(15mL)内的溶液中加入L-(+)-酒石酸(25mg,0.17mmo1)。将该混合物搅拌直至酒石酸已经溶解，然后真空浓缩。然后将残余物溶解在甲醇(2mL)中，用(20mL)水稀释，并且冷冻24小时，获得了(+)-#-甲基-2-(2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)乙磺酰胺,L-酒石酸盐(88mg,98.5%AUCHPLC),为白色固体NMR(500MHz,CDC13)57.42-7.26(m,7H),6,87-6.74(m，1H)，4.63-4.53(m,2H)，4.42(s,2H),4.37-4.26(m,1H)，3.62-3.502H),3.40-3.30(m，2H),3.10..3.05(m，2H)，2.87(s，3H),2.72(s,3H)，2.63-2.52(ra,1H),2.44-2.36(m,1H);ESIMSm々359[M+H]+.步骤K:在室温向得自上面步骤I的(-)-对映体(62mg,0.17mmol)在甲醇(15mL)内的溶液中加入L-(+)-酒石酸(26mg,0.17mmo1)。将该混合物搅拌直至酒石酸已经溶解，然后真空浓缩。然后将残余物溶解在甲醇(2mL)中，用水(20mL)稀释，并且冷冻24小时，获得了(-)-W-曱基-2-(2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[€|氮杂萆-8-基)乙磺酰胺，L-酒石酸盐(88mg,97.3%AUCHPLC),为白色固体&NMR(500MHz，CD3OD)57.41-7.35(m,3H),7,32-7.28(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.87-6.73(m，1H)，4.60-4.53(m,2H),4.41(s，2H),4.33-4.25(ra,1H)，3.59-3.50(m,2H)，3.40-3.30(m,2H)，3.10-3,04(m，2H),2,85(s，3H)，2.71(s,3H)，2,63-2.52(m，1H)，2.43-2.36(m，1H);ESIMSw/z359[M+H〕+,实施例82-制备(+)-6-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|0]氮杂革-8-基)-AL甲基哒。秦—3-胺，L-酒石酸盐和(-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并问氮杂革-8-基)-^甲基哒。秦-3-胺，L-酒石酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pHl，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)54.83(t,5.7Hz，1H)，3.39(s,6H)，2.71(d，/=5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g，1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.。/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氬化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(158.5g,70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需卡基胺(66.7g,29%),为澄清油状物丽R(300MHz,CDC13)57.24(t，■/=8.4Hz,1H),6,91~6.78(m，3H)，3,81(s，3H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0°C向得自上面步骤B的节基胺(26.3g，174mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(23.4g，174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氩钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)S7.30-7.20(m,1H),6.84~6.70(m,3H)，4.93~4.89(m，1H),4.58，4.53(s，2H,旋转异构体)，3.79(s,3H)，3.44，3.39(s,6H,旋转异构体)，2.94(s,2883H)，2.73,2.70(d,J-5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用水冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且千燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%)，为白色固体腹R(300固z，CDC13)57.30(d,J=8，4Hz，1H)，7.01(d，J=12.1Hz，1H)，6,90(dd，</=8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，/=2.6Hz，1H)，6.29(d,/=12,1Hz,1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H),3.09(s，3H),步骤E:向得自步骤D的内酰胺(4g，19.7mmol)和氯苯(4mL)的水冷混合物中加入三氟曱烷磺酸(32mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时和45分钟。然后将该反应混合物倒在水上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(4x)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氪钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物与得自第二批反应的产物合并(lg规模)。通过快速柱色语纯化合并的粗产物(40:60乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了芳基内酰胺(2.26g，29%),为灰白色泡沫状物&NMR(CDC13,500MHz)57,26~7,23(m，2H)，7.00(dd,6.5，1.9Hz,2H),6.83(d,8.6Hz，1H),6.74^6.70(m，1H)，6.66(d，2.7Hz，1H),4.91(d,16,2Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.18(d,/=16.3Hz，1H)，3.79(s，3H),3.16(dd，《/=13.6，10,9Hz,1H)，3.95(s，3H)，2.97(dd,13.7，5.1Hz,1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(2.26g,7.19mmol)在THF(74mL)内的水冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物在THF中的溶液(7.6mL,15.1mmol,2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热1。将该反应混合物冷却至0°C,用曱醇(50mL)中止反应，并且减压浓289缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(30mL),然后加入6NHC1(10mL),并且将该混合物加热回流1小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却，并且加入2N氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:1-95:5二氯曱烷/甲醇)，获得了胺(1.77g,82%)，为澄清油状物&NMR(CDC13，300MHz)S7.31(d，《/-8.5Hz,2H)，7.10"8.3Hz，2H)，6.74(d,/=2.7Hz，1H)，6.64-6.50(叫2H),4.23(d,/=7.9Hz，1H),3.95-3,80(m，1H)，3.77(s,3H)，3.67(d，》/=14.2Hz，1H),3.15—3.00(m，1H)，2.98—2.94(m,1H),2.34(s，3H)，2.34-2.20(m，1H),2.15—2.00(m，III).步骤G:将得自上面步骤F的胺(1.40g，4.6mmol)和氬溴酸(48。/。水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氢溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氬钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g,82%),为黄褐色固体力NMR(500MHz,CDC13)57.31(d，8.0Hz，2H),7,09(d，8.5Hz，2H),6'.57~<5.56(m，1H),6.48~6.47(m,1H),6.48-6,39(m,1H)，4.208.5Hz,1H),3.84~3.74(m,1H)，3.64-3.61(m,1H),3,12-3.05(m，1H)，2.93-2,88(m,1H),2.41(s,3H)，2.34~2.26(m，1H),2.14~2.06(m，1H);ESIMSw々288[M+H]+.步骤H:在0°C于氮气下，向得自上面步骤G的苯酚(552mg，1.9mmol)和吡啶(0.2mL，2.3mmol)在无水二氯曱烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.4mL,2.3mmol)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(457mg,57%)，为黄色油状物'HNMR(500固z，CDC13)S7.35(4J=8.5Hz，2H),7.10(d，10,0Hz,2H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，■/=8.5，2.5Hz,1H)，6.70"6.63(m,1H),4.30(d,/=9.5Hz,1H),3.96(d，/=14.0Hz,1H),3.72(d，/=14.5Hz,1H),3.14-3,11(m,1H)，2.99(ddd,/-13.3,10.0，3.0Hz，1H),2,35(s，3H)，2.28(m,1H)，2,09—2.03(m，1H);ESIMSm/z420[M+H]+,步骤I:向得自上面步骤H的三氟曱磺酸酯(1.40g,3.34mmo1)、乙酸钾(0.98g,10mmol)和二(频哪醇)二硼(0.93g,3.67mmol)的混合物中加入DMSO(21.5mL)。将该溶液用氩气吹扫IO分钟，并且向其中加入二氯化[l,r-二(二苯基膦)二茂铁]4巴(II)二氯曱烷加成物(82mg,0.10mmol)。将该混合物在80。C加热3小时，冷却至室温，并且倒入水。将产物萃取到二氯曱烷内(3x)，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。向硼酸酯粗产物(1.67mmol)、3,6-二氯哒。泰(0.50g，3.34mmol)、碳酸钠(0.53g，5.01mmol)和水(3.3mL)的混合物中加入DMF(14.3mL)，并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1,1，-二(二苯基膦)二茂铁]4巴(II)二氯曱烷加成物(0.11mg,0.13mmol),并且将该混合物在80°C加热2小时30分钟。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯曱烷与水之间分配。分离出水层并且用二氯曱烷再萃取(2x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色镨纯化粗产物(二氯甲烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒。秦产物(0.28mg,44%)，为棕色油状物力NMR(500MHz，CDCb)57,94(d,/=1.9Hz,1H),7.78(d,/=9.0Hz，1H)，7,72〔d，9.4Hz，1H),7.53(d,/=9,0Hz,1H),7.35(d，J=8,4Hz，2H)，7.14(d，/=8.2Hz，2H),7.05(br，1H),4.37(d，J=8.9Hz:,1H)，4.00(d,J-15.5Hz，1H),3.84(d，</=13.8Hz，1H)，3.20-3,10(m,1H)，3,05-2,95(m,1H)，2.38(s,3H),2,38-2.29(m，1H),2,20-2.10(m,1H).步骤J:在密封管内，向得自步骤I的哒。秦(0.28g,0.73mmol)和曱基胺(5mL，40wt0/()在水中的溶液)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(10mL)，并且将该混合物在80。C加热24小时。将该冷却的反应混合物减压浓缩。通过快速柱色镨纯化(二氯甲烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了哒溱衍生物(175mg,63%),为浅棕色泡沫状物&NMR(500MHz,CDC13)57.89(d，/-1.8Hz,1H)，7.72(br，1H)，7.59(d,9,3Hz，1H),7,34(d，/-8.4Hz，2H)，7.12J=8.0取2H),6,89~6.74(br,1H)，6.72(d,9.3Hz,1H),4.87(br,1H)，4.37(d，/=9.0Hz，1H)，4,20-3.85(m,2H)，3.28—3.08(m，2H),3.09(d，/=5,0Hz，3H)，2.45(s，3H),2.48—2.33(m,1H),2,29-2,14(m,1H).步骤K:将得自步骤J的苯并氮杂萆的游离碱(175mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+5.94°(c0.16,曱醇)]和(-)-对映体[[a产D-3.36。(c0.19，甲醇)]。将两种对映体用水洗涤以除去残余二乙胺。向(+)-对映体(42mg,0.11mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg,O.Ummol)，然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻千过夜，获得了(+)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基画2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆岡8-基)-jV-甲基哒。秦-3-胺，L-酒石酸盐(63mg,>100%，AUCHPLC99.0%),为灰白色固体lHNMR(500MHz,CD3OD)S8,04(d,/=1.6Hz，1H),7.83(d，>/-7.8Hz，1H)，7.77(d,9.4H:s，1H),7.42(d，/=8.4Hz,2H)，7.23(d，/=8.1Hz，2H),6.98-6.95(m，1H),6.97(d，J=9.4Hz，1H),4.65~4.60(m,1H)，4.63(d,8.1Hz，1H)，4.41(s，2H),4.41—4.34(m，1H)，3.63-3.47(m，2H),3.0:2(s，3H)，2.89(s，3H)，2.68-2.47(m,2H);ESIMSw/z379[M+H]+,向(-)-对映体(30mg,0.08mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(12mg,0.08mmo1),然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(_)_6-(5-(4-氯苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-8-292基)-W-曱基哒。秦-3-胺，L-酒石酸盐(41mg,98%,AUCHPLC>99%),为灰白色固体(500MHz，CD3OD)S8.04(d,J-1.6Hz，H)，7.83(d,7.8Hz,1H),7.77(d,J=9.4Hz，1H)，7.42(d，8,4Hz,2H),7.23(d，8，1Hz,2H),6.98-6.95(m,1H)，6.97(d,</=9.4Hz,1H)，4.65~4.60(m，1H),4.63(d,8.1Hz，1H),4.41(s,2H)，4.41>4.34(ms1H)，3.63-3.47(m,2H),3.02(s，3H)，2.89(s，3H)，2.68-2.47(m，2H);ESIMSw/z379[M+H〗+.实施例83-制备(+/-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)哒。秦-3-胺，马来酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)54.83(t，5.7Hz,1H),3.39(s，6H)，2.71(d,/=5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol,40wt。/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(158.5g,70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%),为澄清油状物'HNMR(300MHz，CDC13)57,24(t,/=8.4Hz，1H)，6,91~6.78(m,3H),3.81(s，3H)，3.73(s，2H),2.46(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%)，为黄色油状物NMR(500MHz,CDC13)57.30-7.20(m，1H)，6.84~6.70(m,3H)，4.93489(m，1H)，4.58,4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s,3H)，3.44,3.39(s，6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73，2.70(d,J二5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中力口入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用水冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体&NMR(300應z，CDC13)57.30(d,8,4Hz,1H)，7.01(d，/=:12.1Hz，1H)，6.卯(dd，J-8.4，2.7Hz，1H),6,82(d，2,6Hz,1H)，6.29(d,12.1Hz，1H)，4.19(s,2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(4g,19.7mmol)和氯苯(4mL)的冰冷混合物中加入三氟曱烷石黄酸(32mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时和45分钟。然后将该反应混合物倒在水上，并且搅拌直至水融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(4x)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗294产物与得自第二批反应的产物合并(lg规模)。通过快速柱色语纯化合并的粗产物(40:60乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了芳基内酰胺(2.26g,29%),为灰白色泡沫状物'HNMR(CDC13,500MHz)S7.26-7.23(m,2H)，7.00(dd，6.5，1.9Hz，2H)，6.83(d，/=8.6Hz，1H),6.74-6.70(m,1H)，6.66(d,/=2.7Hz，1H),4.91(d,16.2Hz，1H)，4.47-4.37(m,1H),4.18(d，16.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.16(dd，■/=13.6,歸Hz，1H),3.95(s,3H)，2.97(dd，13.7,5.1Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(2.26g,7.19mmol)在THF(74mL)内的冰冷混合物中加入硼烷-甲石克醚络合物在THF中的溶液(7.6mL,15.1mmol,2M溶液)。将该混合物温热至室温然后在油浴中于50°C加热l小时。将该反应混合物冷却至0°C,用甲醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(30mL),然后加入6NHC1(10mL),并且将该混合物加热回流l小时30分钟。将该混合物在水浴中冷却，并且加入2N氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯甲烷，然后99:1-95:5二氯曱烷/甲醇)，获得了胺(1.77g,82%)，为澄清油状物NMR(CDC13,300MHz)57.31(d，8,5Hz,2H),7.10(d,8.3Hz，2H),6.74(d，/=2.7Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.23(d'/=7.9Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，14.2Hz，1H)，3.15—3,00(m,1H),2,98—2.94(m,1H),2,34(s,3H),2-34-2.20(m,1H),2.15—2.00(m，1H).步骤G:将得自上面步骤F的胺(1.40g,4.6mmol)和氬溴酸(48。/。水溶液，30mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。将溶剂和过量氬溴酸减压除去，并且将所得固体在乙酸乙酯与饱和碳酸氬钠之间分配。将这两层分离后，将水相用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(1.09g，82%),为黄褐色固体'HNMR(500MHz,CDC13)S7.31(d，《/=8.0Hz,2H)，7.09(d，《/=8,5Hz，2H),6.57-6.56(m,1H),6.48-6.47(m，1H)，6.48~6.39(m，1H),4.20(d，J=8.5Hz，1H)，3.84~3.74(m，1H),3,64~3.61(ra，1H),3.12-3.05(m，1H),2.93-2,88(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34~2.26(m，1H)，2.14~2,06(m,1H);ESIMSw/z288[M+H]+.步骤H:在0。C于氮气下向得自上面步骤G的苯酚(552mg,1.9mmo1)和吡啶(0.2mL,2.3mmol)在无水二氯曱烷(19mL)内的搅拌着的混合物中加入三氟曱磺酸酐(0.4mL,2.3mmo1)。将该反应在0。C搅拌1小时，这时TLC分析表明反应完全。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(l:1乙酸乙酯/己烷)，获得了所需三氟曱磺酸酯(457mg,57%)，为黄色油状物N魔(500固z，CDC13)57.35(d,/=8,5Hz,2H)，7.10(d，IO，OHz,2H)，7.09(s,1H),6.97(dd，/-8.5，2.5Hz,1H)，6,7".63(m，1H)，4.30(d，/=9.5Hz,1H)，3.96(d,/=14.0Hz，1H),3.72(d，J-14.5Hz，1H)，3.14-3.11(ra，1H)，2.99(ddd,J-13,3，10.0，3.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28(m,1H),2.09—2.03(m,1H);ESIMSm/z420[M+H]+,步骤I:向得自步骤H的三氟曱磺酸酯(1.40g,3.34mmol)、乙酸钾(0.98g,10mmol)和二(频哪醇)二硼(0.93g，3.67mmol)的混合物中加入DMSO(21.5mL)。将该溶液用氩气吹扫10分钟，并且向其中加入二氯化[l，l，-二(二苯基膦)二茂铁]钇(n)二氯曱烷加成物(82mg,0.10mmol)。将该混合物在80°C加热3小时，然后冷却至室温并且倒入水。将产物萃取到二氯曱烷内(3x),并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。步骤J:向得自步骤I的硼酸酯粗产物(1.67mmo1)、6-氯哒。泰-3-胺(0.43g,3.34mmo1)、碳酸钠(0.53g，5.01mmol)和水(3.3mL)的混合物中加入DMF(14.3mL)，并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1,1，—二(二苯基膦)二茂铁]4巴(II)二氯曱烷加成物(0.11mg,0.13mmo1),并且将该混合物在80。C加热过夜。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯甲烷与水之间分配。分离出水层并且用二氯甲烷再萃取(2x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过制备薄层色谱纯化(Analtech1mm平板；90:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了哒。泰产物(54mg，9%),为棕色固体NMR(CDC13，500MHz)57.85(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.33(d,/=8.2Hz,2H)，7.13(d，《/-8.1Hz,2H),6,80(dd,9.2，l.()Hz,1H)，6.73(br,1H),4.8(M.70(m，2H)，4,34(d,9.0Hz，1H),3.98(d，/=13.4Hz，1H)，3.82(d乂-14.2Hz，1H),3.15-3.09(m,1H)，3,05-2.95(m，1H),2.36(s，3H)，2.35—2.31(m，1H)，2.23—2.07(m，1H).步骤K:向得自步骤J的苯并氮杂革(53mg,0.14mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(17mg，0.14mmo1),然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-6-(5-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)哒嗪-3-胺，马来酸盐(70mg,100%,AUCHPLC96.8%),为棕褐色粉末!HNMR(CD3OD,500MHz)58.06(s,1H)，7.87—7.80(m，2H),7,43(d,/=8.2Hz，2H),7.25-7.20(m，2H),7.05(d，/=9.3Hz，1H)，6.98~6.88(m,1H),6.24(s,2H)，4.75~4.65(m，1H),4.66(d,9'2Hz，1H)，4.47-4.40(:m，1H),3.70~3.50(m，2H),2.95(s,3H)，2.70-2.30(m,2H);ESIMSm/z365[M+H]+,实施例84-制备(-)-5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐和(+)-5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐步骤A:向2N氬氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13，300MHz)S4.83(t，5.7Hz，1H),3.39(s,6H)，2.71(d，5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.o/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水Z盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g，29%)，为澄清油状物lHNMR(300MHz,CDC13)57.24(t,/-8.4Hz,，1H),6.91-6,78(m,3H)，3.81(s,3H)，3.73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g，174mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物力NMR(500MHz,CDC13)S7.30"7.20(m，1H)，6.84~6.70(m，3H)，4.9",89机1H),4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s，6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73,2.70(d,7=5.5Hz,2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。298步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氩钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体NMR(300MHz，CDC13)S7.30(d^8.4Hz,1H)，7.01(d,12.1Hz，1H)，6.90(dd，J-8,4，2.7Hz，1H),6.82(d,2.6Hz，1H)，6.29(d,/=12.1Hz，1H)，4,19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.09(s，3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(1.0g,4.92mmol)在三氟曱烷磺酸(10mL)内的溶液中加入2-氟苯酚(1.32mL,14.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物倒入水水,用浓氬氧化铵碱化直至pH8-9并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(1.3g,84%),为白色固体&NMR(CDC13，500MHz)57.02(d，</1.5Hz，1H)，6.89(d，7=8,6Hz，1H),6'74(dd,J=8.6，2.7Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H),6.65(d,7=2.7Hz，1H)，6.58-6.52(迈，1H),4,56(d,/=16.4Hz,1H)，4.51(d，/=16.4Hz,1H)，3.79(s，3H),3,19(dd,7=13.8,4,6Hz,1H)，3,07(s，3H)，3.04(dd,/-13.8,8,5Hz,m),1,59(s,1H).步骤F:向得自上面步骤E的5-芳基内酰胺(1.00g，3.17mmol)在四氢呋喃(IOmL)内的溶液中加入硼烷-曱碌b醚络合物在THF中的溶液(3.17mL,6.34mmol，2M溶液)。将该反应混合物加热至回流1小时，然后减压浓缩。将该反应混合物溶解在1,4-二氧杂环己烷(120mL)和用盐酸水溶液(6N,9mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩至干。将残余物用水(20mL)稀释，并且用饱和碳酸氬钠碱化直至pH8-9。将由此获得的溶液用二氯曱烷(3x80mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了5-芳基苯并氮杂萆(1.07g,定量)，为白色泡沫状物。299步骤G:向芳基苯并氮杂萆(2.01g,6.66mmol)在二氯曱烷(33mL)内的溶液中依次加入吡啶(3.23mL,39.93mmol)和三氟甲磺酸酐(1.68mL,9.99mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌30分钟并且用水稀释(20mL)。将水相用二氯曱烷萃取(3x60mL),并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。步骤H:向无水烧瓶中加入得自步骤G的三氟甲磺酸S旨(~6.66mmol)、乙酸4巴(11)(0.06g，0.26mmo1)、三苯基膦(0.14g,0.53mmol)、三乙胺(5.57mL，39.96mmol)、DMF(33mL)和甲酸(l.36g,26.6mmol，90%溶液)。将该反应混合物在70°C加热2小时。将该冷却的反应混合物用水稀释(20mL),并且用二氯甲烷(3x60mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色语纯化(95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂萆(2.13g):&NMR(CDC13，500MHz)57.32-7,27(m，1H),7.01—6.91(m,2H)，6.87(d，10.3Hz，1H),6.75(d，,/=2.6Hz，1H)，6.67-6.52(m,2H)，4.25(dd，/:=8,9，1.4Hz,1H)，3.89—3.78(m，1H)，3.77(s，3H),3.68(d，/=R2Hz,1H)，3.15-3,04(m，1H),3.01-2,卯(m,1H),2.34(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.17-2.05(m，1H).步骤I:将得自上面步骤H的苯并氮杂萆(1.95g,6.6mmol)在乙酸(IOmL)和48%氢溴酸(20mL)中的溶液加热至回流40小时，并且将该混合物减压浓缩至较小体积。将残余物用碱化2N氢氧化钠，并且用二氯曱烷(3xlOOmL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(1.52g,85%产率)，为棕色泡沫状物。HNMH(CDC1s，500MHz)§7.29-7.26(m，1H)，7.01-6.89(m，2H)，6.84(d,J=10.0H:s，m),6.51(br,3H)，4.22(d,/=8,4Hz，1H),3.80~3,69(m，1H),3.63(d,J-14.0H:z,1H),3.26~3.09(m,1H),3.01—2.90(m,1H)，2.41(s，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.21—2.14(m，1H).步骤J:向苯酚(0.34g，1.27mmol)在二氯曱烷(10mL)内的溶液中依次加入吡咬(0.20mL,2.53mmol)和三氟曱磺酸酐(0.32mL,1.90mmo1)。300将该反应混合物在0。C搅拌1小时，然后用水稀释(20mL)。将水相用二氯曱烷萃取(3x60mL),并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了三氟甲磺酸酯，为黄色泡沫状物.步骤K:向无水烧瓶中加入得自上面步骤J的三氟曱磺酸酯(~1.27mmol)、二(频哪醇)二硼(0.35g,1.39mmol)、乙酸钾(0.37g,3.81mmol)、二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]4巴(n)(0.08g，0.10mmol)和DMSO(7.0mL)。将该混合物在100°C于氩气下加热2小时。将该冷却的反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，依次用水(3x15mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤L:向无水烧瓶中加入得自上面步骤K的硼酸酯(~1.27mmol)、3-氯-6-甲基哒噪(0.24g,1.90mmo1)、碳酸钠(0.33g,3.17mmol)和二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]4巴(n)(0.08g,O.lOmmol)。将烧瓶用氩气吹扫，然后加入N,N-二曱基曱酰胺(16mL)和水(3.2mL)。将该反应混合物在120。C于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，并且用二氯曱烷(3x150mL)萃取。将合并的有机相用石克酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(第一次纯化90:9:1二氯甲烷/甲醇/浓氬氧化铵；第二次纯化90:9:l乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了哒嗪基苯并氮杂萆(150mg,34%产率，其他4个步骤)。步骤M:将得自上面步骤L的哒。秦基苯并氮杂萆的游离碱(0.15g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用70:30:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+2.3。(c0.013,甲醇)]和(—)—对映体[[a产D—9.2。(c0.013,甲醇)〗。步骤N:将得自上面步骤M的(+)-对映体(0.047g，0.13mmol)和种檬酸(26mg,0.13mmol)的混合物溶解在曱醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(+)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氩-lH-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐(0.068g,87%,AUCHPLC>99%),为白色固体mp90~95oC;lH丽R(CD3OD，500MHz)58.26(s,IH)，8.08(d'8.7H:i,IH)，7.99(d，/=8,1Hz，IH)，7.69(d,/=8.7Hz,IH)，7.48—7.39(m，IH)，7.14~6.卯(m，4H),4.70(d,8.6Hz，2H)，4.44(d，J-13.2Hz,1H),3.65-3.55(m，2H),2.90(s,3H)，2.84(d，/=9.5Hz,2H),2.75-2.69(m,5H),2.67-2.58(m,IH)，2.49-2.41(m,1H);ESIMSw/2348[M+H]+.步骤O:将得自上面步骤M的(-)-对映体(0.053g,0.15mmol)和柠檬酸(29mg,0.15mmol)的混合物溶解在甲醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(-)-5-(3-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐(0.072g,73%,AUCHPLC98.5%),为白色固体mpl07—110。C;)HNMR(CD3OD,500MHz)S8.26(s，1H)，8.08(d，《7-8.7Hz，1H),7,99(d，8.1Hz,1H),7.69((i，8.7Hz，1H),7,48-7.39(m,1H),7.14~6.99(m,4H)，4.70(d,/=8.6Hz，2H)，4.44(d,13.2Hz，1H)，3.65-3.55(m,2H)，2.卯(s，3H)，2.84(d,9.5Hz,2H)，2.75—2.69(m，5H)，2,67—2.58(m,1H):,2,49-2,41(m，1H);ESIMS附/z348[M+H]+,实施例85—制备(+)-4-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-8-基)吗啉，马来酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pHl，并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)84.83(t,J=5.7Hz,1H)，3.39(s，6H),2.71(d，/=5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.。/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氬化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158，5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%)，为澄清油状物NMR(300MHz，CDC13)57.24(t,8.4Hz,1H)，6.914,78(m，3H),3.81(s，3H),3.73(s，2H)，2,46(s,3H).步骤C:在0°C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二甲氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁千燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物HNMR(500MHz,CDC13)S7,30-7.20(m,1H),6,84~6.70(m，3H),4.93~4.89(m,1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s,3H)，3.44，3.39(s,6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73，2.70(d,J^5.5Hz，2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用水冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氲钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体303'HNMR(300MHz,CDC13)S7.30(d,</=8.4Hz，1H)，7.01(d，/=12.1Hz，1H),6.90(dd，■/=8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d,2.6Hz，1H),(5.29(d,■/=12.1Hz,1H),4.19(s，2H),3.86(s，3H)，3.09(s，3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(8.0g,39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟曱烷磺酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至水融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3x)，并且将合并的有机萃取液用饱和^^酸氬钠和盐水洗涤，用^5危酸4^干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份。通过快速柱色谱再纯化不纯的级份(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g,57%),为黄色油状物^NMR(CDC13,300MHz)S7.05-6.92(m，4H),6.84(d，■/=8.6Hz,,1H)，6.75-6.69(nu1H),6.66(d,2.7Hz,1H)，4.91(d,J-16.2Hz，1H),4.46(cld，/=10.8，5.1Hz,1H)，4.19(d,16.2Hz，1H)，3.79(s,3H)，3.17(dd，/=13.6,10.9Hz,1H)，3.04(s,3H),2.98(dd,/=13.7，5,1Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(6.8g,22.7mmol)和THF(178mL)的水冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物在THF中的溶液(24mL,47.7mmol,2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热45分钟。将该反应混合物冷却至0°C,用曱醇中止反应(50mL),并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(75mL),然后加入6NHC1(25mL),并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在水浴中冷却。并且加入30-40%氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯曱烷内(3x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:1-90:10二氯曱烷/溶剂A;溶剂八=90:9:1二氯曱烷/曱醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g,75%)，为浅黄棕色油状物304'HNMR(CDC13,300MHz)57.16-7.00(m，4H)，6.74(d，/=2.7Hz,1H)，6.64-6.50(m，2H)，4.24(d，9.2Hz,1H),3.95—3.80(m,1H),3,77(s,3H),3,67(d,14.1Hz,1H),3.15-3.05(m，1H)，3.00~2.90(m，1H)，2.34(s,3H)，2.32-2.20(m,1H),2.15-1.95(m，1H).步骤G:向得自步骤F的胺(1.24g，4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氢溴酸水溶液(20mL,48wt.。/。溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于水浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氢钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g),为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g,80%，粗产物)，为浅棕色泡沫状物，HNMR(CDC13,300MHz)57.25~6.98(m，4H),6.57(d，2.5Hz，1H)，6.55~6.45(m，2H),4.21(d,8.9Hz，1H),3.85-3.75(m，1H),3.61(d，J-13.9Hz，1H)，3.15-3.05(in，1H),3,00-2.85(m,1H),2.40(s,3H),2,35-2.20(m，1H)，2.15-2.00(m,1H).步骤H:在0°C向得自上面步骤G的苯酚(0.32g,1.2mmol)在二氯曱烷(20mL)内的溶液中加入吡咬(0.20mL,2.4mmol)和三氟曱磺酸酐(0.24mL，1.4mmol)。将所得反应溶液在0°C搅拌2小时，然后将其用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(0.37g,78%)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤^丽R(CDC13,500MHz)S7.15—7.02(m，5H)，6.97(dd，9.0,2.5Hz,1H)，6.81~6.35(m，1H)，4.31(d，/=9.5Hz，1H)，3.97(d，《/=12.0Hz,1H)'3.72(d,14.5Hz，1H)，3.20-2.93(m，2H)，2.35(s，3H〉，2.32-2.25(m，1H),2.13-2,04(m,lH).步骤I:向得自上面步骤H的三氟曱磺酸酯(0.37g,0.92mmol)在曱苯(8mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.90g,2.8mmol)、2-(二环己基膦基)_2',4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(88mg,0.18mmol)和吗啉(0.16mL,1.8305mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(21mg,0.09mmol)。将该反应溶液在100°C于氩气下加热5小时，然后将另外的乙酸钯(II)(21mg,0.09mmol),2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(40mg,0.08mmol)和吗啉(0.15mL,1.7mmol)加到该反应溶液中。将该反应混合物在100。C加热14小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过使用快速柱色语纯化(二氯曱烷至94:5.4:0.6二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆[[a尸D-2.64°(c0.11,曱醇)](0.15g,27%):!HNMR(CDCl3,500MHz)S7.12(dd，/=8.5,6.0Hz，2H),7.03(t，/=9.0Hz,2H)，6.75(d,2.5Hz,1H),6.61(dd,8.5，2.0Hz,1H),6.58-6.40(m，1H)，4.22((!，/=9,0Hz，1H)，3.93-3.83(m,1H),3,84(t,/=5.0Hz,4H)，3.67(d,h14.0Hz,1H),3.12(t,J=5,0Hz，4H)，3.12-3.08(m，1H),2.96-2.91(m，1H)，2.35(s，3H),212.23(m，1H)，2.13—2.05(m,lH),向新制备的笨并氮杂萆(0.15g，0.45mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(52mg,0.45mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)_4_(5_(4_氟苯基)_2_曱基_2,3,4,5_四氬_1//_苯并[^|氮杂萆_8_基)吗啉，马来酸盐(0.20g,96.4%AUCHPLC),为浅黄色固体mp87-90。C;NMR(CD3OD,500MHz)S7.19(brs，2H)，7.12(t,/=8.5Hz,2H),7.05(d,2.5Hz,IH)，6.96~6.43(m，2H)，6.25(s,2H:),4.67~4.46(m，1H),4.49(d，J=11.0Hz，1H)，4,37-4.13(m,1H),3.82&J=5.0Hz，4H)，3.63—3.45(ra,2H)，3.15(t，■/=5.0Hz,4H)，2.90(br,3H)，2.69—2.30(m，2H);ESIMSm/z341[M+H]+.实施例86—制备5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐(对映体1和2)步骤A:向2N氬氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)S4.83(t,/=5.7Hz,1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，/-5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间甲氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol,40wt.。/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g，29%)，为澄清油状物NMR(300MHz,CDC13)S7.24(t，J-8.4Hz:,1H)，6.91~6.78(m，犯)，3.81(s,3H)，3,73(s,2H),2.46(s,3H),步骤C:在0。C向得自上面步骤B的千基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氩钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物画R(500固z，CDC13)57.30~7.20(m，1H),6.84~6,70(m,3H),4.93~4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H),3.44，3.39(s,6H，旋转异构体)，2.94(s,3H)，2.73,2.70(d，J^5.5Hz,2H,旋转异构体).307该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中力口入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%)，为白色固体JHNMR(300MHz，CDC13)57.30(d,8.4Hz，1H)，7.01(d，/=12.1Hz,1H),6.90(dd，8.4，2.7Hz，1H)，6.82(d，2.6Hz,1H)，6.29(d，/=12.1Hz，1H),4.19(s,2H),3.86(s,3H),3.09(s,3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(8.0g,39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟甲烷磺酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至水融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份.通过快速柱色镨再纯化不纯的级份(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g,57%)，为黄色油状物JHNMR(CDCI3，300固z)S7.054.92(m，4H),6,84(d，</=8.6Hz,1H)，6.75-6.69(m，1H)，6.66(d,2.7Hz,1H),4.91(d，16.2Hz,1H)，4.46(dd，/=訓，5.1Hz，1H〉，4.19(d，/=16.2Hz,1H)，3.79(s,3H),3,17(dd，13,6，10,9Hz,1H)，3.04(s，3H),2.98(dd，/=13,7，5.1Hz，1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(6.8g,22.7mmol)和THF(178mL)的水冷混合物中加入硼烷-甲硫醚络合物在THF中的溶液(24mL,47.7mmol,2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热45分钟。将该反应混合物冷却至0。C，用曱醇中止反应(50mL),并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(75mL),然后加入6NHC1(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40%氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(3x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:1-90:10二氯曱烷/溶剂A;溶剂A^90:9:1二氯曱烷/曱醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g,75%),为浅黄棕色油状物&NMR(CDCI3,300MHz)S7.16-7.00(m，4H),6.74(d,/=2.7Hz，1H)，6.64-6.502H)，4.24(d，/=9.2Hz，1H)，3.95-3.80(m，1H),3.77(s,3H)，3.67(d,/=14.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H),3.00-2.90(m,1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.20(m，1H),2.15-1.95(m,1H).步骤G:向得自步骤F的胺(1.24g,4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氩溴酸水溶液(20mL,48wt.。/。溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氬钠中止反应。将粗产物萃取到二氯曱烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g)，为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g,80%，粗产物)，为浅棕色泡沫状物!HNMR(CDC13,300固z)57.25一.卯(m,4H)，6.57(d，/=2.5Hz，1H),6.55~6.45(m，2H),4,21(d,>8.9Hz，1H),3.85-3.75(m，1H),3,61(d，/=13.9Hz,1H)，3.15-3.05(m，1H),3.00-2.85(m，1H),2.40(s,3H)，2.35-2.20(m，1H),2.15-2.00(m，1H).步骤H:在0°C向得自步骤G的苯酚(0.7g，2.6mmol)在二氯曱烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.4mL，5.2mmo1)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.55mL，3.2mmo1)。将该反应混合物在0。C搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。获得了粗产物(0.82g，79%),为黄色油状物不用进一步纯化而直接用于下一步骤'HNMR(CDC13,500MHz)57.15-7.02(m，5H),6,97(dd,/=9.0，2.5Hz，1H),6'81-635(m，1H)，4.31(d，</=9.5Hz，1H)，3.97(d，</=12.0Hz，1H)，3,72(d，</-14.5Hz，1H)，3.20-2.93(m，2H),2.35(s，3H)，2.32-2.25(m,1H)，2.13—2.04(m,1H),步骤I:向得自上面步骤H的三氟曱磺酸酯(0.82g,2.04mmo1)、乙酸钾(0.60g，6.11mmol)和二(频哪醇)二硼(0.62g,2.44mmol)的混合物中加入DMSO(13mL)。将该溶液用氩气吹扫IO分钟，向其中加入二氯化[i,r-二(二苯基膦)二茂铁]钇(n)二氯甲烷加成物(0.05g,0.06mmol)。将该混合物在80°C加热过夜，然后冷却至室温，并且倒入水内。将产物萃取到二氯曱烷内(3x),并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。向硼酸酯粗产物、5-溴嘧咬(0.32g,2.04mmo1)、碳酸钠(0.32g,3.06mmol)和水(2mL)的混合物中加入DMF(8.7mL),并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1,1，-二(二苯基膦)二茂铁]4巴(11)二氯甲烷加成物(67mg,82pmo1)，并且将该混合物在80°C加热4小时。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯曱烷与水之间分配。分离出水层，并且用二氯甲烷再萃取(2x),并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯甲烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了两个级份的嘧咬产物(91mg和166mg,在2个步骤中总共38%产率)，二者均是浅棕色泡沫状物1HNMR(CDC13,300應z)59.19(s,1H),8.92(s,2H)，7.40(d，2.0Hz:,1H),7.32-7,28(ra，1H)，717.15(ra,2H)，7.11-7,05(m,2H)，6.76(d,5.9Hz:,1H),4.37(d,J-9.2Hz，1H)，3.99(d，/=14.3Hz，1H),3,79(d,RlHz，1H),3.21-3.05(m，1H)，3.01-2.94(m，1H),2.41(s，3H),2.37-2.30(m，1H),2.21-2,05(m，1H)，步骤J:将得自步骤I是两个级份的笨并氮杂萆的游离碱(91mg和166mg)单独通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1和对映体2。向对映体1(102mg,0.31mmol)在甲醇(4mL)内的溶液中加入L-酒石酸(46mg,0.31mmol)，然后加入水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革，L-酒石酸盐，对映体l(146mg,98%,AUCHPLC>99%)，为灰白色固体[[a]25D+9.71。(c0.22,甲醇)];&NMR(CD3OD，500MHz)59.15(s，1H)，9.09(s,2H)，7.83(s，1H),7.69(d，J=7.5Hz，1H)，7.32—7.21(m，2H)，7.20~7.10(m,2H)，6.94(br，1H)，4.66(d，■/=8.9Hz,2H),4.40(s,2H),4.4(M,35(m，1H),3.56(s,2H)，2,86(s，3H),2.63-2,47(m，1H)，2.45-2.26(m,1H);ESIMSw/z334[M+H〗十.向对映体2(98mg，0.29mmol)在曱醇(6mL)内的溶液中加入L-酒石酸(44mg，0.29mmol)然后加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂革，L-酒石酸盐，对映体2(135mg,95%,AUCHPLC98.2%),为灰白色固体[[a]25D+1.93。(c0.18,曱酉孚)];NMR(CD3OD，500MHz)S'9.15(s，1H),9.09(s，2H),7.83(s，1H)，7.69(d，《/=7.5Hz，1H)，7.32—7.21(m，2H),7.20~7.10(m，2H),6.94(br,1H),4.66(d,S.9Hz'2H),4.40(s,2H),4.40-4.35(m，1H)，3.56(s,2H),2.86(s，3H),2.63—2.47(m,1H),2.45-2.26(m，1H);ESIMS"!/z334[M+H〗+,实施例87-制备(+)-5-〖5-〖4-氟笨基)-2-甲基-2.3.4.5-四氢-1//-苯并问氮杂革-8-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐和(—)-5-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3，4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆-8-基)-3,3-二曱基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐按照上面实施例86中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆-8-基)-3,3-二曱基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐:311NMR(CD3OD,500MHz)57.70(s,1H),7.56~7.54(m,2H),7.50(d,/=8.0Hz,IH)，7,25(br,2H)，7.15(t，J=8.5Hz，2H)，7.00(d,8.0Hz，1H)，6.99~6.62(br,IH)，4,61(d，8.0Hz，2H)，4,40(s,2H),4.36(d,15,0Hz,IH)，3.55(br，2H)，2.87(s，3H)，2,67—2.35(br，2H)，1.39(s，6H);ESIMSw/z415[M+H〗+;(—)-5-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氩-l〃-苯并[c]氮杂蕈-8-基)-3,3-二曱基二氢吲哚-2-酮L-酒石酸盐:!HNMR(CD3OD，500MHz)57.70(s，IH)，7.56—7.54(m,2H)，7.50(d,/=8.0Hz,1H),7.25(br，2H)，7.15(t,J=8,5Hz,2H)'7.00(48,0Hz，IH)，6.99-6,62(br,1H),4.61(d，/=8.0Hz，2H),4.40(s，2H)，4.36(d，/=15.0Hz,IH)，3.55(br,2H)，2,88(s,3H)，2.67-2.35(br,2H)，1.39(s，6H);ESIMS加純5[M十Hf.实施例88-制备(-)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并|6']氮杂萆，L-酒石酸盐和(+)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1,2-01]吡嗪-3-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[(:']氮杂萆，L-酒石酸社JUL按照上面实施例86中显示的一般方法，制得了以下产物(-)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[1,2-|吡嗪-3-基)-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并+;(+)-5-(4-氟苯基)-8-(咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l//-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐:NMR(CD3OD，500MHz)59.08(s,1H)，8.59(d，5.0Hz,1H),8.00(s，1H),7.96(d,4.5Hz,1H),7.80(s，1H)，7.66(d,7.5Hz，1H)，7.31(t,6.5Hz，2H),7.17(t,J-8.5Hz，2H),7.11-6,83(br,1H),4.68(d，J=8.5Hz，1H)，4,68-4.59(br,1H)，4,40(s,2H)，4.36(d，/=13.0Hz，1H)，3.57(br，2H)，2.88(s,3H)，2.67-2.54(br,1H),2,,43(d，15.5Hz,1H);ESIMSm/z373[M+H]+.实施例89_制备(+)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4，5-四氳-l/Z-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例86中显示的一般方法，制得了以下产物(+)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，马来酸盐mp173—176。C;NMR(CD3OD，500MHz)S8.23(d,2.0Hz,1H),8.07(d，9.0Hz，m)，7,99(d,/=7.5Hz，1H),7.70(d，>9.0Hz,1H),7.28(br,2H),7.17(t,/=8.5Hz,2H)，7,09-6.74(m，1H)，6.24(s,2.2H)，4.93~4,72(ra,1H),4.71(d,</=10.0Hz，1H)，4.50(d,J=12.0Hz，1H),3.72-3.60(m，2H),2邻(s,3H)，2.73(s,3H)>2.67—2.43(m,2H);ESIMSw/z348〔M+H〗+.实施例90-制备1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-醇，酒石酸盐(对映体1和2)步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸甲酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13，300MHz)S4.83(t,J=5.7Hz，1H),3.39(s，6H)，2.71(d,/=5,7Hz，2H).313步骤B:在室温向间曱氧基苯曱酪(205g，1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.。