新颖的吡啶并[3＇,2＇:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：新颖的吡啶并[3＇,2＇:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的、治疗上可使用的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其制法及含有所述衍生物的医药组合物。这些化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的有效且选择性抑制剂，因此可用于治疗、预防或抑制己知容易通过抑制PDE4而获得改善的病理学症状、疾病及病症。
背景技术：
：磷酸二酯酶(PDE)包含负责第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)的水解和失活作用的酶的超家族。迄今己确认了十一种不同的PDE家族(PDEl至PDEll)，它们的差异在于底物优先性、催化活性、对内源活化剂和抑制剂的敏感性及编码基因。PDE4同功酶家族对于环AMP表现出高亲和力，但对于环GMP具有弱亲和力。因PDE4抑制所造成的环AMP含量增加，与在广范围的炎性及免疫细胞中抑制细胞活化作用有关联，这些炎性及免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞及嗜曙红细胞。而且，PDE4抑制会使细胞因子肿瘤坏死因子a(TNFa)的释出减少。在最近的几件综述中描述了PDE4的生物学，例如M.D.Houslay,iVwc/"cMo/.S/o/.2001,仰，249-315;J.E.Souness等人，/mm"打o;/^nw(3co/.200047,127-162;或M.Conti和S.L.Jin，A^c/e/cv4c^Afo/.祝o/.1999,63,1-38。鉴于这些生理作用，最近己揭示使用不同化学结构的PDE4抑制剂来治疗或预防慢性和急性炎性疾病，以及已知容易通过抑制PDE4而获得改善的其它病理学症状、疾病及病症。参阅，例如US5449686,US5710170,WO98/45268,WO99/06404,WO01/57025，WO01/57036，WO01/46184,WO97/05105,WO96/40636,US5786354,US5773467，US5753666,US5728712,US5693659，US5679696，US5596013，US5541219，US5508300,US5502072或H.J.Dkye和J.GMontana,6^/"./"vey/.Dn^s1999,&1301-1325。人们正在积极开发具有选择性地抑制磷酸二酯酶4能力的一些化合物。这些化合物的实例为西潘茶碱(cipamfylline)、阿罗茶碱(arofyline)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、美索普兰(mesopram)及普马芬群(pumafentrine)。我们目前已发现一种新颖的吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶衍生物系列，它们是PDE4的有效且选择性抑制剂，因此可用于治疗或预防这些病理学症状、疾病及病症，特别是哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病。本发明化合物也可与已知在这些疾病的治疗上有效的其它药物组合使用。例如，本发明化合物可以与类固醇或免疫抑制剂组合使用，譬如环孢素A、雷帕霉素或T-细胞受体阻断剂。在这种情况中，该化合物的投药使得可以减少其它药物的剂量，从而避免出现与类固醇及免疫抑制剂两者有关的不想要的副作用。就像其它PDE4抑制剂(参阅上述参考数据)一样，本发明的化合物也可用于阻断因多种病原剂、压力、氨、乙醇及浓酸所引起的溃疡生成作用，所述病原剂譬如消炎药物(类固醇或非类固醇消炎剂)。在胃肠病理学疾病例如药物所引起的溃疡、消化性溃疡、涉及幽门螺旋杆菌的溃疡、食管炎及胃食管回流疾病的预防和/或治疗处理上，本发明化合物可单独使用或与抗酸药和/或抗分泌药物组合使用。本发明化合物还可用于治疗某些病理学状况，在这些病理学状况中，对细胞或组织的伤害是经过例如缺氧症或产生过量自由基的.症状而产生的。这些有利作用的实例是在冠状动脉闭塞后对心脏组织的保护，或将本发明化合物添加至用于储存移植器官或流体譬如血液或精液的保存溶液中时，使细胞和组织的存活力延长。本发明化合物在组织修复和伤口愈合上也是有利的。因此，本发明提供式(I)化合物，这些化合物在制造用于治疗容易通过抑制PDE4而获得改善的疾病的药剂方面的用途；治疗容易通过抑制PDE4而获得改善的疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的对象投予式(I)化合物及包含式(I)化合物的医药组合物