/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g，70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%)，为澄清油状物NMR(300MHz,CDC13)57.24(t，《/=8,4Hz,1H),6,914.78(叫3H),3.81(s,3H),3,73(s，2H),2.46(s,3H)，步骤C:在0°C向得自上面步骤B的节基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氪钠洗涂。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物!HNMR(500MHz,CDC13)57,3(K乙20(m，1H),6.84-6.70(m，3H)，4,9:'~4.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s，6H,旋转异构体)，2.94(s,3H)，2.73,2.70(d，，/=5.5Hz，2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用水冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯曱烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体NMR(300MHz,CDC13)57.30(d，《/=8.4Hz，1H),7.01(d,12.1Hz,1H)，6.90(dd,/=8.4,2.7Hz,1H),6.82(d,J=2.6Hz，1H)，6.29(d，J=12.1Hz，1H),4.19(s,2H)，3,86(s，3H),3.09(s，3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(8.0g,39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟曱烷石黄酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在水上，并且搅拌直至冰融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3x),并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份.通过快速柱色语再纯化不纯的级份(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g，57%)，为黄色油状物&NMR(CDC13，300MHz)87.05-6.92(m，4H)，6.84(d，8.6Hz,1H),6.75~6.69(m，1H),6.66(d，2.7Hz，1H)，4.91(d,</=16.2Hz，1H),4.46((ld，J-10.8,5.1Hz，1H),4.19(d，7=16.2Hz,1H)，3.79(s，3H),3.17(賊13.6，〗0.9Hz,1H)，3.04(s,3H),2.98(dd,J-13.7，5.1Hz,1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(6.8g,22.7mmol)和THF(178mL)的水冷混合物中加入硼烷-甲石克醚络合物在THF中的溶液(24mL,47.7mmol,2M溶液)。将该混合物温热直室温，然后在油浴中于50°C加热45分钟。将该反应混合物冷却至0。C,用曱醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(75mL),然后加入6NHC1(25mL),并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40%氬氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯甲烷内(3x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:1-90:10二氯曱烷/溶剂A;溶剂八=90:9:1二氯曱烷/甲醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g,75%)，为浅黄棕色油状物315lHNMR(CDC13,300MHz)57.16~7.00(m，4H),6.74(d，2.7他，IH)，6.64"6.50(m，2H)，4.24(d，/-9.2Hz，1H),3.95~3.80(m,1H),3.77(s，3H)，:;.67(d，/=14.1Hz,IH)，3,15-3.05(m，1H)，3'00~2.90(m,1H),2.34(s，3H)，2.32-2.20(m,IH)，2.15—1.95(m，1H).步骤G:向得自步骤F的胺(1.24g,4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氬溴酸水溶液(20mL,48wt.%溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于水浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氲钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4x),并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与曱苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g)，为含有一些乙酸的浅椋色泡沫状物。将产物溶解在二氯曱烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g,80%,粗产物)，为浅棕色泡沫^l犬物!HKMR(CDC13,300固z)S7.25~6.98(m,4H)，6.57(d，《/=2.5Hz，1H)，6.55~6.45(m，2H)，4.21(d，《/-8.9Hz，1H),3.85-3.75(m,1H)，3.6113.9Hz,1H),3,15-3.05(m,1H),3,00-2.85(m，1H),2.40(s,3H),2.35-2.20(m，1H)，2.15-2.00(to,1H).步骤H:在0。C向得自上面步骤G的苯酚(0.7g,2.6mmol)在二氯曱烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.4mL,5.2mmol),然后加入三氟甲石黄酸酐(0.55mL,3.2mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌2小时，然后用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠千燥，并且减压浓缩。获得了粗产物(0.82g,79%)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤力画R(CDC13,500MHz)57.15-7.02(m，5H)，6,97(dd，《/-9.0，2.5Hz,1H),6.8".:!5(m,1H),4.31(d，9.5Hz，1H)，3.97(d，12,0Hz,1H)，3.72(d,J=14.5Hz，1H)，3.20-2.93(ra，2H)，2.35(s，3H),2.32-2.25(m，1H)，2,13-2.04(m，1H).步骤I:向得自步骤H的三氟甲磺酸酯(0.82g,2.04mmo1)、乙酸钾(0.60g,6.11mmol)和二(频哪醇)二硼(0.62g,2.44mmol)的混合物中加入DMSO(13mL)。将该溶液用氩气吹扫10分钟，并且向其中加入二氯化[1,1，-二(二苯基膦)二茂铁]4巴(II)二氯甲烷加成物(0.05g,0.06mmol)。将该混合物在80。C加热过夜，然后冷却至室温，并且倒入水内。将产物萃取到二氯曱烷内(3x),并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而立即使用。步骤J:向得自步骤I的硼酸酯粗产物(1.0g,2.6mmo1)、3,6-二氯哒。秦(1.48g,3.14mmo1)、碳酸铯(2.56g,7.87mmol)和水(4mL)的混合物中加入DMF(16.1mL),并且将该混合物用氩气吹扫10分钟。向该脱气的溶液中加入二氯化[1，1，-二(二苯基膦)二茂铁]钇(II)二氯曱烷加成物(0.13g,0.15mmol),并且将该混合物在100°C加热3小时30分钟。然后将该反应冷却至室温，并且在二氯曱烷与水之间分配。分离出水层并且用二氯曱烷再萃取(2x)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯甲烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了哒溱产物(0.33g,34%),为棕色泡沫状物&:NMR(CDC13,300MHz)57.94(d，1.9Hz，1H)，7.79(d,9.0Hz,1H),7.72(dd,8.9，1.7Hz，1H)，7,20-7.04(m，5H),6,85-6.70(m,1H)，4.38(d，J-8.2Hz:,1H)，4.02(d，14,1Hz，1H),3.85(d，/=14,3Hz,1H),3.11—3.05(m,1H),3.04~2.94(m，1H)，2.40(s，3H)，2.40—2.25(m,1H)，2.05-2.20(m，1H).步骤K:在密封管内，向得自步骤J的哒溱(0.16g，0.43mmol)和1-甲基口底。秦(0.48mL,4.36mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(5mL)，并且将该混合物在80°C加热24小时。将将另外量的1-曱基哌。秦(0.48mL，4.36mmol)力。到该反应混合物中，然后将其在95°C再加热24小时。将该冷却的反应混合物在二氯甲烷与水之间分配，并且将有机层分离。将水层再用二氯甲烷萃取(3x),并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了哒。秦衍生物(0.14g,74%),为浅棕色泡沫状物(CDCb，500MHz)S7.92(d，/=1,8Hz，1H)，7.66(d,/=7,8Hz,l,H),7.61(d,9.6H2;,1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.08-7.04(m，2H),6.96(d，9.6Hz，1H)，7.00(br，1H)，4.35(d，/=9.1Hz,1H),4.10-3.92(m，1H)，3.84(d,14.8Hz，1H),3,73(t，/=5.0Hz,4H)，3.21-3.05(m,1H)，3,04-2,86(m，1H)，2.56(t,J-5.1Hz,4H),2.37(s,3H),2.36(s，3H)，2,36~2,23(m,1H)，2.21-2.05(m，1H).步骤L:将得自步骤K的苯并氮杂萆的游离碱(0.14g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1和对映体2.对映体A通过制备薄层色语进一步纯化(Analtech1mm板，90:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氬氧化铵)。向对映体1(45mg,0.10mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg,O.lOmmol),然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂革-8-基)哒溱-3-基)哌。定-4-醇，酒石酸盐，对映体l(58mg，96%,AUCHPLC97.3%),为浅黄色固体[[a]25D+11.6。(c0.21,曱醇)];!HNMR(CD3OD，500MHz)58.03(d，1.6Hz,1H),7.91(d，J-9.6Hz,1H)'6.84(d,/=7.4Hz,IH)，7.39(d,J^9.6Hz,1H),7.29—7.24(in,2H),7.18-7.10(m,2H)，6.89(br，1H)，4.64-4.60(m,1H)94.63(d，/=9.0Hz,1H),4.39(s，2H),4.34(d,13.8Hz,1H)，3.84~3.74(m,4H),3.53—3,47(m,2H),2.85-2,79(m,4H)，2.65-2.52(m，IH),2.52(s,3H)，2.45-2.31(nx,1H);ESIMSm/z432[M+H]+.向对映体2(45mg,0.10mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.10mmol),然后加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了1-(6-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆-8-基)哒口秦_3-基)艰咬_4-醇，酒石酸盐，对映体2(60mg，98%,AUCHPLC〉99%),为棕色固体[[a]25D+6.00。0.15,曱醇)];318力NMR(CD3()D，500MHz)58.03(d，1.6Hz,1H)，7.919.6Hz,1H),6.84(d，7.4Hz，1H)，7.39(d，/-9.6Hz，1H)，7.29~7，24(m,2H),7.18—7.10(m，2H)，6.89(br，1H),4.6".60(ra，1H),4.63(d,J-9.0Hz，1H),4.39(s，2H)，4.34(d，13,8Hz，1H),3，8[3.74(m，4H),3.53-3.47(m，2H),2.85—2.79(m,4H),2.65-2,52(m,1H)，2.52(s，3H)，2.45-2.31(m,1H);ESIMS附/z432[M+H]+,实施例91-制备4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-8-基氧基)乙基)吗啉(对映体1和2)步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g,定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13，300MHz)54.83(t，5.7Hz,1H)，3.39(s，6H)，2.71(d，J=5.7Hz,2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g，1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol,40wt.。/。溶液)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氬化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%),为澄清油状物!HNMR(300MHz,CpCl3)87.24(t,/=8.4H'z，1H),6.91~6,78(m,3H),3.81(s，3H)，3.73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的卡基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二甲氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯甲烷(182mL)的混合物中加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g,192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g,90%),为黄色油状物，HNMR(500顧z，CDC13)S7.30"7.20(m,1H)，6.84~6.70(m,3H),4.93-4.89(m,1H)，4.58，4,53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s，3H),3.44,3.39(s，6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73，2.70(d,./=5.5Hz,2H，旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g，157mmol)中力口入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%),为白色固体NMR(300MHz,CDC13)S7,30(d,8.4Hz，1H),7.01(4/=12,1Hz，1H),6.90(dd,/=8.4,2.7Hz,1H),6.82(d，2.6Hz,1H)，(5.29(d,12.1Hz,1H),4.19(s，2H),3.86(s，3H),3.09(s，3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(8.0g,39.4mmol)和氟苯(32mL)的冰冷混合物中加入三氟曱烷石黄酸(50mL)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时30分钟。然后将该红棕色混合物倒在冰上，并且搅拌直至水融化。将产物萃取到乙酸乙酯内(3x)，并且将合并的有机萃取液用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(l:1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，获得了纯和不纯的级份.通过快速柱色谱再纯化不纯的级份(l:1乙酸乙酯/320己烷至乙酸乙酯)并且与前面获得的纯级份合并，获得了芳基内酰胺(6.8g,57%)，为黄色油状物力NMR(CDC13,300MHz)S7.05~6,92(m，4H),6.84(d，8.6Hz，1H)，6.75-6.69(m,1H),6,66(d,2.7Hz,1H)，4,91(d，16.2Hz，1H),4.46(dd，</=10.8,5.1Hz,1H),4.19(d,/=16.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.17(d《>13.6，10,9Hz,1H)，3,04(s，3H),2.98(dd，13.7，5.1Hz,1H).步骤F:向得自步骤E的内酰胺(6.8g,22.7mmol)和THF(178mL)的水冷混合物中加入硼烷-曱硫醚络合物在THF中的溶液(24mL,47.7mmol,2M溶液)。将该混合物温热至室温，然后在油浴中于50°C加热45分钟。将该反应混合物冷却至0°C,用甲醇(50mL)中止反应，并且减压浓缩。向残余物中加入1,4-二氧杂环己烷(75mL)，然后加入6NHC1(25mL)，并且将该混合物加热回流3小时30分钟。将该混合物在冰浴中冷却。并且加入30-40%氢氧化钠溶液直至pH10。将粗产物萃取到二氯曱烷内(3x),并且将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色语纯化粗产物(二氯曱烷，然后99:1-90:10二氯曱烷/溶剂A;溶剂A-90:9:1二氯曱烷/曱醇/三乙胺)，获得了胺(4.89g,75%),为浅黄棕色油状物!HNMR(CDC13,300MHz)57,16—7.00(m，4H)，6,74(d,</=2.7Hz，1H)，6,6",50(m,2H)，4,24(d,/=9.2Hz,1H),3.95-3.80(m，1H),3.77(s，3H),3,67(d，14.1Hz,1H),3.15—3.05(m,1H)，3.00~2.90(m,1H),2.34(s,3H),2.32—2.20(m,1H),2.15-1.95(m，1H).步骤G:向得自步骤F的胺(1.24g,4.35mmol)在乙酸(20mL)内的溶液中加入氢溴酸水溶液(20mL,48wt.%溶液)，并且将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，然后置于冰浴中，并且依次用2NNaOH和饱和碳酸氬钠中止反应。将粗产物萃取到二氯甲烷内(4x)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物与曱苯共蒸发，获得了苯酚(1.17g),为含有一些乙酸的浅棕色泡沫状物。将产物溶解在二氯甲烷,用饱和碳酸氪钠洗涤,用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，获得了苯酚(0.94g，80%,粗产物)，为浅棕色泡沫状物^NMR(CDCb，300MHz)57.25>6.98(m，4H),6.57(d,J-2.5Hz,1H),6.55-6.45(m,2H),4.21(d,J-8.9Hz,1H)，3.85-3.7-';(m,1H),3.61(d，/=13.9Hz，1H)，3.15-3.05(m,1H),3.002.85(m，1H)，2.40(s,3H),2.35—2.20(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).步骤H:向得自步骤G的苯酚(0.35g，1.29mmol)、碳酸铯(0.63g，1.94mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(0.29g,1.94mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(10mL),并且将该混合物加热回流24小时。将该冷却的反应混合物在二氯甲烷与水之间分配，并且将有机层分离。将水层再用二氯曱烷萃取(3x)，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷，然后99:0.9:0.1-90:9:1二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了吗啉衍生物(0.22g，44%),为浅黄色油状物'HNMR(CDC13,500MHz)57,14"7.09(m，2H),7.05-7.00(ra，2H)，6.76(d，/=2.5Hz,1H)，6,62-6,59(m，1H)，6.52(brs,1H)，4.23(d,/=9.0Hz，1H),4.07(t,,/=5.7Hz，2H),3.90-3.80(m,1H)，3.72(t^Hz,4H),3.6614.1Hz,1H)，3.15~105(m，1H),3.00~2.90(ra，1H)，2.78(t，《/=5.7Hz,2H),2.56(t,/=4.3Hz,4H)，2.34(s,3H)，2.30~2.20(m,1H)，2.10~2;.00(m，1H).步骤I:将得自步骤H的苯并氮杂萆的游离碱(0.22g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1和对映体2。将对映体转化成相应的酒石酸盐，发现其纯度不足。通过用碳酸氢钠溶液洗涤将盐转化成相应的游离碱，并且通过制备薄层色语进一步纯化每一对映体(Analtech1mm板，90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)。向对映体1(58mg,0.15mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(23mg,0.15mmo1),然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过^^,获得了4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^氮杂萆-8-基氧基)乙基)吗啉，L-酒石酸盐，对映体1(58mg,96%,AUCHPLC95.4%),为灰白色固体[[(1]250+9.93°00.15,曱醇)];322^NMR(CD3()D，500MHz)S7.22-7.18(m,2H),7.14~7.09(m，2H)，7.06(d，2.3Hz,1H)，(d,/=7,4Hz,1H),6.75(br，1H),4.50(d,J=8.1Hz,2H)，4,37(s,2H),4.22~4.18(m，3H)，3,754.6Hz,4H)，3.53-3.42(m,2H)，2,94(t，5.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.74(d,J=4.2Hz，4H),2,58-2.42(m，1H)，2,37-2.26(m，1H);ESIMSw/z385[M+H]+.向对映体2(48mg,0.12mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(19mg,0.12mmo1)，然后加入水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-(5-(4-氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革-8-基氧基)乙基)吗啉，L-酒石酸盐，对映体2(63mg,95%,AUCHPLC97.7%)，为灰白色固体[250+2.04°(>0.15,曱醇)];&N脆(CD3OD，500MHz)57.22—7.18(m,2H),7.14"7.09机2H),7.06(42.3Hz，1H)，6,88(d，/=7.4Hz，1H),6,75(br，1H),4.50(d，8.1Hz，2H),4.37(s，2H),4.22^4.18(m,:3H)，3.75&</-4.6Hz,4H),3.53-3.42(叫2H)，2.94(t，《/=5.2Hzj2H)，2.84(s,3H)，2.74(d，J=4.2Hz,4H),2.58~2,42(ni,1H),2.37-2.26(叫1H);ESIMSm々385[M+H〗+,实施例92-制备(+)-和(-)-2-氟-4-(2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-5-基)千腈，L-酒石酸盐步骤A:向2N氬氧化钠水溶液(IOOmL)中加入3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.0g，0.17mol)。将该反应溶液在50°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯曱烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤HNMR(CDC13,300MHz)54.83(t，J=5.7iz，1H),3.39(s，6H)，2.71(d，5.7Hz，2H).步骤B:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g，1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol,40wt.。/o溶液)。将所得溶液冷却至0。C，并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0°C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需卡基胺(66.7g，29%)，为澄清油状物NMR(300MHz，CDC13)S7.24(t，《/=8.4Hz，1H),6.91-6,78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H),2,46(s,3H).步骤C:在0。C向得自上面步骤B的卡基胺(26.3g,174mmol)、3,3-二甲氧基丙酸(23.4g,174mmol)和二氯曱烷(182mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8g，192mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水和饱和碳酸氬钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(42g，90%)，为黄色油状物!HNMR(500MHz，CDCl3)87.30-7.20(m，1H)，6.84~6.70(tn,3H)，4.934.89(m，1H)，4.58，4.53(s，2H，旋转异构体)，3.79(s,3H),3.44,3.39(s,6H,旋转异构体)，2.94(s,3H),2.73，2.70(d,,/=5.5Hz,2H,旋转异构体).该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一反应。步骤D:在0。C向得自上面步骤C的缩醛(42.0g,157mmol)中加入预冷却的浓盐酸(200mL)。将该混合物用2小时30分钟逐渐温热至10°C。将该冷的反应混合物用冰冷的水稀释，并且过滤出所形成的白色沉淀，用冷水洗涤并且干燥。将所获得的固体置于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将所得溶液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了内酰胺(20.3g,63%)，为白色固体324'HNMR(300MHz，CDC13)57.30(d，J-8.4Hz,1H)，7.01(d，J-12.1Hz,1H),6,90(dd,J=8,4,2.7Hz,1H),6.82(d，2.6Hz，1H),6.29(d，12.1Hz,1H),4.19(s,2H),3.86(s，3H)f3.09(s，3H).步骤E:向得自步骤D的内酰胺(1.0g，4.92mmol)在三氟甲烷磺酸(10mL)内的溶液中加入2-氟苯酚(1.32mL,14.8mmo1)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物倒入冰水内，用浓氬氧化铵碱化直至pH8-9，并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将有机萃取液用石克酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物用乙醇研制，获得了5-芳基内酰胺(1.3g,84%),为白色固体&NMR(CDC13,500MHz)S7.02(d，1.5Hz,1H)，6.89(d,■/=8,6Hz，1H),6.74(dd,J=8.6，2.7Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H),6,65(d，2.7Hz，1H)，6.58-6,52(m,1H),4.56(《/=16,4Hz，1H),4.51(4/=16.4Hz,1H),3.79(s，3H)，3.19(dd,J-13.8,4.6Hz，1H)，3.07(s，3H),3.04(dd,13.8，8.5Hz，lH)，1.59(s，1H).步骤F:向得自上面步骤E的5-芳基内酰胺(1.00g,3.17mmol)在四氪呋喃(IOmL)内的溶液中加入硼烷-曱石危醚络合物在THF中的溶液(3.17mL,6.34mmol，2M溶液)。将该反应混合物加热至回流1小时，然后减压浓缩。将该反应混合物溶解在1,4-二氧杂环己烷(120mL)中，并且用盐酸水溶液(6N,9mL)处理，并且将该混合物加热回流3小时，然后减压浓缩至干。将残余物用水稀释(20mL)和用饱和碳酸氢钠碱化直至pH8-9。将由此获得的溶液用二氯曱烷萃取(3x80mL),将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了5-芳基苯并氮杂萆(1.07g,定量)，为白色泡沫状物。步骤G:向芳基苯并氮杂革(3.0g,9.95mmol)在二氯曱烷(50mL)内的溶液中依次加入吡啶(1.6mL,19.9mmol)和三氟甲磺酸酐(2.5mL，14.86mmol)。将该反应混合物在0。C搅拌1小时，然后用(50mL)水稀释。将水相用二氯曱烷(3x150mL)萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。步骤H:向得自步骤G的三氟甲磺酸酯粗产物(9.95mmol)中依次加入1,1，-二(二苯基膦基)二茂铁(0.87g,1.19mmol)、氰化锌(II)(2.34g,19.93mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯(0)(273mg,0.29mmol)和DMF(50mL)。将该反应混合物在130。C于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，并且用二氯曱烷(3x150mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(98:1.8:0.2至94:5.4:0.6二氯甲烷/甲醇/浓氪氧化铵)，获得了节腈苯并氮杂萆(2.29g，74%产率，2个步骤)，为白色固体。'HNMR(CD3()D,500MHz)57.60~7.54(m，1H)，7,07(d，/=8.0Hz，1H)，7.01(d，10.2Hz,1H),6.76((!，/=2.7Hz，1H)，6.65(dd/=8.3,2,5Hz，1H),6.60^6.55(m,1H),4.30(dd，J-8.5，1.7Hz，1H),3.83—3.72(m,1H),3.78(s，3H)，3.63(d，14.4Hz，1H)，3.04-2.961H)，2.95~2.87(m,1H)，2.33(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.20"2,10(m,1H).步骤I:向得自上面步骤H的千腈苯并氮杂萆(l.Olg，3,25mmol)在二氯曱烷(20mL)内的溶液中加入三溴化硼(1.5mL,15.9mmol)。将该反应混合物在-78。C搅拌过夜，并且减压浓缩。将残余物用甲醇(20mL)稀释，然后真空浓缩(3x)。将残余物再用二氯曱烷(60mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠(20mL)处理。将水相用二氯曱烷(2x60mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色语纯化(97.5:2.5至92.5:7.5二氯曱烷/曱醇)，获得了8-羟基苯并氮杂革(0.55g,57%)。力NMR(CDC13，500MHz)57.62—7.56(m，1H)，7,06(4J=7.9Hz,1H)，6,99(d，>9.9Hz，1H),6.5&H5.53(m,1H),6.49(s，2H)，4,27(d，8.2Hz，1H)，3,80~3.69(m,1H),3.58(d'/=14.0Hz，1H),3.05-2.89(叫2H),2.43(s，3H)，2.40~2.29(m，1H),2.24~2.18(叫1H),步骤J:向得自上面步骤I的8-羟基苯并氮杂萆(0.53g,1.81mmol)在二氯甲烷(IOmL)内的溶液中依次加入吡啶(0.29mL，19.9mmol)和三氟甲磺酸酐(0.45mL，2.71mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌40分钟，326然后用水(6mL)和饱和氯化铵(2mL)稀释。将水相用二氯曱烷(3x20mL)萃取，并且将合并的萃取液用疏酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得了三氟甲磺酸酯，为棕色泡沫状物。步骤K:向无水烧瓶中加入得自上面步骤J的三氟曱磺酸酯(1.81mmol)、二(频哪醇)二硼(0.55g,2.17mmol)、乙酸钾(0.53g,5.43mmol)、二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]把(n)(0.12g，0.14mmol)和DMSO(10mL)。将该混合物在87°C于氩气下加热1小时。将该冷却的反应混合物用乙酸乙酯(IOOmL)稀释，依次用水(3x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得了硼酸酯，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤L:向无水烧瓶中加入得自上面步骤K的硼酸酯(~1.81mmol)、3-氯-6-曱基哒口秦(0.34g,2.76mmol)、碳酸钠(0.48g,4.52mmol)和二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]4巴(11)(0.12g,0.14mmo1)。将烧瓶用氩气吹扫，然后加入DMF(16mL)和水(3.2mL)。将该反应混合物在90°C于氩气下加热2小时。将该冷却的反应混合物用水稀释(50mL)和用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色语纯化(95:5至85:15二氯曱烷/甲醇)，获得了哒嗪基苯并氮杂萆(420mg,62%产率，3个步骤)。步骤M:将得自上面步骤L的哒嗪基苯并氮杂革的游离碱(0.42g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用70:30:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[250+6.0°(c0.02,氯仿)]和(—)-对映体[[a产D—6.0°(c0.03,氯仿)].步骤N:将得自上面步骤M的(+)-对映体(0.104g,0.27mmol)和L-酒石酸(42mg,0.27mmol)的混合物溶解在曱醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(+)-2-氟-4-(2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^)氮杂萆-5-基)千腈，L-酒石酸盐,为棕色固体327mp112—115。C;NMR(CD3OD，500MHz)S8.20(s，1H),8,08(d，/-8.7Hz,1H),8.00(d，7,9Hz，1H),7.84^7.78(m,IH)，7.69(d,/=8.7Hz，1H),7.31(d，/=10,5Hz,IH)，7,27(d，/=7,9Hz,IH)，7.04-6.94(m，1H),4.8(M,76(m，IH)，4.18-4.09(m,IH)，4,40(s，2H)，4,394.32(m,IH)，(m，2H)，2.77(s，3H),2.72(s,犯》2.78-2i;5(m,IH)，2.48-2.38(m，1H);ESIMS373[M十Hf.步骤O:将得自上面步骤M的(-)-对映体(O.lOOg,0.27mmol)和L-酒石酸(40mg，0.27mmol)的混合物溶解在曱醇和水的混合物中，冷冻并且冻干，获得了(-)-2-氟-4-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l//-苯并[c]氮杂萆-5-基)苄腈，L-酒石酸盐(0.136g,90%,AUCHPLC>99%),为椋色固体mp122-127。C;'HNMR(CD3OD，500MHz)58,20(s，1H),8,08(d，8.7Hz，IH)，8,00(d，/=7.9Hz,IH)，7,84~7.78(m，IH)，7,69(d，8.7Hz,IH)，7.31(d，>/=10.5Hz,1H),7.27(d,7.9Hz,1H),7.04~6,94(m，1H),4.8CM.76(m，IH)，4.184.09(m，1H),4.40(s,2H)，4.39~4,32(m，IH)，3,59—3.46(ro，2H)，2,77(s，3H)，2.72(s,3H)，2.78-2.55(m,1H),Z48-2.38(m,1H);ESIMS附/z373[M+H〗+.实施例93-制备2,6-二氟-4-(8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-5-基)千腈，柠檬酸盐(121mg,100%，AUCHPLC>99°/。)，为灰白色固体mp82-86。C;^NMR(CD3OD,500MHz)57.1O-7.03(m,3H),6.93-6.90(m，1H),6.85—5.74(m，1H),4.61(d,7.5Hz，1H),4,45~4.39(m，1H)4.22(d,13,1Hz,1H),3.81(s,3H),3.52-3.41(m，2H)，2.84"2.78(m，5H),2.73(4■/=15.4Hz，2H)，2.61—2.51(m，1H)，2.42—2.29(m,1H);ES[MSw々329〖M+H]+.实施例94-制备(+/-)-5-(5-氯噻吩-2-基)-8-曱氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并+.步骤D:向得自上面步骤C的内酰胺产物(0.50g，2.46mmol)在二氯曱烷(IOmL)内的溶液中加入3-氯p塞吩(0.91mL,9.84mmol),然后加入氯化铝(0.65g，4.92mmol)。将将该反应再搅拌6小时，用二氯曱烷(50mL)稀释，并且用水(20mL)中止反应。将该混合物通过加入2NNaOH来碱化，然后将有机层分离，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50-70%乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(564mg，71%)，为黄色泡沫状物NMR(500MHz,CDC13)57.12(d，5.4Hz，1H)，6.99(d，8.6Hz,1H)，6.86(d，5,4Hz，1H)，6.76(dd，J=8.6，2.7Hz,1H),6,64(d，/=2,7Hz，1H),4.90(m,1H)，4.81((!，《/=16.3Hz，1H)，4.28(d,/=16.3Hz，1H)，3.79(s,3H),3.28-3,23(m，1H〉,3.12-3.07(m,1H),3.05(s，3H);ESIMS;n/z322[M+H]+,步骤E:在0。C于氮气下，向得自上面步骤D的内酰胺(270mg,0.84mmol)在THF(3.5mL)内的搅拌着的溶液中加入硼烷-甲石危醚络合物(1.26mL2N在THF中的溶液，2.52mmol)。30分钟后，将该反应混合物温热至室温3小时，然后再次冷却至0。C。通过緩慢加入饱和氯化铵(3mL)来中止反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，并且有机层用Na2S04干燥，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氧杂环己烷(20mL)和6NHC1(10mL)中，并且将该溶液在60°C加热3小时。冷却至室温后，将该混合物通过加入2NNaOH来碱化，并且真空浓缩。将残余物通过快速色语纯化(干上样，0-15%曱醇/乙酸乙酯)，获得了所需产物(156mg，60%),为黄色油状物NMR(300MHz,CDC13)57.23(d，5.4Hz,1H)，6.94(d,/=5.4Hz，1H)，6.73(d，J=2.6Hz，1H)，6.65-6.55(m,2H),4,63(dd，9.8，1.9Hz,1H),4.02(d，J-14,4Hz,1H),3.83-3,75(m，4H)，3.17-3.07(m，1H)，3.04-2.94(m，1H),2.37-2,25(m，4H),2.13-2.03(m，1H);ESIM:Sm々308[M+H〗十.步骤F:向得自上面步骤E的产物(143mg，0.46mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入柠檬酸(96mg,0.50mmo1)。将该混合物搅拌直至获得均匀溶液然后真空浓缩，获得了(+/-)-5-(5-氯噻吩-2-基)-8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐(239mg,100%,AUCHPLC96.9%),为灰白色泡沫状物!HNMR(300MHz，CD3OD)57.48(d，J=5.4Hz，1H)，7.06-7.02(m,2H),6,91-6.85(m，1H)，6.76-6.70(m,1H)，4.92-4.81(m，4H)，4.67(d，/=14,3Hz,1H),4,45(d,14,3Hz,1H),3.81(s，3H)，3.63-3.53(m，2H),2.88-2.69(m，7H)，2.57-2.40(rn,2H);ESIMSw/z308[M+H]+,实施例95-制备反式-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^1氮杂蕈-4-醇丄-酒石酸盐和反式-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体A和B步骤A:在0°C向7V-曱基千基胺(20.2g,167mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(22.4g，167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1NHC1(100mL)和饱和NaHC03(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g,93%)，为棕色油状物^NMR(300MHz,CDC13)57.36-7.16(m,5H)，4.94-4.66(m，1H),4.59(d，J-12.0Hz,2H),3.44(s,3H),3.40(s，3H),2.95(s,3H),2.75-2.70(m,2H)。步骤B:向氯化铝(42.7g，320mmol)在二氯曱烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯曱烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g)，为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色语纯化(l:l至l:2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50%:，HNMR(500固z，CI)C13)57.38-7.15(m,4H),7.08(d，12.0Hz，1H),6.41(d,J-12.0Hz,1H)，4.24(s,2H),3.11(s，3H).步骤C:在-30至-40。C,向碘化铜(I)(4.13g,21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8MPhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL,43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g,10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三曱基甲硅烷(2.3mL,16.3mmol)。让所得混合物緩慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78。C加入三乙胺(5mL),然后加入饱和氯化铵(10mL)，以中止反应。将该混合物在二氯曱烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(2:l至l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g,85%)，为灰白色固体NMR(500MHz,CDC13)57.47-7.08(m，8H),6.96(d，7,0Hz，1H)，5.05(d，/=16Hz，1H)，4.52(dd,J-11,0，5,0Hz，1H)，4.17(d,/=16.0H'z，1H)，3.28(dd，/=14.0，11.0Hz，1H)，3.05(s,3H),2.98(dd,J-14,0，5.0Hz,1H).步骤D:在-78。C于氮气下，向六甲基乙硅氮烷锂(8.6mL,8.6mmo1,1.0M在THF中的溶液)在THF(8mL)内的溶液中滴加得自上面步骤C的内酰胺(0.72g,2.87mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物搅拌，并且让其温热至0。C。将该混合物在0。C搅拌IO分钟，并且再冷却至-78。C。一次性加入氧代二过氧钼-吡啶-六曱基磷酰三胺(2.49g,5.74mmol)。将所得混合物搅拌在-55。C搅拌1小时，并且让其温热至室温过夜。将该混合物在-78。C冷却并且用饱和氯化铵(5mL)中止反应。将该混合物在乙酸乙酯(60mL)与水(40mL)之间分配.分离后，将水相用3NHC1酸化至pH4,并且用二氯曱烷(2x100mL)萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色镨纯化(1:1己烷/乙酸乙酯)，获得了羟基内酰胺(286mg,37%),为灰白色固体^NMR(500MHz，CDCl3)S7.35-7.10(m,8H)，6.96(d，7.0Hz,1H)，5.22(d，/=16.0Hz，1H)，5.06(dd，J=10.0,10Hz,1H),4.26(d，/-5.0Hz,1H)，4.08(d，/=10.0Hz,1H)，3.83(d，/=16,0Hz,1H)，3.10(s，3H);ESIMS268[M+H〗+.步骤E:在室温向得自上面步骤D的羟基内酰胺(369mg，1.38mmol)在THF(10mL)内的混合物中滴加2.0M硼烷-甲硫醚在THF中的溶液(2.1mL,4.2mmo1)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。向残余物中加入四亚曱基二胺(1.5mL,9.66mmol)和曱醇(10mL)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:l二氯甲烷/甲醇)，获得了羟基苯并氮杂萆(350mg,98%,反式-异构体，基于NOESY光语)，为白色固体lHNMR(500MHz,CDC13)87.35-7.10(m,8H)，6.96(d，7=7.0Hz，IH)，4.59(d,J=6.0Hz，IH)，4.40(br,1H),3.70(br，IH)，3.67(d，/=15.6Hz,IH)，3.61(d,J-13.0Hz，IH)，2.87-2.85(m,IH)，2.70(d，J-7.0Hz，IH)，2.42(s,3H);ESIMS附々254[M+H]+.步骤F:将得自上面步骤E的鞋基苯并氮杂萆的游离碱(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[a]25D+40°(c0.065,曱醇)]和非对映体B[[a]25D—48。(c0.075,曱醇)]。步骤G:向得自上面步骤F的非对映体A(53mg,0.21mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(31mg,0.21mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革-4隱醇,酒石酸盐，非对映体A(73mg,87%,AUCHPLC96.7%),为白色固体NMR(CD3OD，500MHz)S7,44-7.09(m，9H)，4,78(br,1H)，4.65(d,/=6.5Hz，1H),4.40(s;2H),4.35(d,/=14,1Hz，1H),4.29(d,/=14.1Hz,1H),3.41-3.39(m,1H)，3,32-3.30(m,1H),2.88(s,3H);ESIMSwA254[M+H〗+.步骤H:向得自步骤F的非对映体B(56mg,0.22mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(33mg，0.22mmo1)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-4-醇，L-酒石酸盐,非对映体B(72mg，81%,AUCHPLC96.1%),为白色固体&NMR(CD3OD，500MHz)S7.44-7.09(m，9H),4.78(br，1H),4.65(d，6.5Hz,1H)，4.40(s,2H)，4.35(d，14.1Hz，1H)，4.29(d,J=14.1Hz,1H),3.41-3.39(m,1H),3.32-3.30(m，1H)，2.88(s，3H);ESIMSw/z254[M+H]+.实施例96-制备顺式-2-甲基-5-苯基-2丄4,5-四氢-1//-苯并『0|氮杂革-4-醇丄-酒石酸盐和顺式-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂萆-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体A和B步骤A:在0°C向,曱基节基胺(20.2g,167mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(22.4g,167mmol)在二氯曱烷(200mL)内的混合物中加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g,170mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1NHC1(100mL)和饱和NaHC03(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g，93%),为棕色油状物lHNMR(300MHz，CDC13)S7.36-7.16(m，5H)，4.94-4,66(m,1H)，4,59(d,J-12.0Hz，2H)，3.44(s,3H)，3.40(s，3H)，2,95(s，3H),2.75-2.70(ra，2H),步骤B:向氯化铝(42.7g,320mmol)在二氯曱烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g,80mmol)在二氯曱烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入水水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯曱烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g),为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色镨纯化(l:l至l:2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50%:&NMR(500固z，CDC13)37.38-7.15(m,4H)，7.08(d,12.0Hz，1H),6.41(d,J=12,0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.11(s，3H).步骤C:在-30至-40。C,向碘化铜(I)(4.13g,21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8MPhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL，43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三曱基曱硅烷(2.3mL,16.3mmol)。让所得混合物緩慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78。C加入三乙胺(5mL),然后加入饱和氯化铵(10mL),以中止反应。将该混合物在二氯曱烷与水之间分配。将水相用二氯曱烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(2:l至l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g,85%),为灰白色固体NMR(500MHz,CDC13)S7-47-7,08(m，8H)，6.96(d，/=7.0Hz,1H)，5.05(d，/==16Hz，1H)，4.52(dd，■/=11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d,16.0Hz,1H),3.28(dd，14.0,11.0Hz,1H)，3.05(s，3H),2.98(dd，14.0，5.0Hz，1H).步骤D:在-78。C于氮气下，向六甲基乙硅氮烷锂(8.6mL,8.6mmol，1.0M在THF中的溶液)在THF(8mL)内的溶液中滴加得自上面步骤C的内酰胺(0.72g，2.87mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物搅拌，并且让其温热至(TC。将该混合物在0。C搅拌10分钟，并且再冷却至-78。C。一次性加入氧代二过氧钼-他啶-六曱基磷酰三胺(2.49g,5.74mmol)。将所得混合物搅拌在-55。C搅拌1小时，并且让其温热至室温过夜。将该混合物在-78。C冷却，并且用饱和氯化铵(5mL)中止反应。将该混合物在乙酸乙酯(60mL)与水(40mL)之间分配.分离后，将水相用3NHC1酸化至pH4，并且用二氯曱烷(2x100mL)萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了羟基内酰胺(286mg，37%),为灰白色固体丄H丽R(500固z，CDCl3)S7.35-7.10(m，8H)，6.96(d，/=7.0Hz，1H),5.22(d，《/=16.0Hz,1H),5,06(dd，■/=10.0,5.0Hz,1H)，4.26(d,5.0Hz,1H)，4.08(d，10.0Hz，1H)，3.83(d，/=16.0Hz,1H),3.10(s，3H);ESIMSm/z268[M+H]+,步骤E:在室温，向得自上面步骤D的羟基内酰胺(369mg,1.38mmol)在THF(10mL)内的混合物中滴加2.0M硼烷-甲為t醚在THF中的溶液(2.1mL,4.2mmol)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。向残余物中加入四亚曱基二胺(1.5mL,9.66mmol)和甲醇(10mL)。将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余338物通过柱色谱纯化(20:l二氯甲烷/甲醇)，获得了羟基苯并氮杂革(350mg,98%,反式-异构体，基于NOESY光谱)，为白色固体，HNMR(500固z，CDC13)57.35-7.10(m，8H),6.96(d,J-7.0Hz，IH)，4.59(d,/=6.0Hz，1H),4.40(br,1H)，3.70(br，1H)，3.67(d，J-15.6Hz，1H)，3.61(d，■/=13.0Hz，1H),2.87-2.85(m,1H)，2.70(d，/=7.0Hz，1H),2.42(s，3H);ESIMSw/z254[M+H]+,步骤F:在-78。C向二曱亚砜(0.14g,1.8mmol)在二氯曱烷(3mL)内的溶液中滴加三氟乙酸酐(0.21g，1.0mmol)。将该混合物在该温度搅拌30分钟，然后加入得自上面步骤E的羟基苯并氮杂萆(0.13g,0.51mmol)的溶液。将所得混合物在-78。C搅拌15分钟。加入三乙胺(0.20g,2.0mmol)，并且将该混合物在-78。C搅拌4小时。水(lmL)内的混合物中加入以中止反应，并且将所得混合物搅拌，并温热至室温。将该混合物在二氯甲烷(20mL)与饱和碳酸氢钠(20mL)之间分配。将水相用二氯甲烷(IOmL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了酮，为白色固体(0.13g)。将残余粗产物直接用于下一反应。步骤G:向得自上面步骤F的酮(0.13g,0.51mmol)在曱醇(10mL)内的溶液中加入硼氩化钠(76mg,2.0mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。将大部分溶剂真空蒸发，并且将残余物在二氯曱烷(20mL)与水(10mL)之间分配。将水相用二氯曱烷(IOmL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(20:1至10:l二氯曱烷/甲醇)，获得了顺式-羟基苯并氮杂革(72mg,56%2个步骤)，为白色固体&NMR(CD3OD，500MHz)S7.52-7.08(m,8H)，6.54(d,/=7,7Hz，1H)，4,42(s，1H)，4.32(br，1H)，3,80(d，/=13.8Hz,1H)，3.64(d，/=13.8Hz，1H),3.24-3.22(m，1H),2,82(d,12.3Hz,1H),2.54(s,3H);ESIMSm々254[M+H]+.步骤H:将得自上面步骤G的顺式-羟基苯并氮杂萆的游离碱(0.50mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用97:3:0.1庚烷/z-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[a]25D+19.2。(c0.12,曱醇)]和非对映体B[[a]25D—17.9。(c0.14,甲醇)]。步骤I:向得自上面步骤H的非对映体A(6.0mg,0.024mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(3.6mg,0.024mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了顺式-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂萆-4-醇，L-酒石酸盐，非对映体B(7.6mg，68%,AUCHPLC96%),为白色固体NMR(CD3OD，500MHz)S7.50-7.24(m，8H)，6.69(br，1H)，4.72(s，1H)，4.52(s，1H),4.42(s，2H》4.34(d，/=13.6Hz，1H),3,70(d,J=12.4Hz，1H),3.37(d，《/-10,8Hz，1H),2.98(s，3H);ESIMSm々254[M+H]+.实施例97-制备反式-4-氟-2-曱基-5-苯基-2.3.4.5-四氢-l/7-苯并「c]氮杂萆丄-酒石酸盐和反式-4-氟-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氳-1//-苯并[6']氮杂革，L-酒石酸盐，非对映体A和B步骤A:在0°C向AA-曱基千基胺(20.2g,167mmol)、3,3-二甲氧基丙酸(22.4g,167mmol)在二氯曱烷(200mL)内的混合物中加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g,170mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、INHC1(100mL)和饱和NaHC03(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g,93%),为棕色油状物lHNMR(300MHz,CDC13)57.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m,IH)，4.59(d,/=12.0Hz,2H),3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m,2H).步骤B:向氯化铝(42.7g,320mmol)在二氯曱烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自上面步骤A的缩醛(18.98g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后,将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(lL)内。将这两个相分离，并且将二氯曱烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g),为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谙纯化(l:l至l:2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50%:&NMR(500MHz,CDC13)S7.38-7.15(m，4H)，7.08(d，12.0Hz，1H),6.41(d，J=12.0Hz，1H),4.24(s，2H)，3.11(s，3H).步骤C:在-30至-40。C,向碘化铜(I)(4.13g,21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8MPhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL,43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三曱基曱硅烷(2.3mL,16.3mmol)。让所得混合物緩慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78。C加入三乙胺(5mL),然后加入饱和氯化铵(10mL),以中止反应。将该混合物在二氯曱烷与水之间分配。将水相用二氯曱烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(2:l至l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g,85%),为灰白色固体NMR(500MHz,CDC13)S7.47-7.08(m，8H)，6.96(d，J=7,0Hz，1H),5,05(d，《/=16Hz，1H)，4.52(dd,J-11.0，5.0Hz，1H)，4.17(d，16.0Hz,1H)，3.28(dd，J-14.0，11.0Hz，1H),3.05(s,3H)，2邻(dd，14.0,5.0Hz,1H).步骤D:在-78。C于氮气下，向六曱基乙硅氮烷锂(3.0mL,3.Ommo1,1.OM在THF中的溶液)在THF(9.0mL)内的溶液中滴加得自上面步骤C的内酰胺(0.50g，2.0mmol)在THF(13mL)中的溶液。将所得混合物搅拌并且让其温热至室温。将该混合物在室温搅拌IO分钟，并且再冷却至-78。C。滴加#-氟苯磺酰亚胺(0.95g，3.0mmol)在THF(3mL)中的溶液。将该混合物搅拌，并且让其温热至室温过夜。通过饱和氯化铵中止反应，并且将该混合物用二氯曱烷(3x20mL)萃取。将残余物通过柱色谱纯化(2:1己烷/乙酸乙酯)，获得了氟内酰胺(0.36g,66%),为白色固体NMR(500MHz,CDC13)S7.32-7.13(m，8H)，6.卯(d，7.0Hz，1H)，5.78(dd，/=48.2，10.1Hz，1H)，5.00(d，/=16,3Hz，1H),4.53(dd，20.2，10.1Hz,1H)，3.99(d，/=16,3Hz，1H)，3,05(s，3H);ESIMS"!々270[M+H〗+.步骤E:在室温向得自上面步骤D的氟内酰胺(0.15g,0.56mmol)在THF(4mL)内的混合物中加入2M硼烷甲石危醚在THF中的溶液(1.2mL，2.4mmol)。将该混合物在80°C搅拌2小时。将挥发物真空蒸发。将残余物用6NHCl(3mL)和二氧杂环己烷(3mL)处理。将该混合物在80。C搅拌l小时。冷却后，将该混合物用饱和NaHC03和2NNaOH处理以将pH调节至9。将该混合物用二氯曱烷萃取(3x20mL)。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(10:1二氯曱烷/甲醇)，获得了氟苯并氮杂萆(0.11g,76%,反式-异构体，基于NOESY光谱)，为无色油状物NMR(500MHz，CDC13)57.37-7.16(m，8H)，6,91(d，7.2Hz，1H)，5.28-5.09(m,IH),4.67(t，J=7.8Hz，1H)，3.88(d，14.4Hz，1H),3.79(d，《/-14.3Hz,1H),3.20-3.07(m，2H),2.43(s，3H);ESIMSm/z256[M+H〗+,步骤F:将得自上面步骤E的氟苯并氮杂萆的游离碱(O.IOg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/EtOH/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[a]25D+38.4°(c'0.042,曱醇)]和非对映体B[[a]25D—30.0。(c0.083,甲醇)]。步骤G:向得自上面步骤F的非对映体B(37mg,0.15mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(43mg,0.21mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-4-氟-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆,L-酒石酸盐,非对映体B(52mg，85%,AUCHPLC94.6%),为白色固体NMR(CD3OD，500MHz)S7.44-7.13(m，9H)，5.60(d,/-41Hz，1H),4.944.89(m'1H),4.43(s，2H),4.25(d,14.2Hz，1H)，4.19(d，14.2Hz,1H),3.60-3.55(m,1H〉,3.39-3.30(m,1H)，2.76(s，3H);ESIMSm々256[M+H]+,步骤H:向得自上面步骤F的非对映体A(28mg,0.11mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg,O.llmmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-4-氟-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆，酒石酸盐，非对映体A(42mg，93%,AUCHPLC96.2%),为白色固体NMR(CD3OD，500應z)57,44-7.13(m，9H)，5.60(d,7=41Hz，1H)，4.94-4.89(m,1H)，4.43(s，2H),4.25(d，14.2Hz，1H)，4.19(d，/=14.2Hz,1H),3.60-3.55(m,1H)，3.39-3.30(m,1H),2.76(s,3H);ESIMSw/z256[M+Hf.实施例98—制备反式-2,4-二曱基-5-苯基-2,3、4,5-四氢-l/Z-笨并M氮杂革，1^酒石酸盐和反式-2,4-二曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂萆，L-酒石酸盐，非对映体A和B步骤A:在0°C向,曱基千基胺(20.2g,167mmol)、3,3-二甲氧基丙酸(22.4g,167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1NHC1(100mL)和饱和NaHC〇3(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g,93%),为棕色油状物!HNMR(300MHz,CDC13)S7.36-7.16(m，5H)，4.94-4.66(m，1H),4.59(d,12.0Hz，2H)，3.44(s，3H),3.40(s,3H),2,95(s,3H),2.75-2.70(m,2H).步骤B:向氯化铝(42.7g,320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入水水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯甲烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g),为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色语纯化(l:l至l:2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50%:3HNMR(500MHz，CDC13)S7,38-7,15(m，4H),7.08(d,12.0Hz，1H)，6.41(d，/=12.0Hz,1H),4,24(s，2H),3.11(s，3H).步骤C:在-30至-40。C，向碘化铜(I)(4.13g,21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8MPhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL,43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g，10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三甲基曱硅烷(2.3mL,16.3mmol)。让所得混合物緩慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78。C加入三乙胺(5mL),然后加入饱和氯化铵(10mL),以中止反应。将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(2:l至l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g,85%)，为灰白色固体力NMR(500MHz,CDC13)57.47-7,08(m,8H)，6.96(d，7.0Hz，1H)，5,05(d,16Hz,1H)，4.52(dd，J=11,0，5,0Hz,1H)，4.17(d乂-16,0Hz,1H),3.28(dd,14,0,11.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.98(dd,/-14.0，5.0Hz,1H).步骤D:在-78。C向二异丙基胺(0.42mL,3.0mmol)在THF(12mL)内的搅拌着的溶液中滴加2.5M正丁基锂(1.2mL,3.0mmol)。将所得混合物在0。C搅拌IO分钟，然后冷却至-78。C以另外再保持30分钟。滴加得自上面步骤C的内酰胺(502mg,2.0mmol)在THF(20mL)中的悬浮液。将该混合物在-55。C搅拌2小时，加入碘曱烷(0.19mL,3.0mmo1)。将所得混合物在-55。C至室温搅拌过夜。将该混合物在-78。C冷却，并344且用饱和氯化铵(5mL)中止反应。将该混合物用乙酸乙酯稀释(50mL),并且用盐水(20mL)洗涤。将乙酸乙酯相用Na2S04干燥，并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(2:l至l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了曱基内酰胺(214mg,40%)为无色油状物JH丽R(500MHz,CDC13)57.29-7.04(m，8H)，6.92(d,J-7.8Hz，1H〉，5.54(d，/=15.9Hz,1H)，3.90(d,/=11.9Hz,1H)，3.82(d,J=16.0Hz，1H),3.62-3.60(m，1H)，3.01(s'3H)'1.05(d，J-6.4Hz,3H),步骤E:在室温向得自上面步骤D的内酰胺(0.27g，1.0mmol)在THF(8mL)内的混合物中加入2M硼烷-甲碌u醚在THF中的溶液(lmL,2.0mmol)。将该混合物在50°C搅拌2小时。将挥发物真空蒸发。将残余物用6NHC1(3mL)和二氧杂环己烷(3mL)处理。将该混合物在70。C搅拌1小时。冷却后，将该混合物将该混合物用饱和NaHCCb和2NNaOH处理以将pH调节至9。将该混合物用二氯曱烷萃取(3x30mL)。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:1至10:1二氯曱烷/曱醇)，获得了曱基苯并氮杂萆(0.18g,72%)，为无色油状物NMR(500MHz,CDC13)S7.31-7.10(m，犯),6.99(d,/=7.0Hz，1H)，4.02=6.5Hz,1H)，3.75(d,7=13.3Hz，1H),3.61(d，《/=14.0Hz，1H)，2.73(d,J-10.5Hz，1H),2.60-2.58(m,2H),2.32(s,3H),1.00(d，/=6,5Hz，3H).步骤F:将得自上面步骤E的曱基苯并氮杂革的游离碱(0.18g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用90:10:0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了非对映体A[[ot]25D+70.3。(c0.117,甲醇)]和非对映体B[[a]25D-94.8。(c0.083,曱醇)]。步骤G:向得自步骤F的非对映体A(80mg,0.32mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(48mg，0.32mmo1)。将该混合物在室温搅拌IO分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2,4-二曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+.步骤H:向得自步骤F的非对映体B(76mg,0.30mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(43mg,0.21mmo1)。将该混合物在室温搅拌IO分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了反式-2,4-二甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并氮杂革，L-酒石酸盐和(-)-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:在0°C向,甲基千基胺(20.2g,167mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(22.4g,167mmol)在二氯甲烷(200mL)内的混合物中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6g，170mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、INHC1(100mL)和饱和NaHC03(60mL)洗涤。将所得溶液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(36.7g,93%),为棕色油状物^NMR(300MHz,CDC13)S7.36-7.16(m，5H)，4,94-4,66(m，1H)，4.59(d,/=12,0Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95(s，3H)，2.75-2.70(m，2H).步骤B:向氯化铝(42.7g,320mmol)在二氯甲烷(700mL)内的悬浮液中滴加得自步骤A的缩醛(19.0g,80mmol)在二氯曱烷(100mL)中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地倒入冰水(1L)内。将这两个相分离，并且将二氯曱烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤后，获得了不饱和内酰胺(3.20g),为灰白色固体。将母液浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(l:l至l:2己烷/乙酸乙酯)，获得了将另一批产物(3.70g)。合并的产率为50%:lHNMR(500MHz,CDC13)S7.38-7.15(m，4H)，7.08(d,J=12.0Hz，1H)，Ml(d，12.0Hz,1H)，4.24(s，2H),3.11(s,3H).步骤C:在-30至-40。C,向碘化铜(I)(4.13g,21.7mmol)在THF(70mL)内的悬浮液中滴加1.8MPhLi在二正丁基醚中的溶液(24.0mL,43.2mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加得自上面步骤B的不饱和内酰胺(1.88g,10.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，之后加入碘三曱基曱硅烷(2.3mL，16.3mmol)。让所得混合物緩慢地温热至室温，并且搅拌过夜。在-78。C加入三乙胺(5mL)，然后加入饱和氯化铵(10mL),以中止反应。将该混合物在二氯曱烷与水之间分配。将水相用二氯曱烷萃取3次。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色镨纯化(2:l至l:1己烷/乙酸乙酯)，获得了内酰胺(2.31g,85%),为灰白色固体NMR(500MHz,CDC13)S7.47-7.08(m，8H),6.96(d，J=7.0H2,1H)，5.05(d，/=16Hz,1H)，4.52(dd,11,0，5,0Hz，1H)，4,17(d，16.0Hz,1H),3.28(dd，/=14,0，11,0Hz,1H)，3.05(s,3H)，2.98(dd，/=14.0:|5.0Hz，1H).步骤D:向室温向得自上面步骤C的内酰胺(0.35g,1.4mmol)在乙醚内的悬浮液中加入氬化锂铝(52mg,1.4mmo1)。将该混合物在室温搅拌1小时。依次加入水(O.lmL)、2NNaOH(0.3mL)和水(O.lmL)。将该混合物经由硅藻土垫过滤，并且将滤液真空浓缩。基于质子NMR光谱，残余物主要是烯胺中间体。将残余物溶解在THF(12mL)和曱醇(3mL)的混合物中。加入1.0MHC1在二氧杂环己烷中的溶液(4N,0.4mL),然后加入氰基硼氬化钠(86mg,1.4mmo1)。将所得混合物在室温200680034064.7说明书第325/460页搅拌30分钟，然后用2NNaOH碱化。将该混合物用二氯甲烷萃取(2><20mL)。将合并的有机相用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(l:1二氯甲烷/曱醇)，获得了苯并氮杂萆(100mg,31%),为灰白色固体力NMR(500MHz,CDC13)S7.37-7.06(m，8H)，6,80(br，1H),4.33(d,>9.3Hz，1H)，3.90(br,1H)，3.74(d，14.1Hz,1H)，3,12(br，1H)，2.99-2.93(m，1H),2.36(s，3H)，2.36-2.34(m，1H),2.15-2.09(m，1H);esims附々238[m+h;T.步骤E:将得自上面步骤D的苯并氮杂萆的游离碱(O.IOg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]25D+13.3。(c0.075,曱醇)]和(-)-对映体[[a产D-7.5。(c0.067,甲醇)]。步骤F:向得自上面步骤E的(+)-对映体(26mg,O.llmmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg,O.llmmol)。将该混合物在室温搅拌IO分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(38mg，89%，AUCHPLC>99%),为白色固体JHNMR(CD3OD，500MHz)S7.44-7.19(m,8H)，6,86(br,1H),4.59(br，2H)，4.39(s，2H)，4.32(d，/=14,0Hz,1H)，3.56(br，2H)，2,83(s，3H)，2,58(br，1H)，2.41-2.39(m,1H);ESIMSwfe238[M+H]+.步骤G:向得自上面步骤E的(-)-对映体(25mg,O.llmmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg,O.llmmol)。将该混合物在室温撹拌IO分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，L-酒石酸盐(39mg,89%,AUCHPLC>99%),为白色固体HNMR(CD3OD，500固z)57,44-7.19(m，8H),6,86(br，1H)，4.59(br，2H)，4.39(s，2H)，4.32(d,14.0Hz，1H)，3.56(br，2H)，2.83(s，3H),2.58(br，1H)，2.41-2.39(m，1H);ESIMSm/z238[M+H〗+.实施例100-制备(+/-)-5-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2.3.4.5-四氢-1//-苯并^1氮杂革，富马酸盐按照上面实施例99中显示的一般方法，制得了下列产物(+/_)-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革，富马酸盐JHNMR(CD3OD，500MHz)57.47(d,1,6Hz，IH),7.36-7.29(m，3H),7.14(t，/=8,8Hz，1H)，7,00(s,1H),6.90(br，1H),6.24(s,2H)，4.62(d，/=9.9Hz,1H)，4.36(d，14.0Hz,1H)，3.64-3,56(m,2H),2.91(s,3H)，2.57(br'1H),2.43-2,40(m，1H);ESIMSw/么274[M+H]+，实施例101-制备4-(2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆-5-基)苄腈，L-酒石酸盐和4-(2-甲基-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并+.步骤G:在0。C向得自上面步骤F的羟基苯并氮杂革(0.23g,0.84mmol)、三乙胺(0.59mL，4.21mmol)在氯仿(8mL)内的混合物中加入三氟曱石黄351酸酐(0.22mL,1.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，并且用饱和碳酸氢钠中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯曱烷萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:1至10:l二氯曱烷/曱醇)，获得了三氟甲磺酸酯(0.20g,48%)为无色油状物&NMR(500MHz,CDC13)S7.68(d，8.3Hz,2H)，7.30(d，/-8.1Hz，2H)，7,11(s，1H)，7.00(d，/=8.5Hz，1H)，6.66(br，1H),4.38(d，/-8,9Hz，1H)，3.93(br,1H),3.71(d,/=14.6Hz,1H)，3,05(br，1H)，3.00-2.95(m,1H)，2.35(s,3H)，2.35-2,29(m，1H),2.08(br，1H);ESIMS附/z411[M+H]十.步骤H:向圆底烧瓶中置入得自上面步骤G的三氟曱磺酸酯(0.20g,0.44mmo1)、二(频哪醇)二硼(O.12g，0.48mmol)和乙酸钾(0.13g,1.33mmol)和在DMF(3mL)中的二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]4巴(11)二氯曱烷加成物(36mg,0.04mmo1)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在80。C搅拌1小时。将该混合物冷却至室温.加入碳酸铯(0.43g,1.33mmol)、3-氯-6-曱基哒。秦(0.10g,0.67mmol)和水(2mL)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在60。C搅拌2小时。冷却后，将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯曱烷萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(10:1二氯甲烷/曱醇)，获得了所需苯并氮杂萆(70mg,46%),为灰白色固体。步骤I:将得自上面步骤H的曱基苯并氮杂萆的游离碱(70mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1[[a]25D-3.7°(c0.108,曱醇)](25mg)和对映体2[[a]25D—1.8。(c0.109,曱醇)](29mg)。步骤J:向将得自上面步骤I的对映体1(25mg,0.07mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(llmg，0.07mmo1)。将该混合物在室温搅拌IO分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-曱基-8-(6-曱基哒溱-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂蕈-5-基)千腈，L-酒石酸盐，对映体l(30mg,83%，AUCHPLC〉99%),为白色固体NMR(CD3OD,500MHz)58,22(s，IH)，8.09(d，14.7Hz,IH)，7.99(d，/=12.6Hz,1H),7,80(d，J=15.2Hz，2H)，7.70(d，/-14.6Hz,IH)，7.46(d，J=13.5Hz，2H)，7.00(br,1H),4.85-4.76(m，2H)，4.42(br，1H),4,41(s,2H),3.58(br,2H),2.89(s，3H),2.72(s，3H)，2.70(br,1H),2.51(br,1H);ESIMSw々355[M+H〗+.步骤K:向对映体2(29mg,0.08mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(12mg,0.08mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-曱基-8-(6-甲基哒溱-3-基)-2,3,4,5-四氩-l/7-苯并[c]氮杂萆-5-基)节腈，L-酒石酸盐,对映体2(31mg,76%,AUCHPLC>99%),为白色固体NMR(CD3OD,500MHz)S8.22(s，IH)，8.09(d，14.7Hz,IH)，7.99(d,12,6Hz，IH)，7.80(d，15.2Hz，2H)，7.70(d,J=14.6Hz，IH)，7.46(d,/-13.5Hz，2H),7.00(br,IH)，4,85-4.76(m，2H)，4,42(br，1H),4.41(s，2H)，3.58(br,2H)，2.89(s,3H)，2.72(s，3H)，2.70(br，IH)，2.51(br，1H);ESIMSw/z355[M+H]+.实施例102-制备(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐步骤A:在室温向间甲氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入40%曱基胺在水中的溶液(130mL，1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C，然后分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(158.5g，70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%),为澄清油状物&NMR(300MHz,CDC13)S7.24(t,J-8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s,3H)，3.73(s，2H),2.46(s,3H).353步骤B:在0°C将丙烯酸乙酯(33.0mL，298mmol)加到得自上面步骤A的节基胺(15.0g,99.2mmol)和乙酸(3mL)的搅拌着的混合物中。将该混合物在80°C加热4小时和让其冷却至室温，然后用二氯甲烷(300mL)稀释。将该反应混合物用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余丙烯酸乙酯，获得了酯(25.0g,100%)，为无色油状.物!HNMR(500MHz,CDC13)S7.22(t，J-8.0Hz,1H),6.89-6,86(m,2H)，6.78(dd，8.2，2.5Hz,1H),4.13(q，/=7.1Hz,2H)，3.80(s,3H)，3.48(s,2H)，2.74(t，</=7.2H;s，2H)，2.51(t,7.2Hz,2H)，2.21(s，3H)，1.25(t,■/=7.1Hz，3H).步骤C:在室温向得自上面步骤B的酯(25.0g，99.2mmol)在曱醇(210mL)内的搅拌着的溶液中加入NaOH(4.0g,100.0mmol)在水(90mL)中的溶液。16小时后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用曱苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余水，获得了钠盐(24.5g,100%),为白色固体NMR(300MH:z，CD3OD)57.20(t，7.9Hz,IH)，6.93-6.85(m，2H)，6.79(dd,8.2，1.7Hz，IH)，4,91(s，2H)，3.78(s，3H)，2.78-2.72(m，2H),2.45-2,38(m，2H),2.20(s，3H).步骤D:将得自上面步骤C的钠盐(24.3g,99.2mmol)和85%多磷酸(200g)的混合物在100-110°C加热16小时，同时在氮气下緩慢搅拌。将该反应烧瓶在水浴中冷却，并且加入水直至粘稠反应混合物溶解.通过緩慢地加入6NNaOH将该溶液调节至pH8-9，并且将水相用二氯甲烷(3x500mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，并且真空浓缩，获得了酮(12.05g,60%)，为棕色油状物，将其在-20。C贮存&NMR(300MHz,CDC13)S7.82(d,J-8.6Hz，IH)，6.87(dd，J-8,6，2,5Hz,IH)，6.69(d,2.5Hz,1H),3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，2.87-2.78(m，4H)，2.43(s，3H);ESIMSw/z206[M+H]+.354步骤E:在-78。C于氮气下，向得自上面步骤D的酮(550mg,2.68mmol)在THF(6ml)内的溶液中加入p塞吩基锂(4mL1M在THF中的溶液，4.00mmol)。l小时后，让该反应温热至室温，用6NHC1(1.5mL)和甲醇(3mL)中止反应，然后再搅拌l小时。将该混合物通过加入2NNaOH来碱化并且用二氯曱烷萃取(2x)。将合并的萃取液用Na2S04干燥,真空浓缩，并且将残余物通过短的硅胶塞，使用10%二氯甲烷/曱醇作为洗脱剂.真空浓缩后，将所得油状物溶解在乙醇(100mL)和乙酸(0.2mL)中，使用帕尔氬化装置用氢氧化钯(II)(300mg)于40psi氢化16小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤,真空浓缩，并且用二氯甲烷与饱和NaHC03分配。将有机层分离，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(0-10%曱醇/二氯甲烷)，获得了苯并氮杂萆(126mg,17%)，为黄色油状物NMR(300MHz,CDC13)S7.20(d,/=5.0Hz，1H),6.98-6.81(m，2H),6,74-6.60(m,3H)，4.47(dd,/=6.6,2.6Hz,1H)，3,86-3,60(m,2H),3.78(s，3H),3.25-3.13(m，1H),3.02-2.90(m,1H)，2.34-2.15(m,2H),2.32(s,3H).步骤F:向得自上面步骤E的苯并氮杂萆(124mg，0.45mmol)在曱醇(3mL)内的溶液中加入柠檬酸(87mg,0.45mmol)。将该混合物搅拌直至获得均匀溶液，然后真空浓缩，获得了(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并噻吩-5-基)-2-曱基-8-(吗啉-4-基)-2,3,4,5-四氩-l/7-苯并[c]氮杂萆,马来酸盐和(-)-5-(5-(苯并问噻吩-5-基)-2-曱基-8-(吗啉-4-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆,马来酸盐步骤A:向2N氢氧化钠水溶液(IOOmL)内的混合物中加入3，3-二甲氧基丙酸曱酯(25.0g,0.17mol)。将该反应溶液在50。C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物用6N盐酸酸化至pH1,并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(22.5g，定量)，为澄清无色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,300MHz)S4.83(t，5.7Hz，1H),3,39(s,6H)，2.71(d，5.7Hz,2H).步骤B:在室温向间甲氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入40%甲基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C,然后分批加入硼氬化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g，29%),为澄清油状物NMR(300MHz，CDC13)37.24(t,8.4Hz,1H)，6.91-6.78(m,3H)，3.81(s，3H),3.73(s，2H),2.46(s，3H).步骤C:在0°C向得自上面步骤B的节基胺(25.6g,169mmol)、3,3-二曱氧基丙酸(22.5g,168mmol)和二氯曱烷(200mL)的混合物中加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.9g,171mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(150mL)、1N盐酸(IOOmL)和饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了缩醛(44.9g,99%),为棕色油状物。将粗产物直接用于下一反应。步骤D:在0°C将得自上面步骤C的缩醛(44.9g,168mmol)用预冷却的浓盐酸(200mL)处理。将该混合物在0°C搅拌2小时。将该反应用2NNaOH中止反应(将pH调节至7)。将该混合物用二氯曱烷萃取(2x500mL)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，然后进行另一重结晶，获得了内酰胺(12.1g),为无色固体。将另一批内酰胺(6.80g)通过柱色谱法从母液中获得了(l:1己烷/乙酸乙酯)。合并的产率为55%:'HNMR(500MHz，CDC13)S7.30(d,/=8.0Hz,1H),7.01(d,/12.1Hz,IH)，6.90(dd，8.3，2,6Hz,IH)，6.82(d,2.6Hz，1H),6.29(d,/=12,1Hz，IH)，4.19(s，2H)，3,86(s，3H),3.10(s,3H);ESIMSm/z204[M+H〗+.步骤E:在0°C向二异丙基胺(15.5mL,110mmol)在THF(100mL)内的溶液中加入正丁基锂(40mL2.5M在己烷中的溶液，lOOmmol)。将所得反应溶液在0°C搅拌30分钟，然后冷却至-40°C,之后在-78。C将其经由插管加到5-溴苯并噻吩(10.5g,50.0mmol)和氯三甲基曱硅烷(12.7mL,100mmol)在THF(150mL)内的溶液中。将该反应溶液在-78。C搅拌l小时，然后在-78°C将其用氯化铵水溶液中止反应，并温热至室温。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将所获得的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠千燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(己烷至98:2己烷/乙酸乙酯)，获得了所需5-溴-2-三曱基曱硅烷基苯并噻吩(14.1g,98%),为澄清无色油状物'HNMR(500MHz>CDCU)57.93(d,J-2,0Hz,1H),7,72(d,7=8.5Hz，1H),7.39(dd，J=8.5，2,0Hz，IH)，7.37(s,IH)，0.38(s,9H).步骤F:在-78°C向得自上面步骤E的5-溴-2-三甲基曱硅烷基苯并瘗吩(3.0g，10.5mmol)在THF(25mL)内的溶液中加入正丁基锂(4.0mL2.5M在己烷中的溶液，lO.Ommol)。将该反应溶液在-78。C搅拌15分钟，然后在-78。C将其经由插管加到碘化铜(I)(0.95g,5.0mmol)在THF(5.0mL)内的浆液中。将所得反应混合物在-40。C搅拌90分钟，然后加入得自上面步骤D的内酰胺(1.02g,5.0mmol)在THF(12mL)中的溶液，然后加入碘三甲基曱硅烷(0.73mL，5.0mmol)。将该反应溶液緩慢地温热至室温并且搅拌12小时。然后向该反应混合物中加入三乙胺(0.8mL)，然后加入饱和氯化铵水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将所获得的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色语纯化(90:10至33:66己烷/乙酸乙酯)，获得了所需内酰胺(0.96g，47%),为白色固体NMR(500MHz，CDC13)S7.77(d，8.0Hz，1H)，7.51(d,/=1.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.04(dd，8.0，2.0Hz，1H)，6.87(d,/-9.5Hz,1H),6.70~6.68(m，2H)，5.08(d，16.0Hz,1H),4.57(dd，/-11.5,5.5Hz,1H),4.10(d,/:16.5Hz,1H)，3.79(s,3H),3,31(dd,13.5,6.5Hz，1H),3.07(s,3H)，2.98(dd，</=14.0，5.0Hz，1H)，0,35(s,9H),步骤G:在0°C向得自上面步骤F的内酰胺(0.96g,2.3mmol)在四氩呋喃(20mL)内的溶液中加入加入硼烷-甲石危醚(2.5mL2M在四氩呋喃中的溶液，5.Ommo1)。将该反应溶液在0°C搅拌5分钟，并且在50°C搅拌90分钟，然后将其冷却至室温，并且用甲醇中止反应。将所得混合物真空浓缩，并且将所获得的残余物溶解在二氧杂环己烷(30mL)和盐酸(6N,10mL)中，并且加热回流l小时。冷却至室温后，将该反应混合物用氢氧化钠水溶液中和至pH9，并且用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(25:75己烷/乙酸乙酯至25:75:10己烷/乙酸乙酯/曱醇)，获得了所需苯并氮杂革(0.94g,85%),为浅黄色油状物NMR(CM3,500MHz)S7'85(d，8.5Hz，1H),7.60(s，1H)，7,44(d,5,5Hz,1H),7.29(d,5,5Hz,1H)，7,208.5,1,5Hz，1H),6.77-6.76(m,1H)，6.64-6.45(br,2H)，4.39(d,8.5Hz,1H),3.99—3.86(br，1H)，3.77(s，3H)，3.72(d"-14.0Hz，1H)，3.17-3,10(br，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.42—2.34(m，1H)，2,36(s,3H)，2.21—2,12(br,1H).步骤H:将得自上面步骤G的外消旋苯并氮杂萆(0.95g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]251)+20.0。(c0.12,曱醇)](0.44g),为灰白色固体，和(-)-对映体[[a]250-20.0°(c0.11,甲醇)](0.45g),为灰白色固体。步骤I:向得自上面步骤H的8-曱氧基苯并氮杂萆的(+)-对映体(0.44g,1.4mmol)在乙酸(25mL)内的溶液中加入氢溴酸(48%水溶液，25mL)。将该反应溶液在100。C加热16小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氩钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用碌u酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(0.48g,定量)，为黄色泡沫状物。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)87.85(d,/=8.5Hz,1H)，7.58(s,1H)，7.44(d，/=5.0Hz,1H)，7.28(d,/=5.5Hz,1H)，7,18(d，/=8.5Hz，1H)，6.61—6.37(br，3H)，4.36(d,9.0Hz，1H)，3,93-3.78(br，1H)，3,69(d，/=14.0Hz，1H)，3.20~3.10(br，1H)，2邻(t,10.5Hz,1H)，2.4S-2.36(r^1H)，2.44(s，3H),2.28-2.14(br,1H);ESIMSw/z310[M+H〗+.步骤J:在0。C向得自上面步骤I的苯酚(0.48g,1.4mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.22mL，2.8mmol)和三氟曱磺酸酐(0.30mL,1.8mmo1)。将该反应溶液温热至室温，并且搅拌l小时。将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氩钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(l:1己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯)，获得了三氟曱磺酸酯(0.47g,78%,2个步骤)，为灰白色泡沫状物丄HNMR(CDCl3，500MHz)57.88(d，J-8.5Hz，IH),7,61(s,1H)，7.48(d，5.0Hz，1H)，7.31(d，J=5,5Hz,1H),7.18(dd，J-8.5,1.5Hz,1H)，7,10(d，/=2.5Hz，1H)，6.93(dd，《/-8.5，2.0Hz,1H),6,824.47(br,1H)，4.45(d,J-9.5Hz,1H),4.02(d,12.5Hz，1H),3.76(d，ROHz,1H)，3.22—3.14(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.43-2,36(m，1H),2.37(s，3H)，2.19-2.02(m，1H).步骤K:向得自上面步骤J的三氟曱磺酸酯(0.26g,0.58mmol)在二曱苯(6mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.55g,1.7mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-l,r-联苯(54mg,0.11mmol)和吗啉(0.10mL，1.1mmol)。将所得混合物用氮气吹扫5分钟，然后然后向其中加入乙酸钯(11)。将该反应溶液在密封管中于135°C加热2.5小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物通过柱色谱纯化(20:1至10:1二氯甲烷/曱醇)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂萆[[a产D+13.3°(c0.06,曱醇)](204mg，93%)，为灰白色泡沫状物'H雇R(CDCl3，500MHz)57,85(d，8,5Hz，1H)，7.59(s,1H),7.44(45.5Hz，1H)，7.28(d，/=5.0Hz，1H)，7,20(dd，/=8.5，1.5Hz，1H)，6.78(d，/=2.0Hz，1H)，6.65~6.49(br，2H),4.38(d,J-8,5Hz,1H),4.01-3.卯(br,1H),3.84(t,4.5Hz，4H),3.75(d,/=14.0Hz，1H)，3,19—3.10(m，1H)，3,12(t，/=4.5Hz，4H)，3,03—2.98(m，1H)，2,43-2.36(m,1H),2,39(s,3H),2.21-2.14(br，1H).步骤L:向得自上面步骤K的新获得的8-吗啉基苯并氮杂萆(200mg,0.53mmol)在曱醇(4mL)内的溶液中加入马来酸(61mg,0.53mmol)和水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(5-(苯并问噻吩-5-基)-2-曱基_8-(吗啉-4-基)-2,3,4,5-四氪-1//-苯并+,步骤N:在0。C向得自上面步骤M的苯酚(0.51g,1.4mmol)在二氯曱烷(20mL)内的溶液中加入吡啶(0.22mL,2.8mmol)和三氟甲磺酸酐(0.30mL,1.8mmol)。将该反应溶液温热至室温并且搅拌1小时。将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物(0.51g,83%,2个步骤)，为深棕色泡沫状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤'HNMR(CDC13，500MHz)57.88(d，《/=8.5Hz，1H)，7.61(s，1H),7.48(d,>5.0Hz，1H)，7.31(d，J=5.5Hz，1H),7,18(dd，8.5,1.5Hz，1H)，7.10(d,/=2.5Hz,1H),6.93(dd，/=8.5，2.0Hz，1H)，6.82-6.47(br，1H)，4.45(d，J-9.5Hz,1H)，4.02(d,12.5Hz，1H),3.76(d，/=14.0Hz,1H)，3.22—3.14(m,1H),3.06~3.01(m,1H)，2.43-2.36(m，1H)，2,37(s，3H)，2.19—2.02(m,1H〉，步骤O:向得自上面步骤N的三氟曱磺酸酯(0.25g,0.56mmol)在二曱苯(6mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.55g,1.7mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-l,l，-联苯(54mg,0.11mmol)和吗啉(0.10mL,1.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后然后向其中加入乙酸钯(11)。将该反应溶液在100。C于氩气下加热16小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(98:2至60:40二氯曱烷/曱醇)，然后通过制备薄层色语纯化(92:8二氯曱烷/甲醇)，获得了所需8-吗啉基苯并苯并氮杂革[[a]240-7.8°(c0.09,甲醇)](89mg，42%),为灰白色泡沫状物'HNMR(CDCl3，500MHz)37.85(d,</=8.5Hz，1H)，7,59(s,1H)，'7.44(d，J=5.5Hz，1H)，7.28(d，5.0Hz，1H)，7.20(dd,/=8.5,1.5Hz，1H)，6,78(d，/=2.0Hz，1H)，6.65-6,49(br，2H)，4.38(d，/=8,5Hz，1H)，4.01-3.90(br，1H)，3.84(t,/=4.5Hz，4H)，3.75(d，14.0Hz，1H)，3,19-3,10(m，1H)，3.12(t,4.5Hz，4H)，3.03-2.98(m,1H)，2.43—2.36(m,1H)，2.39(s，3H)，2.21—2.14(br，1H).向新获得的8-吗啉基苯并氮杂萆(80mg，0.21mmol)在曱醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(24.6mg,0.21mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基-8-(吗啉-4-基)-2,3，4,5-四氪-l/Z-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐(103mg,98.8%AUCHPLC),为灰白色固体mp107-111。C;iHNMR(CD;(OD,500MHz)57.92(d,/=8.5Hz，1H),7.73—7.48(br，1H)，7.59(d，5.0Hz，1H),7.33(s，1H)，7.21(d，8.0Hz，1H)，7.07(s，1H),7.03~6.52(br,2H)，6.26(s，2.3H),4.64~4.20(br，3H)，3.83(brs，4H)，3.74"3.51(br,2H)，3.20~3.10(br,4H)，3.05—2.27(br，5H);ESIMSw/z379[M+H]+,实施例104-制备(+)-5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基誦8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[〔']氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基-8-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆马来酸盐mplll-117。C;力NMR(CD3OD，500MHz)59.17(s,1H),9.10(s，2H)，7.97(d，/=8.5Hz，1H),7,87(d,2,0Hz,1H),7.76-7.63(m,2H)，7.62(d,>/=5,5Hz，1H)，7.36(d，J-5,0Hz,1H)，7.27(d,/=8.0Hz，1H),7.24~6.80(br，1H)，6.41~6.15(br，2H),4.77—4.21(br,3H)，3.75-3.52(br，2H)，3.07—2.40(br，5H);ESIMSm/z372[M+H]+.实施例105-制备(+)-5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(吡。秦-2-362基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂萆马来酸盐mp102—108°C;!HNMR(CD3OD，500MHz)S9.14(s,1H),8.69(d,J-l'5Hz,1H),8.56(d,/=2.5Hz,1H)'8.26(d，/=1.5Hz,1H)，8.12-8,00(br,IH)，7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.74~7.63(br，1H),7.62(d，/=5.5Hz,IH)，7.36(d，5.5Hz，IH)，7.27(d,J=8.0Hz，1H),7.27-6.75(br，1H),6.26(s，2.3H),4.79-4.31(br，3H),3,73-3.54(br,2H)，3,10-2.73(br，4H),2.61-2.48(br，1H);ESIMSm/z372[M+H]+.实施例106-制备(+)-5画(苯并[6]噻吩-5-基)國2-甲基-8陽(6-曱基哒口秦國3画基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革马来酸盐mp105-109。C;^NMR(CD3OD,500MHz)88.26(s,1H),8.08(d,/=8.5Hz，IH)，7.98(d，J=8.0Hz，2H)，7.70(d,■/=8.0Hz，2H)，7.62(d,J-5.0Hz，1H),7.36(s,IH)，7.28(d，J-7.0Hz，IH)，7.24~6.80(br,IH)，6.25(s，2.3H),4.77-4.22(br，3H),3.82—3.54(br,2H),3,12-2,42(br，5H)，2.73(s,3H);ESIMSm/z386[M+H]+.实施例107-制备(+)-5-(苯并[6]噻吩-5-基)-2-甲基-8-(哒。秦-3-基)-2,3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，马来酸盐按照上面实施例103中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(苯并[/)]噻吩-5-基)-2-曱基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆马来酸盐363mpll7-12rC;!HNMR(CD3OD,500MHz)59.18(d,5.0Hz，IH)，8.29(d，2,0Hz,IH)，8.19(d，</-8.0Hz，1H),8.08-7,95(br，IH)，7.98(d,8,5Hz，IH)，7.81(dd,/=8.5,5,0Hz,1H),7.76-7.62(br，IH)，7.63(d，J-5.5Hz,1H)，7.37~6.87(m，2H),7.28(d,/=7.5Hz,1H),6.25(s，2,3H)，4.71-432(br,3H)，3.82-3.50(br,2H),3.12—2.73(br，4H)，2.64~2.45(br,1H);ESIMSw/z372[M+H]+.实施例108-制备2-甲基-5-苯基-8-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:在-78。C,通过插管向2-溴-5-三氟甲基-千腈(2.6g,10.4mmol)在曱苯(20mL)内的溶液中加入冷却至-78。C的二异丁基氢化铝(21mL,21mmol，l.OM在曱苯中的溶液)。将该溶液在-78至-50。C搅拌2小时。将水(5mL)緩慢地加到该反应中，并且让该反应温热至室温。将该混合物用NaOH调节至pHlO。将该产物用二氯曱烷萃取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(己烷/乙醚90:10),获得了所需醛(2.0g,76%)，为深色固体NMR(CDC13，300MHz)510.38(s，1H)，8.18(s，1H),7.68(d，/=8.7Hz，1H)，7.54(d,8.7Hz,1H).步骤B:在室温向得自上面步骤A的醛(2.0g,7.9mmo1)、曱基胺盐酸盐(1.4g,21mmol)和三乙胺(2.1g,21mmol)在乙醇(60mL)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(18.4g,64.8mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜。将硼氬化钠(590mg，15.6mmol)加到该混合物中，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物加入饱和氯化铵(mL),并且将所得混合物在室温搅拌IO分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了所需千基胺(1.4g,66%)，为无色油状物&NMR(CDC13，300MHz)57.71-7.65(ra,2H)，7.37(dd，/=8.3，2.0Hz,1H)，3.87(s,2H)，2,48(s，3H);ESIMSw/z269[M+H]+,步骤C:制备,甲氧基-#-曱基丙烯酰胺在0。C向甲氧基甲基胺盐酸364盐(10.8g,111mmol)、三乙胺(11.3g,111mmol)在二氯曱烷(50mL)内的溶液中滴加在二氯曱烷(50mL)中的丙烯酰氯(10g，lllmmol)。将该混合物搅拌在0°C搅拌2小时。将该反应混合物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需丙烯酰胺(8.2g,64%),为浅黄色油状物JHNMR(CDC13，300MHz)56.73(dd，/=17.1，6.7Hz,1H)，6.43(dd，/-17.1，2.0Hz，1H)，5.75(dd，6.7，2.0Hz，1H)，3.71(s,3H)，3.26(s，3H);ESIMSm/2116[M+H]+.步骤D:将得自上面步骤B的爷基胺(1.4g,5.2mmol)、乙酸(0.5mL)和得自上面步骤C的丙烯酰胺(1.2g10.4mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中加热回流2小时。真空除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需酰胺(1.9g,粗产物)，为浅黄色油状物&NMR(CDC13,300MHz)37.80(s,1H)，7.64(d，/=8.3Hz'1H)，7.34(d，■/=8.3Hz,1H)，3.67(s,3H)，3.65(s，2H)，3.18(s，3H),2.85(t，/=7.2Hz,2H)，2.66(t,/=7.2Hz，2H)，2.30(s,3H);ESIMS附々384[M+H]+,步骤E:在-78。C向得自上面步骤D的酰胺(1.9g,粗产物)在THF(20mL)内的溶液中滴加正丁基锂(13mL，32mmo1,2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78。C搅拌20分钟。将该反应用甲醇/水(3mL+3mL)中止反应。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色语纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(400mg,32%,2个步骤)iHNMR(CDOb，300MHz)57.85(d，J-8.0Hz，1H)，7.62(d，8.0Hz，1H)，7.46(s,1H),3.97(s,2H)，2.91-2,87(m,4H)，2.46(s,3H);ESIMSw/z244[M+H]+.步骤F:通过插管向得自上面步骤E的酮(400mg,1.6mmol)在THF(5mL)内的于-78。C冷却的溶液中加入苯基锂，所述苯基锂是由溴苯(775mg，4.9mmol)和正丁基锂(2.0mL,5.Ommo1,2.5M在己烷中的溶液)于-78。C在原位产生的。将该反应混合物在-78。C搅拌1小时。在该温度下将该反应用曱醇(0.5mL)中止反应。温热至室温后将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谙纯化(95:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需5-苯并氮杂萆醇(250mg,49%),为树胶状固体NMR(CDC13,300廳z)57.39-7,27(m，8H)，3.87(d，J-15.5Hz，1H)，3.76(d,J-15.5Hz，1H)3.20-3.10(m,1H),2.77-2.72(m，1H)，2.62-2,52(m,1H)，2.42(s，3H)，2,40-2.33(m，1H);ESIMSw々322[M+H]+.步骤G:将得自上面步骤F的醇(250mg,0.78mmol)溶解在三氟乙酸(2mL)中，并且将该溶液在室温搅拌5分钟。将该溶液转移到帕尔瓶中，将甲醇(20mL)加到该瓶中。向该瓶中加入以碳为载体的氩氧化钇(II)(10wt%,0.5g)。将该混合物在室温氬化(25psi)25分钟。将催化剂经由硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。使用饱和NaHC03将滤液调节至pH9，并且将该产物用二氯曱烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色i普纯化(95:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(230mg,97%)，为无色油状物。步骤H:向苯并氮杂萆(20.6mg，0.067mmol)在曱醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(llmg,0.073mmol),然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了2-曱基-5-苯基-8-(三氟曱基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(31mg，100%,AUCHPLC>98.1%),为白色固体mp13"36。C;lHNMR(CD3OD，500MHz)57,80(s，1H)，7.61(d，J=7.6Hz,1H),7.43-7.40(m，2H),7.33(t,/=7.4Hz,IH)，7,22(d,J-7,4Hz，2H),7,00(br，1H),4.68-4.66(m，2H),4,45(s，4H)，4,41-4.38(m,1H),3.64-3.55(m,2H)，2,88(s,3H),2.62-2.55(m,1H),2.42-2.39(m，1H);ESIMSw/z306[M+H]十，实施例109-制备7-氟-8-甲氣基-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并^1氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:在室温向3-甲氧基-4-氟苯甲醛(8.4g,54.5mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中加入曱基胺(40。/。在水中的溶液，7.2mL,82mmol)。将该反应混合物冷却至0。C,向该溶液中分批加入硼氢化钠(2.07g，82mmol)。将该反应混合物在0。C搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶解在水中，并且将该产物用二氯曱烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了千基胺(9.2g,定量)，为无色液体!HNMR(CDCl3，300MHz)S7.04-6.95(m，2H)，6.83-6.78(m,1H)，3.90(s，3H)，3,70(s，2H)，2.45(s，3H);ESIMSm/z170[M+H〗+.步骤B:将得自上面步骤A的节基胺(9.2g,22mmol)、乙酸(2mL)和丙烯酸乙酯(50mL,250mmol)的溶液于100。C加热2小时。真空除去溶剂。将残余物用二氯曱烷稀释，用碳酸氬钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需的酯(14.0g,粗产物)，为浅黄色油状物丽R(CDC13，300MHz)S7.02-6,95(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，4.13(q,/=7.1Hz，2H)，3,89(s，3H)，3.46(s，2H)，2.73(t,7.2Hz,2H)，2.51(t,J-7.2Hz，2H)，2.21(s，3H),1.26(t,7.1Hz，3H);ESIMSm/z270[M+H]+,步骤C:在室温向得自步骤B的酯(M.Og,粗产物)在曱醇(IOOmL)内的溶液中加入NaOH溶液(2.5g，62.5mmol,31mlH20)。将该溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，并且将残余物与苯共沸。将残余物真空干燥，获得了白色固体(15.0g,粗产物)。将白色固体(9.0g,粗产物)和多磷酸(80g)合并，并且在130。C加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用NaOH调节至pH9。将该产物用二氯曱烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需酮(3.3g，45%,对于3个步骤)&>MR(CDC13，300MHz)57.57(d，11.6Hz，1H),6.74(d,7-7.7Hz,1H),3,95(s,3H)，3.89(s,2H)，2.86-2.80(m，4H)，2.43(s，3H);ESIMSw/z224[M+Hf.步骤D:向得自上面步骤C的酮(820mg,3.8mmol)在THF(10mL)内的冷却至-78。C的溶液中加入苯基锂，所述苯基锂是由溴苯(1.8g,11.5mmol)和正丁基锂(4.6mL,11.5mmo1,2.5M在己烷中的溶液)于-78。C新制备的。将该反应混合物在-78。C搅拌1小时。在该温度将该反应用甲醇(lmL)中止反应。温热至室温后将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆醇(850mg,74%)，为浅黄色固体ESIMSw/z302[M+H]+。步骤E:将得自上面步骤D的醇(850mg，2.82mmol)溶解在三氟乙酸(3mL)中，并且将该溶液在室温搅拌5分钟。将该溶液转移到帕尔瓶中，将甲醇(20mL)加到该瓶中。向该瓶中加入以碳为载体的氬氧化钯(II)(10wt%,300mg)。将该反应混合物在室温氬化(25psi)30分钟。将催化剂经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并且将残余物用NaOH调节至pH9。将该产物用二氯曱烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色语纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了苯并氮杂萆(820mg,定量)，为浅椋色油状物6NMR(CDC13,300MHz)57.39-7.29(m,3H),7.17(d,/=7.2Hz，2H)，6.79(d，7=8.6Hz,1H)，6.35-6.31(m,1H)，4.21(d，/=9.8Hz，1H),3,89(d,14.0Hz，1H),3.87(s,2H)，3.66(d,7=14,0Hz，1H),3.15-3.10(m,1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.36(s,3H),2.32-2.27(m，1H)，2.08-2.04(m,1H);ESIMS附々286.368将该化合物(80mg)通过HPLC进一步纯化，获得了27mg纯产物。步骤F:向得自步骤E的产物(27mg,0.095mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(14mg，0.095mmol),然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了7-氟-8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氪-l/7-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐(36mg，88%,AUCHPLC98.1%)，为白色固体mp110-112。C;HNMR(CD3OD,500MHz)S,7.42-7,39(m,2H),7,33-7.31(m，1H),7.22-7.20(m，3H),6.48(br,1H)，4.60-4.45(m,2H)，4,42(s,3H)，4.28(d，9.2Hz，1H),3.89(s，3H)，2.59-2.50(m，2H),2.86(s，3H)，2.60-2,50(m，1H)，2.38-2,35(m,1H);ESIMSm/z286[M+H].实施例110_制备9-氟-8-曱氣基-2-甲基-5-笨基-2,3,4,5-四氢-l/7-笨并『cl氮杂萆-5-醇，L-酒石酸盐步骤A:在室温向2-氟-3-甲氧基苯曱醛(5.0g,32mmol)、甲基胺盐酸盐(4.38g,63.8mmol)和三乙胺(6.54g,63.8mmol)在乙醇(IOOml)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(18.4g,64.8mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜。将硼氬化钠(1.84g，48.6mmol)加到该混合物中，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(IOOmL),并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了浅椋色油状物&丽R(CDC13，300MHz)S7.13"7.07(m，2H),6.98-6.91(m，1H)，4.01(s，2H),3,89(s，3H)，2.51(s，3H);ESIMSm/zl70[M+H]+,步骤B:将得自上面步骤A的千基胺(3.7g,22mmol)、乙酸(lmL)和丙烯酸乙酯(40mL,200mmol)在100。C加热2小时。真空除去溶剂。将残余物用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需的酯(4.5g,粗产物)，为浅黄色油状物'HNMR(CDC13，300MHz)57.07-6.83(m,3H),4.13(q,J=7,1Hz,2H)，3.91(s，3H),3.60(s，2H),2.75(t，/=7.2Hz，2H)，2.53(t,</=7.2Hz，2H)，2.23(s,3H),1,24(t，/=7.1Hz，3H);ESIMSw/2270[M+H]+.步骤C:在室温向得自步骤B的酯(4.5g，粗产物)在曱醇(50mL)内的溶液中加入2NNaOH(50mL)。将该溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，并且将残余物与苯共沸。将残余物真空干燥，获得了白色固体。将白色固体和多磷酸(60g)在130。C加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，然后用NaOH调节至pH9。将该产物用二氯曱烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(95:4.5:0.5二氯甲烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需酮(720mg,19%,对于2个步骤)NMR(CDC13,500画z)87.60-7.58(m,1H)，6.95-6.91(m,1H),4.04(s，2H),3.94(s，3H)，2.85-2.75(m，4H),2.44(s，3H);ESIMSm々224[M+H〗+,步骤D:向得自上面步骤C的酮(720mg,3.22mmol)在THF(6mL)内的于-78。C冷却的溶液中滴加苯基锂(3.6mL,6.4mmo1,1.8M在THF中的溶液)。将该反应混合物在-78。C搅拌1小时。在该温度下将该反应用曱醇(0.5mL)中止反应。温热至室温后将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(95:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需5-苯并氮杂萆醇(760mg,78%),为树胶状固体。向该5-苯并氮杂革醇(50mg，0.16mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg,0.16mmo1)，然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了9-氟-8-曱氧基-2-曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并+.实施例111-制备8-曱氧基-2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基)-2,3，4,5-四氢-1/7-苯并[^|氮杂萆-5-醇,L-酒石酸盐按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物8-曱氧基-2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-5-醇，酒石酸盐應R(CD3OD,500MHz)S7.23(d,8.5Hz,2H)，7.60-7.59(m，2H)，7.02」6,89(m,3H)，4.87-4.79(m，2H)，4.42(s，2H)，4.28-4.19(m，1H),3,85-3.80(m,4H)，3,38-3.32(m,1H),2.94-2.88(m，4H)，2.20-2.14(m,1H);ESIMS352[M+H]+.实施例112-制备5-(3,4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆-5-醇，柠檬酸盐按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物5-(3,4-二氟苯基)-8-甲氧基-2-甲基-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-5-醇，柠檬酸盐mp75-77。C;NMR(500MHz,CD3OD)S7.40—7.24(m,2H)，7,15—7.10(m,1H)，7,05-7.00(m，1H)，6.99(d，/=2.6Hz,1H)，6.91-6.86(m,1H)，4.724.58(m，1H)，4.25(d,13.9Hz,1H)，3.90(s,3H),3.83-3.80(m，1H),3,45-3.39(m,1H),2.88(a，2H)，2.86-2.82(m，3H)，2.82(d，/=15.5Hz，2H)，2.73(d'J-15.5Hz,2H)，2.70~2,66(m，1H)，2，34~2.28(m，1H);ESIMSw/2320[M+H]+.实施例113-制备(+)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒溱-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:在室温向间甲氧基苯曱醛(205g，1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺(130mL40%在水中的溶液，1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g，2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后将其温热至室温，真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠371干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%产率)，为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%产率)，为澄清油状物!HNMR(300MHz,CDC13)S7.24(t，8.4Hz,1H),6.91~6.78(m,3H),3.81(s,3H),3,73(s，2H)，2.46(s,3H).