发明内容3巾Gi表示选自-CWR、和-0-的基团，其中116和117独立地表示氢原子或C^烷基；Ri和W独立地选自氢原子和C卜4烷基；W表示选自以下的一种基团C卜4烷基、C卜4垸氧基、氨基、羟基、单-C卜4垸氨基、二-Cp4垸氨基、C3-8环垸氨基、芳基、杂芳基以及饱和的含N杂环基，所述饱和的含N杂环基是通过该氮原子结合至吡啶环的基团，以上基团都可以任选地被选自以下的一或多个取代基取代卤原子和羟基、C卜4烷基、C卜4烷氧基-C卜4垸基、芳基-C卜4垸基、-O(CO)OR8、C卜4垸氧基、-(CO)NR8R9、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8及-S02NH2基团，其中RS和I^各自独立地表示氢原子或C卜4烷基；114和115独立地选自氢原子、C卜4垸基、羟基-C"4烷基及式(n)基团_{_CRioRn^_A(_CRi2Ri^_G2、/P/q(n)其中p和q为选自O、1、2及3的整数；A可以是一个直接键合，或是选自以下的一种基团-CONR14-、-NR14CO-、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-及-S02-，其中R10、R11、R12、R^及R"各自独立地表示氢原子或C卜4烷基，且Q2为选自芳基、杂芳基或杂环基的一种基团；其中基团G2可以任选地被选自以下的一或多个取代基取代卤原子和C卜4烷基、羟基、氧代、q.4垸氧基-C卜4垸基、芳基-(V4垸基、-(CO)OR16、Cb4烷氧基、-(CO)NR16R17、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR"及-S02NH2基团；其中R"和R卩各自独立地表示氢原子或C卜4綜基，及其药学上可接受的盐和N-氧化物。本发明进一步的目的是提供用于制备所述化合物以及包含有效量的所述化合物的医药组合物的方法。本文中使用的术语"烷基"包含任选地被取代的、具有1至20个碳原子，或较佳为1至12个碳原子的直链或支链的基团。烷基更佳为具有1至8个，较佳为1至6个，而更佳为1至4个碳原子的"低级烷基"。"低级垸基"的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、l-甲基丁基.、2-甲基丁基、异戊基、l-乙基丙基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、l，l-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及异己基。当提及垸基可任选地被取代时，意味着包括如上文定义的直链或支链垸基、烯基或炔基，其可为未经取代或在任何位置上被一或多个取代基取代，例如被1、2或3个取代基取代。当有两个或更多个取代基存在时，各取代基可为相同或不同。所述任选地被取代的烷基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。取代基较佳为选自卤原子，较佳为氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在垸基上的取代基本身为未经取代。较佳的任选被取代的垸基为未经取代，或被l、2或3个氟原子取代。本文中使用术语"烷氧基"(或"烷基氧基")包含任选被取代的、各自具有1至10个碳原子的烷基部份的直链或支链含氧基团。更佳的"垸氧基"为具有1至8个，较佳为l至6个，且更佳为l至4个碳原子的"低级烷氧基"。烷氧基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。取代基较佳地选自卤原子，较佳为氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在烷氧基上的取代基本身为未经取代。较佳的垸氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟甲氧基、2-羟乙氧基及2-羟丙氧基。