步骤B:向得自上面步骤A的千基胺(30g,198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL,600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷中，用碳酸氬钠水溶液洗涂，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(500MHz,CDC13)57.21(t，8.0Hz，1H),6.88-6.87(m，2H)，6.79(dd,/-8.0,2.5Hz,1H)，4.14(q，/=7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，2H)，2.74(t，7.0Hz，2H)，2,51(t,J-7.0Hz，2H)，2.21(s,3H)，1.25(t乂-7,0Hz，3H).步骤C:向得自上面步骤B的酯(198mmol)在曱醇(500mL)内的溶液中加入氬氧化钠水溶液(200mL,2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中,调节至pH7，用氯仿(3x)和3:1氯仿/2-丙醇(3x)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56%产率)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:将得自上面步骤C的酸(24.0g,107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110。C加热18小时。将所得浆液溶解在二氯甲烷和水中，用碳酸氬钠和碳酸钠碱化至pH〉8,然后用二氯曱烷萃取(5x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色语纯化(99:0.9:0.1至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需酮(8.5g,39%),为暗红色油状物'HNMR(500MHz,CDC13)57.81(d，/=8,5Hz，1H)，6.87(dd，>8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，/=2.5Hz，1H)，3.91(s,2H)，3.86(s,3H)，2.86~2.80(m，4H),2.42(s，3H);ESIMSw/z206[M+H]+.步骤E:在-78°C向2-溴氟苯(0.66mL,6.0mmol)在THF(25mL)内的溶液中滴加w-BuLi(2.4mL，6.0mmol，2.5M在己烷中的溶液)。加入完成后，将该反应溶液在-78°C搅拌30分钟。然后向该溶液中迅速加入得自上面步骤D的酮(l.Og,5.0mmol)在THF(5mL)中的冷(一78。C)溶液。将该反应溶液在-78。C搅拌3小时，然后用饱和碳酸氬钠水溶液中止反应。将所得混合物温热至室温，用二氯曱烷萃取(3x)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至88:10.8:1.2二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需叔醇(0.76g,50%),为淡红色油状物,HNMR(500MHz,CDC13)57.71(t，7.5Hz，1H),7.32—7.27(ra,1H),7.19(td，/=7.5，1.0Hz,1H)，7.01(ddd,12.0，8.5，1,0Hz,1H)，(5.81"/=8.5Hz，1H),6.67(d，J=2,5Hz，1H)，6.59(dd，/=8.5,2.5Hz，1H)，5.25-4.70(br，1H),3.95(d，/=16.0Hz，1H),3,76(d,15.5Hz,1H),3.76(s,3H)，3.18(1:d，《/=11.0，6.5Hz，1H)，2.88-2.80(m,1H)，2.65(ddd,J^11,5，6.5，3.0Hz，1H),2.47(s，3H)，2,19(ddd,7=14.5,6,0,3.0Hz,1H);ESIMSw/z302[M+H]+.步骤F:向得自上面步骤E的叔醇(0.76g,2.5mmol)在三氟乙酸(3mL)和乙醇(30mL)内的溶液中加入氬氧化钯(n)(0.5g)。将该反应溶液在氬气(30psi)下摇动15小时。将所得反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且将滤液真空浓缩。所获得的8-曱氧基苯并氮杂萆不用进一步纯化而直接用于下一步骤ESIMSw/z286[M+H]+。步骤G:向得自上面步骤F的8-曱氧基苯并氮杂萆(2.5mmol)在乙酸(30mL)内的溶液中加入氢溴酸(48°/。水溶液，30mL)。将该反应溶液在100。C加热16小时，冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH>8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空373浓缩，获得了所需苯酚(0.58g,85%产率)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(CDC13，500MHz)57.28-7.22(m，1H)，7.18—7,04(m,3H)，6,56(d,/=2.5Hz，1H)，6.45(dd，/=8.5,2,f;Hz，1H)，6.43-6,31(m,1H)，4.50(d,J=9,0Hz，1H)，3,95(d，/=13.5Hz^1H)，3,67(d，/=9.0Hz，1H)，3,16-3.08(m，1H)，2.95-2.90(m，1H),2.43(s，3H),2,42-2.34(m,1H)，2.05-2.01(m,1H);ESIMSm^272[M+H〗+.步骤H:在0。C向得自上面步骤G的苯酚(0.57g,2.1mmol)在二氯曱烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.34mL,4.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.39mL，2.3mmol)。将所得反应混合物在0。C搅拌2小时，然后将其用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氩钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯至97:3乙酸乙酯/甲醇)，获得了所需三氟曱磺酸酯(0.66g,77%产率)，为黄色油状物&NMR(CDC13,500MHz)57.33-7.28(m，1H)，7,23-7.04(m，4H),6.95(dd，■/=8.5，2.5Hz，1H)，6.63(d，力-8.5Hz，1H)，4.59(d，J=10.0Hz，1H)，4.11(d,^/-14,5Hz，m)，3.76(d,/-14.5Hz,1H)，3.17-3.13(m，1H)，3.06~3.00(m，1H)，2.40"2.32(m，1H)，2.37(s，3H)，2.0O-1.97(m,1H).步骤I:向得自上面步骤H的三氟曱磺酸酯(0.66g,1.6mmol)和二(频哪醇)二硼(0.51g,2.0mmol)在DMSO(18mL)内的溶液中加入乙酸钾(0.48g,4.9mmo1)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[l,r-二(二苯基膦基)二茂铁]4巴(II)二氯曱烷加成物(0.13g，0.16mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，然后在80°C加热1小时。然后将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2x)和盐水，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该硼酸酯粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤J:向得自上面步骤I的硼酸酯(1.6mmol)、3-氯-6-曱基哒。秦(0.41g,3.2mmol)和碳酸钠(0.51g,4.8mmol)内的混合物中加入DMF(12mL)和水(3mL)。将所得溶液用氩气吹扫IO分钟，然后向其中加入二氯化[1，1，-二(二苯基膦基)二茂铁]把(11)二氯甲烷加成物(65mg,0.08mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后在80°C加热2小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至90:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氬氧化铵)和制备薄层色语纯化(90:9:1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(0.15g，27%),为棕色泡沫状物lHNMR(CDC13,500MHz)S7.96(d,J-2.0Hz，1H),7.73-7.71(m,1H)，7.70(d,9.0Hz，1H),7.34(d，9.0Hz，1H)，7.32—7.24(m,2H)，7.18(t，J=7.0Hz,1H),7.13—7.05(m，1H)，6.73(<!,/=8,0Hz,1H)，4.66(d，9.5Hz，1H)，4.15(d，/=14.5Hz，1H)，3.90(d,14.5Hz,1H),3.16(d，</=11.0Hz,1H),3.06-3,01(m，1H),2.74(s，3H),2.43—2,37(m,1H)，2.40(s，3H),2.06~2.03(m，1H).步骤K:将得自上面步骤J的外消旋苯并氮杂革(0.15g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用80:20:0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+12.8。(c0.13,曱醇)](50mg)和(—)-对映体[[a]250—23.0°(c0.21,曱醇)](59mg)。步骤L:向得自上面步骤K的(+)-对映体(50mg,0.14mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(21mg,0.14mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4，5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐(70mg，>99.0%AUCHPLC),为灰白色固体&NMR(CD3OD，500MHz)58.19(s,1H)，8.06(d，8.5Hz，1H)，7.91(dd，8,0，1.5Hz，1H)，7.68(d，9.0Hz,1H),7,44~7.30(m，2H),7.28(t，/=7.0Hz,1H)，7.20(t，J=9.5Hz，1H)'6,86(d，J=6.5Hz,1H),4,934.76(m，2H)，4.46(d，《/=14,5Hz，1H),4.40(s,2H)，3.57—3.53(br2H),2.87(s，3H)，2.72(s，3H)，2.62—2.52(br，1H),2,37(d,J-13.5Hz,1H);ESIMSm/z348[M+H]十.向得自上面步骤K的(-)-对映体(59mg,0.17mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(25mg,0.17mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(82mg，〉99.0%AUCHPLC),为灰白色固体&,R(CD3OD，500MHz)S8.19(s，1H)，8,06(d，/=8,5Hz，1H),7.91(dd,/-8.0，1.5Hz,1H),7.68(d，J=9.0Hz，1H)，7.44~7.30(m,2H)，7.28(t,/=7.0Hz，1H)，7.20(t,/=9.5Hz,1H)，6.86(d，/=6.5Hz，1H)，4.93476(m,2H),4.46(d，J=R5Hz,1H),4,40(s,2H)，3.57-3.53(br，2H)，2.87(s，3H)，2.72(s，3H)，2,62—2.52(br，1H)，2.37(d，J=13.5Hz，1H);ESIMS附/z348[M+H]+,实施例114-制备9-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氪-1//-苯并[^氮杂萆，柠檬酸盐(对映体1和2)按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物9-氟-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，柠檬酸盐，对映体1:mp123-125°C;HNMR(DMSO-^，500MHz)57.97(d,./=8.7Hz，1H)，7.82(t，《/=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz，1H),7.46-7.42(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.27(d,/=7.5Hz,1H),6.82(br,1H),4.72-4.68(m，2H)，4.60-4.58(m,1H)，3.64-3.61(m，2H)，2.92(s,3H),2.87-2.74(m,10H),2.74(s,3H)，2.61-2.64(m，1H)，2.48-2.44(m，1H);ESIMS/n/z348[M+H〗；9-氟-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氲-1//-苯并.(额外的质子来自于2.5当量柠檬酸)实施例115—制备9-氟-2-曱基-5-苯基-8-(哒。泰-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(对映体1和2)按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物9-氟-2-甲基-5-苯基-8-(哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂蕈，酒石酸盐，对映体1:mp106掘。C;&顧R(CD3OD，500MHz)S9.20(d，/=4.5Hz,1H)，8.09(d，J-8.6Hz，1H),7.83-7.81(叫2H)，7.43(t7.4Hz，2H),7.34&7.3Hz，1H)，7.28(d，7,9Hz,1H),6,82(br，1H)，4,70(d,Hz,1H),4.63-4.60(ra,2H)，4,43(s，3H)，3.60-3,50(m,2H)，2.86(s，3H)，2.65-2.55(m,1H),2,49-2.38(ra，1H);ESIMSw/z334[M+H];9-氟-2-曱基-5-笨基-8-(哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，酒石酸盐，对映体2:迈p98掘。C;^丽R(CD3OD，500MHz)59,20(d，J=4.5Hz,1H)，8.09(d，J=8.6Hz,1H),7.83-7.81(m，2H)，7.43(t，7=7.4Hz，2H)，7.34(t，7.3Hz，1H),7,28(d，7.9Hz，1H),6,82(br，1H)，4.70(d，《/-9,2Hz，1H),4.63-4.60(m,2H),4.43(s，3H)，3.60-3.50(m,2H)，2.86(s，3H)，2.65-2.55(m,1H),2.49-2.38(m,1H);ESIMSm/z334[M+H].实施例116-制备(+)-7-氟-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基V5-苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，酒石酸盐和(-)-7-氟-2-甲基-8-(6-曱基哒溱-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革，L-酒石酸盐按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-7-氟-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氩-l/7-苯并[c]氮杂萆，酒石酸盐377mpll2-114。C;'H顧R(CD3OD,500固z)58.10(d，7.2Hz，1H),7.97(d，8.7Hz,1H),7.69(d，■/=8.7Hz,1H)，7.47-7.44(m,2H)，7.38-7.35(m,1H)，7.29(d，J=7.2Hz，1H)，6.65(br，1H),4.78-4.65(m，2H)，4.45-4.43(m，1H)，4.40(s，2H)，3.69-3.60(m，2H)，2.86(s,3H)，2.74(s,3H)，2.65-2.58(m,1H)，2.44-2.41(m，1H);ESIMSw/z334;(_)_7_氟_2-曱基-8-(6-曱基哒口泰-3-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氩-1//-苯并|6']氮杂萆，酒石酸盐mp藩104。Q&丽R(CD3OD，500MHz)S8.10(d，《/=7,2Hz，1H)，7.97(d，8.7Hz，1H)，7.69(d,8.7Hz,1H)，7.47-7.44(m,2H)，7.38-7.35(m，1H),7.29(d，7.2Hz，1H),6.65(br,1H)，4.78-4.65(m,2H)，4,45-4.43(m,1H)，4.40(s，2H)，3.69-3,60(m，2H)，2.86(s，3H)，2.74(s,3H)，2.65-2.58(m，1H),2.442.41(m，1H);ESIMS附々334[M+H].实施例117-制备2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5_(3-(三氟甲基)苯基)-2,3，4，5-四氩-1//-苯并氮杂萆，酒石酸盐，对映体2:mp108-110°C;NMR(CD3OD，500MHz)S8.23(s,IH)，8.07(d，8.8Hz,1H),7.97(d,/=8.2Hz，IH)，7.70-7.63(m,3H)，7.57-7.55(m,2H),4.87473(m，2H),4.50-4.40(m,4H),3.65-3,50(m，2H)，2.92(s,3H)，2.72(s，3H)，2.66-2.64(m,IH)，2.46-2,43(m,1H);ESIMS/n/z398[M十H],实施例118-制备(+)-2-甲基_8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5_(4-三氟曱氧基)苯基-2,3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟曱氧基)苯基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-2-曱基_8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟曱氧基)苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并氮杂革，酒石酸盐mp116-118。C;NMR(CD3OD,500MHz)S8.21(s，1H)，8.08(d，/=8.6Hz,1H)，7.98(d,J=8.0Hz，1H),7.69(d,/-8.6Hz,1H),7.38-7.33(m，4H)，6.99(br，1H),4.73-4.71(ra,2H)，4.45-4.41(m，3H)，3,65-3.55(m，2H),2.90(s,3H)，2.72(s，3H),2.61-2.59(m，1H)，2.48-2.40(m，1H);ESIMSm々414[M+H];(_)_2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(4-三氟曱氧基)苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，酒石酸盐mp118-120oC;固R(CD3OD,500MHz)58.21(s，1H)，8,08(d，8,6Hz,1H)，7.98(d,8.0Hz，1H)，7.69(d,/=8.6Hz，1H),7.38-7.33(m,4H),6,99(br，1H)，4.73-4,71(m,2H),4.4:5-4.41(m，3H)，3.65-3.55(m，2H),2,90(s，3H),2.72(s,3H)，2,61-2.59(m，1H),2.48-2.40(m，1H);ESIMS附/z414[M+H].实施例119-制备(+)-5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(3,4-二氟苯基)_2-甲基-8-(6-曱基哒噪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐379按照上面实施例110中显示的一般方法，制得了下列产物(+)_5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c〗氮杂萆，L-酒石酸盐:mp100~102°C;NMR(CD3OD,500MHz)S8.19(s,1H),8.09(d,8.7Hz，1H)，8.00(d,J=7.8Hz,1H)，7.69(d,J-8.7Hz，1H)，7,36-7.28(m，1H)，7.24~7.16(m，1H),7.07~6.95(ra，2H)，4.68(d,8.3Hz,2H),4.45(d，/=11.7Hz，1H)，4.40(s,2H),3.59(br,2H)，2.89(s,3H),2.72(s，3H)，2.53—2.50(m,1H),2.49—2.47(m，1H);ES腦附々366[M+H]+;(_)_5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐:mp10O"104。C;'HNMR(CD3OD，500MHz)88.19(s,1H),8.09(d,8,7Hz，1H)，8.00(d，7.8Hz，1H)，7.69(d，8.7Hz,1H)，7.36—7.28(m，1H)，7.24~7.16(m,1H)，7.07-6.95(m，2H),4,68(d，/=8.3Hz，2H),4.45(d,/=11,7Hz,1H)，4.40(s,2H),3.59(br,2H),2.89(s,3H),2.72(s，3H)，2.53-2.50(ra,1H)，2.49—2.47(m,1H);ESIMSm/z366[M+H]+,实施例120-制备(+/-)-2-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆-5-基)噻唑，拧檬酸盐步骤A:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入40%曱基胺在水中的溶液(130mL,1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C,然后分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将所得反应混合物真空浓缩，并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%)，为澄清油状物丽R(300MHz,CDC13)S7.24(t，8.4Hz，1H)，6.91-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H),2.46(s,3H).步骤B:在0°C将丙烯酸乙酯(33.0mL,298mmol)力。到得自上面步骤A的千基胺(15.0g,99.2mmol)和乙酸(3mL)的搅拌着的混合物中。将该混合物在80。C加热4小时和让其冷却至室温，然后用二氯曱烷稀释(300mL)。将该反应混合物用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余丙烯酸乙酯，获得了酯(25.0g,100%),为无色油状物!HNMR(500MHz,CDCl3)57.22(t,8.0Hz，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.78(dd,8,2,2.5Hz，1H),4.13(q，7.1Hz,2H),3,80(s，3H),3,48(s，2H)，2,74("J-7.2Hz，2H)，2.51(t，/=7.2Hz，2H),2,21(s,3H)，1.25(t,J-7.1Hz，3H).步骤C:在室温向得自上面步骤B的酯(25.0g，99.2mmol)在甲醇(210mL)内的搅拌着的溶液中加入NaOH(4.0g,100.0mmol)在水(90mL)中的溶液。16小时后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用甲苯处理，并且将所得溶液真空浓缩以除去残余水，获得了钠盐(24.5g，100%),为白色固体NMR(300MHz,CD3OD)57,20(t，/=7,9Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.79(dd，J-8.2，1.7Hz，1H),4.91(s,2H),3,78(s，3H)，2.78-2,72(m,2H)，2.45-2.38(m，2H)，2.20(s，3H).步骤D:在緩慢搅拌于氮气下，将得自上面步骤C的钠盐(24.3g，99.2mmol)和85%多磷酸(200g)的混合物在100-110。C加热16小时。将该反应烧瓶在冰浴中冷却，并且加入水直至粘稠反应混合物溶解.通过緩慢地加入6NNaOH将该溶液调节至pH8-9，并且将水相用二氯甲烷(3x500mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，并且真空浓缩，获得了酮(12.05g，60%),为棕色油状物，将其在-20。C贮存381'HNMR(300固z,CDC13)S7.82(d，8.6Hz，1H)，6.87(dd，8.6,2.5Hz,1H),6.69(d，/=2.5Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，2.87-2.78(m,4H)，2.43(s,3H);ESIMSw/z206[M+H]+,步骤E:在-78。C于氮气下，向瘗唑(0.69mL,9.72mmol)在THF(15mL)内的搅拌着的溶液中滴加正丁基锂(3.90mL2.5M在己烷中的溶液，9.72mmo1)。30分钟后，加入得自上面步骤D的酮(0.50g,2.43mmol)在THF(5mL)中的溶液，并且将该混合物搅拌2小时，然后加入甲醇(5mL)。将该反应混合物温热至室温，然后用乙醚与盐水分配。将有机层用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色谦纯化(50-100%二氯甲烷/(二氯曱烷/曱醇/浓氩氧化铵；90:9:1v/v)),获得了醇(475mg,67%),为紫色固体NMR(300MHz，CDC13)57.82(d,3.3Hz,1H),7.33(d,3.3Hz，1H),6.95-6.85(m，1H),6.68-6.63(ra，2H),3,94-3.77(m,2H)，3.77(s,3H)，3.19-3.08(m，1H)，2.90-2.80(m，1H),2.75-2.65(m，1H)，2.45-2.35(m,1H)，2,43(s，3H);ESIMS/w々291[M+Hf.步骤F:向得自上面步骤E的醇(50mg，0.17mmol)在曱苯(2mL)内的溶液中加入对曱苯磺酸(33mg,0.19mmo1)，然后加入1,2-二氯乙烷以帮助溶解。将该混合物在85°C加热3小时，让其冷却至室温，用饱和NaHC03洗涂，并且真空浓缩。将烯烃中间体粗产物溶解在曱醇(15mL)和三氟乙酸(lmL)中，使用帕尔氢化装置用氢氧化钯(11)(75mg)于30psi氢化2小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，真空浓缩，并且用二氯曱烷与饱和NaHC03分配。将有机层分离，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。通过快速柱色语纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，获得了苯并氮杂萆(24mg，51%),为无色油状物力丽R(300MHz,CDC13)57.78(d,/=3.3Hz,1H)，7.23(d，《/=3.3Hz，1H),7.04-6.93(m,1H)，6.77-6,68(m，2H)，4.54(dd，6.5，2.6Hz，1H)，3.81(s,3H),3,81-3.60(m，2H)'3.20-3.10(m,1H)，3.01-2.92(m,1H),2.58-2.46(m,1H),2.39-2.26(m，1H)，2,31(s,3H);ESIMS附/-275[M+H]+.382步骤G:向得自上面步骤F的苯并氮杂萆(24mg,0.09mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入柠檬酸(17mg，0.09mmol)。将该混合物搅拌直至获得均匀溶液然后真空浓缩，获得了(+/-)-2-(8-曱氧基-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂革-5-基)噻唑，柠檬酸盐(41mg,100%),为白色固体'HNMR(300MHzCD3OD)57.82(d'/=3.3Hz，1H)，7.52(d，/=3.3Hz,1H)，7.26-7.14(m,1H)，7.04-6,93(m,2H)，4.75-4.85(m，1H)，4,37-4.22(m，2H),3.83(s,3H)，3.75-3.63(ra，1H)，3,55-3.43(m,1H)，2.85-2.67(m，8H),2.58-2.43(m，1H);ESIMSw々275[M十H〗+,实施例121-制备(+/-)-2-甲基-8-吗啉代-5-"-甲基-3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]4恶嗪-7-基)-2,3-二氬-l/7-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐步骤A:将5-溴-2-苯并[c]呋喃酮(5-bromophthalide)(21.7g,0.10mol)和二氯三苯基膦(45.6g,0.13mol)的混合物在180。C加热2小时。将该混合物让其冷却至0。C，然后加入曱醇(26mL)和吡啶(26mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中加入己烷(520mL)和水(260mL)。通过过滤除去所形成的沉淀。将滤液的有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需千基氯(25.8g，98%),其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤B:向得自上面步骤A的节基氯(25.8g,97.9mmol)和3-(曱基氨基)-丙酸乙酯(14.0g，107mmol)的混合物中加入碳酸钾(40.6g,294mmol)。将该反应混合物加热回流6小时。将溶剂减压除去。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需苄基胺(34.5g,98%),其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(500MHz,CDC13)57.73(d,/=1.7Hz，1H)，7.64(d，</-8.3Hz,1H),7.42(dd，8.3,1.9Hz,1H),4.14(q，/=7.1Hz，2H),3.87(s，2H)，3.80(s，2H),2.76(t，《/-7.2Hz,2H)，2.48(t,7.2Hz，2H)，2.20(s,3H),1.24(t,7.1Hz,3H);ESIMSm/z358，360[M+H]+,步骤C:在-30。C向得自上面步骤B的卡基胺(34.5g，96.3mmol)在四氢呋喃(500mL)内的溶液中加入1M叔丁醇钾溶液(203mL,203mmol)。将该反应混合物在-30。C至-20°C搅拌10分钟，然后用饱和氯化4妄溶液中止反应。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需乙酯与曱酯的混合物(32.2g，99%)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:向得自上面步骤C的酯(32.0g,100mmol)和乙酸(75mL)在浓盐酸(150mL)内的混合物中加入碘化钠(22.5g,0.15mmo1)。将该反应混合物在110°C加热20小时。将大部分溶剂减压除去。将残余物中和至pH>8，然后用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色语纯化(3-5%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需酮(14.8g,48%,4个步骤)，为暗棕色半固体JHNMR(500MHz，CDC13)S7.64(d，/=8.2Hz,1H)，7.50(dd,/=8.2，1.9Hz,1H),7.37(4/=1.8Hz,1H)，3.89(s,2H),2.87-2,82(m，4H)，2.43(s，3H);ESIMSw/z254，256[M+H]+.步骤E:在-78。C向7-溴-苯并嗯。秦(1.01，4.41mmol)在四氢呋喃(IOmL)内的溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(1.7mL,4.25mmol)。将该反应混合物在-78。C搅拌20分钟，然后转移到得自步骤D的酮(1.02g,4.01mmol)在四氢呋喃(10mL)内的-78。C冷却的溶液中。将该反应混合物在-78。C搅拌3小时，然后温热至室温过夜。将该混合物用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(3至5%甲醇/二氯曱烷)，获得了所需叔醇(300mg,37%):384力NMR(500MHz，CDC13)S7,32(br,2H)，7.25(s,1H)，6.67(d,/=8.3Hz,1H),6.63(d，1.8Hz,1H)，6.60(d，8.4Hz，1H)，4.28(t,/=4,4Hz,2H),3.72(d，J-14.9Hz，1H)，3.54(d，/=14.9Hz，1H)，3.27(t，/=4.4Hz，2H)，3.04~2.99(m，1H)，2.88(s,3H)，2.88-2,84(m，1H)，2.46-2.33(m,2H),2.31(s,3H);ESIMS附々403，405[M+H〕+,步骤F:将得自上面步骤E的叔醇(300mg，0.744mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(l0mL)中的混合物于室温搅拌30分钟。将所得混合物用二氯甲烷稀释(100mL),并且用饱和碳酸氢钠中和。将有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了(Z)-7-(8-溴-2-甲基-2,3-二氢-1//-苯并[c]氮杂萆-5-基)-4-曱基-3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]嗯嗪(270mg,94%)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤(500MHz,CDC13)S7.56(d，1.8Hz,1H),7.47(dd，/=8.3，1.8Hz,1H),7.11(d，J=8,3Hz，1H),6.75(dd，8.3，2,0Hz,1H),6.71(d,>2.0Hz，1H)，6.60(d,J=8.3Hz，1H)，6.37(t，/=7.3Hz，1H)，4.29(t，《/-4.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，3,30(t，4.4Hz，2H)，2.95(d,7=6.8Hz，2H),2.91(s,3H)，2.53(s，3H);ESIMS/w/z385，387〖M+Hf,步骤G:向得自上面步骤F的二氢苯并氮杂萆(270mg,0.70mmol)在吡啶(15mL)内的溶液中分批加入碳酸钾(967mg,7.0mmol)和对甲苯磺酰肼(672mg,3.5mmol)。将该反应溶液加热回流24小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物并且经由硅藻土过滤。将硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将溶解在乙酸乙酯中的残余物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(3%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需8-溴四氩苯并氮杂罩(176mg,65%):丄HNMR(500MHz,CDC13)S7.28(d,2,1Hz，1H)，7.19(dd,/=8.2,1.7Hz，1H),6,64(d,/-8.2Hz,2H),6,60-6.56(m，2H),4.31(t,/=4.4Hz，2H)，4.12(d,/=9.9Hz，1H)，3.83(br，1H)，3.69(d,:14.2Hz,1H),3.26(t,</=4.4Hz，2H)，3.13-3.10(m,1H)，2.95-2.90(m,1H)，2.89(s，3H)，2.32(s,3H)，2,24~2.17(m，1H),2.06—2.04(m,1H);ESIMSm/z387，389[M+Hf.步骤H:向得自上面步骤G的8-溴四氢苯并氮杂革(72mg,0.186mmol)在甲苯(2mL)内的溶液中加入吗啉(33mg,0.372mmol)、碳酸铯(182mg,0.558mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-l,l，-联苯(l8mg,0.037mmol)。将所得混合物用氩气脱气5分钟，然后加入乙酸4巴(11)(5mg,0.019mmol)。将该反应溶液在氩气下加热回流2小时，然后冷却至室温。将所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化[3%至5%甲醇(含有10%浓氬氧化铵)/二氯甲烷],获得了8-吗啉代苯并氮杂罩(40mg,55%):^NMR(CDC13,500MHz)56.72(d，《/=2.5Hz^1H)，6.65^6.59(m，5H),4.31(t，J=4.4Hz,2H),4.11(d，8.8Hz，1H)，3.85-3.83(m，5H)，3.69(d，J=13.8Hz,1H)，3.25(t，/=4.4Hz，2H),3.12-3,08(m，5H)，2.93-2.90(m,1H)，2.88(s，3H)，2.33(s，3H)，2.24~2.17(m,1H)，2.07(br，1H);ESIMSm/z394[M+H]+.步骤I:向得自上面步骤H的8-吗啉代苯并氮杂萆(40mg,0.102mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(15.3mg,0.102mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙腈(lmL)和水(0.5mL)溶解。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-2-曱基-8-吗啉代-5-(4-甲基-3,4-二氬-2//-苯并问[1,4]4恶嗪-7-基)-2,3-二氢-1//-苯并|>']氮杂萆，L-酒石酸盐(45mg,99%,AUCHPLC96.8%)，为灰白色固体'HNMR(CD30D，500MHz)57.01(d，J-1.9Hz,1H),6.91-6,87(m，2H)，6,69(d,8,3Hz,1H)，6.56(d,/=8.0Hz，1H),4.434.40(m,1H),4,39(s，2H)，4.3(M.28(m，2H)，4.25(t，</=4,4Hz,2H),3,82(t，4.7Hz,4H)，3,50—3.44(迈，2H)，3.22(t,/=4.4Hz,2H)，3.15(t,J-4.7Hz,4H),2.86(s，3H)，2,82(s，3H)，2.48(br，1H),2.34~2.31(m，1H);ESIMS/n/z394[M+H]+,实施例122-制备(+M-2-甲基-8-〖6-甲基哒嗪-3-基V5-(4-曱基-3,4-二氪-2//-苯并[6][1,4]-11恶嗪-7-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^1氮杂革，L-酒石酸盐按照上面实施例121中显示的一般方法，制得了下列产物(+/-)-2-曱基_8_(6_曱基哒嗪_3_基)_5_(4-曱基-3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]-嚼、。秦-7-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐lHNMR(CD3OD，500MHz)58.17(s,1H)，8.09(d,/=8.8Hz，1H)，7.99(d，/=6,1Hz，1H),7.69(d,/=8.8Hz,1H),7,13(br，1H),6.73(d，/=8.2Hz,1H)，6.63(d，</-7.7Hz,1H)，6.55(s,1H)，4.67(br，1H)，4.51-4.47(ra,2H)，4.44(s,3H),4.27(t，■/=4.3Hz,2H)，3.60(br，2H)，3.24(t,/=4.3Hz，2H)，2.91(s,3H),2,88(s，3H)，2,73(s,3H)，2.60~2.55(m，1H)，2.42-2.39(m,1H);ESIMSw々401[M+H]+.实施例123-制备(+/-)-2-曱基-8-吗啉代-5"2、3-二氢苯并『61「1,41-二氣杂环己烯-6-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐按照上面实施例121中显示的一般方法，制得了下列产物(+/-)-2-曱基-8-吗啉代-5-(2,3-二氢苯并问[l,4]-二氧杂环己烯-6-基)-2,3-二氩-1//-苯并[6']氮杂萆,L-酒石酸盐:lHNMR(CD3OD,500MHz)57.02(s,IH)，6.90(d,7.9Hz,IH)，6.83~6.81(m，2H)，6,61(br，2H),4.42(br，IH)，4.41(s，2H),4.35(d,8.4Hz，1H),4.27(d，/=13.8Hz，IH)，4.22(d，1.6Hz,4H)，3.83-3.81<m，4H),3.51(br，2H)，3.16~3.14(m，4H),2.83(s，3H),2.48(br，1H),2.35—2,32(ra,1H);ESIMSm/z381[M+H]十，实施例124-制备(-)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-5-(2,3-二氬苯并问[l,4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[cl氮杂萆，L-酒石酸盐和(+)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-(2,3-二氢苯并问[l,4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例121中显示的一般方法，制得了下列产物(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(2,3-二氢苯并[6][1,4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[cl氮杂革，L-酒石酸盐^丽R(CD3OD，500MHz)58.17(br,1H)，8,09((!，/=8.6Hz，1H)，7.卯(d，/=7.5Hz，1H),7.69(d，/=8.6Hz,1H)，7.08(br，1H),6.87(d，J-8,1Hz，1H)，6.68(d，J-7.9Hz，2H)，4.69(br,1H〉,4.55(d^J=7.7Hz，1H)，4.46(d,13.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.25(s,4H)，3.60(br,2H),2.卯(s，3H)，2.73(s，3H)，2.55(br,1H)，2.42-2.39(m，1H);ESIMSw/2r388[M+H〗+;(+)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(2,3-二氳苯并问[l,4]-二氧杂环己烯-6-7-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^)氮杂革，L-酒石酸盐HNMR(CD3OD,500MHz)58.16(>r，1H),8.09(d,/=8.7Hz,1H)，7.99(d，</=7.6Hz，1H),7.69(d，8.7Hz，1H)，7.08(br，1H),6.87(d，/=8.2Hz，1H),6.69~6,67(m,2H)，4.67(br,1H)，4.55(d，8.1Hz，1H)，4.45(d，13.3Hz，1H),4.40(s,2H),3.59(br，2H)，2.89(s，3H),2.72(s,3H),2.55(br,1H)，2.42-2.39(m，1H);ESIMSm々388[M+H]+.实施例125-制备0-8-曱氣基-2-甲基-5-对甲苯基-2,3-二氢-1//-苯并^1氮杂革，L-酒石酸盐步骤A:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺(40%在水中的溶液，130mL,1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C，然后分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(66.7g,29%),为澄清油状物NMR(300MHz,CDC13)S7.24(t,J=8,4Hz，1H),6,91~6,78(m，3H),3.81(s，3H),3,73(s,2H),2.46(s，3H).步骤B:向得自上面步骤A的节基胺(30g,198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL，600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(500MHz，CDC13)57.21&/=8.0Hz,1H)，6.88~6.87(m,2H)，6.79(dd，</=8.0,2.5Hz，1H),4.14(q,7.0Hz,2H),3.80(s,3H)，3.49(s，2H),2.74(t，/=7.0Hz,2H)，2.51(t,/=7.0Hz,2H)，2.21(s，3H),1.25(t,J-7'0Hz,3H).步骤C:向得自上面步骤B的酯(198mmol)在曱醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中,调节至pH7，并且用氯仿(3x)和3:1氯仿/2-丙醇混合物萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g,56%),为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:将得自上面步骤C的酸(24g,107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110。C加热18小时。将所得浆液溶解在二氯曱烷和水中，中和至pH〉8,然后用二氯曱烷萃取(5x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至95:4.5:0.5二氯曱烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需酮(8.5g，39%)，为暗红色油状物NMR(500MHz,CDC13)57.81(d，8.5Hz，1H)，6.87(dd，/=8.5，2.5Hz，1H)，6.90(d，2.5Hz，1H)，3.91(s,2H)，3.86(s，3H)，2.86—2.80(m，4H)，2.42(s，3H);ESIMSw/z206[M+H]+,389步骤E:在一78。C向该酮(2.6g,12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中緩慢地加入二(三曱基曱硅烷基)氨基锂溶液(14mL,14mmol,1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌30分钟，然后向其中緩慢地加入,苯基三氟曱磺酰亚胺(5.0g,14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和碳酸氩钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至97:3二氯曱烷/曱醇)，获得了所需三氟曱磺酸乙烯酯(3.8g，89%),为深黑色油状物&NMR(500MHz,CDC13)87.50(d,/=8.5Hz，1H)，6.90(dd,/=8.5，2.5Hz，1H),6.78(d，《/=2.5Hz,1H),6.02(t,5.5Hz,1H)，3.84(s,3H)，3.70(s,2H),3.34(d,>5,5Hz,2H)，2,43(s,3H).步骤F:向得自上面步骤E的三氟曱磺酸乙烯酯(3.0g,8.9mmol)在THF(100mL)和水(15mL)内的溶液中加入4-甲苯基硼酸(1.5g,10.7mmol)碳酸铯(8.7g,26.7mmol)和三环己基膦(0.30g,1.07mmo1)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(0.20g,0.9mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在75。C搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氪钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色i普纯化(99:0.9:0.1至92:7.2:0.8二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-甲氧基二氬苯并氮杂萆(1.2g,48%)，为暗色油状物'HNMR(500MHz，CDC13)S7.21((!,/=8.0Hz，2H),7.14(d,/=8,0Hz，2H)，7,03(d，</=8.5Hz,1H),6.92(d,/=3,0Hz，1H),6.83(dd，/=8.5，2.5Hz,1H),6.37(t,/-7,0Hz,1H)，3.85(s，3H)，3.54(s，2H)，2.86(d乂-7.0Hz,IH),2.44(s,3H)，2.37(s，3H);ESIMSm/z280[M:+H]+.步骤G:向得自上面步骤F的8-曱氧基二氢苯并氮杂蕈(42mg,0.15mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(22.5mg,0.15mmol)和水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(Z)-8-曱氧基-2-曱基-5-对曱苯基-2,3-二氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(64mg,99.7%AUC390HPLC),为灰白色固体NMR(CD3OD,500MHz)S7.24~7.21(m，5H)，7.15-7.09(ra，2H),6.37(t，/=7.0Hz,IH)，4.40(s,2H),4.10(s，2H)，3.90(s,3H)，3.39—3.38(m，2H)，2.91(s,2H),2.37(s，3H);ESIMSw/2280[M+H〗+.实施例126-制备(2)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基V5-对甲苯基-2,3-二氢-1//-苯并问氮杂萆,L-酒石酸盐步骤A:在室温向间甲氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺(40。/。在水中的溶液)(130mL,1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C,然后分批加入硼氬化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯甲烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%)，为澄清油状物，HmiR(300MHz,CDC13)57.24(t，《/=8.4Hz,1H)，6,91-6.78(m，3H),3.81(s，3H)，3.73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤B:向得自上面步骤A的千基胺(30g，198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL,600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氩钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤391MNMR(500MHz,CDC13)57.21(t，8.0Hz,1H),6.88"6.87(m，2H),6,79(dd，/=8.0,2.5Hz,1H),4.14(q，7.0Hz，2H),3,80(s,3H)，3.49(s，2H)，2.74(t,7.0Hz，2H)，2.51(t，/=7.0Hz，2H),2.21(s,3H),1.25(W-7.0Hz，3H).步骤C:向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氩氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH7，并且用氯仿(3x)和3:1氯仿/2-丙醇混合物(3x)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56%),为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:将得自上面步骤C的酸(24g,107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110。C加热18小时。将所得浆液溶解在二氯曱烷和水中，中和至pH〉8,然后用二氯甲烷萃取(5x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g,39%)，为暗红色油状物JHNMR(500MHz，CDC13)57.81(d，/=8,5Hz，1H),6.87(dd，8.5，2.5Hz,1H),6,90(cl，/=2.5Hz，1H)，3.91(s，2H),3.86(s，3H)，2.86~2.80(m,4H)，2.42(s,3H);ESIMSWz206[M+H]+.步骤E:在一78。C向该酮(2.6g,12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中緩慢地加入二(三甲基曱硅烷基)氨基锂溶液(14mL，14mmol,1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌30分钟，然后向其中緩慢地加入#-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.0g,14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温,搅拌10小时，用饱和石友酸氬钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至97:3二氯曱烷/曱醇)，获得了所需三氟甲磺酸乙烯酯(3.8g，89%),为深黑色油状物'HN慮(500MHz,CDOb)S7,50(d,8.5Hz,1H)，6.90(dd，</=8.5，2.5Hz，1H),6.78(d，/=2.5Hz，1H)，6.02(t，5.5Hz，1H)，3,84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.34(d,/=5,5Hz,2H),2.43(s，3H).步骤F:向得自上面步骤E的三氟甲^^黄酸乙烯酯(3.0g,8.9mmol)在THF(100mL)和水(15mL)内的溶液中加入4-曱苯基硼酸(1.5g,10.7mmol)碳酸铯(8.7g,26.7mmol)和三环己基膦(0.30g,1.07mmo1)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(0.20g,0.9mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在75。C搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至92:7.2:0.8二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-曱氧基二氢苯并氮杂萆(1.2g，48%),为暗色油状物'HNMR(500MHz，CDC13)S7.21(d,/=8.0Hz,2H),7.14(d,/=8.0Hz，2H)，7.03(d，/=8.5Hz,1H)，6.92(d，J=3.0Hz，1H),6.83(dd，/=8.5，2.5Hz,1H)，6.37(t,7.0Hz，1H),3.85(s,3H)，3.54(s，2H)，2.86(d，/=7.0Hz,1H),2.44(s，3H)，2.37(s，3H);ESIMSw/z280[M+H]+.步骤G:向得自上面步骤F的8-曱氧基二氢苯并氮杂革(1.2g,4.3mmol)在乙酸(40mL)内的溶液中加入氩溴酸(48。/。水溶液，40mL)。将该反应溶液在105。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(l.lg,96%),为棕色固体。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDCl3,500MHz)S7.23(d，8.0Hz，2H)，7.15(d,>8.0Hz,2H)，6.98(d,J=8.5Hz,1H)，6.88(d，J-2.5Hz,1H)，6.81(dd，/=8.5，2,5Hz，1H),6.35(t,/=7.0Hz，1H),3.44(s，2H)，3.05(d，Hz，2H),2.49(s,3H)，2.37(s，3H);ESIMS7"/z266+.步骤H:在0。C向得自上面步骤G的苯酚(l.lg,4.1mmol)在二氯曱烷(50mL)内的溶液中加入吡啶(0.66mL,8.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.77mL,4.6mmol)。将所得反应混合物温热至室温并且搅拌16小时。然3后将该反应溶液用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用石危酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需三氟曱磺酸酯(1.8g，定量)，为淡红色油状物&miR(CDC13,500MHz)87.28(d>J=1.0Hz,lH),7.19(d,/-1.5Hz,2H)'7.16(s;4H),6.50(t，J=7.0Hz,IH)，3.57(s，2H),2.84(d，/=7.0Hz，2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H);ESIMSw/2398[M+H]+.步骤I:向得自上面步骤H的三氟曱磺酸酯(l.lg,2.8mmol)和二(频哪醇)二硼(0.84g,3.3mmol)在DMSO(20mL)内的溶液中加入乙酸钾(0.83g,8.5mmol)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入二氯化[1,1，-二(二苯基膦基)二茂铁]钇(11)二氯甲烷加成物(0.23g,0.28mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并且在80°C加热90分钟。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2x)和盐水，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤ESIMSm/z376[M+H]+。步骤J:向得自上面步骤I的硼酸酯(2.8mmol)、3-氯-6-甲基哒。秦(0.72g,5.6mmol)和碳酸钠(0.89g，8.4mmol)的混合物中加入DMF(32mL)和水(8mL)。将所得溶液用氩气吹扫lO分钟，然后向其中加入二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]钇(II)二氯甲烷加成物(O.llg,0.14mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后在80°C加热2小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤(2x),用碌u酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至92:7.2:0.8二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需二氬苯并氮杂萆(0.58g,61%),为棕色固体HNMR(CDCl3,500MHz)58'09(d，《/=1.5Hz，1H)，8.01(dd，8.0，2.0Hz，1H)，7.80(d，/=9.0Hz，1H)，7.40(d^/=8.5Hz,1H),7.30-7.26(m,!H)，7.23(d，8.0Hz2H),7.17(dJ-8'5Hz，2H)，6.51(t，7,0Hz,1H)，3.68(s,2H),2.92(d，/=7.0Hz，2H)，2.78(s，3H),2.48(s,3H)，2.38(s,3H);ESIMSw々342[M+H]+,步骤K(MHU-H-90):向得自上面步骤J的二氩苯并氮杂萆(29mg,0.08394mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(12.7mg,0.08mmol)和水(IOmL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(2)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对曱苯基-2，3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(41mg，98.4%AUCHPLC),为灰白色固体NMR(CD3OD,500MHz)S8,38(s，1H),8.18(t■/=8,5Hz，2H),7.74(d,9.0Hz,1H),7.38(d，8.0Hz，1H)，7.28(《8.0Hz^2H)，7,24(d^8.0Hz，2H)，6.56(brs，1H)，4.40(s，2H)，4,22(s,2H)，3.44(br，2H),2.94(s,3H)，2.76(s,3H)，2.39(s，3H);ESIMSw々342[M+H]+.实施例127-制备(2)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌口秦-l-基)-5-对曱苯基-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂蕈，L-酒石酸盐按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物(Z)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)-5-对曱笨基-2,3-二氩-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐^NMR(CD3OD，500MHz)88.36(d,J=5,0Hz,2H),7.24-7.19(m，5H)，7.16(dd^8.5,2,5Hz，1H)，7.09(d，8.5Hz,1H)，6.64(t，/=5.0Hz，1H)，6.31(t，/=7.0Hz，1H),4.40(s，2.4H)，4.11(brs,2H)，3.99(t，/=5.0Hz,4H)，3.47-3.41(m，6H),2.92(s，3H)，2.37(s，3H);ESIMS412[M+H]+.实施例128-制备")-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3-二氬-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物(。_5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氩-1//-苯并问氮杂萆，L-酒石酸盐395力NMR(CD3OD，500MHz)S7.37(td，8.5,6.0Hz，1H)，7.20(d，2.5Hz,1H)，7.07(dd,8.5,2.5Hz，1H)，7,04-6.98(m，2H)，6.95((i，9.0Hz，1H),6.31(t，/=7.0Hz,1H),4.38(s,2H),4.09(s，2H),3.45-3.41(m，6H),2.90-2.88(ro，7H)，2,56(s,3H);ESIMSm/z370[M+H]+,实施例129-制备(^)-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂箪，L-酒石酸盐按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物(。-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐!HNMR(CD3OD,500固z)58.36(s，1H)，8.17-8.14(m，2H)，7.72(d，8.5Hz,1H)，7.47(q，J-8.0Hz,1H),7.27(d,8.5Hz,1H)，7.10~7,01(ra，2H)，6,54(brs,1H),4.41(s，2H),4.23(s,2H)，3.44(s，2H)，2.92(s，3H)，2.75(s，3H);ESIMSm/z364[M+H〗+,实施例130-制备(Z)-8-甲氧基-2-曱基-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氳-1//-苯并[c]氮杂蕈，L-酒石酸盐按照上面实施例126中显示的一般方法，制得了下列产物(Z)-8-曱氧基-2-曱基-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐&NMR(CD3OD，500MHz)88.57(d,J=6.0Hz,2H)，7.40(械J=4.8,UHz，2H),7.28(s，IH)，7.13(s，2H)，6.65(t^/=7.1Hz，1H),4.43(s,2H)，4.15(s，2H)，3.91(s，3H),3.47(d，J-6.8Hz，2H)，2.93(s，3H);ESIMSw/z267[M+Hf.实施例131-制备(+)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆,L-酒石酸盐和(-)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌。秦-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:在室温向间曱氧基苯曱醛(205g,1.5mol)在曱醇(800mL)内的溶液中加入甲基胺(130mL40。/。