本文中使用术语"单垸氨基"包括含有连接至二价-NH-基团的、1至10个碳原子的、任选被取代的直链或支链烷基的基团。更佳的单垸氨基为具有1至8个，较佳为1至6个，且更佳为1至4个碳原子的"低级单垸氨基"。单垸氨基通常含有垸基，所述烷基为未经取代，或被l、2或3个相同或不同取代基取代。所述取代基较佳为选自卣原子，较佳为氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在单烷氨基上的取代基本身为未经取代。较佳的任选被取代的单垸氨基包括甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异-丙氨基、正-丁氨基、仲-丁氨基、叔-丁氨基、三氟甲基氨基、二氟甲氨基、羟甲基氨基、2-径乙基氨基及2-羟丙基氨基。本文中使用术语"二烷氨基"包括含有三价氮原子的基团，所述基团上连接有两个含1至10个碳原子的任选取代的直链或支链垸基。更佳的二烷氨基为各垸基中具有1至8个，较佳为1至6个，且更佳为1至4个碳原子的"低级二烷氨基"。二烷氨基通常含有两个烷基，其各为未经取代，或被l、2或3个相同或不同取代基取代。所述取代基较佳为选自卤原子，较佳为氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在二垸氨基上的取代基本身为未经取代。较佳的任选取代的二烷氨基包括二甲氨基、二乙氨基、甲基(乙基)氨基、二(正-丙基)氨基、正-丙基(甲基)氨基、正-丙基(乙基)氨基、二(异-丙基)氨基、异-丙基(甲基)氨基、异-丙基(乙基)氨基、二(正-丁基)氨基、正-丁基(甲基)氨基、正-丁基(乙基)氨基、正-丁基(异-丙基)氨基、二(仲-丁基)氨基、仲-丁基(甲基)氨基、仲-丁基(乙,基)氨基'、仲-丁基(正-丙基)氨基、仲-丁基(异-丙基)氨基、二(叔-丁基)氨基、叔-丁基(甲基)氨基、叔-丁基(乙基)氨基、叔-丁基(正-丙基)氨基、叔-丁基(异-丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正-丙基)氨基、三氟甲基(异-丙基)氨基、三氟甲基(正-丁基)胺基、三氟甲基(仲-丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正-丙基)氨基、二氟甲基(异-丙基)氨基、二氟甲基(正-丁基)氨基、二氟甲基(仲-丁基)氨基、二氟甲基(叔-丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羟甲基(甲基)氨基、乙基(羟甲基)氨基、羟甲基(正-丙基)氨基、羟甲基(异-丙基)氨基、正-丁基(羟甲基)氨基、仲-丁基(羟甲基)氨基、叔-丁基(羟甲基)氨基、二氟甲基(羟甲基)氨基、羟甲基(三氟甲基)氨基、羟乙基(甲基)氨基、乙基(羟乙基)氮基、羟乙基(正-丙基)氨基、羟乙基(异-丙基)氮基、正-丁基(羟乙基)氨基、仲-丁基(羟乙基)氨基、叔-丁基(羟乙基)氨基、二氟甲基(羟乙基)氨基、羟乙基(三氟甲基)氨基、羟丙基(甲基)氨基、乙基(羟丙基)氨基、羟丙基(正-丙基)氨基、羟丙基(异-丙基)氨基、正-丁基(羟丙基)氨基、仲-丁基(羟丙基)氨基、叔-丁基(羟丙基)氨基、二氟甲基(羟丙基)氨基、羟丙基(三氟甲基)氨基。本文中使用术语"芳基"通常包含C5-Cw单环或多环芳基，譬如苯基、萘基、蒽基(anthranyl)及菲基。较佳为苯基。所述任选被取代的芳基通常为未经取代，或被l、2或3个相同或不同取代基取代。取代基较佳为选自卤原子，较佳为氟原子，羟基，垸氧羰基(其中烷基部份具有1至4个碳原子)，羟羰基、氨甲酰基、硝基、氰基、C'i-Q烷基、C厂Q垸氧基及q-C4羟烷基。当芳基带有2个或更多个取代基时，这些取代基可为相同或不同。除非另有指明，否则在芳基上的取代基本身通常为未经取代。本文中使用术语"杂芳基"通常包含5-至14-员环系统，较佳为5-至10-员环系统，包含至少一个杂芳族环，并含有至少一个选自O、S及N的杂原子。杂芳基可为单环，或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。所述任选取代的杂芳基通常为未经取代，或被l、2或3个相同或不同取代基取代。所述取代基较佳为选自卤原子，较佳为氟、氯或溴原子，烷氧羰基(其中烷基部份具有l至4个碳原子)，硝基、羟基、q-Q烷基及q-C4烷氧基。当杂芳基带有2个或更多个取代基时，这些取代基可为相同或不同。除非另有指明，否则在杂芳基上的取代基本身通常为未经取代。