在水中的溶液，1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C,并且向其中分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后将其温热至室温,真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:l水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%),为澄清油状物NMR(300MHz,CDC13)57.24(t，/=8.4Hz,1H)，6.91~6.78(m，3H)，3.81(s,3H),3,73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤B:向得自上面步骤A的卡基胺(30g,198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL,600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(500MHz,CDC13)S7.21(t,J-8.0Hz，1H)，6.884,87(迈,2H)，6.79(dd，J=8.0，2,5Hz，1H)，4.14(q，《/=7.0Hz,2H),3.80(s,3H)，3.49(s,2H),2.74(t,/=7.0Hz，2H)，2,51(t,7.0Hz，2H),2.21(s,3H)，1.25(t，/=7,0Hz,3H),步骤C:向得自上面步骤B的酯(198mmol)在甲醇(500mL)内的溶液中加入氬氧化钠水溶液(200mL,2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时和然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH7，用氯仿(3x)和3:1氯仿/2-丙醇(3x)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56%)，为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:将得自上面步骤C的酸(24.0g,107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110。C加热18小时。将所得浆液溶解在二氯曱烷和水中，用碳酸氢钠和碳酸钠碱化至pH〉8，然后用二氯曱烷萃取(5x)。将合并397的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色语纯化(99:0.9:0.1至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需酮(8.5g,39%),为暗红色油状物&雇R(500MHz,CDC13)S7.81((!，/=8,5Hz，1H〉,6.87(dd,/-8.5,2,5Hz,1H)，6.90(d,/-2.5Hz，1H)，3.91(s，2H),3.86(s，3H)，2.86-2.80(m，4H)，2,42(s，3H);ESIMS"!々206[M十Hf.步骤E:在-78。C向2-溴氟苯(0.66mL，6.0mmol)在THF(25mL)内的溶液中滴力口"-BuLi(2.4mL,6.0mmol,2.5M在己烷中的溶液)。加入完成后，将该反应溶液在-78。C搅拌30分钟。然后向该溶液中迅速加入得自上面步骤D的酮(l.Og,5.0mmol)在THF(5mL)中的冷(-78°C)溶液。将该反应溶液在-78。C搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。将所得混合物温热至室温，用二氯甲烷萃取(3x),用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(99:0.9:0.1至88:10.8:1.2二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需叔醇(0.76g,50%),为淡红色油状物iHNMR(500MHz,CDC13)S7.71(t，/=7,5Hz,1H)，7.32—7.27(m，1H)，7，19(td,7.5，1.0Hz，1H)，7.01(ddd，12.0，8.5，1.0Hz,1H)，6.81(d,/=8.5Hz，1H)，6.67(d，/=2.5Hz,1H)，6.59(dd,8.5,2.5Hz，1H)，5.25-4.70(br，1H),3.95(d，7=16.0Hz,1H)，3,76(d乂-15,5Hz，1H),3.76(s,3H)，3.18(td,J-11.0，6,5Hz,1H)，2.88-2.80(m，1H)，2'65(ddd，11.5，6.5，3,0Hz,1H)，2.47(s,3H),2.19(ddd,/=14.5,6.0,3.0Hz，1H);ESIMSm/z302[M+H]+.步骤F:向得自上面步骤E的^k醇(1.5g，5.0mmol)在二氯甲烷(150mL)内的溶液加入对曱苯石黄酸一水合物(2.4g,12.5mmol)。将该反应溶液加热回流90分钟，然后冷却至室温，用2N氬氧化钠水溶液中止反应至pH〉8,并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了所需二氢苯并氮杂革(1.4g，99%),为深黑色油状物'HNMR(CD3OD,500MHz)57,31-7.26(m，1H),7,24(td,/-7.5,1.5Hz,1H)，7,12(td,7.5，1.0Hz，1H)，7.04(ddd,/=10,0,8,0，1.0Hz,1H)，6.91(s,1H)，6.90(d，/=6.0Hz'1H),6.79(dd，/=8.5，2.5Hz,IH)'6.32(t，</=7.5Hz，IH)，3.84(s,3H),3.61(s'2H),2.96(d,7.0Hz，2H),2.45(s，3H).步骤G:向得自上面步骤F的二氢苯并氮杂蕈(1.3g，4.6mmol)在乙酸(70mL)内的溶液中加入氩溴酸(48。/。水溶液，70mL)。将该反应溶液在105。C加热40小时，冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和石友酸氬钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(l.lg,89%),为棕色固体。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)57.32-7.24(m，2H),7.13(td,7.5,1.0Hz，1H)，7.06(dd，5.0，3.5Hz，1H),6,88(dd，/==3,0，2.5Hz,1H),6.85(s，1H),6.78(dd/-8,5，2.5Hz,1H)，6.33&,/7.0Hz，1H),3.50(s，2H),3.11(d,/=7.0Hz，2H),2.51(s，3H);ESIMSm/z270卩Vl十Hf.步骤H'.在0。C向得自上面步骤G的苯酚(0.70g,2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中加入吡啶(0.42mL，5.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.49mL，2.9mmo1)。将所得反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。将该反应溶液用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(二氯曱烷至97:3二氯曱烷/曱醇)，获得了所需三氟甲石黄酸酯(0.62g,60%)，为黄色油状物HNMR(CDC13,500MHz)S7.35-7,31(m，1H)，7.27(d，《/=2.5Hz，1H)，7.24(dd，J-7.5,2.0Hz,1H)，7.17-7.14(m,2H),7.08—7,04(m，2H),6.45(t,6.5Hz,1H)，3.65(s，2H)，2.97(d</=7.0Hz,2H)，2.46(s,3H);ESIMS附/z402[M+H]+.步骤I:向得自上面步骤H的三氟甲磺酸酯(0.62g,1.5mmol)在曱苯(15mL)内的溶液中加入2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(73mg，0.15mmol)和1-曱基哌。秦(0.34mL,3.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(II)(17mg,0.08mmol)和叔丁醇钠(0.30g,3.1mmol)。将该反应溶液抽真空，并且用氩气回填(3x)，然后在100。C加热14小时。冷却至室温后，将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色镨纯化(二氯甲烷至94:5.4:0.6二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，然后通过制备薄层色谱纯化(98:1.8:0.2二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵),获得了(五)-5-(2-氟苯基)-2-曱基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氬-l/7-苯并[c]氮杂革(0.23g,42%)，为淡红色油状物&NMR(CDC13，500MHz)57.30~7.25(m,1H)，7.23(dd,/=7'5,2.0Hz,1H),7.11(dt,/-7.5，1.0Hz，1H),7,04(线9.5，8,0，1.0Hz，1H),6.90(d,2.5Hz,1H),6.86(d，/=8.5Hz,1H),6.79(dd，/=8.5，2.5Hz,1H)，6.28(t,J=7,0Hz,1H),3.60(s,2H),3.27(t,/=5.0Hz,4H)，2.98(d，7.0Hz,2H)，2.57(t，5.0Hz，4H)，2.46(s，3H)，2.35(s,3H);ESIMSm/2352[M+H]+.步骤J:向得自上面步骤I的二氬苯并氮杂萆(0.23g,0.65mmol)在吡啶(12mL)内的溶液中加入碳酸钾(0.9g，6.5mmol)和对甲苯磺酰肼(0.61g,3.3mmmol)。将该反应溶液加热回流20小时，然后加入另外的对曱苯磺酰肼(0.30g，1.7mmmo1)。将所得反应溶液加热回流14小时，然后将其冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(二氯曱烷至99:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂革(0.14g,61%),为暗色油状物丄HNMR(CDC13,500MHz)57,27—7.05(m，4H)，6.78(d，2.5Hz，1H),6.60(dd，/=8.5,2.5Hz,1H)，6.47(d，J=8.0Hz，1H)，4.51(d，J=10.0Hz，1H),4.01(d,14.5Hz，1H)，3.72(d，14*0Hz，1H),3.16(t,5,0Hz,4H)，3.12-2,93(m,2H)，2.55(t，/=5,0Hz,4H)，2.37(s，3H)，2.37-2.30(m，1H〉，2.34(s,3H),2,01-1,93(m，1H);ESIMSw/z354[M+H〗+.步骤K:将得自上面步骤J的外消旋苯并氮杂萆(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用85:15:0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]25D+8.0。(c0.10,曱醇)](60mg),为浅黄色油状物，和(-)-对映体[[a产D-16.2°(c0.12,曱醇)](67mg),为浅黄色油状物。步骤L:向得自上面步骤K的(+)-对映体(57mg,0.16mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg,0.16mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(80mg,〉99.0%AUCHPLC),为白色固体NMR(CD3OD,500MHz)S7.38-7.33(m，1H),7.28-7.20(m，2H),7,15(dd，/=11.0，8.5Hz,1H),7.07(d，2.5Hz,1H),6.84(dd，8.5，2.5Hz,1H),6.62-6,54(br,1H)，4.67(dd,J-10.0,1.5Hz,1H))4.59(d,14.0Hz，1H),4,35(s,2H)，4.27(d，14.0Hz，1H)，3.52-3.45(br，4H)，2.91(t，5.0Hz，4H)，2.82(s，3H),2.57(s，3H)，2.53—2.42(m，1H)，2.28(dd,15.0,2,0Hz，1H);ESIMSm/z354[M+H]+.步骤M:向得自上面步骤K的(-)-对映体(63mg，0.18mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27mg,0.18mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(2-氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(89mg,>99.0%AUCHPLC)，为白色固体401NMR(CD3OD，500MHz)57.38-7.33(m，1H),7.28-7.20(m，2H)，7.15(dd,/=11.0，8.5Hz,IH)，7.07(dj/-2.5Hz，IH)，6.84(dd，J=8.5,2.5Hz,IH)，6'62~6.54(br，IH)，4.67(dd，10.0，1,5Hz，1H),4,59(d,14.0Hz，IH)，4,35(s，2H)，4.27(d,J-14.0Hz，1H),3.52-3.45(br,4H)，2.91(t,5,0Hz，4H)，2'82(s，3H)，2.57(s，3H),2.53-2.42(m，1H),2.28(dd，/=15.0，2.0Hz,1H);ESIMSm/z354[M+H〗+.实施例132-制备(-)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-对曱苯基-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-5-对曱苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例131中显示的一般方法，制得了下列产物(-)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-对曱苯基-2,3，4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐:^NMR(CD3OD，500MHz)S8.18(d，/=1.5Hz，iH),8.08(d，9.0Hz,1H)，7.96(d,/=8.0Hz,1H)，7.69(d,/=9.0Hz，1H)，7.24(d,/=8.0Hz,2H)，7.12(d,/=7.5Hz,2H)，7.12"6.80(br，1H)，4.73-4.64(br，1H)，4.62(d,8.0Hz,1H),4.43(d^13.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.56(br，2H)，2.88(s,3H)，2.73(s，3H)，2.67—2.54(br，1H)，2.42(d，15.0Hz,1H),2.36(s，3H);ESIMSm/z344[M+H]+;(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-对曱苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐&TSMR(CD3OD,500MHz)58.18(d，1,5Hz，1H)，8,08(d，/=9.0Hz,1H),7.96(4J-8.0Hz，1H)，7,69(d,/=8.5Hz,1H),7.24(d，J=8.0Hz,2H)，7.12(d，7.5Hz'2H),7.12~6.80(br,1H)，4.73-4.64(br，1H)，4,62(d，8.0Hz^1H)，4,43(d，13,0Hz,1H)，4.40(s,2H),3.58(br,2H),2.89(s，3H)，2.73(s,3H),2.67—2.54(br，1H)，2.42(d，/=14.5Hz,1H),2,36(s,3H);ESIMSw/z344[M+H]+.实施例133-制备(+)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒。秦-3-402基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂蕈，L-酒石酸盐和(-)-5-(2，4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒口秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例131中显示的一般方法，制得了下列产物(+)_5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒溱-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐:NMR(CD3OD,500MHz)58,21(s，1H),8,06(d,8.5Hz，1H)，7.94(d，8.0Hz，1H),7.68(4J=9.0Hz,1H),7,36(q,/=7.0Hz，1H),7.08"J=9,0Hz,2H),6.86(<!，/=7.5Hz，1H)，4.90~4.75(ra，2H)，4.48(4/=13.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.64~3.53(br,2H)，2.卯(s,3H)，2.73(s,3H),2.60-2.49(br，1H)，2.37(d,13,0Hz,1H);ESIMSm/z366[M+H]+;(-)-5-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐:NMR(CD3OD，500MHz)58,20(d，1.5Hz,1H)，8.06(d^8.5Hz，1H),7.94(d，J=8.0Hz,1H)，7.68((!，/=9.0Hz,1H)，7.36(q，/=7.0Hz，1H),7.07(t，J=9,0Hz，2H),6.86((^J=7.5Hz，1H),4,9(M.75机2H),4.48(d,13.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.64-3,53(br，2H),2.88(s,3H),2.72(s,3H)，2.60~2.49(br，1H)，2.38—2.23(br,1H);ESIMSm/z366[M+H]+,实施例134-制备(+/-)-8-曱氧基-2-曱基-5-(4-吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例131中显示的一般方法，制得了下列产物(+/-)-8-甲氧基-2-曱基-5-(4-吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革，L-酒石酸盐力NMR(CD3OD，500MHz)58.53(s,2H)，7.27(s，2H)，7,06(d，2.3Hz,1H)，6.92-6.81(m,2H),4.57(d,/-8.3Hz，1H)，4.52-4,40(m1H)，4.40(s，2H),4.23(d>J=13,6Hz，1H),3.82(s，3H)，3.57—3.49(m，2H)，2,82(s，3H)，2.60(br，1H)，2.51--2.39(ra，1H);ESIMS附/2269[M+H]+.实施例135-制备(+)-2-曱基-8-(6-曱基哒溱-3-基)-5-邻甲苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂罩，L-酒石酸盐和(-)-2-曱基-8-(6-曱基哒。泰-3-基)-5-邻曱苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂革，L-酒石酸盐步骤A:在室温向间曱氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)内的溶液中加入曱基胺(40。/o在水中的溶液)(130mL,1.5mol)。将所得溶液冷却至0。C,然后分批加入硼氪化钠(83g,2.3mol)。将该反应溶液在0。C搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合物真空浓缩并且用水稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需千基胺(158.5g,70%),为澄清油状物。将合并的水萃取液用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的二氯曱烷萃取液用1:1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需节基胺(66.7g,29%),为澄清油状物力NMR(300MHz,CM3)57,24(tJ-8.4Hz,1H)，(m，3H)，3.81(s，3H),3.73(s,2H)，2.46(s，3H).步骤B:向得自上面步骤A的千基胺(30g,198mmol)和丙烯酸乙酯(65mL,600mmol)的混合物中加入乙酸(6mL)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温,真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷中，用碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤lHNMR(500固z，CDC13)57.21(t，/=8.0Hz，1H),6,88-6.87(m，2H)，6.79(dc^8.0，2.5Hz,1H)，4.14(q>/-7.0Hz，2H)，3,80(s,3H),3.49(s,2H),2.74(t，/-7.0Hz，2H),2.51(t，>7.0Hz，2H)，2,21(s，3H)，1.25Hz,3H).404步骤C:向得自上面步骤B的酯(198mmol)在曱醇(500mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(200mL，2M)。将所得混合物在室温搅拌3小时和然后真空浓缩。将所获得的残余物溶解在水中，调节至pH7，并且用氯仿(3x)和3:1氯仿/2-丙醇混合物(3x)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需酸(25g，56%),为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:将得自上面步骤C的酸(24g，107mmol)和多磷酸(180g)的混合物在100-110。C加热18小时。将所得浆液溶解在二氯曱烷和水中，中和至pH〉8,然后用二氯曱烷萃取(5x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色镨纯化(99:0.9:0.1至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需酮(8.5g,39%),为暗红色油状物'HNMR(500MHz，CDC13)S7.81(d，8.5Hz，1H),6,87(dd'J-8.5，2.5Hz,1H)，6.90(d，/=2.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，2,86-2.80(m，4H)，2.42(s，3H);ESIMSm々206[M+H]+.步骤E:在-78。C向该酮(2.6g,12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中緩慢地加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(14mL,14mmol，1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌30分钟，然后向其中緩慢地加入iV-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.0g,14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和石友酸氢钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色镨纯化(二氯曱烷至97:3二氯曱烷/甲醇)，获得了所需三氟曱磺酸乙烯酯(3.8g,89%),为深黑色油状物lH画R(500MHz,CDC13)S7.50(d/=8.5Hz，1H)，6.90(dd，8.5,2.5Hz，1H)，6.78(d，2.5Hz,1H),6.02(t^5.5Hz,1H)，3.84(s,3H)，3.70(s,2H),3.34(d，/==5.5Hz，2H)，2.43(s,3H),步骤F:向得自上面步骤E的三氟曱磺酸乙烯酯(0.80g,2.4mmol)在甲苯(24mL)内的溶液中加入2-曱苯基硼酸(0.65g,4.8mmol)、乙醇(4.8mL)和2M^f友酸钠水溶液(11mL)。将所得混合物用氩气吹扫IO分钟，然后加入四-三苯基膦钯(O)(0.28g,0.24mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在70。C搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色镨纯化(二氯甲烷至94:5.4:0.6二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-曱氧基二氢苯并氮杂萆(0.45g,67%)，为暗色油状物HNMR(500MHz，CDC13)57.25—7.20(m，3H),7,15(d,7.0Hz,1H)，6.89(4J-2.5Hz，1H)，6.76(d^J-8.5Hz，1H)，6.73(dd，/=8.5，2.5Hz,1H),6.08(t,>6.5Hz，1H),3.82(s，3H),3.66(s,2H),3.00(d，/=6.5Hz，2H),2.47(s,3H),2,04(s,3H);ESIMSw/z280[M+H〗+.步骤G:向得自上面步骤F的8-甲氧基二氢苯并氮杂萆(0.45g,1.6mmol)在乙醇(60mL)内的溶液中加入三氟乙酸(0.8mL)和氬氧化钯(II)(0.15g，0.21mmo1)。将该反应溶液在氢气下(35psi)摇动16小时。将所得反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且将所获得的滤液真空浓缩，获得了所需8-曱氧基苯并氮杂萆(0.47g,定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤ESIMSm/z282[M+H]+。步骤H:向得自上面步骤G的8-曱氧基苯并氮杂萆(0.47g,1.67mmo1)在乙酸(30mL)内的溶液中加入氬溴酸(48。/o水溶液，30mL)。将该反应溶液在105。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氩钠水溶液中和至pH9。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯酚(0.21g,47%),为白色固体NMR(CDC13，500MHz)57.27-7.18(叫4H)，6,60(d,J=2.5Hz，1H),6.39(dd，/=8.5,2.5Hz,1HX6.14(d,J=8.5Hz,IH)，4.34(d，/=10.5Hz,IH)，4.07(414.0Hz，IH)，3.64(d，J-14.0Hz，IH)，3.15(d，/-13.0Hz，IH)，2.94(td,/=12.5,2.0取IH)，2.44(s，3H)，212.21(m，1H〉，2.14(s，3H),2,02(d，12,0Hz,1H).步骤I:在0。C向得自上面步骤H的苯酚(0.21g,0.78mmol)在二氯曱烷(IOmL)内的溶液中加入吡咬(0.13mL,1.6mmol)和三氟曱磺酸酐(0.15mL，0.86mmol)。将该反应溶液在0°C搅拌30分钟，并且在室温搅拌30分钟。然后将所得反应混合物用饱和碳酸氬钠水溶液中止反应，并且用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需三氟曱磺酸酯(0.37g,定量)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤J:向得自上面步骤I的三氟曱磺酸酯(0.78mmol)和二(频哪醇)二硼(0.24g,0.94mmol)在DMSO(8mL)内的溶液中加入乙酸钾(0.24g,2.4mmol)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]钇(II)二氯甲烷加成物(65mg,0.08mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并且在80°C加热90分钟。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2x)和盐水洗涂，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤ESIMSm/z378[M+H]+。步骤K:向得自上面步骤J的硼酸酯(0.78mmol)、3-氯-6-曱基哒。秦(0.21g,1.6mmol)和碳酸钠(0.25g,2.4mmol)的混合物中加入DMF(8mL)和水(2mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入二氯化[1,1，-二(二苯基膦基)二茂铁]把(11)二氯曱烷加成物(65mg，0.08mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后在80。C加热2小时。然后将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1:1水/盐水洗涤(2x),用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷至90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(0.14g,52%):NMR(CDC13，500廳)57.96(d,J=1.5Hz，1H)，7,68(d，/=9,0Hz，1H)，7.63(d，>/-8.0Hz，1H),7.34~7.21(m,5H)，6.50(d，/=8.0Hz,1H),4.51(d,/=10.5Hz，1H)，4.23(d,/=14.0Hz,1H)，3.88(d,J-14.0Hz，1H)，3.27(d,/=13.5Hz，1H),3.06(t，/=12,5Hz，1H)，2.74(s，3H),2.42(s,3H)，2.42-2.35(ra,1H),2.16(s,3H),2.08(d，/=13.5Hz，1H);ESIMSw/z344[M+H]+,步骤L:将得自上面步骤K的外消旋苯并氮杂萆(0.14g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用80:20:0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]250+19.5。(c0.13,曱醇)](64mg,91%),为灰白色固体，和(一)-对映体[[a]250—22.5°(c0.13,曱醇)](65mg,92%),为灰白色固体。步骤M:向得自上面步骤L的(+)-对映体(62.0mg，0.18mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27.0mg，0.18mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒。泰-3-基)-5-邻曱苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐(88mg，98.9%AUCHPLC),为灰白色固体NMR(CD3OD，500MHz)58.20(s,IH)，8.05(d>/=8.5Hz,IH)，7,84(dd，J=8.0,1.5Hz，IH)，7.67(d,/=8.5Hz，1H)，7.34~7.26(m,4H),6.63(d,/=8.0Hz，1H),4.97-4.76(m，2H)，4.49(d,J==13,0Hz,IH)，4.40(s,2H)，3,67(brs，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s,3H)，2.53—2.39(br，2H),2.18(s，3H);ESIMSw/z344[M+H]十，步骤N:向得自上面步骤L的(-)-对映体(63.0mg,0.18mmol)在曱醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(27.5mg,0.18mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-5-邻曱苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(85mg,100%AUCHPLC),为浅黄色固体408LHNMR(CD3OD，500MHz)S8.20(3，IH)，8.05(d，8.5Hz，1H),7.84(d,</-8.0Hz，1H),7.67(d,8.5Hz,IH)，7.34-7.26(m,4H)，6.63(d,J-8.0Hz,1H),4.97~4.76(m,2H),4.49(d，13.0Hz，1H),4.40(s,2H),3.67(brs，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.53-2,39(br,2H),2.18(s，3H);ESIMSm々344[M+H]十.实施例136-制备(-)-5-(2,6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒。秦-3-基)-2,3，4,5-四氲-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐和(+)-5-(2,6-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂蕈，L-酒石酸盐按照上面实施例135中显示的一般方法，制得了下列产物(-)-5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c']氮杂萆，L-酒石酸盐:!HNMR(CD3OD，500固z)S8.21(s,1H),8.07(d，《/=9.0Hz,1H),7.94(dd，8.0，2.0Hz，1H),7.68(d,9.0Hz,1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.12(t，</=9.0Hz,2H)，6.91(d，8,0Hz,1H)，5.05-4.76(m，2H),4.49(d,/=14，0Hz,1H),4.41(s，2H),3,59(br，2H)，2.90(s,3H),2,73-2.64(br，1H),2,72(s，3H)，2.30(d，《/=16.0Hz,1H);ESIMSw々366[M+H]+;(+)-5-(2,6-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐:!HNMR(CD3OD,500MHz)58,21(s，1H),8.07(d，/=9.0Ez，1H),7.94(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.68(d，J=9.0Hz，1H)，7.49-7.43(m,1H)，7.12(t，■/=9.0Hz，2H)，6.91(d,/=8.0Hz，1H),5.05~4.76(m，2H)，4.49(d，/=14.0Hz，1H)，4.41(s,2H)，3,59(br,2H)，2.90(s,3H)，2.73-2.64(s，1H),2.72(s，3H)，2.30(d,/-16.0Hz,1H);ESIMSwfe366[M+H]+.实施例137-制备(+)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)-5-对甲苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌口秦-1-基)-5-对曱苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并+,步骤E:在-78。C向该酮(2.6g,12.7mmol)在THF(100mL)内的溶液中緩慢地加入二(三曱基曱硅烷基)氨基锂溶液(14mL,14mmol,1M在THF中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌30分钟，然后向其中緩慢地加入iV-苯基三氟曱磺酰亚胺(5.0g,14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应溶液温热至室温，搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至97:3二氯甲烷/曱醇)，获得了所需三氟甲磺酸乙烯酯(3.8g,89%),为深黑色油状物NMR(500MHz,CDC13)S7.50(<U=8,5Hz，1H),6.90(dd,/=8.5，2.5Hz，1H)，6.78(d，J=2.5Hz，1H),6.02(t，5.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，2H),3.34(d,5,5Hz，2H)，2.43(s，3H).步骤F:向得自上面步骤E的三氟曱磺酸乙烯酯(3.0g,8.9mmol)在THF(100mL)和水(15mL)内的溶液中加入4-甲苯基硼酸(1.5g,10.7mmol)、碳酸铯(8.7g,26.7mmol)和三环己基膦(0.30g,1.07mmo1)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(0.20g,0.9mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后在75。C搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至92:7.2:0.8二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-曱氧基二氢苯并氮杂革(1.2g，48%),为暗色油状物&NMR(500MHz,CDC13)57.21(d，8.0Hz，2H)，7.14(d，/=8.0Hz，2H)，7.03(d，8.5Hz,1H),6.92(d，J-3.0Hz，1H)，6.83(dd，8,5，2.5Hz,1H)，6.37(t,/-7,0Hz，1H),3.85(s，3H),3.54(s，2H),2.86(d,7.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H);ESIMSw/z280[M+H]+.步骤G:向得自上面步骤F的8-曱氧基二氢苯并氮杂萆(1.2g,4.3mmol)在乙酸(40mL)内的溶液中加入氢溴酸(48。/。水溶液，40mL)。将该反应溶液在105。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(l.lg,96%),为棕色固体。将粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤力NMR(CDCl3,500MHz)57,23(d，/=8.0Hz，2H)，7.15(d，/=8,0Hz，2H),6.98(d，/=8.5Hz，1H)，6.88(d，>2.5Hz,1H)，6,81(dd，/=8.5,2,5Hz,1H)，6.35(t，7.0Hz,1H),3,44(s，2H),3,05(d■/=7.5Hz，2H)，2.49(s,3H)，2.37(s,3H);ESIMSm/z266[M+H]+,步骤H:在0°C向得自上面步骤G的苯酚(l.lg，4.1mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入吡啶(0.66mL，8.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.77mL，4.6mmol)。将所得反应混合物温热至室温，并且搅拌16小时。然后将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需三氟曱磺酸酯(1.8g,定量)，为淡红色油状物NMR(CDC13，500MHz)57.28(d,1.0Hz,1H),7.19(d,/=1.5Hz,2H)，7.16(s,4H)，6.50(t,7.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.84(d，7,0Hz，2H),2.43(s，3H),2.38(s，3H);ESIMSm/z3卯〖M+H]+.步骤I:向得自上面步骤H的三氟曱磺酸酯(0.67g,1.7mmol)在曱苯(20mL)内的溶液中加入2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(95412mg，0.20mmol)和2-(哌溱-1-基)嘧啶(0.42g,2.5mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(22.4mg,O.lOmmol)和^又丁醇钠(0.33g,3.4mmo1)。将该反应溶液4由真空，并且用氩气回填(3x),然后在100。C加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(98:1.8:0.2至94:5.4:0.6二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了(Z)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)-5-对甲苯基-2,3-二氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆(0.25g,36%),为棕色油状物NMR(CDC13，500MHz)S8.34(d，4.5Hz，2H),7.23(d，/=8.0Hz，2H),7.14(d，/=8.0Hz，2H)，7.20(d，/=8.5Hz,1H)，6,96(d，J=2.5Hz，1H)，6.80(dd，《/-8.5，3.0Hz,1H),6.53(t,5.0Hz，1H)，6,34(t，7.5Hz,1H)，3.40(t，5.5Hz,4H),2.53(s,2H),3.34(t^5.5Hz，4H)，2.88(d,J-7.0Hz,2H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H);ESIMSw/z412[M+H]+.步骤J:向得自上面步骤I的二氢苯并氮杂萆(0.20g,0.49mmol)在乙醇(30mL)内的溶液中加入氬氧化钯(11)(0.20g,0.28mmol)。将该反应溶液在氢气(35psi)下摇动1小时。将所得反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过制备HPLC纯化，获得了所需外消旋苯并氮杂革(85mg,42%),为灰白色泡沫状物^NMR(CDCl3，500MHz)58.33(d,J=5.0Hz，2H)，7.15(d，8.0Hz,2H),7.06(d，8.0Hz，2H)，6,81(d，2,5Hz,1H),6.65(d，J-7.5Hz，1H)，6.62—6.53(br，1H)，6.5:1(t，《/-5.0Hz，1H),4.21(d,7=9.0Hz，1H),3.96(t,5.0Hz，4H)，3.89(kd，/=12.5Hz，1H)，3.70(d,/:ROHz,1H),3.20(t,J=5.5Hz,4H),3.15-3.08(br,1H),2.93(t,/=10.5Hz,1H)，2.36(s,3H)，2.35(s,3H),2.32—2.25(m,1H),2.12-2.04(br，1H);ESIMSw/"14[M+H]+.步骤K:将外消旋苯并氮杂萆(84mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用80:20:0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[250+2.00。(c0.10,曱醇)](39mg,93%)，为浅黄色油状物，和(-)-对映体[(39mg,93%),为浅黄色油状物。413步骤L:向得自上面步骤K的(+)-对映体(36mg,0.087mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(13.0mg,0.087mmol)和水(9mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌。秦-l-基)-5-对曱苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(47mg,99.3%AUCHPLC),为黄色固体NMR(CD3OD，500MHz)58,34(dd,J=4,5，2.0Hz，2H)，7.19(d，/=7.5Hz，2H),7.09(d，2.5Hz，1H)，7.05(d,J-7.0Hz,2H)，6.96-6.65(br，2H)，6.63-6.60(m，1H),4.60"4.33(br，1H)，4,43(d，8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.24(d,14.0Hz,1H)，3.95(t，</=5.0Hz,4H)，3,50(br，2H)，3.26(t，5,0Hz，4H)，2.85(s,3H)，2.62-2,34(br,2H)，2，34(s,3H);ESIMSm/z414[M+H]十.步骤M:向得自上面步骤K的(-)-对映体(38mg,0.092mmol)在曱醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(13.8mg,0.092mmol)和水(9mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-曱基-8-(4-(嘧啶-2-基)哌溱-l-基)-5-对甲苯基-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(48mg,99.4%AUCHPLC),为黄色固体NMR(CD3OD,500MHz)58.34(d,/=5.0Hz，2H),7.19(d，7.5Hz，2H)，7,09(d,>2.5Hz，旧),7.05(d,/=8,0Hz,2H),6,94(d，8.0Hz，1H)，6.89~6.'55(br,1H),6.62(t,/=4.5Hz,1H),4.60~4.33(br,1H)，4.43(d,10.0Hz，1H),4,40(s，2H),4.25(d，</=14,0Hz，1H)，3.95(tJ-5.0Hz，4H)，3.51(br，2H),3.2(5(t,5.0Hz，4H),2.86(s，3H),2.62—2.34(br,2H)，2.34(s93H);ESIMSm/z414〖M+H]+,实施例138-制备(+)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-8-(4-甲基哌。秦-1-基)-2,3,4,5-四氬-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐按照上面实施例137中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[C]氮杂萆，L-酒石酸盐:雨R(CD3OD，500MHz)S7.32-7.16(br,1H)，7,07(d，《/=2.5Hz，1H),7.0".97(br,2H)，6.86(dd，/=8.5，2.0Hz，1H),6.634.48(br>1H),4.65(d，J=10,0Hz,1H)，4,58(d,/-14.0Hz，1H)，4.35(s,2H)，4.26((!，/=14.0Hz，1H)，3.50~3.42(br,2H)，3.37-3.30(br，4H)，2.98—2.92(br，4H),2,81(s，3H),2.61(s，3H)，2,50-2,21(br,2H);ESIMS"仏372[M+H]+;(-)-5-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐'HNMR(CD3OD,500MHz)S7.32—7,16(br，1H),7.07(d,/=2.5Hz，1H)，7,046,97(br,2H)，6.86(dd，/=8.5，2.0Hz，1H)，6.634.48(br，1H)，4,65(d，■/=10.0Hz，1H),4.58(d乂-14.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4,26(d，《/=14.0Hz,1H)，3.50-3.42(br，2H),3.37-3.30(br，4H),2.98—2.92(br,4H),2.81(s，3H)，2,61(s，3H)，2,50-2,21(br，2H);ESIMSm/z372[M+H]+.实施例139-制备(十/-)-8-曱氧基-2-曱基-5-(吡啶-3-基)-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐按照上面实施例137中显示的一般方法，制得了下列产物(+/-)-8-曱氧基-2-曱基-5-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸^.mpl02-105。C;!HNMR(CD3OD，500MHz)5.8.50-8.49(in,1H)，8.38(s,1H),7.72-7.71(m，1H)，7,50-7.47(m，1H),7.06-7.05(m，1H)，6.89-6.88(m，1H),6.70(br，1H)，4.61-4.59(m，1H)，4.43(s，3H)，4.29-4.26(ra,1H)，3.80(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.87(s，3H),2,65-2.55(m，1H)，2.40-2.37(m，1H);ESIMS附/z269[M+H〕.实施例140-制备(+)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-[6-(三氟曱基)-哒嗪-3-基]-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(4-氟苯基)-2-4甲基_8-[6-(三氟甲基)-哒嗪-3-基]-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:将5-溴-2醫苯并[c]呋喃酮(5-bromophthalide)(21.7g,0.10mol)和二氯三苯基膦(45.6g,0.13mol)的混合物在180。C加热2小时。将该混合物让其冷却至0。C,然后加入曱醇(26mL)和吡啶(26mL)。将该反应混合物在室温搅拌l小时。向该混合物中加入己烷(520mL)和水(260mL)。通过过滤除去所形成的沉淀。将滤液的有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需千基氯(25.8g,98%),其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤B:向得自上面步骤A的节基氯(25.8g，97.9mmol)和3-(曱基氨基)-丙酸乙酯(14.0g,107mmol)的混合物中加入碳酸钾(40.6g,294mmol)。将该反应混合物加热回流6小时。将溶剂减压除去。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需节基胺(34.5g,98%)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(500MHz，CDC13)57.73(d,/=1.7Hz,1H),7.64(d，8.3Hz,1H),7.42(dd，8.3，1.9Hz，1H)，4.14(q，/=7.1Hz，2H),3.87(s，2H),3.80(s,2H)，2.76(t，/=7.2Hz，2H)，2,48(t，7.2Hz，2H)，2.20(s,3H)，1.24(t，/=7.1Hz,3H);ESIMSm/z358，360[M+H]+.步骤C:在-30。C向得自上面步骤B的千基胺(34.5g,96.3mmol)在四氢吹喃(500mL)内的溶液中加入1M叔丁醇钾溶液(203mL,203mmol)。将该反应混合物在-30。C至-20。C搅拌10分钟，然后用饱和氯化铵溶液中止反应。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，获得了所需乙酯和曱酯的混合物(32.2g，99%),其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤D:向得自上面步骤C的酯(32.0g,100mmol)和乙酸(75mL)在浓盐酸(150mL)内的混合物中加入碘化钠(22.5g,0.15mmo1)。将该反应混合物在110°C加热20小时。将大部分溶剂减压除去。将残余物中和至pH〉8,然后用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯416化(3-5%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需酮(14.8g,48%,4个步骤)，为暗棕色半固体&NMR(500MHz,CDC13)S7.64(d，/=8.2Hz，1H)，7.50(dd,8.2，1.9Hz,1H),7.37(d，1,8Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.87—2,82(m，4H)，2.43(s,3H);ESIMSw/z254，256[M+H]+.步骤E:在78°C向1-溴-4-氟苯(8.71g,49.8mmol)在四氢呋喃(50mL)内的溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(19.9mL,49.8mmol)。将该反应混合物在-78°C搅拌20分钟，然后转移到得自上面步骤D酮(6.33g,24.9mmol)在四氬呋喃(50mL)内的-78。C冷溶液中。将该反应混合物在-78。C搅拌3小时，然后温热至室温过夜。将该混合物用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色语纯化(3至5%曱醇/二氯甲烷)，获得了所需叔醇(3.3g,38%):JHNMR(500MHz，CDC13)S7.32-7.23(m，4H),7.05—7.00(m，2H)，6,92(br，1H)，3.78(d，J-15.5Hz，1H),3,67(d，15.5Hz,1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.72-2.67(m,1H)，2.51"2.46(m，1H)，2.40(s，3H),2.31-2.26(m，m);ESIMSm/-350,352[M+H]+,步骤F:将得自上面步骤E的叔醇(3.30g,9.42mmol和三氟乙酸(3mL)的混合物在室温搅拌10分钟。将所得混合物用二氯曱烷(IOOmL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠中和。将有机层分离，并且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(2至5%曱醇/二氯曱烷)，获得了(Z)-8-溴-5-(4-氟苯基)-2-曱基-2;3-二氢-l/^苯并[c]氮杂革(2.43g,78%):H恵R(300MHz,CDOb)57.53(d,2,1Hz，1H)，7,43(dd，8.3，2.1Hz，1H)，7,26-7.22(ra，2H),7,05^6.99(m，2H),6.95(d，/==8.3Hz，1H)，6.43(t,7.1Hz,1H),3,52(s，2H)，2,84(d，7.1Hz，2H),2.43(s,3H);ESIMSm/z332,334[M+H]屮.417步骤G:向得自上面步骤F的二氢苯并氮杂革(2.43g,7.31mmol)在吡啶(50mL)内的溶液中分批加入碳酸钾(8.08g,58.5mmol)和对曱苯磺酰肼(5.45g，29.3mmol)。将该反应溶液加热回流48小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物并且经由硅藻土过滤。将硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将溶解在乙酸乙酯中的残余物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色语纯化(3至％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需8-溴四氢苯并氮杂萆(1.74g,71%):丽R(500MHz,CDC13)S7.31(d，/=2.1Hz，1H)，7.20-7,16(迈，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.04(t，J=8.6Hz,2H),6.49(br,1H)，4.24(d，/=9.3Hz,1H)，3,88(d，12.2Hz，1H)，3.67(d，/=14.3Hz，1H)，3.12—3.09(m，1H)，l卯一2.93(m，1H),234(s，3H),2'30~2.23(m,1H)，2.08-2.04(tn,1H);ESIMSm/r334，336[M+H]+,步骤H:将二(频哪醇)二硼(682mg,2.68mmol)加到得自上面步骤G的8-溴-四氢苯并氮杂萆(816mg,2.44mmol)和乙酸钾(719mg,7.32mmol)在DMSO(10mL)内的混合物中。将该反应混合物用氩气脱气。加入二氯化[i,r-二(二苯基膦基)二茂铁]钇(n)二氯甲烷加成物(120mg,0.146mmol)，并且将该反应混合物在80。C搅拌2小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需硼酸酯(1.2g，>99%粗产物产率)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤ESIMSw/z=382[M+H]+。步骤I:将3-氯-6-三氟曱基哒嗪(223mg，1.22mmol)加到得自步骤H的硼酸酯粗产物(400mg,0.813mmol)和碳酸铯(795mg，2.44mmol)在DMF(10mL)和水(1.5mL)内的混合物中。将该反应混合物用氩气脱气。加入二氯化[1,1，-二(二苯基膦基)二茂铁]把(II)二氯曱烷加成物(66mg,0.081mmol)，并且将该反应混合物在100°C搅拌2小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。通过快速柱色谙纯化(5%曱醇/二氯曱烷)，获得了所需哒嗪基苯并氮杂萆产物(178mg,55%，2个步骤)'HNMR(CDC13，500MHz)58.03(d,■/=1.7Hz,1H)，7.99(d，8.9Hz,1H),7.85-7.82(m，2H)，7.19—7.16(m,2H)，7.08(t>/=8.6Hz，2H),6.82(br，1H),4.40(d,9.3Hz,1H),4.04(d，/=13.6Hz，IH)，3.86(d,14.3Hz,1H)，3.16-3丄5(ra,IH)，3.03—2.98(m,IH)，2.40(s，3H)，2.38—2.31(m，1H)，2.16~2.14(m，1H);ESIMSw/z402[M+H〗+.步骤J:将得自步骤I的哒。秦基苯并氮杂萆(178mg)通过制备手性HPLC拆分(ChiralCelOJ柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]250+8.3。(c0.12,曱醇)]和(-)-对映体[[a]250-6.7。(c0.12,曱醇)]。步骤K:向得自J的(+)-对映体(80mg,0.199mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入马来酸(30mg,0.199mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙腈(lmL)和水(0.5mL)溶解。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-[6-(三氟甲基)-哒嗪-3-基]—2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(llOmg,99%,AUCHPLC98.0%),为灰白色固体NMR(CD3OD，500MHz)58.43(d，《/=8.8Hz,1H),8.33(br，1H),8.18(d，8.9Hz，1H)，8.12(d，/-7.4Hz，1H)，7.28(d，</=4.3Hz,2H)，7.18—7.15(m，2H)，7,02(br，1H)，4.77-4.70(m，2H),4.49(d，13.5Hz,1H)，4.39(s,2H),3.61(br,2H)，2.90(s,3H),2.61(br，1H)，2.45(br，1H);ESIMSm々402〔M+H]+,步骤L:向得自步骤J的(-)-对映体(80mg,0.199mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入马来酸(30mg,0.199mmol)。将溶剂减压除去。将残余物用乙腈(lmL)和水(0.5mL)溶解。将所得溶液冻干过夜，获得了(—)_5-(4-氟苯基)-2-曱基-8-[6-(三氟曱基)-哒嗪-3-基]-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(llOmg,99%,AUCHPLC>99%),为灰白色固体'HNMR(CD3OD，500MHz)58.42(d,/=8.9Hz，IH)，8.33(br，IH)，8.18(d,/=8.9Hz,IH)，8.12(d，/=7.3Hz,IH)，7.28(d，4.9Hz，2H)7.18-7,15(m,2H)，7.02(br，1H),4,79"4.7t)(m，2H)，4,49(d,/-13.9Hz,IH)，4.40(s,2H),3.61(br，2H),2,90(s,3H),2.61(br，IH)，2.45-2.42(ra，1H);ESIMSm/z402〖M+Hf.实施例141-制备8-曱氧基-2-甲基-5-(4-(三氟曱基)苯基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆,L-酒石酸盐步骤A:在室温向3-曱氧基苯曱醛(31.2g,229mmol)在DMF(500ml)内的溶液中加入A^-溴琥珀酰亚胺(48.9g，275mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液倒入水中。将沉淀过滤，获得了所需溴化物(50.7g,定量)，为白色固体&NMR(CDC13,300MHz)§10.31(s，1H),7.53(d，8.7Hz,1H)，7'42(s,IH)，7.04((!，/=8.7Hz,IH)，3.84(s，犯).步骤B:向得自步骤A的溴化物(20g，93mmol)在甲苯(200mL)内的溶液中加入乙二醇(31g,465mmol)和樟脑磺酸(1.07g，4.6mmol)。将该混合物用迪安斯榻克分水器回流4小时。冷却至室温后，分离出过量乙二醇。将曱苯层用饱和NaHC03、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需二氧杂环戊烷(24g,定量)，为亮的无色油状物^NMR(CDC13，300MHz)S7.44(d，8.7Hz，1H)，7.16(d，/=3.1Hz，1H)，6.79(dd，/=8.7,3.1Hz'1H)，6,04(s，1H),4.17-4.06(m，4H),3.80(s，3H).步骤C:向得自上面步骤B的二氧杂环戊烷(5.05g,19.5mmol)在THF(50mL)内的冷却至-78。C的溶液中通过插管加入冷却至-78。C的w-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，10.1mL,25.4mmol)。在室温撹拌0.5小时之后，将4-(三氟甲基)苯曱醛(4.41g,25.4mmol)滴加到所得混合物中。将该反应混合物在-78。C搅拌1小时。在-78。C用曱醇(3mL)中止反应，并且温热至室温。将该混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醇(9.8g,粗产物)JH丽R(CDC13，500MHz)57.59(d,8.3Hz,2H)，7,53(d,8.3Hz，2H)，7.16(d，《/=:2.7Hz，IH)，7.00(d,8.5Hz,IH)，6.82(dd，J-8.5，2.7Hz，IH)，6.20(d,3.7Hz，IH)，5,92(s，IH)，4,184.04(m,4H),3'81(s，3H)，3.45(d，/=4.3Hz,1H)，步骤D:向得自上面步骤C的醇(9.8g,粗产物)和三乙胺(5.0g,49.5mmol)在二氯甲烷内的冷却至0。C的溶液中緩慢地加入曱磺酰氯(7.5g,65mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌1小时。将该反应混合物用二氯曱烷稀释，用水、饱和NaHC03、盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需氯化物(10g，粗产物)，为浓厚油状物。步骤E:向锌粉(3.92g，60mmol)在THF(5mL)内的悬浮液中加入氯三甲基甲硅烷(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌2分钟。将溶剂倾出。将该操作再重复一次。向活化锌在二氯甲烷(80mL)内的悬浮液中加入碘(20mg),并且该混合物加热至回流.向该回流混合物中加入少量多次的2-溴乙酸乙酯(6.7g,40mmol)和溴化甲基镁(5滴，3.0M在乙醚中的溶液)。一旦反应开始，向回流混合物中连续加入其余2-溴乙酸乙酯。将该混合物再回流2小时，冷却至0。C,并且緩慢地加入得自上面步骤D的氯化物(10g,粗产物)在二氯曱烷(100mL)中的溶液。将该反应混合物在0。C至室温搅拌过夜。将该反应用饱和氯化铵(锌停留在水相中)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色镨纯化(10:90至40:60乙酸乙酉旨/己烷)，获得了所需的酯(6.6g,80%,对于3个步骤)NMR(CDC13,300MHz)S7.51(d，《/=8.2Hz，2H)，7.41(d，/:=8,2Hz，2H)，7.14(d，/=2.8Hz，1H)，7.06(d，/=8.5Hz，1H)，6.84(dd，8.5，2.8Hz,1H)，6.04(s，1H)，5.10(t，7.8Hz，1H)，4.17-4.00(m,6H),3.77(s,3H)，3.03(d,7.8Hz,2H)，1.12(t,/=7,1Hz，3H).步骤F:在0。C向得自上面步骤E的酯(6.6g,15.6mmol)在THF(60mL)内的溶液中加入浓盐酸(12M，144mmo1)。将该溶液在0°C搅拌2小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHC03、盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醛(5.9g,粗产物)，为无色油状物NMR(CDC13，300MHz)810.27(s,1H),7,53(d,8.1Hz,2H),7.35-7.28(m，4H)，7.13(dd，/=8,6，2.9Hz，1H),5,64(t，7.9Hz,IH)，4.04(q,J-7.1Hz，2H),3.85(s,3H)，3.06(d，J-7.9Hz,2H)，1.12(t,7.1Hz,3H).步骤G:在室温向得自上面步骤F的搭(5.9g,15.5mmol)、曱基胺盐酸盐(2.1g,31mmol)和三乙胺(3.2g，31mmol)在乙醇(60ml)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(8.8g,31mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中分批加入硼氩化钠(880mg，23.2mmol),并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(60mL),并且所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了千基胺(5.5g,90%),为无色油状物NMR(CDC13，300MHz)S7.50(d,J=8.2Hz,2H)，7.34(d,/=8.2Hz，2H)，7.16(d，8.5Hz,1H),6,90(d，J=2.7Hz，1H)，6.80(dd，8.5，2.7Hz，1H),4.92(t,/=7.9Hz，1H)，4.04(q，/-7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74-3.66(m,2H〉，3.06.2.98(m，2H)，2.44(s，3H)，1.12(t,7.1Hz，3H);ESIMS附/z396[M+H]+.步骤H:向得自上面步骤G的苄基胺(4.6g,12mmol)在曱苯(100mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(150mg)。将该溶液回流36小时。冷却至室温后，将该反应用饱和NaHC03、盐水洗涤，用石充酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需内酰胺(3.0g,75%),为浅黄色油状物(CDC13，300MHz)57.53(d，/-8,1Hz，2H),7.18(d，Hz,2H)，6.81(d，/=8.5Hz,1H)，6-74-6,68(m，2H)，4.94(d，16.2Hz，1H),4,56-4.51(m,1H)，4.21(d，/=16.2Hz，1H)，3.23-3.15(m，1H),3.06(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，2.04(s，3H);ESIMSm々350[M+H]+,步骤I:向得自上面步骤H的内酰胺(3.0g，8.6mmol)在THF(40mL)内的冷却至0。C的溶液中滴加硼-曱硫醚(13mL，26.0mmo1,2.0M在THF中的溶液)。将所得溶液温热至室温，并且在50。C加热1小时。冷却至室温后，将HC1(6N,15mL)緩慢地加到该溶液中。将其在70°C加热1小时，并且在室温搅拌过夜。冷却至室温后，将该溶液用NaOH调节至pH9。将该产物用二氯曱烷萃取，用洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(98:1.8:0.2至90:4.5:0.5二氯曱烷/甲醇/浓氲氧化铵)，获得了苯并氮杂萆(2.1g,73%),为凝胶样半固体。向该苯并氮杂萆(43mg,0.128mg)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(19mg,0.127mmol),然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了8-曱氧基-2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基)-2,3,4,5-四氩-l/Z-苯并[c]氮杂萆，酒石酸盐(25mg,81%,AUCHPLC〉99%)，为白色固体mp78-81。C;'HNMR(CD3。D,500MHz)57.69(d，J-8.1Hz,2H)，7.39(d,8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6,88(d,J=7.0Hz，1H)，6.75(br,1H)，4.61(d，J"=8.1Hz，1H)，4.53(br，1H)，4.41(s，3H)，4.27-4.26(m，1H),3.80(s,3H),3.54-3.44(m，2H)，2.85(s，3H),2.63-2,56(m，1H)，2.41-2.39(m，1H);MSrn/z336[M+H〗，实施例142-制备(+)4-(2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基-2,3,4,5-四氢-1^1-苯并[c]氮杂革-S-基)吗啉，L-酒石酸盐,和(-)4-(2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆-8-基)吗啉，L-酒石酸盐步骤A:在室温向3-曱氧基苯甲醛(31.2g,229mmol)在DMF(500ml)内的溶液中加入iV-溴琥珀酰亚胺(48.9g,275mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液倒入水中。将沉淀过滤，获得了所需溴化物(50.7g，定量)，为白色固体'HNMR(CDC13,300MHz)§10,31(s，1H),7.53(d，/=&7Hz，1H),7.42(s，1H),7.04((!，《/=8.7Hz,1H)，3.84(s，3H).步骤B:向得自步骤A的溴化物(20g,93mmol)在甲苯(200mL)内的溶液中加入乙二醇(31g,465mmol)和樟脑磺酸(1.07g,4.6mmol)。将该混合物用迪安斯榻克分水器回流4小时。冷却至室温后，分离出过量乙二醇。将曱苯层用饱和NaHC03、水。盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需二氧杂环戊烷(24g，定量)，为亮的无色油状物423NMR(CDC13，300MHz)S7.44(d，8.7H，IH)，7.16(d，3.1Hz,IH)，6.79(dd，/=8.7,3.1Hz,1H),6.04(s，IH)，4.17-4.06(m，4H)，3.80(s,3H).步骤C:向得自上面步骤B的二氧杂环戊烷(5.05g,19.5mmol)在THF(50mL)内的冷却至-78。C的溶液中通过插管加入冷却至-78。C的w-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，10.1mL,25.4mmol)。在室温搅拌0.5小时之后，将4-(三氟甲基)苯曱醛(4.41g,25.4mmol)滴加到所得混合物中。将该反应混合物在-78。C搅拌1小时。在-78。C用甲醇(3mL)中止反应，并且温热至室温。将该混合物用二氯曱烷稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醇(9.8g，粗产物)&NMR(CDC13，500MHz)57.59(d,8.3Hz，2H)，7,53(d,8.3Hz，2H)，7.16(d,2.7Hz，1H)，7.00(d,8.5Hz,1H)，6.82(dd，8.5,2.7Hz,1H),6.20(d，J-3,7Hz，1H)，5.92(s，1H),4,18-4.04(m,4H)，3.81(s，3H),3.45(4J=4.3Hz，1H).步骤D:向得自上面步骤C的醇(9.8g，粗产物)和三乙胺(5.0g,49.5mmol)在二氯甲烷内的冷却至0。C的溶液中緩慢地加入甲磺酰氯(7.5g，65mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，^:包和NaHC03，盐水洗涤，用碌^酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需氯化物(IOg,粗产物)，为浓厚油状物。步骤E:向锌粉(3.92g,60mmol)在THF(5mL)内的悬浮液中加入氯三曱基曱硅烷(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌2分钟。将溶剂倾出。将该操作再重复一次.向活化锌在二氯曱烷(80mL)内的悬浮液中加入碘(20mg)，并且该混合物加热至回流。向该回流混合物中加入少量多次的2-溴乙酸乙酯(6.7g，40mmol)和溴化甲基镁(5滴，3.0M在乙醚中的溶液)。一旦反应开始，向回流混合物中连续加入其余2-溴乙酸乙酯。将该混合物再回流2小时，冷却至0。C,并且緩慢地加入得自上面步骤D的氯化物(IOg,粗产物)在二氯曱烷(100mL)中的溶液。将该反应混合物在0°C至室温搅拌过夜。将该反应用饱和氯化铵(锌停留在水相中)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色语纯化(10:90至40:60乙酸乙酯/己烷)，获得了所需的酯(6.6g,80%,对于3个步骤)&NMR(CDC13,300MHz)57.51(d,/=8.2Hz,2H)，7.41(d，8.2Hz，2H),7.14(d,/=2.8Hz，1H),7,06(d,/=8,5Hz,1H),6.84(dd,/=8.5，2.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.10(t,</=7.8Hz,1H)，4.17-4.00(m,6H)，3.77(s，3H)，3.03(d,/=7.8Hz,2H)，U2(t,J-7.1Hz，3H).步骤F:在0°C向得自上面步骤E的酯(6.6g，15.6mmol)在THF(60mL)内的溶液酯加入浓盐酸(12M，144mmo1)。将该溶液在0°C搅拌2小时。将该溶液用二氯曱烷稀释，用饱和NaHC03、盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需醛(5.9g，粗产物)，为无色油状物MvIR(CDC13，300MHz)510.27(s,1H)，7,53(d,8.1Hz，2H),7.35-7.28(m,4H),7.13(dd，/=8.6,2.9Hz,1H),5.64(t,7.9Hz，1H)，4.04(q,/=7.1Hz,2H),3.85(s，3H),3,06(d,/=7.9Hz,2H)，1.12(仁J-:7.1Hz,3H).步骤G:在室温向得自上面步骤F的醛(5.9g,15.5mmol)、曱基胺盐酸盐(2.1g,31mmol)和三乙胺(3.2g,31mmol)在乙醇(60ml)内的溶液中加入异丙醇钛(IV)(8.8g,31mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中分批加入硼氪化钠(880mg,23.2mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(60mL),并且所得混合物在室温搅拌10分钟。将沉淀过滤，并且将滤液浓缩，获得了节基胺(5.5g，90%)为无色油状物NMR(CDC13,300固z)57.30(d，8,2Hz,2H)，7.34(d,/=8.2Hz，2H)，7.16(d,/=8.5Hz，1H),6,90(d，J=2.7Hz，1H)，6.80(dd，《/=8.5,2,7Hz,1H),4.92(t,/=7.9Hz，1H),4.04(q，《/-7.1Hz,2H)，3.79(s，3H)，3,74-3.66(m，2H),3,06-2.98(m，2H),2.44(s,3H)，1.12(t，《/=7.1Hz，3H);ESIMStw/z396[M+H]十.步骤H:向得自上面步骤G的千基胺(4.6g,12mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中加入樟脑石黄酸(150mg)。将该溶液回流36小时。冷却至室温后，将该反应用饱和NaHC03、盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需内酰胺(3.0g,75%),为浅黄色油状物(CDC13,300MHz)57.53(d，《/=8.1Hz,2H),7.18(d，/=8'1Hz，2H),6,81(d，8.5Hz，1H)，6.74-6.68(m，2H),4.94(d,/=16.2Hz,1H)，4,56-4.51(m,1H)，4.21(d，/=16.2Hz,1H),3.23-3.15(m,1H),3.06(s，3H)，3.03-2.97(m,1H)，2.04(s，3H);ESIMSw/z350[M+H〗+.步骤I:向得自上面步骤H的内酰胺(3.0g,8.6mmol)在THF(40mL)内的冷却至0。C的溶液中滴加硼-甲硫醚(13mL,26.0mmo1,2.0M在THF中的溶液)。将所得溶液温热至室温，并且在50。C加热1小时。冷却至室温后，HC1(6N，15mL)緩慢地加到该溶液中。将其在70°C加热1小时，并且在室温搅拌过夜。冷却至室温后，将该溶液用NaOH调节至pH9。将该产物用二氯曱烷萃取，用洗涂，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(98:1.8:0.2至90:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氩氧化铵)，获得了苯并氮杂萆(2.1g,73%)，为凝胶样半固体NMR(CDC13，300MHz)57.60(d，8.}Hz,2H)，7,29(d,/=8,1Hz,2H)，6.76(d，2.7Hz,1H)，6.63-6.59(m，1H),6.52(br,1H)，4.31(d，/=7.9Hz，1H),3.87(d,/=13.8Hz,1H)，3.80(s，3H)，3,67(d,/=13,8Hz，1H)，3.11-2,卯(m，2H)，2,37-2.26(m，4H)，2.12(迈，1H);MS"A336[M+H].步骤J:向得自上面步骤I的苯并氮杂萆(460mg,1.37mmol)在二氯甲烷(5mL)内的冷却至-78。C的溶液中滴加溴化硼(1.5mL,1.5mmo1,1.0M在二氯曱烷中的溶液)。移去干水浴，并且将该反应温热至室温。搅拌1小时后，将该反应通过冰水浴冷却，并且滴加水(5mL)以中止反应。将该混合物在0。C搅拌5分钟。然后用饱和NaHC03将该混合物调节至pH8。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需苯酚(417mg,粗产物)，为树胶状固体426'HNMR(CDCl3,300MHz)S7.60(d，8.0Hz,2H)，7.30-7.25(m，2H)，6.66-6.50(m,3H)，4.30(d，《/=7》Hz,1H)，3.86((!，/=1UHz，1H)，3.6811.1Hz，1H)，3.08-2.99(m，2H)，2.47-2.15(m,5H);MS附/z322[M十H].步骤K:在0°C向得自上面步骤J的苯酚(417mg,1.92mmol)在二氯曱烷(5mL)和吡啶(0.5mL)内的溶液中滴加三氟曱磺酸肝(528mg，1.9mmol)。在该温度搅拌l小时之后，将该溶液用水、饱和NaHC03、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(730mg,粗产物)，为浓厚油状物NMR(CDC13，300MHz)S7.68-7.63(m,4H)，7.13(d,/=2.7Hz，1H),7.03-6.99(m,1H),6.68(br,1H),4.40(d，8.8Hz,1H),4.04(d，J=15.4Hz,1H)，3.79(d,J=15.4Hz，1H)，3.19-3.03(m，2H)，2.42-2.12(m，5H);MSw/z454[M+H].步骤L:向得自上面步骤K的三氟曱磺酸酯(730mg,粗产物)在二甲苯(6mL)内的溶液中加入二环己基(2，,4，,6，-三异丙基联苯-2-基)膦(177mg,0.37mmol)和碳酸铯(1.2g,3.7mmol)。将该系统用氩气吹扫。向该混合物中加入乙酸钯(11)(42mg,0.19mmol)和吗啉(0.7mL,6.2mmol)。将该反应混合物在130。C加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过快速色语纯化(98:1.8:0.2至90:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/氬氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(300mg,62%，2个步骤)，为树胶状固体。步骤M:将苯并氮杂萆的游离碱通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1[[a]25D-4.6。(c0.065,甲醇)]和对映体2[[a]25D—5.5。(c0.073,曱醇)]。步骤N:向得自上面步骤M的对映体1(37mg,0.095mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg,0.11mmol),然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)4-(2-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基-2,3,4，5-四氢-1//-苯并[^]氮杂萆-8-基)吗啉，酒石酸盐(42mg,78%,AUCHPLC>99%)，为白色固体mp126-128。C;&NMR(CD3OD,500MHz)S7.69(d，J=8.1Hz，IH)，7.39(d，8.1Hz，IH)，7.06(s,1H),6.90(d,/=7.5Hz，IH)，6.62(br,1H),4.58-4.49(m,2H),4,41(s，3H)，4.24(br,IH)，3.83-3.81(m,4H),3.52-3.43(m,2H),3.16-3.15(ra,4H),2,86(s，3H)，2.59-2,25(m,2H);ESIMSm/z392[M+H].步骤O:向得自上面步骤M的对映体2(2,37mg,0.095mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入L-酒石酸(17mg,0.11mmol)，然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)4-(2-曱基-5-(4-(三氟甲基)苯基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)吗啉，酒石酸盐(43mg,79%,AUCHPLC>99%),为白色固体mp125-127。C;&NMR(CD3OD,500MHz)57.69(d,8.1Hz，m)，7.39(d,/=8.1Hz，1H),7.06(s，1H)，6,90(d，7.5Hz,1H)，6.62(br，1H)，4,58-4.49(m，2H),4.41(s，3H),4.24(br，1H)，3,83-3.81(m，4H)，3.52-3.43(m，2H)，3.16-3,15(m，4H),2.86(s，3H)，2.59-2,25(m,2H);ESIMS"i/z392[M+H].实施例143-制备5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^氮杂革，L-酒石酸盐和5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哒。泰-3-基)-2,3,4,5-四氢-//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐,对映体1和2步骤A:在室温向间甲氧基苯曱醛(55.4g，0.41mol)在DMF(400mL)内的溶液中滴加7V-溴琥珀酰亚胺(124.0g,0.69mol)的溶液。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后倒入冰和水的混合物中，并且搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并且溶解在乙酸乙酯。将所得溶液用水洗涤(2x)和盐水，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(76.4g,87%),为灰白色固体&NMR(CDC13,500MHz)510.32(s'1H)，7.53(d，J=8.5Hz,1H)，7.42(d，/=3.5Hz，1H)，7.04(dd，J-9.0,3.0Hz，1H)，3.85(s，3H).428步骤B:向得自上面步骤A的趁(50.0g,0.23mol)from步骤在甲苯(650mL)内的溶液中加入乙二醇(14.2mL,0.26mol)和樟脑磺酸(10.7g,46mmol)。将该反应溶液用迪安斯榻克分水器加热回流6小时，然后将其冷却至室温，并且用乙酸乙酯稀释(300mL)。将所得溶液用饱和碳酸氬钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需缩醛(61.5g,定量)，为黄色油状物NMR(CDC13,500MHz)S7.44(d，/=8.5Hz，1H),7,15(d，J=3,5Hz，1H)，6.79(dd,/=8.5,3.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4,18-4.06(m，4H),3.81(s，3H).步骤C:在-78。C向得自上面步骤B的缩醛(13.0g,50.3mmol)在四氬呋喃(120mL)内的溶液中加入w-BuLi的冷(-78。C)溶液(22.0mL,55.0mmol,2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78。C搅拌2小时，然后向其中加入3,5-二氟苯甲醛(7.0g,49.3mmol)在THF(30mL)内的冷(0。C)溶液。将该反应溶液在-78。C搅拌2小时，然后将其温热至室温，用饱和氯化4妄溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有初」萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(90:10至75:25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需醇(13.4g,82%)，为黄色油状物丄HNMR(CDC13，500MHz)57,15(d,/=3.0Hz，1H),7.05(d，/=8,5Hz，1H),6.97-6.93(m，2H)，6.85(dd,J=8.5,3.0Hz，1H),6.70(tt，/=9.0,2.5Hz,1H),6,09(d，/=4.5Hz，1H)，5.90(s，1H),4.1CM.03(m，4H)，3.82(s，3H)，3.43(d》4,5Hz,1H).步骤D:在0°C向得自上面步骤C的醇(1.7g,5.2mmol)在二氯曱烷(20mL)内的溶液中加入三乙胺(1.8mL,13mmol)和曱磺酰氯(1.2g,10.6mmol)。将所得反应溶液在0。C搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将所获得的混合物用碳酸氪钠水溶液和盐水洗涤，用疏酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了氯化物粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13，500MHz)S7.31(d，/=8.5Hz,1H)，7.13(d，/=3,0Hz，1H)，7.0",99(ra，2H)，6,89(dd，8.5，3.0Hz，1H)，6.72(tt，/=8.5，2.0Hz，1H),6.64(s,1H)，6,02(s,1H),4.14-4.04(m，4H)，3.82(s，3H).步骤E:在氮气下向装有锌(4.3g,65.0mmol)的烧瓶中加入四氢呋喃(25mL)和三曱基曱硅烷基氯(O.lmL)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后通过注射器除去溶剂。然后向该活化的锌中加入二氯曱烷(150mL)、2-溴乙酸乙酯(6.0mL,54.5mmol)、捵(0.1g)和溴化曱基4美(0.1mL3M在乙醚中的溶液，0.3mmol)。将所得反应混合物加热回流l小时，然后冷却至0。C。向该乳状溶液中加入向得自上面步骤D的氯化物(12.2g，36.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并且将所得混合物在0。C搅拌20分钟，并且在室温搅拌90分钟。将该反应溶液然后用氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色镨纯化(95:5至83:17己烷/乙酸乙酯)，获得了所需的酯(10.8g,76%),为浅黄色油状物丽R(CDC13，500MHz)57,13(d，/=3.0Hz,1H),7,06(d，8.5Hz，1H)，6.86~6，79(m，3H),6,61(tt，/=9.0，2.5Hz,1H),6,03(s，1H)，5.01(t,7.5Hz，1H)，4.214.03(m，6H)，3.79(s，3H)，2.97(d,7.5Hz，2H)，1.14(t，J-7.0Hz，3H).步骤F:在0。C向得自上面步骤E的酯(1.5g，3.9mmol)在二氧杂环己烷(80mL)内的溶液中加入浓盐酸(15mL)。将该反应溶液在0。C搅拌20分钟，并且在室温搅拌l小时。将所得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(1.6g,定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)S10.25(s，1H)，7.34(d，>/=3.0Hz,1H)，7.28(d，/=8.5Hz，1H),7.11(dd,8.5，2.5Hz,1H)，6.76~6.72(m，2H),6.63(tt,7=9.0，2.5Hz,1H)，5.58(t,J=8,0Hz,1H)，4.05(q，J=7.0Hz，2H)，3.86(s,3H),3'01(d，/=8.0Hz，2H),1.14(t，J=7.0Hz，3H).步骤G:向甲基胺(0.60mL,4.9mmol,33%在乙醇中的溶液)和得自上面步骤F的醛(1.6g,3.9mmol)的溶液中加入异丙醇钛(IV)(1.5mL,5.1mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入硼氬化钠(0.16g,4.3mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用水中止反应。通过过滤除去所形成的沉淀，并且将所获得的滤液用二氯曱烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了胺粗产物(1.4g,98%)，为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(CDOb，500MHz)S7'13(d,./=8.5Hz，1H)，6.90(d，/=3.0Hz，1H)，6,80(dd，8.5,3.0Hz,1H)，6.78—6.75(m，2H)，6.61(tt,9.0,2.5Hz，1H),4.87(t</=8.0Hz，1H),4.05(q，7.0Hz,2H)，3.79(s,3H)，3,75(d,J=13.0Hz，1H)，3,67(d，</=13.0Hz，1H),3.04~2.92(m，2H)，2.45(s,3H),1.70-1.30(br，1H)，U4(t，/=7-0Hz,3H);ESIMS/n/z364[M+H]+.步骤H:在-78。C向得自上面步骤G的胺(4.0g，11.0mmol)在甲苯(IOOmL)内的溶液中緩慢地加入二异丁基氬化铝溶液(27.5mL,27.5mmol,1M在曱苯中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌2小时，然后通过插管向其中加入冷(-78。C)的曱醇(80mL)。将所得反应混合物在-40。C搅拌10分钟，然后向其中分批加入硼氬化钠(1.6g，44mmo1)。将该反应溶液在-40。C搅拌30分钟，然后将其温热至室温，搅拌l小时，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和饱和Rochelle，s盐水溶液的混合物中，并且将所得溶液剧烈搅拌30分钟。然后将有机萃取液分离，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(99:0.9:0.1至90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需8-曱氧基苯并氮杂萆(3.0g,89%)，为浅黄色油状物lHNMR(CDC13，500MHz)56,83451(m,6H),4.23(dd，J=9.0，2.0Hz，1H),3,82-3.72(m，1H),3.79(s,3H)，3.67(d，J-14.5Hz，1H)，3.08—3.02(br，1H)，2.95—2.卯(m,1H),2.33(s,3H)，2.27-2.20(m，1H)，2.17—2.06(br，1H);ESIMSm/z304[M+H]十.步骤I:向得自上面步骤H的8-曱氧基苯并氮杂萆(2.8g，9.1mmol)在乙酸(60mL)内的溶液中加入氩溴酸(60mL,48%水溶液)。将该反应溶液在100。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氬钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用^5克酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.8g，定量)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13,500MHz)56.79-6.40(m，6H)，4,20(d,8.5Hz，1H),3.82-3.64(br,1H)，3.61(d,/=14.0Hz，1H)，3.23-2,76(br，2H),2.41(s,3H)，2，32-2,03(br,2H).步骤J:在0。C向得自上面步骤I的苯酚(1.8g,6.2mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(l.OmL,12.4mmol)和三氟甲磺酸酐(1.2mL，6.9mmo1)。将所得反应溶液在0°C搅拌2小时，然后将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将为暗红色油状物的所获得的三氟曱磺酸酯(2.5g,96%)不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)57.11(d，2.5Hz，1H),7.02(dd，8.5,2.5Hz，1H)，6.87-6.56(m，4H),4.31(d，9,0Hz，1H)，3,93(d，J=13.0Hz,1H)，3.72(d^J=14.5Hz，1H),3.18~2.94(m,2H),2.35(s,3H)，2.29-2.01(m,2H).步骤K:向得自上面步骤J的三氟曱磺酸酯(1.7g，4.1mmo1)、二(频哪醇)二硼(1.3g，5.0mmol)和乙酸钾(1.2g,12.3mmol)的混合物中加入DMSO(30mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入二氯化[l，l，-二(二苯基膦基)二茂铁]钇(II)二氯甲烷加成物(0.33g，0.41mmol)。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并且在80°C加热1小时。然后将所得反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2x)和盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。步骤L:向得自上面步骤K的硼酸酯(1.3g,3.2mmol)、3,6-二氯哒噪432(0.97g，6.5mmol)和碳酸钠(1.02g,10.0mmol)的混合物中加入DMF(50mL)和水(12.5mL)。将该反应溶液用氩气吹扫IO分钟，然后向其中加入二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]把(n)二氯甲烷加成物(0.21g,0.26mmo1)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，并且在80。C加热2小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1:1盐水和水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至94:5.4:0.6二氯甲烷/甲醇/浓氬氧化铵)，获得了所需8-(3-氯哒嗪-3-基)苯并氮杂萆(0.77g,62%),为椋色油状物'H丽R(CDCl3,500MHz)57.95(d,/=2.0Hz，1H)，7.80(d，/=9.0Hz，1H),7.76(d,/=8.0Hz，1H)，7.55(d，J=8.5Hz，1H),6,96~6,79(br，1H),6.78-6.67(m，3H)，4.37(d，J-8.0Hz，1H),3,96(d,13.0Hz，1H)，3,83(d,14.0Hz，1H)，3.14-2.95(m，2H)，2.38(s,3H),2.34-2.15(m,2H).步骤M:向得自上面步骤L的8-(3-氯哒溱-3-基)苯并氮杂萆(0.77g,2.0mmol)在乙醇(50mL)内的溶液中加入肼(l.OmL，20mmol)和披钯碳(0.11g)。将该反应溶液加热回流16小时，然后将其冷却至室温，经由硅藻土塞过滤，并且减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至90:9:1二氯曱烷/甲醇/浓氩氧化铵)，获得了外消旋苯并氮杂萆(0.20g,28%),为黄色泡沫状物&NMR(CDCls，500MHz)S9,15(dd，7=4.5，1,5Hz，1H)，8.00(d,J=2.0Hz，1H)，7.84(dd，/=8.5，1.5Hz,1H)，7，80(d,/=8.0Hz，1H),7.53(dd，8.5，5.0Hz，1H)，6.92—6.80(br，1H),6.77~6.70(br,3H)，4.38(d，8.5Hz，1H)，3.98(d,13.0取1H),3.85(d,J=14.0Hz，1H),3.14~3.08(m,1H),3.01—2,96(m,1H)，2.38(s，3H),2.87—2.14(m，2H).步骤N:将外消旋苯并氮杂萆(0.20g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体1[[a]25D-1.67。(c0.12,曱醇)](98mg)和对映体2[[a]25D433-4.17。(c0.12,甲醇)](73mg)。步骤0:向得自上面步骤N的对映体1(95mg,0.27mmol)在曱醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(40.5mg,0.27mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻千过夜，获得了5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒。秦-3-基)-2,3，4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐，对映体1(0.13g，>99.0%AUCHPLC),为灰白色固体^NMR(CD3OD,500MHz)89.17(dd，/=5.0,1.5Hz,1H),8.22—8.9(m，2H)，8.03(d，J=7.5Hz，1H)，7.81(dd，/-8.5，5,0Hz，1H)，7.11~6.82(m,4H)，4.70(d，8.5Hz，1H),4,65-4.56(br，1H)，4.41(s，2H)，4.36(d，14,5Hz，1H)，3.56-3.50(br，2H)，2.84(s,3H),2.63-2,52(br,1H)，2.41(brd，《/=15,5Hz,1H);ESIMSm/z352[M+H]十.步骤P(MHU-H-48):向得自上面步骤N的对映体2(71mg,0.20mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(30.3mg，0.20mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哒。桊-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[6']氮杂萆丄-酒石酸盐，对映体2(98mg，>99%AUCHPLC)，为白色固体]HNMR(CD3OD，500MHz)59.17(dd，5.0，1.5Hz，1H),8.22(s，1H)，8.20(d，8.5Hz,1H),8.03(d,/=8.0Hz,1H)，7.81(dd,8.5，5.0Hz，1H)，7.11-6.82(m,4H)，4,70(d，7=8.5Hz，1H),4.65~4.56(br,1H),4.41(s，2H)，4.37(d，</=14.5Hz，1H)，3.56-3.50(br,2H),2.84(s，3H)，2.63-2.52(br，1H)，2.41(brd，J=15.5Hz，1H);ESIMSw/z352[M+H]+,实施例144-制备(+)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氲-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐和(-)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂革，L-酒石酸盐按照上面实施例143中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐mp11"18。C;'HNMR(CD3OD，500MHz)88.24(d，/=1.5Hz，1H),8.09(d,/=9.0Hz,1H)，8.02(d，/=8.0Hz,1H)，7.70(d,8.5Hz,1H)，7.134.71(m,4H),4.8(M.60(m，2H),4,48(s，2.5H),4.48-4.40(m，1H),3.69-3.54(m,2H),2.96(s，3H)，2.74(s，3H)，2.68-2.37(m,2H);ESIMSw/z366〖M+H]+;(-)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐mp108-110。C;NMR(CD3OD，500MHz)S8.24(d，1.5Hz，1H)，8.09(dj9.0Hz，1H)，8,02(d,8.0Hz，1H)，7.70(d，>8.5Hz,1H),7,13-6,71(m,4H),4,80>4.60(m,2H),4.48(s，3.5H)，4.48-4.40(m,1H)，3.69—3.54(m，2H)，2,96(s,3H),2.74(s,3H)，2,68-2.37(m，2H);ESIMSm/z366[M+H]+.实施例145—制备(+)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哌。秦-l-基)-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哌。秦-1-基)-2,3，4,5-四氪-1//-苯并+.步骤H:在-78。C向得自上面步骤G的胺(4.0g,11.0mmol)在曱苯(IOOmL)内的溶液中緩慢地加入二异丁基氢化铝的溶液(27.5mL，27.5mmol,1M在曱苯中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌2小时，然后通过插管向其中加入冷的(-78。C)曱醇(80mL)。将所得反应混合物在-40。C搅拌10分钟，然后向其中分批加入硼氢化钠(1.6g,44mmo1)。将该反应溶液在-40。C搅拌30分钟，然后将其温热至室温,搅拌1小时，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷和饱和Rochelle，s盐水溶液的混合物中，并且将所得溶液剧烈搅拌30分钟。然后将有机萃取液分离，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至90:9:1二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需8-曱氧基苯并氮杂革(3.0g，89%),为浅黄色油状物&丽R(CDC13，500MHz)56.83~6.51(m，6H),4.23(dd,J-9,0，2.0Hz,1H)，3.82—3.72(m，1H)，3.79(s，3H)，3.67(d，/=R5Hz，1H)，3.08—3.02(br,1H)，2.95-2.90(m，1H),2.33(s，3H)，2.27-2.20(m,1H)，2.17-2.06(br，1H);ESIMSw/z304[M+H]+,步骤I:向得自上面步骤H的8-曱氧基苯并氮杂革(2.8g,9.1mmol)在乙酸(60mL)内的溶液中加入氢溴酸(60mL,48%水溶液)。将该反应溶液在100。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.8g,定量)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤NMR(CDC13,500MHz)56.794.40(m,6H)，4.20(d，8.5Hz,1H)，3.82-3.64(br，1H)，3.61(4■/=140Hz，1H)，3.23-2.76(br,2H)，2,41(s,3H),2.32-2.03(br，2H),步骤J:在0。C向得自上面步骤I的苯盼(1.8g，6.2mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(l.OmL,12.4mmol)和三氟曱磺酸酐(1.2mL，6.9mmo1)。将所得反应溶液在0°C搅拌2小时，然后将其用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了三氟曱磺酸酯(2.5g,96%),为暗红色油状物不用进一步纯化而直接用于下一步骤，HNMR(CDC13，500MHz)57.11(d，2.5Hz，1H),7.02(dd,/=8,5,2.5Hz，1H),6.87-6.56(m，4H),4.31(d，9.0Hz，1H)，3.93((!'/=13,0Hz,1H),3,72(d,J-14.5取1H)，3.18-2,94(m，2H),2.35(s，3H),2.29-2.01(m，2H).步骤K:向得自上面步骤J的三氟曱磺酸酯(0.45g,l.lmmol)在邻二曱苯(10mL)内的溶液中加入叔丁醇钠(0.21g,2.1mmo1)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(52mg,0.11mmol)和哌溱(0.18g,2.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(12mg，0.05mmol)。将该反应溶液在110°C于氩气下加热20小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色i普纯化(99:0.9:0.1至92:7.2:0.8二氯曱烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需8-哌。泰基苯并氮杂萆(0.13g,35%),为黄色油状物439」HNMR(CDCl3，500MHz)86.85-6,50(m，6H),4.20(d,8.5Hz,1H),3.79(d，J=13.0Hz,1H),3.66(d，/=14.0Hz,1H)，3.13—2.89(m，卿,2.33(s，3H)，2.26~2.11(m，2H);ESIMSw/z358[M+H]+，步骤L:将得自上面步骤K的8-哌嗪基苯并氮杂萆(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用90:10:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[2513+4.0。(c0.10,曱醇)]和(-)-对映体[250—6.0。(c0.10,曱醇)]。步骤M:向得自上面步骤L的(-)-对映体(53mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(23mg，0.15mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(哌溱-1-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[cl氮杂萆，L-酒石酸盐(75mg,97.6%AUCHPLC),为浅黄色固体'HNMR(CD3OD,500MHz)87.08((!，/=2,0Hz,1H)，6.93(d，/=7.5Hz,1H)，6.87(tt，9.0，2.0Hz,1H),6.82-6.55(m，3H)，4.47(d,/=8.5Hz，1H)，4.39~4.27(m，1H)，4.32(s，2H),4.11(d，14.0Hz，1H)，3.44~3.30(m'卿，2,73(s，3H)，2,57-2.24(m，2H);ESIMSm/z358[M+H〗+,向得自上面步骤L的(+)-对映体(51mg,0.14mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入L-酒石酸(21mg,0.14mmol)和水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(70mg,>99%AUCHPLC),为白色固体iHNMR(CD3OD,500MHz)S7.05(d，J=2.5Hz,1H)，6.91(d，>8.0Hz,1H)，6.86(tt,/=9.0，2.0Hz，1H)，6.82-6.57(m，3H)，4.45(d，8.5Hz，1H)，4.33~4，14(m，1H)，4.31(s，2H)，4.03(d，/=14.0Hz,1H),3.45—3.30(m,10H),2.67(s，3H)，2.54~2.24(m，2H);ESIMSwt/z358[M+H〗+.实施例146-制备(+)-4-(5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂革-8-基)吗啉，L-酒石酸盐和(—)-4-(5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)吗啉，L-酒石酸盐按照上面实施例145中显示的一般方法，制得了下列产物(+)-4-(5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆-8-基)吗t林，L-酒石酸盐lHNMR(CD3OD，500MHz)S7.04(d，《/=2.5Hz^1H)，6.95-7.68(m，5H)，4,49(d，J=8.5Hz，1H),4'43"4.37(m,1H),4.39(s，2H)'4.19(d，J=13.0Hz，1H),3.83(t,■/=5,0Hz，4H)，3.46-3.40(m，2H),3.17"/=5.0Hz,4H),2.80(s，3H)，2.58—2.27(m,2H);ESIMS"W359[M+H]十；(—)4-(^P,S二氟苯基)-^甲基-Hz^-四氢-i/7-苯并[c]氮杂革-^基)吗啉，L-酒石酸盐!HNMR(CD3OD，500固z)S7.04(d，2.5Hz,1H)，6.95—7,68(m，5H)，4.49(d，J-8.5Hz，m),4.43437(m,1H),4.39(s，2H),4.22(d,J-13.0Hz，1H)，3,83(t，■/=5.0Hz,4H)，3.46-3.40(m,2H),3,17(t，5.0Hz,4H)，2.82(s,3H)，2.58-2,27(m，2H);ESIMSWz359[M+H〗+,实施例147-制备(+)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌。秦-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并[6']氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:在室温向间曱氧基苯曱醛(55.4g,0.41mol)在DMF(400mL)内的溶液中滴加A/"-溴琥珀酰亚胺(124.0g,0.69mol)的溶液。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后倒入水和水的混合物内，并且搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并且溶解在乙酸乙酯中。将所得溶液用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(76.4g,87%)，为灰白色固体441'HNMR(CDC13，500MHz)S10.32(s，1H),7.53(d，/=8.5Hz,1H)，7.42(d,3.5Hz，1H),7.04(dd,>9.0,3.0Hz，1H),3.85(s,3H),步骤B:向得自上面步骤A的醛(50.0g,0.23mol)在曱苯(650mL)内的溶液中加入乙二醇(14.2mL,0.26mol)和樟脑石黄酸(10.7g,46mmol)。将该反应溶液用迪安斯榻克分水器加热回流6小时，然后将其冷却至室温，并且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将所得溶液用饱和碳酸氬钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需的缩醛(61.5g,定量)，为黄色油状物(CDC13,500MHz)S7.44(d,8.5Hz，1H)，7.15(d,/=3.5Hz，1H),6.79(<W,/=8.5，3.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4,06(m，4H)，3.81(s，3H).步骤C:在-78。C向得自上面步骤B的缩醛(13.0g,50.3mmol)在四氬呋喃(120mL)内的溶液中加入w-BuLi的冷(一78。C)溶液(22.0mL,55.0mmol,2.5M在己烷中的溶液)。将所得溶液在-78。C搅拌2小时，然后向其中加入3,5-二氟苯曱醛(7.0g,49.3mmol)在THF(30mL)中的冷(0。C)溶液。将该反应溶液在-78。C搅拌2小时，然后将其温热至室温，用饱和氯化铵溶液中止反应，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化(90:10至75:25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需醇(13.4g，82%),为黄色油状物'HNMR(CDC13，500MHz)57.15(d,/=3.0Hz，1H)，7.05(d，/=8.5Hz,1H)，6.97-6.93(m,2H)，6,85(dd,/=8,5,3.0Hz，1H)，6.70(tt,/=9.0，2.5Hz,1H)，6.09(d,/=4.5Hz，1H),5.90(s，1H)，4.KM.03(m，4H),3.82(s,3H)，3.43(d,>4.5Hz，lH).步骤D:在0°C向得自上面步骤C的醇(1.7g,5.2mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入三乙胺(1.8mL，13mmol)和甲磺酰氯(1.2g，10.6mmol)。将所得反应溶液在0°C搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将所获得的混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涂，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了氯化物粗产物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(CDC13，500MHz)§7.31(d，8,5Hz，1H),7,13(d,3.0Hz,1H),7.04-6.99(m，2H)，6.89(dd,J=8.5,3.0Hz，IH)，6.72(tt,/-8.5,2,0Hz,1H),6.64(s，IH)，6.02(s，1H),4.14~4.04(m,4H)，3.82(s，3H).步骤E:在氮气下向装有锌(4.3g,65.0mmol)的干燥烧瓶中加入四氢呋喃(25mL)和三曱基甲硅烷基氯(O.lmL)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后通过注射器除去溶剂。然后向该活化的锌中加入二氯甲烷(150mL)、2-溴乙酸乙酯(6.0mL,54.5mmol)、碘(0.1g)和溴化曱基镁(0.1mL3M在乙醚中的溶液，0.3mmol)。将所得反应混合物加热回流l小时，然后冷却至0。C。向该乳状溶液中加入得自上面步骤D的氯化物(12.2g,36.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，将所得混合物在0。C搅拌20分钟，并且在室温搅拌90分钟。将该反应溶液然后用氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色镨纯化(95:5至83:17己烷/乙酸乙酯)，获得了所需的酯(10.8g,76%),为浅黄色油状物&NMR(CDC13,500MHz)S7.13(d,J=3.0Hz,1H)，7.06(d，8.5Hz,1H)，6,86~6.79(m，3H)，6.61(tt，J-9.0,2,5Hz，1H)，6.03(s,1H)，5.01(t,/=7.5Hz，IH)，4.21-4.03(m，6H)，3.79(s,3H),2.97(d，7.5Hz，2H),1.14(t,/-7.0Hz，3H).步骤F:在0°C向得自上面步骤E的酯溶液(1.5g,3.9mmol)在二氧杂环己烷(80mL)内的溶液中加入浓盐酸(15mL)。将该反应溶液在0。C搅拌20分钟，并且在室温搅拌l小时。将所得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需醛(1.6g,定量)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤力NMR(CDCb，500MHz)S10.25(s,1H)，7.34(d,/=3'0Hz，1H)，7.28(d,8,5Hz,1H)，7,11(dd,J=8.5，2.5Hz,1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.63(tt，>9.0，2.5Hz，1H)，5.58(t，/=8.0Hz,1H),4.05(q,/=7.0Hz，2H)，3,86(s,3H)，3.01(d，J-8.0Hz，2H)，1.14(t，/=7.0Hz,3H).步骤G:向得自上面步骤F的曱基胺(0.60mL,4.9mmo1,33%在乙醇中的溶液)和醛(1.6g,3.9mmol)的溶液中加入异丙醇钛(1.5mL,5.1mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌16小时，然后向其中加入硼氢化钠(0.16g,4.3mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后用水中止反应。通过过滤除去所形成的沉淀，并且将所获得的滤液用二氯曱烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了胺粗产物(1.4g,98%),为浅黄色油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤'HNMR(CDC工3，500MHz)S7.13(d,■/=8.5Hz,1H)，6.90(d,3.0Hz，1H)，6.80(dd,8.5，3.0Hz，1H)，6.78~6.75(m，2H)，6,61(tt，J=9.0,2,5Hz,1H),4,87(t,/=8.0Hz,1H)，4.05(q，/=7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(d，/=13.0Hz,1H)，3.67(d，/=13,0Hz，1H)，3.04-2.92(m,2H),2,45(s，3H)，1.70-1.30(br,1H)，1.14(t,/=7.0Hz,3H);ESIMSw/z364[M+Hf.步骤H:在-78。C向得自上面步骤G的胺(4.0g，11.0mmol)在曱苯(IOOmL)内的溶液中緩慢地加入二异丁基氬化铝溶液(27.5mL，27.5mmol,1M在曱苯中的溶液)。将该反应溶液在-78。C搅拌2小时，然后通过插管向其中加入冷的(-78。C)曱醇(80mL)。将所得反应混合物在-40。C搅拌10分钟，然后向其中分批加入硼氢化钠(1.6g，44mmo1)。将该反应溶液在-40。C搅拌30分钟，然后将其温热至室温,搅拌1小时，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和饱和Rochelle，s盐水溶液的混合物中，并且将所得溶液剧烈搅拌30分钟。然后将有机萃取液分离，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(99:0.9:0.1至90:9:1二氯甲烷/曱醇/浓氩氧化铵)，获得了所需8-甲氧基苯并氮杂革(3.0g,89%),为浅黄色油状物'HNMR(CDC13,500MHz)56,83-6.51(m,6H)，4.23(dd,>/-9.0,2.0Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),3.79(s,3H),3.67(d,14.5Hz，1H),3.08-3.02(br，1H)，2.95-2.90(ra，1H)，2.33(s，3H),2.27-2.20(m,1H)，2.17-2,06(br，1H);ESIMSw/z304[M+H〗+.步骤I:向得自上面步骤H的8-曱氧基苯并氮杂萆(2.8g,9.1mmol)在乙酸(60mL)内的溶液中加入氢溴酸(60mL,48%水溶液)。将该反应溶液在100。C加热20小时，然后冷却至室温，并且真空浓缩。将所获得的残余物溶解在二氯曱烷和水中，然后小心地用饱和碳酸氬钠水溶液中和至pH〉8。将有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，获得了所需苯酚(2.8g,定量)，为棕色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤&NMR(CDC13，500MHz)S6.79~6.40(m,6H),4.20(d,8,5Hz,1H)，3.82—3.64(br，1H)，3.61(d，ROHz，1H)，3.23—2.76(br，2H)，2.41(s，3H)，2.32—2.03(br,2H).步骤J:在0。C向得自上面步骤I的苯酚(1.8g，6.2mmol)在二氯曱烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(l.OmL，12.4mmol)和三氟曱磺酸酐(1.2mL,6.9mmo1)。将所得反应溶液在0°C搅拌2小时，然后将其用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涂，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的为暗红色油状物的三氟曱磺酸酯(2.5g,96%)不用进一步纯化而直接用于下一步骤!HNMR(CDC13，500MHz)57,11(d,/=2.5Hz，1H)，7.02(dd，/=8.5，2.5Hz,1H)，6'87~6.56(m,4H)，4.31(d，/=9.0Hz,1H),3.93(d，/=13.0Hz，1H)，3.72(d,/=14.5Hz,1H),3.18-2,94(m，2H),2.35(s，3H)，2.29-2.01(m，2H).步骤K:向得自上面步骤J的三氟曱磺酸酯(0.45g,l.lmmol)在邻二曱苯(IOmL)内的溶液中加入叔丁醇钠(0.21g,2.1mmo1)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(52mg，0.11mmol)和。底溱(0.18g，2.1mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(12mg，0.05mmo1)。将该反应溶液在110°C于氩气下加热20小时，然后445冷却至室温。将所得混合物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色"i普纯化(二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵99:0.9:0.1至92:7.2:0.8),获得了所需8-哌。秦基苯并氮杂萆(0.13g,35%)，为黄色油状物NMR(CDC13，500MHz)5'HNMR(CDC13，500MHz)56.85-6.50(m,6H)，4.20(d，/-8.5Hz，1H),3,79(d，13.0Hz，1H)，3.66(d，14.0Hz，1H),3.13-2.89(ra,10H),2,33(s，3H)，2.26~2.11(m，2H);ESIMSm/z358[M+H〗+.步骤L:将得自上面步骤K的8-哌嗪基苯并氮杂萆(0.45g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用90:10:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a产D+1.58。(cO.IO,曱醇)](0.22g)和(一)-对映体[[a]250—1.61°(c0.10,曱醇)](0.19g)。步骤M:向得自上面步骤L的(+)-对映体(0.14g,0.39mmol)在曱醇(7.0mL)内的溶液中加入曱醛(0.35mL,4.7mmo1,37%在水中的溶液)和乙酸(54jaL,0.94mmol)。将该反应溶液在80°C加热1小时，然后冷却至0。C.向该溶液中加入二氯曱烷(1mL)和氰基硼氢化钠(0.36g,5.5mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌1小时，然后温热至室温.然后将该反应溶液用碳酸氢钠水溶液中止反应，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至90:9:1二氯曱烷/甲醇/三乙胺)，获得了所需产物(0.12g,83%),为无色油状物[[a]25D+3.33°(c0.12,甲醇)];丽R(CDC13,500MHz)S6.76(d,/=2.5Hz,1H),6.69-6.43(in,5H),4.20(dd，8.5，1.5Hz,1H),3.82-3.74(br,1H)，3.66(d，/=14.0Hz，1H),3.19(t,/=5.0Hz，4H)，3.06—3.02(br，1H)，2.9".89(m,1H)，2.56(t,/=5.0Hz，4H)，2.37(s，3H),2.33(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，2.13-2.06(br,1H).向新制备的8-曱基哌。秦基苯并氮杂萆(0.12g,0.31mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(47mg,0.31mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-8-(4-甲基哌嗪-l-446基)-2,3,4,5-四氩-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(0.16g,97.1%AUCHPLC),为白色固体&NMR(CD3OD，500MHz)57.07(d，J-2,5Hz，1H)，6.93(d,/-8.5Hz，1H),6.88(t^J-9.5，2.0Hz，1H),6,83~6.67(br,3H)，4,48(4J=8.0Hz,1H),4.41一4.30(m，1H),4.36(s，2H)，4.16(d，14.0Hz,1H),3.46~3.40(m，2H)，3,39-3.30(m，4H),2.97(apps，4H)，2.78(s，3H)，2.61(s,3H)，2.57-2.29(m，2H);ESIMSwA372[M+H]+.步骤N:向得自上面步骤L的(-)-对映体(0.18g,0.50mmol)在曱醇(8mL)内的溶液中加入曱醛(0.56mL，6.1mmol,37%在水中的溶液)和乙酸(70|uL,1.2mmo1)。将该反应溶液在80°C加热1小时，然后冷却至0°C。向该溶液中加入二氯甲烷(lmL)和氰基硼氢化钠(0.45g,7.1mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌1小时，然后温热至室温。然后将该反应溶液用碳酸氢钠水溶液中止反应，并且用二氯曱烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯曱烷至二氯曱烷/曱醇/三乙胺90:9:1),获得了所需苯并氮杂萆(0.15g,80%),为浅黄色油状物[[a]25D-2.86。(c0.14,曱醇)];^NMR(CDa3，500MHz)86.76(4/=2.5Hz，1H)，6.69~6,43(m,5H)，4,20(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，3.82-3.74(br,1H)，3.66(d^14.0Hz，1H)，3.19&/-5.0Hz>4H)，3.06-3.02(br,1H)，2.94-2.89(m,1H)，2.56(t,J=5.0Hz，4H),2,37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26"2.19(m，1H),2.13—2.06(br，1H).步骤O:向得自上面步骤N的新制备的苯并氮杂萆(0.14g,0.38mmo1)在曱醇(3mL)内的溶液中加入L-酒石酸(57mg，0.38mmol)和水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(一)画5-(3,5-二氟苯基)腸2國曱基-8陽(4醫曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并|^]氮杂革，L-酒石酸盐(0.19g,>99%AUCHPLC)，为白色固体'HNMR(CD3OD，500MHz)57,07(d,/=2.0Hz，IH)，6.93(d,</=8.5Hz，1H),6.88(tt，9.5,2.0Hz,IH)，6.834.67(br，3H)，4.48(d,/=9.0Hz,IH)，4.41-4.30(m,IH)，4,35(s'2H)，4.17(d,/=14.0Hz，IH)，3.46-3.40(m，2H)，3.39-3.30(m,4H)，3.00(apps，4H),2.79(s,3H)，164(s，3H),2.57-2.28(m，2H);ESIMS"z々372[M+H]+.实施例148-制备5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并+.步骤E:向得自步骤D的氨基酯(0.31g,0.88mmol)在曱苯(6mL)内的溶液中加入1M二异丁基氪化铝在曱苯中的溶液(2.2mL,2.2mmol)。将该混合物在-78。C搅拌1.5小时。加入曱醇(6mL)以中止反应。将该混合物在-20。C搅拌15分钟，然后加入硼氢化钠(34mg,0.90mmol)。在-40。C,在2小时和4小时间隔再加入两部分硼氢化钠(30mg,0.79mmol)。将该混合物温热至室温并且搅拌过夜。将该混合物浓缩至干，449并且将残余物在水与二氯曱烷之间分配。将这两个相分离，并且将二氯曱烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(20:1至10:l二氯甲烷/曱醇)，获得了苯并氮杂萆(132mg，55%),为无色油状物&NMR(500MHz，CDC13)57.19-7.12(m，3H),6.72-6.69(m,4H)，4.30(d，J=9.0Hz，1H)，3,88(br,1H),3.70(d，J-14.3Hz，1H)，3.07(br,1H),2.97-2.92(m,1H),2.33(s,3H)，2.28-2,23(m，1H)，2.14(br，1H);ESIMSm/z275[M+H〗+,步骤F:将得自步骤E的苯并氮杂蕈的游离碱(0.13g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/乙醇/三氟乙酸作为洗脱剂)，获得了对映体I[[oc]25D+2.4°(c0.165,曱醇)，18mg]和对映体II[[a产D+1.73。(c0.06,曱醇),74mg]。步骤G:向得自步骤F的对映体I(16mg,0.059mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入马来酸(6.8mg，0.059mmo1)。将该混合物在室温搅拌IO分钟之后，加入水(3mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^氮杂革，马来酸盐对映体l(21mg,92%，AUCHPLC91.6%),为灰白色固体力NMR(CD3OD，500MHz)S7,45(br，1H),7.35(br，2H)，6.93-6.81(m，4H)'6,24(s,2H),4.61(d，J-8.8Hz，1H)，4.49(br，1H),4.24(d，《/=14.2Hz，1H)，3'50(br，2H)，2.82(s，3H)，2.55(br，1H),2.38(br,1H);ESIMSm/z275[M十H〗+,步骤H:向对映体II(70mg,0.26mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入马来酸(29mg,0.26mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^1氮杂革，马来酸盐对映体2(78mg,79%,AUCHPLC97.0%),为灰白色固体!HNMR(CD3OD，500MHz)S7.45(br,IH)，7,35(br，2H)，6.93-6.81(m，4H)，6.24(s，2H)，4.61(山8.8Hz，1H),4.49(br,1H),4.24(d,J=14.2Hz,1H),3.50(br，2H)，2.82(s,3H),2,55(br，1H),2.38(br，1H);ESIMSw/z275[M+H〗+.实施例149-制备M-5-(苯并『W噻吩-2-基)-2-甲基-2，3，4,5-四氢-l/Z-苯并[c]氮杂革，马来酸盐和(+)-5-(苯并[6]噻吩-2-基)-2隱曱基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^]氮杂革，L-酒石酸盐步骤A:将2-溴苯甲醛(3.70g,20.0mmol)、丙烯酸叔丁酯(4.4mL,30.0mmol)、氯化烯丙基钯二聚体(0.37g，l.Ommol),三邻曱苯基膦(0.61g,2.0mmol)和乙酸钠(4.92g，60.0mmol)在甲苯(80mL)中的混合物于氮气下回流过夜。冷却后，将该混合物经由硅藻土垫过滤，并且用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过柱色语纯化(8:l至4:1己烷/乙酸乙酯)，获得了不饱和酯(4.63g,99%):NMR(500MHz，CDC13)510.3(s,1H),8.41(d，/=15.8Hz,1H)，7.89(s，1H)，7.64-7,53(m，3H)，6.31(d，/=15.9Hz，1H)，1.55(s，9H).步骤B:将得自上面步骤A的不饱和酯(0.70g,3.Ommo1)、(1S，2S)國(+)伪麻黄碱(0.55g，3.3mmo1)、浓盐酸(l滴)在曱苯(23mL)中的混合物回流4小时。冷却后，将该混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)内，并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将这两个相分离。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，用Na2S04千燥，过滤并且真空浓缩，获得了嗯唑烷(0.92g,定量)，为黄色固体丽R(500MHz,CDC13)58.42(d,16,0Hz,1H),7.88(s，1H),7.59-7.14(m,8H)，6.26(d，16.0Hz，1H)，5,22(s,1H),4.84(d,/=8.7Hz，1H),2.57-2.54(m，1H),2.17(s，3H)，1,55(s，9H)，1.27(d，6.0Hz，3H).步骤C:在-78。C向苯并噻吩(0.81g,6.0mmol)在THF内的溶液中加入2.5M正丁基锂(2.4mL,6.0mmol)。将该混合物在0°C搅拌10分钟，然后冷却至-78。C。在-78。C于氮气下滴加得自上面步骤B的粗产物(0.92451g,3.0mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。将所得混合物温热至室温，并且搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(10mL)以中止反应。将该混合物用二氯曱烷(3x20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了残余粗产物(&:8%,基于粗产物^NMR)。将残余物与THF(20mL)、乙酸(6mL)和水(3mL)混合，并且在室温搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水和饱和NaHC03洗涤。将乙酸乙酯相用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(16:1至4:1己烷/乙酸乙酯)，获得了醛(0.25g,23%,2个步骤)，为无色油状物&NMR(500MHz,CDC13)S10.38(s，1H)，7.86(d，/=7.2Hz,1H)，7.71(d,8,1Hz，1H),7.65(d,7.7Hz，1H)，7.57-7.45(m,3H)，7.30-7,23(m,2H)，7.24(s，1H),5.96(t，7.9Hz，1H)，3.19-3.07(m,2H),1.28(s'9H)'步骤D:将8.0M曱基胺在乙醇中的溶液(0.51mL)用4NHC1在二氧杂环己烷中的溶液(l.OmL)处理，并且将所得溶液加到得自上面步骤C的醛(0.25g，0.68mmol)在曱醇(14mL)内的溶液中。加入氰基硼氬化钠(44mg,0.70mmo1)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用几滴6NHC1中止反应。将该混合物用水稀释，并且用2NNaOH碱化至pH9。将该混合物用二氯曱烷(3x20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:1至10:1二氯甲烷/甲醇)，获得了氨基酯(0.12g，46%)为无色油状物&NMR(500MHz，CDC13)57,70(d,/=8.0Hz，1H)，7.63(d,7,6Hz,1H),7.37-7.23(m，6H)，6.99(s，1H),5,13(t，</=7.9Hz，1H),3,96(d,/=13.1H2,1H),3.87(d，13.1Hz,1H),3.16-3.06(m，2H)，2.50(s，3H),1,30(s,9H);ESIMSw々382[M+Hf.步骤E:向得自上面步骤D的氨基酯(0.21g，0.54mmol)在曱苯(4mL)内的溶液中加入1M二异丁基氢化铝在曱苯中的溶液(1.35mL,1.35mmol)。将该混合物在-78。C搅拌1.5小时。加入甲醇(6mL)以中止反应。将该混合物在-40。C搅拌15分钟，然后加入硼氬化钠(20mg，0.53452mmol)。在-40。C在2小时和4小时间隔再加入两部分硼氢化钠(20mg,0.3Ommo1)。将该混合物温热至室温，并且再搅拌2小时。将该混合物浓缩至干，并且将残余物在水与二氯曱烷之间分配。将这两个相分离，并且将二氯曱烷相用饱和NaHC03洗涤，用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:1至10:1二氯曱烷/曱醇)，获得了苯并氮杂革(130mg,82%)为无色油状物NMR(500MHz,CDC13)87.78(d,/-7.7Hz，1H),7.63(d,7.2Hz，1H)，7.39-7.28(m，6H)>6.77(s'1H),4.69(br，1H),4.32(d，/=14.3H2，1H)，4.16(d，/=R2Hz，1H)，3.58(br，1H),3.36(br，1H)，2.58(s，3H),2.58-2.51(m,2H);BSIMSm/z294[M+Hf.步骤F:将得自上面步骤E的苯并氮杂革的游离碱(0.18g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用90:10:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[["]250+15.0。(c0.06,曱醇)]和(-)-对映体[250—13.3°(c0.075,甲醇)]。步骤G:向得自上面步骤F的(+)-对映体(42mg,0.14mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(21mg，O.Mmmol)。将该混合物在室温搅拌IO分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(苯并问噻吩-2-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c]氮杂革，L-酒石酸盐(57mg,90%,AUCHPLC〉99%)，为白色固体JHNMR(CD3OD，500MHz)S7.80(d，J-7.9Hz，1H)，7.68(d，/=7.5Hz,1H),7.47-7.28(ra，6H),6.96(s，IH)，4.41(br,4H)，3.68(br，1H),3,60(br，1H),2.83(s，3H),2.62-2.57(m，2H);ESIMSm/2294[M+H〗+.步骤H:向得自上面步骤F的(-)-对映体(83mg，0.28mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入马来酸(33mg，0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(苯并|7)]噻吩-2-基)-2-曱基-2,3,4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂蕈，马来酸盐(92mg,65%,AUCHPLC97.0%),为灰白色固体丄HNMR(CD3OD，500固z)S7.81(d,/=7.7Hz，1H)，7.70(d，7.3Hz，1H)，7.49-7.29(m，6H)，6.96(br，1H)，6.27(s，2H)，4.45(br,2H),3.74(br,1H)，3.63(br,1H)，2.97(s,3H)，2.61(br,2H);ESIMSw々294[M+H]+.实施例150-制备8-氟-2-甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氪-1//-苯并[^|氮杂革，马来酸盐步骤A:在0°C向5-溴-2-氟苯曱醛(1.67g,8.2mmol)在曱醇(15mL)内的溶液中加入曱基胺(1.07mL,40wto/o在水中的溶液，12.3mmol)。在0。C搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(4.34g,20.5mmol),然后加入曱醇(IOmL)。将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色镨纯化(10:90甲醇/乙酸乙酯)，获得了所需胺(500mg,28%):HNMR(CDC13,300MHz)S7.49(dd,8,7，3.8Hz，1H),7.16(dd，《/=9.3，3.1Hz,2H),6.88-6.82(m，1H),3.79(s,2H),2.46(s'3H);ESIMSw/z219[M+H]+.步骤B:在室温向得自上面步骤A的千基胺(490mg,2.23mmol)在乙腈(5mL)内的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(584mg,2.7mmol)。在室温搅拌1小时后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，用饱和NaHC03、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需氨基甲酸酯(700mg,定量)，为亮的无色油状物lHNMR(CDC13，300MHz)57.51-7.41(m，1H),6.91-6.84(m,2H)，4.49-4.44(m，2H)，2.91-2.89(m，3H)，1.50-1.42(m,9H);ESIMSm/2319[M+H〗+.步骤C:将(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯，3-苯基丙酸甲酯(1g,6.2mmol),硪化钠(930mg,6.2mmol)和三氟乙酸(IOmL)的混合物在60。C加热过夜。冷却至室温后，将该反应溶液用二氯曱烷稀释，用水、饱和NaHC03、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯(l.lg,粗产物)，为棕色油状物。步骤D:向得自上面步骤B的氨基曱酸酯(700mg,粗产物)在DMF(IOmL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(679mg，2.7mmol)和乙酸钾(656mg，6.7mmo1)。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(273mg,0.33mmol)。将该反应在60-90°C加热2小时。冷却至室温后，将得自上面步骤C的(Z)-3-碘-3-苯基丙烯酸乙酯(l.lg,粗产物)、碳酸铯(2.2g,6.7mmol)和水(3mL)加到该反应混合物中。将所得混合物在80。C加热4小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色语纯化(10:90至20:80乙酸乙酯/己烷)，获得了所需烯烃(690mg,粗产物)，为浓厚的液体'HNMR(CDC13，500MHz)57.44(d，8.7Hz，1H),7.16(d,3,1Hz，1H),7.42-7,20(i^5H)，7.03-6.94(叫2H)，6.88-6.85(m,1H)，5.77(s，1H),4.144.10(m，2H)，3.48(s,3H)，2.69-2.59(m，3H)，1.47-1.35(ra，9H);ESIMSm/z400[M+H]+,步骤E:将得自上面步骤D的烯烃(690mg,粗产物)溶解在甲醇(15mL)中。向帕尔瓶中加入披钯碳(IOwt%,0.30g)。将该混合物在室温氬化(40psi)5小时。过滤出催化剂，并且将滤液浓缩，获得了所需的酯(500mg,粗产物)，为无色油状物!HNMR(CDC13，500MHz)$7,35-7,25(m35H),6.97-6.74(m，3H),4.70-4.55(m,2H)，4.12-4.10(m,1H)，3.58(s,3H)，3.02(d，/=7.5Hz，2H)，2.73-2.633H),1.46-1.34(m^9H);ESIMS/w/z402[M+H]+,步骤F:将得自上面步骤E的酯(500mg,粗产物)与HC1(4N在二氧杂环己烷中的溶液，5mL)在室温混合。在室温搅拌l小时后，将该反应溶液用饱和NaHC〇3中和。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(5:95曱醇/乙酸乙酯)，获得了所需节基胺(170mg,),为无色油状物'HNMR(CDC13，500MHz)$7.39-7.32(m，3H)，7.30-7.24(m,2H)，7,16-7.14(m，3H)，4.71-4.60(m，2H)，4.00-3.95(叫1H)，3.62(s,3H)，2.28-3.18(m，2H)，2.70(s，3H);ESIMSw/fe302〖M+H]+,步骤G:向得自上面步骤F的千基胺(170mg，粗产物)在甲苯(20mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(IOmg)。将该溶液回流16小时。冷却至室温后，将该反应用NaHC03、盐水洗涤，用^L酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需内酰胺(70mg,75%),为浅黄色油状物,HNMR(CDC13,300固z)§7.40-7.35(m,1H),7.32-7.19(m,2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.90-6.84(m，3H)，5.03(d,16,3Hz，1H)，4.47(dd,/=11.4，5.1Hz,1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.26(dd,/=13.7，11,4Hz，1H),3.05(s,3H),2.97(dd,/=13.7,5.3Hz,1H);ESIMSw/z270[M+H〗+.步骤H:向得自上面步骤G的内酰胺(67mg,0.25mmol)在THF(5mL)内的冷却至0°C的溶液中滴加硼烷-甲硫醚(0.51mL,2.0M在THF中的溶液，l.Ommol)。然后将所得溶液温热至室温，并且在50。C加热2小时。冷却至室温后，将HC1(6N，1mL)緩慢地加到该溶液中。将其在60。C加热1.5小时。冷却至室温后，将该溶液调节至pH9。将该产物用二氯曱烷萃取，用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色语纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂萆(24mg,38%)，为浓厚油状物。向该苯并氮杂萆(24mg,0.94mg)在曱醇(lmL)内的溶液中加入马来酸(llmg,0.094mmol),然后加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了8_氟_2-曱基-5-笨基-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，马来酸盐(25mg，71%,AUCHPLC〉99%),为白色固体mp153-155。C;!HNMR(CD3OD，500MHz)S7,42-7.39(m，2H)，7.33-7.30(m,IH)，7.27(dd,J-8.9，2.7Hz，IH)，7.20-7,19(m,2H)，7.12-7.08(m,IH)，6.85(br，IH)，6.25(s，3H)，4.69曙4.52(m，3H)，4.36-4.27(叫1H)，3.65-3.60(m，2H),2.93(s,3H)，2.58-2.40(m,2H);MSm/z256[M+H〗.实施例151_制备(-)-5-a4-二氟苯基V8-(6-甲基哒嗪-3-基V2,3、4,5-四氢-l/7-苯并[c]氮杂萆,L-酒石酸盐步骤A:向5-(3,4-二氟苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆(45mg,0.123mmol)和质子海绵(27mg,0.123mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)内的水冷溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(36mg,0.246mmol)。将该反应混合物加热回流l小时。将该混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色镨纯化(3%曱醇/二氯曱烷)。将含有所需氨基曱酸酯的级份减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(5mL)中，并且加热回流l小时。将溶剂减压除去。将残余物在二氯曱烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(3x),用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱色语纯化[2%-9%曱醇(含有10%浓氩氧化铵)/二氯曱烷]，获得了所需2-去曱基苯并氮杂萆(15mg,35%):&雇R(CDCb,500MHz)57.94(d，/=1.8Hz，1H),7.75(dd,/=7.9,1.7Hz，1H),7.71(d,</=8.7Hz,1H),7.37(d,■/=8.7Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.03~6.98(m，1H)，6.91~6.82(m，2H)，4.45(d，/=8.8Hz，1H),4.12(d，14.9Hz,1H),4.02(d,</=14.9Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H),3.25-3.20(m，1H)，2,75(s，3H)，2,24~2.14(m，2H);ESIMSw々352[M+H〗+,步骤B:向得自上面步骤A的2-去甲基苯并氮杂萆(13mg,0.037mmol)在曱醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(5.6mg,0.037mmol)。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙腈(lmL)和水(0.5mL)中。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(3,4-二氟苯基)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-l/Z-苯并[c)氮杂萆，L-酒石酸盐(19.9mg,93%,AUCHPLC94.7%),为粉色固体lHNMR(CD3OD,500MHz)58.18(d，1.5Hz,1H),8.09(d,8.8Hz,1H),7.99(dd,J=8,0，1.6Hz，1H),7.69(d,J=8.8Hz，IH)，7.35-7.29(m,1H),7.22-7.18(ra，1H),7.05-7.01(m，2H),4.72((!，/=8.7Hz，1H),4.61(d，/=14.3Hz，IH)，4.41(s，3H),3.55(br，2H)，3.17—3.14(ni，1H),2.72(s，3H)，2,59-2.54(m，IH)，2.44^2.40(m,1H);ESIMSw/z352[M+H]+.实施例152—制备(+)-4-(l,l-二曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮457杂罩-8-基)吗啉，L-酒石酸盐和(-)-4-(l,l-二甲基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆-S-基)吗啉，L-酒石酸盐步骤A:在搅拌下于145。C将氯化铈(III)七水合物(59.6g,160mmol)真空干燥(O.lmmHg)过夜。将所得灰白色粉末用无水THF(320mL)处理，将该悬浮液在室温搅拌2小时，然后在-78。C冷却。向该悬浮液中滴加1.6M甲基锂在THF中的溶液(100mL,160mmol)。将该混合物搅拌在-65。C搅拌30分钟后，滴加3-曱氧基千腈。该颜色变为暗棕色。将所得混合物在-65。C搅拌4小时，然后通过加入饱和氯化铵(IOOmL)来中止反应。将该混合物在室温搅拌20分钟，并且经由硅藻土垫过滤.将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色傳纯化(10:l二氯曱烷/曱醇)，获得了所需偕二胺(6.00g，90%),为灰白色固体!HNMR(500MHz，CD3OD)S7.17(s，1H)，7.10(d，《/=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7,8Hz,1H)，3.75(s,3H),1.80(s,6H).步骤B:将得自上面步骤A的偕二胺(0.61g，3.7mmol)在曱醇(5mL)中的溶液用4NHCl在二氧杂环己烷中的溶液(1.4mL,5.5mmol)处理。将该混合物真空浓缩。将残余物与与苯乙酮(0.44g,3.7mmol),浓盐酸(19iliL),乙醇(1.9mL)和多聚曱醛(0.16g,5.2mmol)混合。将该混合物在密封管中于110。C加热过夜。加入多聚曱醛(50mg),并且将该混合物在110。C再加热5小时。将该混合物真空浓缩。将残余物通过柱色镨纯化(20:1二氯曱烷/曱醇)，获得了所需氨基酮，为无色油状物(0.99g,71%):lHNMR(300MHz，CD3OD)57.87-7.84(m，2H)，7.49-7.47(m，1H),7.37-7.19(m，4H),6.89(d，《/=3.2Hz,1H)，3.88(s，3H)，3,61(br，2H)，3.00(br,2H),1.86(s，6H).步骤C:向得自上面步骤B的氨基酮(0.99g,3.3mmol)在曱醇(15mL)内的溶液中加入硼氩化钠(0.50g，13.3mmo1)。将该混合物在0。C搅拌l小时。再加入硼氢化钠(0.25g，6.7mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵(20mL)以中止反应，蒸发除去大部分溶剂。通过加入2NNaOH将pH调节至9-10。将该混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。该氨基醇458(l.Og)直接用于下一反应iHNMR(CDCl3，500MHz)57.33-7.24(m,5H),7.03-7.00(m,2H)，6.81(br，1H)，4.89(dd，J-8,8,2.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.71(br，1H)，2.57(br，1H)，1.81-1.69(m,2H)，1.50(s,6H);ESIMSm/z300[M+H]+.步骤D:在-15。C向得自上面步骤C的氨基醇(0.93g,3.1mmol)在二氯曱烷(80mL)内的溶液中加入氯化铝粉末(4.15g，31.1mmol)。将该混合物在-15。C搅拌1小时。加入饱和氯化铵(60mL)以处理过量氯化铝。使用2NNaOH将水相的pH调节至9-10。分离这两层，并且将水层用二氯甲烷(3x60mL)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:l二氯甲烷/曱醇)，获得了所需苯并氮杂萆(0.23g,26%),为灰白色固体力NMR(500MHz,CDCi3)57.34-7,20(m，5H),6.91(s，1H)，6.69(d，/=8.5Hz，1H)，6.61(d，8.5Hz，1H)，4,60(d《J-9.0,3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.11-3.09(m,1H)，2.94-2.89(m，1H)，2,28-2.22(m，2H)，1.55(s，3H)，1.51(s，3H);ESIMSm/z282[M+H]+,步骤E:将得自上面步骤D的苯并氮杂革(0.22g,0.78mmol)、氢溴酸(48%水溶液，6mL)和乙酸(5mL)的混合物加热至回流并且搅拌12小时。将将挥发物减压除去。将残余物用饱和NaHCO3(20mL)处理，并且用二氯曱烷(3x20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了苯酚粗产物(0.21g)，为灰白色固体。所得苯酚粗产物直接用于下一反应力NMR(500MHz，CDCls)57.34-7.19(m，5H)，6.81(s，1H)，6.63(d,/=8.4Hz,1H),6.46(d,8.0Hz，1H)，4.55(d，/=8.40Hz，1H),3.14-3.10(m，1H),2.93-2.卯(m,1H),2.31-2.23(ra，1H)，1.53(s，3H),1.48(s,3H);ESIMSm/z268[M+H〗+.步骤F:在0°C向得自上面步骤E的苯酚(0.21g，0.74mmol)和A^W-二异丙基乙基胺(0.37mL，2.2mmol)在二氯甲烷(5mL)内的混合物中滴加三氟曱磺酸酐(0.19mL,l.lmmol)。将该混合物在0°C搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)以中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯曱烷(2x30mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20:l二氯曱烷/曱醇)，获得了三氟曱磺酸酯(0.10g,34%),为无色油状物力NMR(CDC13,500MHz)57.38-7.17(ra，6H),6.95(dd，8.6，2.6Hz，1H)，6.80(d,/=8.6Hz,1H),4.71(dd，/=7.9，4.7Hz，1H),3.14-3.10(m,1H),2.93-2.90(m，1H)，2.30-2.22(m,2H),1.56(s，3H),1.51(s,3H);ESIMSm/"0O[M+H]+.步骤G:向得自上面步骤F的三氟曱磺酸酯(0.10g，0.25mmol)在二甲苯(3mL)内的溶液中加入碳酸铯(0.24mg,0.75mmol)、2-(二环己基膦基)-2'，4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(29mg，0.06mmol)和吗啉(44mg,0.50mmol)。将该混合物用氮气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(7mg,0.03mmol)。将该反应溶液在密封管中于135。C加热3小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将获得的粗产物通过柱色i普纯化(20:1至10:l二氯甲烷/甲醇)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂萆(48mg，57%),为无色油状物ESIMSm/z337[M+H]+。步骤H:将得自上面步骤G的苯并氮杂萆的游离碱(48mg)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用90:10:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[ot]251)+9.1。(c0.164,曱醇)]和(-)醫对映体[[a产D—8.5°(c0.130,甲醇)]。步骤I:向得自上面步骤H的(+)-8-吗啉基苯并氮杂革(16mg,0.049mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(7.3mg，0.049mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(l,l-二曱基-5-苯基-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[c]氮杂革_8-基)吗啉，酒石酸盐(23.5mg,99%,AUCHPLC98.9%),为白色固体HNMR(CD3OD,500MHz)S7.42-7.24(m，5H),7.07(s,1H),6.74(d，8.7Hz，1H),6.56(4J-8,7Hz,1H)，4.56(d，J-10.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.81(t,4.7Hz，4H),3.63(br,1H)，3.35(br，1H)，3.31(s，3H)，3.11(t，■/=4.7Hz,4H)，2.45(br，1H)，2.35(br，1H)，1.89(s,3H)，1.85(s，3H);ESIMSw/z337[M+H〗+,步骤J:向得自上面步骤H的(-)-8-吗啉基苯并氮杂萆(20mg,0.058mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(8.6mg,0.058mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-M-(l,l-二曱基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆-8-基)吗啉，酒石酸盐(23.5mg,91%，AUCHPLC>99%),为白色固体HNMR(CD3OD，500MHz)57.42々.24(ra，5H)，7.07(s，1H)，6,74(d,/=8.7Hz,1H),6.56(d，J=8.7Hz,1H),4.56(d,/-10.9Hz，1H),4.39(s,2H)，3.81(t,/=4.7Hz，4H),3.63(br,1H),3.35(br，1H)，3.31(s，3H),3.11(t,Hz，4H)，2.45(br,1H),2.35(br，1H)，1.89(s,3H)，1.85(s，3H);ESIMSm/z337[M+Hf.实施例153-制备M-4-(2-甲基-8-吗啉代-2,3,4,5-四氢-l/Z-苯并「cl氮杂革-5-基)千腈，L-酒石酸盐步骤A:向l-(3-曱氧基苯基)-W-甲基千基胺盐酸盐(11.3g,60.0mmo1)、4-溴苯乙酮(11.9g,60.0mmo1)、浓盐酸(O.lmL)在乙醇(25mL)内的混合物中加入多聚甲醛(2.45g,81.8mmo1)。将该混合物回流4小时。形成了白色固体。冷却后，将该混合物与丙酮(50mL)混合，并且在冰箱中贮存过夜。过滤，获得了氨基酮盐酸盐(14.5g，61%),为白色固体NMR(500MHz，CD卿57.94(d,/=6.7Hz，2H)，7.72(d,J-6.6Hz，2H)，7.42(d，/=7.7Hz,1H),7.15-7.06(m,3H)，4.45(br,1H),4.35(br，1H),3.85(s，3H),3.70(br，1H)，3.61-3.58(m，2H)，3.45(d'/=11.9Hz,1H),2.87(s，3H);ESIMSw/z362[M+H]+,步骤B:在0。C向得自上面步骤A的氨基酮(10.0g,25.1mmol)在曱醇(200mL)内的悬浮液中用2小时分批加入硼氬化钠(2.08g,55.0mmo1)。加入饱和氯化铵(20mL)以中止反应，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。将大部分溶剂真空蒸发。将残余物在二氯甲烷(150mL)与水(150mL)之间分配。将两个层分离，并且将水层用二氯曱烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了氨基醇(9.16g,定量)，为无色油状物!HNMR(500MHz,CDC13)57.43(d，6.7Hz，2H),7.28-7.20(m,3H),6.93-6.83(ra,3H)，4.85(t，/=5.8Hz,1H),3.82(s，3H)，3.60(d,/=12.8Hz，1H),3.44(d,/=12.8Hz，1H),2.81-2.77(m,1H),2.58-2,55(m,1H)，2.28(s，3H)，1.85-1.81(m,2H);ESIMSw々364[M+H]+.步骤C:在0°C向得自上面步骤B的氨基醇(8.98g，24.6mmol)在二氯曱烷(540mL)内的溶液中加入氯化铝粉末(36.1g,271mmol)。将该混合物在0。C搅拌1.5小时，然后倒入冰水(lL)内。用2NNaOH将水相的pH调节至9-10。将两个层分离，并且将水层用二氯曱烷(3x500mL)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100:5:0.5乙酸乙酯/乙醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂萆(6.00g,70%),为灰白色固体lHNMR(500MHz，CDC13)57.47(d,/=8,4Hz，2H),7,04(d，/=8.2Hz,2H),6.74(s,1H),6.60(br,1H)，6.52(br，1H),4.21(d，/=8.0Hz，1H)，3,82(br，1H)，3.77(s，3H)，3.67(d，</=14.2Hz，1H)，3.07(br,1H),2.96-2.91(m，1H),2.34(s,3H),2.27-2.24(m，1H)，2,07(br,1H);ESIMS/n々34(5[M+H]+.步骤D:将得自上面步骤C的苯并氮杂革的游离碱(5.70g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用85:15:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[[a]250+7.8。(c0.167,甲醇)]和(-)-对映体[[a]250—9.3°(c0.150,曱醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(-)-苯并氮杂萆(1.00g,2.9mmo1),氢溴酸(48%水溶液，20mL)和乙酸(20mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物用饱和NaHC03(50mL)处理，并且用9:1二氯甲烷/甲醇萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤462并且真空浓缩。将所得黄褐色固体用甲醇研制，获得了所需苯酚(0.70g，73%)，为灰白色固体lHNMR(500MHz,DMSO-rf6)S9.16(s,1H)，7.52(d>J=8.3Hz，2H),7.10(d，/=8,0Hz，2H)，6.59(s，1H),6.47(d,6,2Hz,IH)，6.39(br,1H),4.21(d，/=8.5Hz，IH)，3.72(br,IH)，3.5(d，14.2Hz，IH)，2,86-2.2,83(m,2H),2.17(s，3H)，2.16(br，1H),l.卯(br,1H);ESIMSw/z334[M+H〗+.步骤F:将得自上面步骤E的苯酚(0.17g，0.50mmol)、曱磺酸钠(61mg，0.6mg)、碘化铜(10mg,0.05mmol),L-脯氨酸钠盐(14mg,0.10mmol)在二曱亚砜(lmL)中的混合物在氮气下在密封管中于95。C搅拌30小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并且用水(2x30mL)洗涤。将乙酸乙酯相用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100:10:1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，获得了所需曱基磺酰基苯并氮杂萆(0.17g),为灰白色固体。基于质子NMR，含有原料作为杂质的该产物直接用于下一反应。步骤G:在0°C向得自上面步骤F的曱基磺酰基苯并氮杂革(0.17g)和p比咬(0.2mL，2mmol)在二氯甲烷(5mL)内的混合物中滴加三氟曱石黄酸肝(0.17mL,1.0mmol)。将该混合物在0°C搅拌1小时。加入饱和NaHC〇3(10mL)以中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了三氟曱磺酸酯(0.12g，53%),为无色油状物NMR(CDC13,500MHz)S7.96(d，J-8.4Hz,2H),7.39(d,/==8.2Hz，2H),7.12(s,1H)，7,01-6.99(m，1H)，6.72(br，1H),4.43(d，/=8.7Hz，1H)，3.95(br，1H)，3.73(d，J=14.5Hz,1H)，3,10(s，3H),3.09(br，1H),3,02-2,99(m，1H),2.35(s，3H),2.34(br，1H)，2.22(br,1H);ESIMSm々464[M+H〗+.步骤H:向得自上面步骤G的三氟甲石黄酸酯(45mg,0.097mmol)在二曱苯(0.5mL)内的溶液中加入碳酸铯(95mg,0.29mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1，-联苯(10mg,0.02mmol)和吗啉(20mg,0.15mmol)。将所得混合物用氮气吹扫5分钟，然后向其中加入乙酸钯(11)(2.2mg,0.010mmol)。将该反应溶液在密封管中于135°C加热2.5小时，然后冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用疏酸钠干燥，并且真空浓缩。获得了粗产物通过柱色语纯化(20:1至10:1二氯曱烷/曱醇)，获得了所需8-吗啉基苯并氮杂革[[a尸D-10.0。(c0.10,曱醇)](33mg，85%)，为无色油状物!HNMR(CDCl3，500MHz)S7.92(d，J=8.3Hz'2H)，7.38(d,/=8.1Hz,2H)，6.77(s，1H)，6.63(d,/=8.2Hz，1H),6.51(br，1H)，4.33(d/-8.9Hz，1H)，3.86-3.84(m，5H),3.67(d,/=14.3Hz，1H)，3.14-3,10(m，4H)，3.09(s，3H)，3.05(br,1H),2.96-2.92(m，1H),2.35(s，3H)，2.35-2.13(m,1H)，2,30(br,1H);ESIMS/n々401[M+H〗+.步骤I:向8-吗啉基苯并氮杂萆(单一对映体)(33mg,0.082mmol)在甲醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(12mg，0.082mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(2-曱基-8-吗啉代-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆-5-基)节腈，L-酒石酸盐(39mg,87%,AUCHPLC>99%),为白色固体iHNMR(CD3OD，500MHz)57.97(d，《/=7.9Hz，2H)，7.47(d，J=8.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，6,90(br，1H)，6.77(br，1H)，4.61(d，J-8.4Hz，1H),4.51(br，1H)，4.40(s，2H)，4.28(d,/-13.5Hz,1H)，3.83-3.81(m，4H)，3,52(br，2H)，3.30-3.14(叫7H),2.84(s，3H)，2.60(br,1H)，2.40(br，1H);ESIMSw/z401[M+H〗+.实施例154-制备(-)-2-甲基-8-(6-曱基。达。秦-3-基)-5-(4-(曱基磺酰基)苯基)-2,3，4,5-四氢-lH-笨并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:向1-(3-曱氧基苯基)-,曱基千基胺盐酸盐(11.3g，60.0mmo1),4-溴苯乙酮(11.9g,60.0mmo1)、浓盐酸(O.lmL)在乙醇(25mL)内的混合物中加入多聚甲醛(2.45g，81.8mmo1)。将该混合物回流4小时。形成了白色固体。冷却后，将该混合物与丙酮(50mL)混合，并且在冰箱中贮存过夜。过滤，获得了氨基酮盐酸盐(14.5g，61%),为白色固体力NMR(500MHz,CD3OD)S7.94(d，/-6.7Hz,2H),7.72(d,6.6Hz，2H)，7.42(d，>7.7Hz，1H),7,15-7.06(m，3H),4.45(br,1H),4.35(br，1H)，3.85(s，3H),3.70(br,1H)，3.61-3.58(m，2H)，3.45(d，/=11.9Hz，1H)，2.87(s，3H);ESIMSm/z362[M+Hf.步骤B:在0。C向得自上面步骤A的氨基酮(10.0g,25.1mmol)在曱醇(200mL)的悬浮液中用2小时分批加入硼氢化钠(2.08g,55.0mmol)。加入饱和氯化铵(20mL)以中止反应，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。将大部分溶剂真空蒸发。将残余物在二氯曱烷(150mL)与水(150mL)之间分配。将两个层分离，并且将水层用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩，获得了氨基醇(9.16g，定量)，为无色油状物力NMR(500MHz,CDC13)S7,43(d,/=6.7Hz，2H)，7.28-7.20(m，3H)，6,93-6,83(m，3H),4.85(t，/==5.8Hz，1H)，3.82(s,3H)，3.60(d，/-12.8Hz，1H)，3.44(d,12.8Hz，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.58-2.55(m,1H)，2.28(s，3H),1.854.81(m，2H);ESIMSm々364[M+H〗+.步骤C:在0°C向得自上面步骤B的氨基醇(8.98g，24.6mmol)在二氯曱烷(540mL)内的溶液中加入氯化铝粉末(36.1g，271mmol)。将该混合物在0。C搅拌1.5小时，然后倒入水水(lL)。用2NNaOH将水相的pH调节至9-10。将两个层分离，并且将水层用二氯甲烷(3x500mL)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色语纯化(100:5:0.5乙酸乙酯/乙醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂革(6.00g，70%),为灰白色固体&NMR(500固z,CDC13)57.47(d，/=8.4Hz,2H),7.04(d'J=8,2Hz，2H),6.74(s，1H)，6.60(br,1H)，6,52(br，1H)，4.21(d，/=8.0Hz，1H)，3.82(bi',1H)，3.77(s，3H)，3.67(d,14,2Hz,1H),3.07(br,1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.34(s,3H),2.27-2.24(m,1H),2.07(br，1H);ESIMSw/z346[M+H〗+.步骤D:将得自上面步骤C的苯并氮杂萆的游离碱(5.70g)通过制备手性HPLC拆分(CHIRALPAKAD柱，使用85:15:0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(+)-对映体[和(-)-对映体[[a产D—9.3°(c0.150,甲醇)]。步骤E:将得自上面步骤D的(-)-苯并氮杂革(l.OOg,2.9mmo1)、氢溴酸(48°/。水溶液，20mL)和乙酸(20mL)的混合物加热至回流，并且搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物用饱和NaHC03(50mL)处理，并且用9:1二氯曱烷/曱醇萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将所得黄褐色固体用曱醇研制，获得了所需苯酚(0.70g,73%),为灰白色固体NMR(500MHz,DMSO-^)S9.16(s,1H)，7.52(d,/=8.3Hz，2H),7.10(d，7-8,0Hz,2H)，6.59(s，1H)，6.47(d,■/=6.2Hz，1H)，6.39(br,1H)，4.21(d，8.5Hz，1H),3.72(br,1H)，3.5(d，J14.2Hz,1H)，2.86-2.2.83(m，2H),2.17(s,3H),2.16(br，1H)，1.90(br，1H);ESIMS附/z334[M+H〗+.步骤F:将得自上面步骤E的苯酚(0.17g，0.50mmol)、曱磺酸钠(61mg，0.6mg),碘化铜(10mg，0.05mmol),L曙脯氨酸钠盐(14mg,O.lOmmol)在二甲亚砜(lmL)的混合物在氮气下在密封管中于95。C加热30小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯稀释(60mL),并且用水(2x30mL)洗涤。将乙酸乙酯相用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(100:10:1二氯曱烷/曱醇/三乙胺)，获得了所需曱基磺酰基苯并氮杂萆(0.17g)，为灰白色固体。基于质子NMR,含有原料作为杂质的该产物直接用于下一反应。步骤G:在0。C向得自上面步骤F的曱基磺酰基苯并氮杂萆(0.17g)和吡咬(0.2mL,2mmol)在二氯曱烷(5mL)内的混合物中滴加三氟曱磺酸酐(0.17mL，1.0mmol)。将该混合物在0°C搅拌1小时。加入饱和NaHC〇3(10mL)以中止反应。将这两个相分离，并且将水相用二氯曱烷(2x20mL)萃取。将合并的萃取液用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了三氟曱磺酸酯(0.12g，53%),为无色油状物NMR(CDC13，500MHz)57.96(d，/=8.4Hz，2H),7.39(d，/=8,2Hz,2H),7.12(s,IH)，7.01-6.99(ro，1H),6.72(br，1H),4.43(d，8.7Hz,IH)，3.95(br，IH)，3.73(d，/=14,5Hz,1H),3.10(s，3H),3.09(br,1H),3.02-2,99(ra,IH)，2,35(s，3H)，2.34(br,1H),2.22(br,1H);ESIMSw/z464[M+H〗+.步骤H:向圆底烧瓶中置入得自上面步骤G的三氟曱磺酸酯(74mg,0.16mmol)、二(频哪醇)二硼(45mg，0.18mmol)和乙酸钾(47mg，0.48mmol)和在DMF(1.5mL)中的二氯化[l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁]把(H)二氯曱烷加成物(13mg，0.016mmol)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在80。C搅拌1小时。将该混合物冷却至室温。加入碳酸铯(156mg,0.48mmol)、3-氯-6-曱基哒。秦(36mg,0.24mmol)和水(lmL)。将该混合物用氮气再填充3次，然后在60。C搅拌2小时。冷却后，将该混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用2NNaOH(2xl0mL)洗涤，用^L酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色i普纯化(10:l二氯曱烷/曱醇)，获得了所需苯并氮杂革[[a]2。D+5.0。(c0.08,曱醇)](16mg,25%),为灰白色固体NMR(CDC13，500MHz)57.98-7.94(m,3H)，7.76(d,/=7.9Hz,1H)，7.72(d，8.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H),6.77(br,1H),4.48(d,9.0Hz，1H)，4.00(d,J-9.1Hz,1H),3.837=14.4Hz,1H),3,10(s,3H),3.08(br,1H〉，3.02-2.97(m，1H)，2.79(s，3H)，2.43(br，1H),2.41(s,3H),2.17(br,1H);ESIMSw/z408[M+H]+.步骤I:向苯并氮杂萆(单一对映体)(16mg,0.039mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(5.9mg,0.039mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟之后，加入水(20mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3L-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐(17mg，78%,AUCHPLC96.5%),为白色固体467NMR(CD3OD，500MHz)S8,22(br，1H)，8.09(br，1H)，8.01(br，3H),7,70(br，1H)，7.55(br，2H)，6.98(br，1H),4.74(br，1H)，445(br，2H)，4.42(s，2H),3.62(br，2H),3.16(s,3H),2.90(s，3H),2.72(s,3H)，2.70(br，1H),2.48(br，1H);ESIMSm/g408[M+H〗+.实施例155-制备(+)-5-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐和(-)-5-(4-甲氧基苯基)—2-甲基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2，3,4,5-四氬-l/7-苯并[c]氮杂萆，L-酒石酸盐步骤A:将3-羟基苯甲醛(10g,82mmol)、叔丁基二曱基曱硅烷基氯(13.6g,90.2mmol)和咪哇(6.7g,98mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(90:10己烷/乙酸乙酯)，获得了曱硅烷基醚(20.8g,100%),为无色油状物lHNMR(CDC13,300MHz)89.94(s，1H),7，47(d,7,5Hz，1H),7.39"J=7.5Hz,IH)，7.32-7.31(叫IH)，7.12-7.08(m,IH)，0.99(s，9H),0.22(s，6H).步骤B:在室温向得自上面步骤A的甲硅烷基醚(20.8g，82mmol)在曱醇(200mL)内的溶液中加入曱基胺(40%在水中的溶液，11mL,123mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合物冷却至0°C,向该溶液中分批加入硼氢化钠(4.7g,123mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶解在水中，并且将该产物用二氯曱烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了千基胺(19.5g,95%),为无色液体!HNMR(CDCl3，500MHz)57.17(t,J=7.6Hz,IH)，6.89(d,>7.6Hz，1H),6.79(s,IH)，6.72(d，J=7.6Hz，IH)，3.82(s，2H)，2.44(s，3H)，0,98(s，9H),0.20(s,6H);ESIMSw々252[M+H]+.步骤C:将得自上面步骤B的千基胺(4.56g，18.1mmol)溶解在HC1/二氧杂环己烷(20mL，80mmol,4M在二氧杂环己烷中的溶液)中。然后除去溶剂。向残余物中加入多聚甲醛(l.lg,36.2mmol)、4-甲氧基苯乙酮(2.73g,18.1mmo1)、乙醇(25mL)和几滴浓盐酸。将该溶液回流过夜。冷却至室温后，除去溶剂，并且将残余物用饱和NaHC03中和。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(90:5乙酸乙酯/曱醇)，获得了所需酮(2.57g，48%),为无色液体JHNMR(CDC13,300MHz)S7.91(d，■/=7.8Hz，2H)，7.15(t,7.8Hz，1H)，6.92(d，7=7.8Hz,2H)，6,83(d，7,6Hz,1H)，6.78(s,1H),6.69(d，7,8Hz，1H),3.87(s,3H),3.50(s,2H),3,13">7.6Hz，2H)，2.86(t，/=7.6Hz,2H)，2.26(s，3H);ESIMSm/z300[M+H]+.步骤D:在0。C向得自上面步骤C的酮(2.57g,粗产物)在曱醇(25mL)内的溶液中分批加入硼氢化钠(490mg,13mmo1)。在0。C搅拌1小时后，除去溶剂，并且将残余物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了醇(2.3g，90%),为无色液体NMR(CDC13，300MHz)57.29-7.28(m，2H)，7.18(t,J=7.8Hz，1H)，6.88-6.75(m，5H),4,84(dd，/=8.8,2.9Hz，1H),3.80(s，3H),3.62(d，J=12.9Hz,1H)，3.35(d,7=12.9Hz,1H),2.82-2.77(m，1H)，2.57-2.54(m,1H),2.28(s，3H),1.88-1,71(m，2H);ESIMSwA302[M+H]+.步骤E:在-78。C向得自上面步骤D的醇(2.3g,7.6mmol)在二氯曱烷内的溶液中加入氯化铝(5.1g,38mmol)。将该混合物温热至-40至-30。C。在该温度下搅拌2小时后，将水加到该混合物中。用NaOH将该混合物调节至pH8。将该产物用二氯曱烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(1.3g，60%)，为浅棕色半固体'HNMR(CDC13,300MHz)S7.06(d，■/=8.7Hz,2H)，6.卯(d，/=8.7Hz，2H)，6.79-6.53(m，3H)，4.18(d，J=8.7Hz,1H),3.81(s，3H),3.81-3.63(m，2H)，3.24-2.95(m,2H),2.37(s,3H),2.31-2.04(m，2H);ESIMSm/z284[M+H〗+.步骤F:在0。C向得自上面步骤E的苯酚(1.3g，4.6mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(2mL)内的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.95g,6.9mmol)。在该温度搅拌1小时之后，将该溶液用水、饱和NaHC03和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需三氟曱磺酸酯(2.1g,粗产物)，为浓厚油状物ESIMSm/z416[M+H]+。步骤G:向得自上面步骤F的三氟曱磺酸酯(2.1g，粗产物)在DMSO(IOmL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(1.4g,5.5mmol)和乙酸钾(1.5mg,15.5mmol)。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钇(293mg,0.40mmo1)。将该反应在85。C加热1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需硼酸酯(4.2g,粗产物)，为浓厚的黑色液体ESIMSw/z394[M+H]+。步骤H:将得自上面步骤G的硼酸酯(2.1g,粗产物)、3-氯-6-甲基哒嗪(660mg,5.1mmol)和碳酸铯(2.2g,6.8mmol)悬浮在DMF(10mL)和水(3mL)中。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯把(150mg,0.21mmo1)。将该混合物在100°C加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色语纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯曱烷/甲醇/浓氢氧化铵)，荻得了苯并氮杂革(370mg，45%,3个步骤)，为油状物。步骤I:将得自上面步骤H的苯并氮杂萆的游离碱通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了(-)-对映体和(-)-对映体。步骤J:向得自上面步骤I的(-)-对映体(63mg，0.18mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(27mg,0.18mmol),然后緩慢地加入水(8mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并问氮杂萆，L-酒石酸盐(75mg，47083%,AUCHPLC>99%),为灰白色固体mp122-124。C;^NMR(CD3OD,500MHz)S8.19(s,1H),8.08(d，/=8.9Hz，1H),7,97(d，/=7.7Hz,1H),7.69(d,8.8Hz,IH)，7.15(d，/=8,3Hz,2H)，7.04(br，1H),6.98(d,■/=8.3Hz,2H)，4.764.61(m,2H),4.47-4.43(m，4H)，3.81(s，3H),3.66-3,60(m,2H)，2,92(s，3H),2.72(s，3H)，2.59-2.44(m，IH)，2.43-2.41(m,1H);ESIMS360[M+H].步骤向得自上面步骤I的(-)-对映体(57mg,0.16mmol)在曱醇(lmL)内的溶液中加入L-酒石酸(24mg,0.16mmol)，然后緩慢地加入水(8mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-5-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-8-(6-曱基哒。秦-3-基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[^|氮杂萆，L-酒石酸盐(76mg,94%，AUCHPLC>98.4%),为灰白色固体mp132-134。C;lHNMR(CD3OD，500MHz)58.19(s,IH)，謹(d,/=8.9Hz,IH)，7,97(d，/=7.7Hz,IH)，7.69(d，8.8Hz,1H),7,15(d,/=8,3Hz，2H)，7.04(br,1H),6.98(d，J=8.3Hz,2H),4.76461(m,2H),4.47-4.43(m，4H)，3,81(s,3H)，3.66-3.60(m,2H)，2,92(s,3H),2.72(s，3H)，2.59-2.44(m,1H),2.43-2.41(m，1H);ESIMSw/z360[M+H].实施例156-制备4-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)-2,3，4,5-四氬-1//-苯并[c]氮杂萆-5-基)苯盼，L-酒石酸盐，对映体A和B步骤A:将3-羟基苯曱醛(10g，82mmol)、叔丁基二甲基曱硅烷基氯(13.6g，90.2mmol)和咪哇(6.7g,98mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谙纯化(90:10己烷/乙酸乙酯)，获得了曱硅烷基醚(20.8g,100%)，为无色油状物1HNMR(CDC13,300MHz)$9.94(s,IH)，7,47(d，J=7.5Hz，IH)，7,39(t，J=7,5Hz，IH)，7.32-7.31(m，IH)，7.12-7.08(m，IH)，0.99(s,9H)，0.22(s，6H).步骤B:在室温向得自上面步骤A的甲硅烷基醚(20.8g,82mmol)在甲醇(200mL)内的溶液中加入曱基胺(40%在水中的溶液，11mL，123mmo1)。搅拌10分钟后，将该反应混合物冷却至0°C，向该溶液中分批加入硼氬化钠(4.7g,123mmol)。将该反应混合物在0°C搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶解在水中，并且将该产物用二氯曱烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了千基胺(19.5g,95%),为无色液体1HNMR(CDC13，500MHz)§7.17(t，J=7,6Hz，1H)，6.89(d，J-7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.72(d，J=7,6Hz，1H)，3.82(s,2H),2,44(s,3H),0.98(s,9H)，0.20(s,6H);ESIMSm/z252+,步骤D:在0。C向得自上面步骤C的酮(2.57g，粗产物)在曱醇(25mL)内的溶液中分批加入硼氬化钠(490mg,13mmo1)。在0°C搅拌1小时之后，除去溶剂，并且将残余物用二氯曱烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了醇(2.3g,90%),为无色液体1HNMR(CDC13，300MHz)S7.29-7.28(m，2H)，7.18(t，J-7.8Hz,1H)，6.88-6.75(m，5H)，4.84(dd,J-8.8,2.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62(d,J=12.9Hz，1H),3.35(d，J=12,9Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H),2.57-2,54(m,1H),2,28(s,3H)，1.88-1.71(m,2H);ESIMSm/z302[M+H]+,步骤E:在-78。C向得自上面步骤D的醇(2.3g,7.6mmol)在二氯曱烷内的溶液中加入氯化铝(5.1g,38mmol)。将该混合物温热至-40至-30。C。在该温度搅拌2小时后，将水加到该混合物中。用NaOH将该混合物调节至pH8。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯甲烷/曱醇/浓氬氧化铵)，获得了所需苯并氮杂萆(1.3g,60%)，为浅椋色半固体1HNMR(CDC13,300MHz)$7.06(d,J=8,7Hz,2H),6,90(d,J-8.7Hz,2H)，6.79-6,53(加，3H)，4.18(d,J=8.7Hz，1H)，3.81(s,3H)，3.81-3.63(m,2H),3.24-2.95(m，2H)，2,37(s，3H)，2,31-2.04(m，2H);ESIMSm/z284[M+H]+.步骤F:在0。C向得自上面步骤E的苯酚(1.3g,4.6mmol)在二氯曱烷(10mL)和吡啶(2mL)内的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.95g,6.9mmol)。在该温度搅拌l小时之后，将该溶液用水、饱和NaHC03和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(2.1g,粗产物)，为浓厚油状物ESIMSm/z416[M+H]+。步骤G:向得自步骤F的三氟甲磺酸酯(2.1g，粗产物)在DMSO(10mL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(1.4g，5.5mmol)和乙酸钾(1.5mg，15.5mmol)。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯把(293mg，0.40mmol)。将该反应在85。C加热1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯曱烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需硼酸酯(4.2g，粗产物)，为浓厚的黑色液体ESIMSm/z394[M+H]+。步骤H:将得自上面步骤G的硼酸酯(2.1g,粗产物)、3-氯-6-曱基哒嗪(660mg,5.1mmol)和碳酸铯(2.2g,6.8mmol)悬浮在DMF(10mL)和水(3mL)中。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入l,l'-二(二苯473基膦基)二茂铁二氯把(150mg,0.21mmol)。将该混合物在100°C加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色语纯化(98:1.8:0.2至95:4.5:0.5二氯曱烷/曱醇/浓氢氧化铵)，获得了苯并氮杂革(370mg,45%,3个步骤)，为油状物。步骤I:将得自上面步骤H的苯并氮杂萆的游离碱通过制备手性HPLC拆分(CHIRALCELOD柱，使用80:20:0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)，获得了对映体A和对映体B。步骤J:在-78。C向对映体A(57mg,0.16mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中滴加三溴化硼(200mg，0.8mmol)。将该混合物在-78。C搅拌4小时，在0。C搅拌0.5小时，并且在室温搅拌20分钟。在0。C将水加到该反应混合物中，并且将所得混合物在0°C搅拌10分钟。用饱和NaHC03将该混合物调节至pH8。将该产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需苯酚(31mg,56%)。步骤K:向得自上面步骤J的苯酚(31mg,0.090mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg,0.11mmol),然后緩'l"曼地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-曱基-8-(6-曱基哒嗪-3-基)_2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6']氮杂萆-5-基)苯酚，L-酒石酸盐,对映体A(36mg,77%，AUCHPLC>97.8%),为灰白色固体mp12(H22。C;1HNMR(CD30D,500MHz)§8.19(s,1H)，8.07(d，J==8.8Hz,1H)，7.97(d，J=7.4Hz，1H),7.69(d，J=8.7Hz，1H),7.15-7.04(m，3H)，6.83(d,J=7,5Hz，2H)，4.71-4.57(m,2H)，4.47-4.43(m，4H),3.66-3.60(m,2H)，2.93(s，3H),2.72(s,3H)，2.59-2.52(m,1H)，2.48-2,40(m，1H);ESIMSm/z346[M+H].步骤L:在-78。C向对映体B(70mg,0.19mmol)在二氯曱烷(5mL)内的溶液中滴加三溴化硼(244mg,0.98mmo1)。将该混合物在-78。C搅拌4小时，在0。C搅拌0.5小时，并且在室温搅拌20分钟。在0。C将水加到该反应混合物中，并且将所得混合物在0。C搅拌10分钟。将该混合物用饱和NaHC〇3调节至pH8。将该产物用二氯曱烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，获得了所需苯酚(31mg，46%)。步骤M:向得自上面步骤L的苯酚(31mg，0.090mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中加入L-酒石酸(16mg,0.11mmol),然后緩慢地加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(2-甲基-8-(6-曱基-达。秦-3-基)_2,3,4，5-四氢-1//-苯并氮杂萆-5-基)苯酚，L-酒石酸盐，对映体B(41mg,87%,AUCHPLC>97.2%)，为灰白色固体mp140-142。C;1HNMR(CD3OD，500MHz)口8,19(s，1H)，8.07(d，J=8.8Hz，1H),7.97(d，J=7.4Hz，1H),7.69(d，J=8.7Hz，1H),7,15-7.04(m,3H),6.83(d，J=7.5Hz，2H)，4.71-4.57(m,2H)，4.47-4,43(m，4H)，3.66-3.60(m，2H)，2.93(s，3H),2.72(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2,48-2.40(m,1H);ESIMSm/z346[M十H]-实施例157-初始结合试验制备膜如下所述从T-175烧瓶中收获表达hSERT、hDAT或hNET蛋白的重组HEK-293细胞。将培养基从烧瓶中取出，用不含Ca和Mg的HBSS洗涤细胞。然后将细胞在10mMTris-Cl,pH7.5，5mMEDTA中培养5-10分钟，之后按照需要采用吸移与敲碎的组合来让细胞悬浮。将细胞悬浮液收集到离心瓶中，使用Polytron匀化器匀化30秒。将该悬浮液在4。C以32,000xg离心30分钟。倾析出上清夜，把细胞沉淀重悬在50mMTris-Cl，pH7.5，1mMEDTA中，并且匀化10秒。然后将悬浮液在4。C以32,000xg再次离心30分钟。倾析出上清夜，把细胞沉淀重悬在50mMTris-Cl，pH7.5，1mMEDTA中，并且短暂匀化。进行Bradford分析(Bio-rad),并且把膜制备物用50mMTris-Cl,pH7.5，lmMEDTA稀释至2mg/ml。制备等份试样，然后冷冻，并且在-80。C贮存。S￡7r放射性配体结合试验将化合物以所需最高分析浓度的100倍的浓度溶解在100%DMSO中，在100%DMSO中进行1:3系列稀释，并且把0.4jal/孔每一溶液分配到Nunc聚丙烯圓底384-孔平板中。100%抑制用0.4pl/孔溶解在DMSO中的1mM氟西汀定义。向每个孔中加入20pl/孔2x膜制备物(15ug/ml,在50mMTris-Cl,pH7.5，120mMNaCl,5mMKC1中)和20孔2x》文射性配体溶液(520pM[125I]RTI-55,在50mMTris-Cl,pH7.5,120mMNaCl，5mMKCl中)，并且将反应在室温培养1小时。然后将分析平板的内容物转移到MilliporeMultiscreenHTsGF/B滤板上，所述滤板已经用0.5%PEI预处理了至少1个小时。将平板真空过滤，并且用7份100lil/孔冷却至4。C的50mMTris-Cl，pH7.5,120mMNaCl，5mMKCl洗涤液洗涤。过滤和洗涤在少于90秒内完成。将平板风干过夜，加入12pl/孑LMicroScint闪烁液体，并且4巴平板在Trilux中计数。r放射性配体结合试-险将化合物以所需最高分析浓度的IOO倍的浓度溶解在100%DMSO中，在100%DMSO中进行1:3系列稀释，并且把0.4)al/孔每一溶液分配到Nunc聚丙烯圆底384-孔平板中。100%抑制用0.4pl/孔溶解在DMSO中的1mMGBR-12935定义。向每个孔中加入20ul/孔2x膜制备物(12.5|ug/ml,在30mM磷酸钠緩沖液中，pH7.9,4。C)和20iul/孔2x放射性配体溶液(250pM[125I]RTI-55,在30mM磷酸钠緩沖液中，pH7.9，4°C),并且将反应在室温培养1小时。然后将分析平板的内容物转移到MilliporeMultiscreenHTSGF/B滤板上，所述滤板已经用0.5%PEI预处理了至少1个小时。将平板真空过滤，并且用7份100pl/孔冷却至4。C的50mMTris-Cl,pH7.5，120mMNaCl，5mMKC1洗涤液洗涤。过滤和洗涤在少于90秒内完成。将平板风干过夜，加入12nl/孔MicroScint闪烁液体，并且把平板在Trilux中计数。A^T放射性配体结合试-睑将化合物以所需最高分析浓度的100倍的浓度溶解在100%DMSO中，在100%DMSO中进行1:3系列稀释，并且把1.0]ul/孔每一溶液分配到Nunc聚丙烯圆底384-孔平板中。100%抑制用1.0iul/孔溶解在DMSO中的10mM地昔帕明定义。向每个孔中加入50nl/孔2x膜制备物(0.4mg/ml，在50mMTris-Cl，pH7.5,120mMNaCl，5mMKCl中)和50pl/孑L2x放射性配体溶液(4nM卩H]尼索西汀，在50mMTris-Cl,pH7.5,120mMNaCl，5mMKCl中)，并且将反应在室温培养1小时。然后将分析平板的内容物转移到MilliporeMultiscreenHTSGF/B滤板上，476所述滤板已经用0.5%PEI预处理了至少1个小时。将平板真空过滤，并且用7份100pl/孔冷却至4°C的50mMTris-Cl,pH7.5,120mMNaCl,5mMKC1洗涤液洗涤。过滤和洗涤在少于90秒内完成。将平板风干过夜，加入12jal/孔MicroScint闪烁液体，并且4巴平板在Trilux中计数。数据分析使用在每一平板上运行的定义0%(仅DMSO)和100%(选择性抑制剂)抑制的对照孔将原始数据标准化成百分百抑制。每一平板以一式三份运行，并且使用四参数剂量反应公式将由此产生的浓度反应曲线拟合，丫=底部值+(顶部值-底部值)/(l+10A((LoglC5o-X"HillSlope)),以确定免疫化合物的IC50值。对于每一试验所选择的放射性配体浓度与通过每一试验的饱和结合分析所测定的Kd浓度相对应。实施例158-占据试马全给雄性Sprague-Dawley(180-300g)(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)口服受试化合物(悬浮在0.25%甲基纤维素在蒸馏水中的溶液)。给药60分钟后，把大鼠处死，取出脑，并且在冷异戊烷中快速冷冻。将冷冻的脑组织在-80。C贮存直至^^用。将脑组织融化，并且在7-10倍体积的培养緩冲液中使用polytron匀化器(Kinematica)匀化。把等份试样立即在干冰/乙醇中冷冻，并且在-80°(:贝^存。使用Coomassie蛋白测定试剂盒(Pierce)测定每一脑的蛋白含量。在96深孔平板中，将100^tg组织(0.4mg/ml)与合适的放射性配体在与表1中所示用于脑切片结合的相同条件下培养。还评估培养时间与温度对于占据评价的影响。在培养时间结束时，通过经由FPXLR-196滤器(Brandel)过滤来停止该反应，所述滤器已经在0.5-1.0%聚乙烯亚胺中于4°C浸渍1小时。将滤器用冰冷的培养緩冲液洗涤2次，使用WallacMicrobeta液体闪烁计数器测定氚。表1.用于体外匀浆物测定的放射性配体和培养条件<table>tableseeoriginaldocumentpage478</column></row><table>测定滤器的放射性，以每分钟LKBTrilux液体闪烁计数器或PackardCobraIIy计数器上的蜕变表示。特异性结合通过将相应区域或组织匀浆物中的总结合密度(非药物处理组织)减去非特异性结合密度来计算。如下所示计算特异性结合百分比特异性结合百分比=(药物处理中的特异性结合减去非特异性结合)/(总结合减去非特异性结合)x100%。在药物处理条件下的特异性结合的百分比与抑制百分比或药物占据受体的百分比正反比。实施例159-体内4亍为测定对于所有测试将所有动物依据CommitteeonAnimalsoftheBristol-MyersSquibbCompany的指导方4十和Gwit/e/orCoreq/Xa6orafo^y^"z'maAs*,InstituteofAnimalLaboratoryResources,1996进行保持，将其全文引入本文以供参考。研究方案得到了Bristol-MyersSquibbCompanyInstitutionalAnimalCareandUseCommittee的才比准。小鼠尾巴悬挂试验将雄性SwissWebster小鼠在房间中以每个笼子3-4只伺养，所迷房间保持在恒定温度(21-23。C)和湿度(50土10%),给予12-小时光照/黑暗循环周期。在整个试验期间让动物可以任意获取水和食物。在测试当天，把动物置于测试房间内，并且让其适应环境1小时。为了开始测试，把尾巴挂接在一片带子上，然后把这片带子挂接在声音减弱室天花板的钩子上。使用MedAssociates软件自动记录不动性。在此期间之前，以固定的预治疗间隔迅速给药化合物。大鼠强迫游泳试马全将雄性SpragueDawley大鼠在房间中成对饲养，所述房间保持在恒定温度(21-23。C)和湿度(50土10%),给予12-小时光照/黑暗循环周期。在整个试验期间让动物可以任意获取水和食物。在开始实验之前的两天，将动物分别处理2分钟。在测试的第一天，把大鼠放置在游泳池(Pyrex圆筒46cm高x21cm直径，装有30cm24-26°C的水)中15分钟(前游泳期间)。在15分钟期间结束时，把大鼠干燥，并且再放回其伺养笼子内。在第二次游泳测试之前，在接下来24小时中的3个时间点(23.5、5和1小时)给予化合物。这个游泳测试是5分钟期间，并且用录像带把动物行为录下来，对活动行为(不动、游泳、攀爬)进行评价。在这5分钟测试期间，于每5秒期间结束时，给大鼠行为一个如下评价不动(大鼠在水中保持漂浮而不挣扎，并且只进行将其头部保持在水面之上所必需的动作)、游泳(大鼠做出活跃的游泳动作，超过仅仅将其头部保持在水面之上所必需的动作，例如绕着圆筒游动)或攀爬(大鼠做出有活力动作，其前爪在水中进进出出，通常对着圆筒臂)。化合物仅用预定代码标识，并且在整个实验期间，实验者保持盲(包括在评价录像带期间)。大鼠和小鼠运动性仅动物按照上面两个实验所述的条件进行饲养。测试装置由Plexiglas室组成，该室装配有Digiscan活动监测器(OmnitechElectronics,Columbus,Ohio),该监测器4企测8个光束的中断。以5分钟二进制记录水平活动，总共60分钟，并且以覆盖的总距离(cm)表示。在测试之前，以固定的预治疗间隔迅速给药化合物。479实施例160-在大鼠突触小体中神经递质摄取的体外功能抑制PHI5-HT摄取到大鼠脑突触小体突触小体制备使用松配合(间隙0.5mm),玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12沖程，800rpm),将额皮层在冰冷0.32M蔗糖(l:20w/v)中匀化。将细胞核和细胞碎屑通过以1,500xg离心10分钟来除去。将所得上清液以18，000xg离心10分钟。然后在25。C把所得粗制突触小体沉淀重悬浮在水冷KrebsHenseleit緩沖液，pH7.4中(相当于8.3mg组织湿重/ml)。所有离心都是在4。C进行。摄取测定将粗制的额皮层突触小体在摇动的水浴中于37。C培养15分钟。然后将等份试样(150^L;相当于1.25mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275KrebsHenseleit緩沖液和50nL緩沖液(总摄取)或50)uL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10"1-10—M之间，或50)aL齐美定(10-5M,非特异性摄取)。通过加入25^iL新制备的[3H]5-HT(2nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37。C继续5分钟。使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涂(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆片放置到塑料闪烁瓶中，将25iliL[3H]5-HT吸移到4个瓶中，以;睛确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计数(lmLPackardMVGold闪烁器)来确定放射性(dpm)。r3Hi去甲肾上腺素摄取到大鼠脑突触小体突触小体制备使用松配合(间隙0.5mm),玻璃/Teflon,马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm),将额皮层在水冷0.32M蔗糖(1:10w/v)中匀化。然后将细胞核和细胞碎屑通过以1,500xg离心IO分钟来除去。然后将所得上清液以18,000xg离心10分钟。把所得粗制突触小体沉淀重悬浮在用95%02/5%C02充气的水冷Krebs生理緩沖液中(相当于16.7mg组织湿重/ml)。所有离心都是在4。C进行。摄取测定将粗制的额皮层突触小体在摇动的水浴中于37。C培养15分钟。然后将等份试样(150^L;相当于2.5mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275Krebs生理緩沖液和50|tiL緩沖液(总摄取)或50|liL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10—10"M之间，或50iuL地昔帕明(1(^M,非特异性摄取)。通过加入25laL新制备的卩H]去甲肾上腺素(10nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37。C继续5分钟。使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圓片放置到塑料闪烁瓶中，将25卩H]去甲肾上腺素吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计数(lmLPackardMVGold闪烁器)来确定放射性(dpm)。"hi多巴胺摄取到大鼠脑突触小体突触小体制备使用松配合(间隙0.5mm)，玻璃/Teflon,马达驱动的匀化器(12沖程，800rpm),将紋状体(Striata)在水冷0.32M蔗糖(l:40w/v)中匀化。将细胞核和细胞碎屑通过以1,500xg离心IO分钟来除去。然后将所得上清液以18,000xg离心10分钟。然后在25。C把所得粗制突触小体丸重悬浮在水冷KrebsHenseleit缓沖液,pH7.4中(相当于4.17mg组织湿重/ml)。所有离心都是在4。C进行。摄取测定将粗制的紋状体突触小体在摇动的水浴中于37。C培养15分钟。然后将等份试样(150)liL;相当于0.625mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275KrebsHenseleit緩冲液和50pL緩冲液(总摄取)或50药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于lCr11-10"M之间，或50GBR12909(10—5M,非特异性摄取)。通过加入25pL新制备的[力]多巴胺(2.5nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37。C继续5分钟。使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用水冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆片放置到塑料闪烁瓶中，将25pL卩H]-多巴胺吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计数(lmLPackardMVGold闪烁器)来确定放射性(dpm)。数据分析-抑制常数(JQ值)使用Prism,计算将特异性摄取抑制50%所需的化合物浓度(1。50),其中计数数据(dpm)从液体闪烁分析仪中直接进入Prism。该程序计算不在以及在一定浓度化合物存在下的特异性摄取，然后将在以及不在每一浓度化合物存在下的特异性摄取值转化成对于单一浓度在没有所述化合物存在下的特异性摄取的百分比。然后将在化合物每一浓度下的特异性摄取百分比相对于化合物浓度的以IO为底的对数绘制曲线。使用下列公式计算IC50:%特异性摄取=(,p)(Dp+IC50p)其中100=最大结合(即在不存在化合物情况下的结合)P=类似于Hill斜率的斜率因子D=化合物的浓度(M)计算Hill斜率来检测由简单的单位置相互作用产生的偏差。接近一致的Hill斜率表明是从单一位置上置换，显著低于一致的Hill斜率表明是从多位置上置换，显著大于一致的Hill斜率表明是正协同。然后"f吏用ChengandPrusoff方牙呈(Cheng等人,S/oc/zew.尸/zarmaco/.22(23):3099-3108(1973),其全文引入本文以供参考)计算化合物在摄取位置的亲和常数(K,):11+[L]/Kd其中[L]二放射性配体的浓度(M)Kd=摄取位置对于放射性配体的亲和力放射性配体的浓度[L]nMdpm(总测定放射性配体)1—r-----X-_SAx(2.22x1012)测定体积其中SA二放射性配体的比活性(Ci/mmo1).在基于人多巴胺、血清素和/或去曱肾上腺素转运蛋白的结合测定中，一些式I(A-E)化合物具有小于1nM,更特别是小于100nM,最特别小于15nM的ICs"直。在基于人多巴胺、血清素和去曱肾上腺素的结合测定中，一些式II化合物具有小于1|LiM,更特别是小于100nM,最特别小于15nM的IC50值。虽然为了举例说明已经详细描述了本发明，但是应当理解，这样的详细描述仅是为了举例说明，在不背离由权利要求书限定的本发明实质和范围的情况下，本领域技术人员可做出各种改变。48权利要求1.具有以下结构的式I(A-E)的化合物其中标示*的碳原子呈R或S构型；且X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是选自下列的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R2是偕-二甲基；R3、R5和R6分别独立地选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R3、R5和R6分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R4是H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R4是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者R4是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，所述基团任选被如下文在R14下面所定义的取代基取代1至4次；条件是对于式IA化合物，X是取代的苯基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；条件是对于式IB化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；条件是对于式IC化合物，X是取代的苯基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；条件是对于式ID化合物，X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、-S(O)nR13，C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；和条件是对于式IE化合物，X是取代的单环杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基；R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R7和R8是偕-二甲基，条件是R7和R8当中只有一个是偕-二甲基；R9是H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其中每一所述C1-C6烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R10和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R10和R11分别独立地选自苯基、苄基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、苄基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂id="icf0002"file="A2006800340640005C1.tif"wi="4"he="5"top="183"left="113"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R10和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在另外的氮原子上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、苄基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；或者当R4是-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11是C1-C3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R13，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R13选自H、-NR10R11，C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R12和R13分别独立地选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者R12和R13与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卤素、氰基、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每一所述C1-C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；n是0、1或2；R14在每次出现时独立地选自下列取代基卤素、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R15在每次出现时独立地选自下列取代基-CN、卤素、C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；具有下列条件(1)当R4是H时，X不能是苯基；(2)当R4是(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)羟基、(d)卤素、(e)CN、(f)NO2、(g)NHSO2CH3或(h)COOH时，X不能是在对位上被相同R4取代的苯基；(3)当R3、R4、R5和R6中任一个是氢、卤素、全卤代甲基、任选取代的C1-6-烷基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、硝基、氰基、氨基、任选取代的一-或任选取代的二-C1-6-烷基氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羧基或氨基甲酰基时，X不能是呋喃基、噻吩基、吡唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，5-噻二唑基、苯并[d]异噁唑基或苯并[d]异噻唑基；(4)当R4是-S(O)nR13时，n不能是0；以及(5)当R9是取代的烷基时，R15不能是-NR10R11；或其氧化物或其可药用盐。2.权利要求l的化合物，其中X是取代的苯基，且W是取代的单环或二环芳基或杂芳基。3.权利要求1的化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是取代的单环或二环芳基或杂芳基。4.权利要求1的化合物，其中X是取代的苯基，且R"是H、-OR12、-S(0)nR13、C(O)R3、-NR0RU、-CN、囟素和C广C6烷基，其中每一所述CVC6烷基任选被如在R"中所定义的取代基取代1至3次。5.权利要求1的化合物，其中X是取代的二环芳基或杂芳基，且R4是H、-OR12、—S(0)nR13、C(O)R13、國NR101111、画CN、卣素和d画C6烷基，其中每一所述d-C6烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次。6.权利要求l的化合物，其中X是取代的单环杂芳基，且114是取代的单环或二环芳基或杂芳基。7.权利要求l的化合物，其中X是苯基，所述苯基任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；R卩是H、曱基或偕-二曱基；W是H、曱基、羟基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟甲氧基；rs是H、氟、氯、曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；rs是H、氟、氯、曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二曱基或d-Q烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；rs是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C广C3烷基或任选被d-C3烷基取代的氨基；且W是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基。8.权利要求7的化合物，其中r4是H、面素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR10Rn、d-Q烷基、CVC6链烯基、CVC6炔基、C3-C6环烷基或OpC7环烷基烷基，其中每一所述d-Q烷基、CrC6链烯基、CrC6炔基、Q-C6环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者114是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13。9.权利要求7的化合物，其中114是苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒口秦基、吡溱基、三。秦基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、f碟唑基、异ff恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嗯二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异口引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并ff恶唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三溱基、4//-色烯基、吲。秦基、喹。秦基、6aH-噻吩并[2,3-d]咪唑基、吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]p比啶基、吡唑并[l,5-a]p比啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]口比啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-"]p比啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-J]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-"]p比嗪基、5,6,7,8-四氩咪哇并[l,2-a]p比嗪基、6,7-二氢-4/Z-吡唑并[5,l-c][l,4]H恶嗪基、2-氧代-2,3-二氢苯并[c/]P恶唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氬吲哚基、2-氧代-2,3-二氬-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氬-2H-苯并[Z)][1,4]嗯口泰基、5,6，7,8-四氬-[l,2,4]三哇并[4,3-"]p比。秦基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/Z)-基，所述基团任选被如在R"中所定义的取代基取代1至4次。10.权利要求1的化合物，其中X代表选自下列的5或6元单环杂环吡啶基、2-氧代-口比啶-l-基、嘧啶基、哒。秦基、吡口秦基、三口秦基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、异P恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、P恶二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如在R"中所定义的取代基取代1至4次；W是H、曱基、乙基或异丙基；W是H、甲基或偕-二曱基；rs是h、曱基、羟基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟曱氧基；rs是h、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、羟基或曱氧基；rs是h、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二曱基或C广Q烷基，其中每一所述d-C4烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；rs是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的C广C3烷基或任选被d-c3烷基取代的氨基；且R"是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基。11.权利要求10的化合物，其中R4是H、卣素、—OR12、—S(0)nR13、—CN、-C(O)R13、-NR10R"、d-C6烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基或CVC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-Qs环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者114是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13。12.权利要求10的化合物，其中W是苯基、吡咬基、2-氧代-口比。定-l-基、嘧啶基、哒。秦基、吡溱基、三。秦基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嚼唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、嗯二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氬吲咮基、二氢苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嚼唑基、苯并噻唑基、苯并异P恶唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗓基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲溱基、喹口秦基、6"/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1/7-吡咯并[2,3-丰匕啶基、咪唑并[1,2-"]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、漆吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡噪基、咪唑并[l,2-a]吡。泰基、5,6,7,8-四氢咪唑并[l,2-a]p比嗪基、6,7-二氢-4//-吡唑并[5,1<'][1,4]嗯。秦基、2-氧代-2,3-二氬苯并[t/]P恶唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-笨并[6][1,4]嗯嗪基、5,6,7,8-四氢-[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。泰基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如在R"中所定义的取代基取代1至4次。13.权利要求1的化合物，其中X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲咮基、异吲哚基、二氢吲咮基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并p恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异囉唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三溱基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪哇并[l,2-a]p比咬基、吡唑并[l,5-"p比啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡咬基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、吹喃并[3,2仲比啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗓基、苯并[c][l，2,5]嗯二唑基、笨并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氩-2H-苯并问[1,4]P恶嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6,7-二氢-4/7-吡唑并[5,l-c][l,4]P恶。秦基、2-氧代-2,3-二氢苯并[,恶唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氲吲哚基、2-氧代-2,3-二氲-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[(:][1,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-0]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次；W是H、甲基、乙基或异丙基；R"是H、曱基或偕-二曱基；W是H、曱基、羟基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；RS是H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；rs是h、氟、氯、曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；R是H、偕-二甲基或C！-Q烷基，其中每一所述d-Q烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；RS是H、羟基、氟、氯、任选被羟基或氨基取代的d-C3烷基或任选被d-C3烷基取代的氨基；且W是H、氟、氯、曱基、羟基或氰基。14.权利要求13的化合物，其中R4是H、卣素、—OR12、—S(O)nR13、—CN、—C(O)R13、國NR101111、C广C6烷基、CrC6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基或CrC7环烷基烷基，其中每一所述C广C6烷基、C2-C6链烯基、C2-Q炔基、C3-C6环烷基和CrC7环烷基烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者W是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13。15.权利要求13的化合物，其中W是苯基、吡啶基、2-氧代-处啶-l-基、嘧啶基、哒。秦基、吡。秦基、三溱基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、P恶二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三。泰基、4//-色烯基、吲。秦基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-d]咪唑基、吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-"]p比啶基、吡唑并[l,5w]p比啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-t/]嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、咪唑并[l,2-a]p比嗪基、5,6,7,8-四氢咪唑并[l,2-a]p比嗪基、6,7-二氬-4^-吡唑并[5,l-c][l,4]ff恶嗪基、2-氧代-2,3-二氢苯并[J]P恶唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氬-1//-吡咯并[2,3-/>]吡啶基、苯并[c][l,2,5]P恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-苯并[6][1,4]嗯。秦基、5,6,7,8-四氩-[l,2,4]三哇并[4,3-a]p比。秦基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡。秦基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/7)-基，所述基团任选被如在R14中所定义的取代基取代1至4次。16.权利要求1的化合物，其中X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[6]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[《[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[6][1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]嗯。秦基或4-甲基-3,4-二氢-2//-苯并[6][1,4]P恶嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代卤素、曱氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、取代的d-C3烷基、甲磺酰基、氨基甲酰基、CrC3烷基-取代的氨基曱酰基和乙酰氨基；W是H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基或爷基；W是H或偕-二曱基；R3是H或氟；W是H、曱氧基、羟基、曱基、氟，溴，氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉_4_羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、吡咯烷-l-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-l-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-l-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基、4-(嘧啶-2-基)哌溱小基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代哌啶-l-基、6-曱基哒嗪-3-基氧基、6-哒溱-3-基氧基、1,2,4-嗯二唑-3-基、3,5-二曱基异P恶唑-4-基、1/7-p比唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(曱磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-曱基哒嗪-3-基、6-(三氟曱基)哒嗪-3-基、6-氨基哒。秦-3-基、6-(甲基氨基)哒。秦-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒。秦-3-基、6-(4-羟基哌啶-l-基)哒。秦-3-基、6-(4-甲基哌嗪-l-基)哒嗪-3-基、(6-(羟基曱基)哒嗪-3-基、6-(曱氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡溱-2-基、2-氧代吡啶-1(2//)-基、6-氧代-l,6-二氢哒。秦-3-基、咪唑并[l,2-fl]吡啶-6-基、咪唑并[l,2-a]吡噪-3-基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/7)-基、5,6-二氢咪唑并[1,2-"]吡。秦-7(8/7>基、3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8//)國基、[1,2,4]三唑并[1,5隱"]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-6國基、3,3-二甲基-2-氧代二氩吲哚-5-基、5,6-二氢咪唑并[1,2-|吡嗪-7(8//)-基、3-曱基-[l,2,4]三唑并[4,3-6]-哒嗪基或[l,2,4]三唑并[4,3-6]-哒嗪基;R5是H或氟；R6是H或氟；R7是H;RS是H、氟、曱基或羟基；且W是H或羟基。17.权利要求l的化合物，其中标示*的碳原子呈R构型。18.权利要求l的化合物，其中标示*的碳原子呈S构型。19.权利要求l的化合物，其中所述化合物是(+)立体异构体。20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(-)立体异构体。21.药物组合物，其中所述药物组合物包含可药用载体与治疗有效量的权利要求1的化合物。22.治疗由去曱肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性产生的或者与去曱肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性有关的病症的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。23.权利要求22的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。24.权利要求23的方法，其中所述血清素1A受体拮抗剂是WAY100135或螺哌隆。25.权利要求22的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。26.权利要求22的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的去曱肾上腺素前体或其可药用盐。27.权利要求26的方法，其中去曱肾上腺素前体是L-酪氨酸或L-苯基丙氨酸。28.权利要求22的方法，其中所述病症选自下背疼痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、认知损伤、焦虑性障碍、广泛性焦虑性障碍(GAD)、恐慌症、双相性精神障碍或躁狂抑郁性或躁狂-抑郁性障碍、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖症、单纯恐怖症、经前焦虑症(PMDD)、社交焦虑症(SAD)、重症抑郁障碍(MDD)、产后抑郁症、精神抑郁症、与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病、或精神病、核上性麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食、神经性贪食、狂饮进食障碍、痛觉缺失、物质滥用障碍、化学药品依赖性、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精和苯丙胺成瘾、莱-尼综合征、神经变性疾病、帕金森病、后黄体期综合征或发作性睡病、精神病学症状、愤怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外系综合征、抽搐症、多动腿综合征、迟发性运动障碍，核上性麻痹、睡眠相关的进食障碍(SRED)、夜间进食综合征(NES)、应激性尿失禁(SUI)、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍、早泄、阳痿和体温调节障碍。29.权利要求28的方法，其中所述病症是下背疼痛。30.权利要求28的方法，其中所述病症是注意力缺陷多动障碍。31.权利要求28的方法，其中所述病症是焦虑性障碍。32.权利要求28的方法，其中所述焦虑性障碍是双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍。33.权利要求28的方法，其中所述病症是重症抑郁障碍。34.权利要求28的方法，其中所述病症是产后抑郁症。35.权利要求28的方法，其中所述病症是精神抑郁症。36.权利要求28的方法，其中所述病症是与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病或精神病37.权利要求28的方法，其中所述病症是进食障碍。38.权利要求28的方法，其中所述病症是肥胖症。39.权利要求28的方法，其中所述病症是物质滥用障碍。40.权利要求28的方法，其中所述病症是神经变性疾病。41.权利要求28的方法，其中所述病症是帕金森病。42.权利要求28的方法，其中所述病症是神经性疼痛。43.权利要求28的方法，其中所述病症是糖尿病性神经病。44.权利要求28的方法，其中所述病症是纤维肌痛综合征。45.权利要求28的方法，其中所述病症是性功能障碍。46.权利要求28的方法，其中所述病症是早泄。47.权利要求28的方法，其中所述病症是应激性尿失禁。48.权利要求28的方法，其中所述病症是体温调节障碍。49.权利要求48的方法，其中所述体温调节障碍是热潮红。50.具有以下结构的式(II)化合物II其中X代表选自下列的5或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡溱基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、H恶二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者X是选自下列的[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环:茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氪吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异囉唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1,2,3]三溱基、苯并[1,2,4]三嗪基、2,3-二氲-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、4//-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、p比哇并[l,5-a]p比。定基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡咬基、噻吩并[3，2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]他啶基、噻吩并[3,2-J]嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、苯并[c][l,2,5]嚼二唑基、苯并[c'][l,2,5]噻二唑基、3，4-二氬-2H-苯并[6][1,4]噁嗪基、咪唑并[l,2-"]吡嗪基、6,7-二氬-4//-吡唑并[5,l-c][l，4]嗯嗪基、2-氧代-2,3-二氬苯并W嚼唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氬吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^|[1,2,5]卩恶二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基和3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-0|吡啶-2(3//>基，所述基团任选被如下文在R"下面所定义的取代基取代1至4次；R'是H、d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-Qs炔基、C3-Cs环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R2是H、d-C6烷基、CrC6链烯基、C2-Q炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R2是偕-二甲基；R3、R5和R6分别独立地选自H、卣素、一OR12、—S(〇)nR13、—CN、—C(O)R13、-NR10RU、d-C6烷基、C2-Q;链烯基、C2-C6炔基、CrC6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述C广C6烷基、CVC6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R3、W和Rf'分别独立地为5或6元单环碳环或杂环或者[5,5]-、[6,5]-、[6，6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环包含1-5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述碳环或杂环任选被如下文在R4中所定义的取代基取代1至4次；R4是H、卣素、一OR12、—S(0)nR13、一CN、—C(O)R13、-NR10RU、C]-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-Q;环烷基或CVC7环烷基烷基，其中每一所述C广Q烷基、CVC6链烯基、CrC6炔基、CVC6环烷基和CVC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；114是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次d-C3烷基、-C(0)R/3和-S(0)nR1、或者R"是笨基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三口秦基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、鹏唑基、异P恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、P恶二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲咮基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并异嗯唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞。秦基、喹喔啉基、2,3-二氬-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三。秦基、苯并[1,2,4]三。秦基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、，6"/Z-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-"]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-fl]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3，2-^]嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-"]吡嗪基、5,6,7,8-四氢咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4/7-吡唑并[5,l-c][l,4]P恶溱基、2-氧代-2,3-二氢苯并[《P恶唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[^1[1,2,5〗嗯二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[6][l,4]P恶嗪基、5，6,7,8-四氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基，所述基团任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；R7选自H、-S(0)nR13、-C(O)R13、d-Q;烷基、C2-C6链烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基和GrC7环烷基烷基，其中每一所述d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C:rC6环烷基和CrC7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R"是偕-二曱基；RS是H或CrCs烷基，其中每一所述d-Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；RW和R11分别独立地选自H、-C(O)R13、C广C4烷基、(VC6环烷基和Q-C7环烷基烷基，其中每一所迷d—Cs烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；111()和R"分别独立地选自苯基、节基和其他5或6元单环杂环，其中每一所述苯基、千基和5或6元单环杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至3次；R^和R与他们所连接的氮一起形成选自下列的饱和或部分饱和单环或稠合二环杂环哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1,2]P恶嗪烷、异嗯唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5,6，7,8-四氩咪唑并[l,2-a]吡。秦、5,6,7,8-四氪-[l,2,4]三哇并[4,3-a]吡。秦，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他单环或稠合二环杂环，其中所述杂环经由氮原子与苯并氮杂萆核连接，并且任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(0)nR13、-C(0)R"和d-C4烷基,其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R^和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌。秦、2-氧代哌。秦基、2-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述杂环在环碳上任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、。OR12、-NR12R13、—S(0)nR13、—C(O)R3和C-C4的取代基取代1-3次S(0)nR13、-C(0)R"和d-C4烷基，其中每一所述C广C4烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R川和R11与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌。秦、2-氧代哌。秦基、2-氧代-l，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-l，4-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个另外的氮原子的其他杂环，其中所述基取代苯基，节基和含有1-3个il自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂环，其中每一所述苯基、节基以及5-和6-元杂环任选被如下文在R"中所定义的取代基取代1至3次；或者当R4是-NR"R"或-C(0)NR^R11时，R1Q或R11是桥连二环，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代1-3次d-C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR13，或者111()或RH是CrC3烷基，所述烷基被桥连二环取代，所述桥连二环包含6-12个碳原子并且任选包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述桥连二环任选被选自下列的取代基取代l-3次C广C3烷基、-C(0)R"和-S(〇)nR13;R卩-选自H、d-Ot烷基、C3-C6环烷基、CVC7环烷基烷基和-C(0)R13,其中每一所述d-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；R"选自H、-NR1QRn、d-C4烷基、C3-C6环烷基和CrC7环烷基烷基，其中每一所述C广C6烷基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；或者R"和R13分别独立地选自苯基、千基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5或6元芳族单环杂环和[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-或[6,7]-稠合的二环碳环或杂环，所述杂环含有l-5个选自氧、氮和硫的杂原子，所述基团、碳环或杂环任选被如下文在R14中所定义的取代基取代1至4次；或者R^和R"与他们所连接的氮一起形成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，和含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的其他杂环，其中所述杂环任选被在其每次出现时独立地选自下列的取代基取代1-3次卣素、氰基、-OR1Q、-S(〇)nR1Q、-C(O)R10、-CCCONRWR1^"C]-C4烷基，其中每一所述C广Q烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；n是0、1或2;R14在每次出现时独立地选自下列取代基卣素、-N02、-OR12、-NR10RU、-NR12C(0)2R13、-NR12C(0)NR12R13、-S(0)nR13、-CN、-C(O)R13、C,-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中每一所述Q-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被如下文在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R"在每次出现时独立地选自下列取代基-CN、卣素、C(O)R13、d-C3烷基、-OR12、-NR"R11、-S(0)nR13、芳基和杂芳基，其中每一所述芳基或杂芳基任选被如上文在R14中所定义的取代基取代1至4次；具有下列条件(1)当W是H时，X不能是苯基或者在对位被C1取代的苯基；(2)当W是H、OMe或O-苄基时，X不能是在对位被相同R4取代的苯基；以及(3)当R2是2-(4-硝基苯氧基)乙基时，R5不能是OC(0)NMe2;或其氧化物或其可药用盐。51.权利要求50的化合物，其中W是H、曱基、乙基或异丙基；W是H、曱基或偕-二甲基；RS是H、曱基、羟基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟曱氧基；RS是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或曱氧基；W是H、氟、氯、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羟基或甲氧基；R"是H、偕-二甲基或C广Q烷基，其中每一所述d-Q烷基任选被如在R15中所定义的取代基取代1至3次；且R8是H或C广C3烷基。52.权利要求50的化合物，其中X是噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[6]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[6/][l,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[6][1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-2//-苯并问[1,4]嗯嗪基或4-曱基-3,4-二氢-2//-苯并问[1,4]嗯嗪基，所述基团任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代卤素、曱氧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、取代的d-C3烷基、曱磺酰基、氨基曱酰基、d-C3烷基-取代的氨基曱酰基和乙酰氨基；W是H、曱基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基或千基；W是H或偕-二曱基；R3是H或氟；RA是H、甲氧基、羟基、曱基、氟，溴，氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、乙酰基、氨基曱基、1-氨基环丙基、吗啉代曱基、2-羟基丙-2-基、吗啉_4_羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)氨基、2-羟基乙基氨基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、吡咯烷-l-基、哌啶-4-醇，吗啉代，哌溱-l-基、4-甲基哌。秦-l-基、4-(乙基磺酰基)哌。秦-l-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-l-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基、4-(嘧啶-2-基)哌。秦-l-基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代哌啶-l-基、6-曱基哒嗪-3-基氧基、6-哒嗪-3-基氧基、1,2,4-P恶二唑-3-基、3,5-二甲基异嗯唑-4-基、p比唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒。秦-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪_3-基、6-吗啉代哒。秦-3-基、6-(4-羟基哌啶-l-基)哒嗪-3-基、6-(4-曱基哌。秦-l-基)哒口秦-3-基、(6-(羟基曱基)哒嗪-3-基、6-(曱氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡。秦-2-基、2-氧代吡啶-1(2//)-基、6-氧代-l,6-二氢哒嗪-3-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[l,2-a]吡。秦-3-基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基、5,6-二氢咪唑并[1,2-"]吡。秦-7(8//)-基、3-(三氟曱基)-5,6-二氢-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8//>基、[1，2,4]三唑并[1,5-"]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶-6國基、3,3-二曱基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5,6-二氢咪唑并[1,2-"]吡。秦-7(8//)-基、3-曱基-[l,2，4]三唑并[4,3-6]-哒嗪基或[l,2,4]三唑并[4,3-6]-哒嗪基;R5是H或氟；R6是H或氟；R是H;且R8是H或d-C3烷基。53.权利要求50的化合物，其中所述化合物是(+)立体异构体。54.权利要求50的化合物，其中所述化合物是(-)立体异构体。55.药物组合物，其中所述药物组合物包含可药用载体与治疗有效量的权利要求50的化合物。56.治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性产生的或者与去曱肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的可利用性有关的病症的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的权利要求50的化合物。57.权利要求56的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。58.权利要求57的方法，其中所述血清素1A受体拮抗剂是WAY100135或螺哌隆。59.权利要求56的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。60.权利要求56的方法，所述方法还包括给药治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其可药用盐。61.权利要求60的方法，其中去甲肾上腺素前体是L-酪氨酸或L-苯基丙氨酸。62.权利要求56的方法，其中所述病症选自下背疼痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、认知损伤、焦虑性障碍、广泛性焦虑性障碍(GAD)、恐慌症、双相性精神障碍或躁狂抑郁性或躁狂-抑郁性障碍、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖症、单纯恐怖症、经前焦虑症(PMDD)、社交焦虑症(SAD)、重症抑郁障碍(MDD)、产后抑郁症、精神抑郁症、与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病、或精神病、核上性麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食、神经性贪食、狂饮进食障碍、痛觉缺失、物质滥用障碍、化学药品依赖性、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精和苯丙胺成瘾、莱-尼综合征、神经变性疾病、帕金森病、后黄体期综合征或发作性睡病、精神病学症状、愤怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外系综合征、抽搐症、多动腿综合征、迟发性运动障碍，核上性麻痹、睡眠相关的进食障碍(SRED)、夜间进食综合征(NES)、应激性尿失禁(SUI)、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍、早泄、阳痿和体温调节障碍。63.权利要求62的方法，其中所述病症是下背疼痛。64.权利要求62的方法，其中所述病症是注意力缺陷多动障碍。65.权利要求62的方法，其中所述病症是焦虑性障碍。66.权利要求62的方法，其中所述焦虑性障碍是双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍。67.权利要求62的方法，其中所述病症是重症抑郁障碍。68.权利要求62的方法，其中所述病症是产后抑郁症。69.权利要求62的方法，其中所述病症是精神抑郁症。70.权利要求62的方法，其中所述病症是与阿尔茨海默氏病有关的抑郁症、帕金森病或精神病。71.权利要求62的方法，其中所述病症是进食障碍。72.权利要求62的方法，其中所述病症是肥胖症。73.权利要求62的方法，其中所述病症是物质滥用障碍。74.权利要求62的方法，其中所述病症是神经变性疾病。75.权利要求62的方法，其中所述病症是帕金森病。76.权利要求62的方法，其中所述病症是神经性疼痛。77.权利要求62的方法，其中所述病症是糖尿病性神经病。78.权利要求62的方法，其中所述病症是纤维肌痛综合征。79.权利要求62的方法，其中所述病症是性功能障碍。80.权利要求62的方法，其中所述病症是早泄。81.权利要求62的方法，其中所述病症是应激性尿失禁。82.权利要求62的方法，其中所述病症是体温调节障碍。83.权利要求82的方法，其中所述体温调节障碍是热潮红。全文摘要本发明化合物由具有式I(A-E)和式(II)的下列芳基-和杂芳基-取代的四氢苯并氮杂和二氢苯并氮杂衍生物代表，其中标示*的碳原子呈R或S构型，并且取代基X和R¹-R⁹如说明书中所定义。文档编号A61P25/00GK101495184SQ200680034064公开日2009年7月29日申请日期2006年7月17日优先权日2005年7月15日发明者A·班达姆,B·F·莫利诺,C·查,D·D·曼宁,K·N·弗勒明,K·纳克罗,M·L·伊谢伍德,M·胡,P·R·古佐,R·E·奥尔森,S·刘,W·崔申请人:Amr科技公司;布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司