所述杂芳基的实例包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑垸基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。恶二唑基、恶唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并恶唑基、1，5-二氮杂萘基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧锭基及各种吡咯并吡啶基为较佳。本文中使用术语"杂环基"通常包含非芳族的饱和或不饱和(:3-(:1()碳环，譬如5、6或7员基团，其中一或多个，例如l、2、3或4个碳原子，较佳为1或2个碳原子，被选自N、O及S的杂原子替换。较佳为饱和杂环基。杂环基可为单环，或两个或多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基带有2个或更多个取代基时，这些取代基可为相同或不同。含N杂环基为其中碳环基环的至少一个碳原子被氮原子替换的杂环基。所述任选取代的杂环基通常为未经取代，或被l、2或3个可为相同或不同的取代基取代。所述取代基较佳为选自卤原子，较佳为氟原子，羟基，及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在杂环基上的取代基本身为未经取代。杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑.基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、氮丙啶基、4,5-二氢-恶唑基及3-氮杂-四氢呋喃基。较佳的杂环基选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基。在杂环基带有2个或更多个取代基的情况下，这些取代基可为相同或不同。如本文中使用的，一些存在于本发明一般结构中的原子、基团、部份、链及环为"任选取代的"。意味着这些原子、基团、部份、链及环，可以是未经取代，或在任何位置上被一或多个，例如l、2、3或4个取代基取代，而其中结合至未经取代原子、基团、部份、链及环的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部份、链及环替换。当有两个或更多个取代基存在时，各取代基可为相同或不同。取代基本身通常为未经取代。本文中使用术语"卤原子"包含氯、氟、溴及碘原子。卤原子通常为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。术语"卤代"作为前缀使用时，具有相同意义。含有一或多个手性中心的化合物可以对映异构或非对映异构纯形式，或以异构物混合物的形式使用。本文中使用术语"药学上可接受的盐"包含具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸类，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸，和有机酸类，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物，及有机碱，例如烷基胺类、芳烷基胺类及杂环族胺类。如本文中使用的，通过使用合宜的氧化剂，由存在于分子中的碱性叔胺类或叔亚胺类形成N-氧化物。在本发明的一项实施方式中，在式(I)化合物中，^表示选自-C(CH3)2-和-O-的基团。在本发明的另一项实施方式中，在式(I)化合物中，R1和W均为甲基。在本发明的另一项实施方式中，在式(I)化合物中，R3表示选自以下的一种基团C卜4烷基、C,.4烷氧基、羟基、单-C卜4烷氨基、二-C卜4垸氨基、C3-8环垸氨基，及饱和含N杂环基，所述饱和含N杂环基经过其氮原子结合至吡啶环，以上基团都可以任选被一或多个选自卤原子和羟基或C卜4烷基的取代基取代。进一步较佳情况是，RS表示选自以下的一种基团单-C卜4垸氨基、二-C卜4垸氨基、C3.8环垸氨基及饱和含N杂环基，所述饱和含N杂环基经过氮原子结合至吡啶环，以上这些基团都是未经取代或被一个羟基取代。在本发明的另一项实施方式中，在式(I)化合物中，R4选自氢原子、2-羟乙基及2-吗啉-4-基乙基。W进一步较佳表示氢原子。在本发明的又另一项实施方式中，在式(I)化合物中，RS选自氢原子、羟烷基及式(II)基团(II)其中p为选自0、1、2及3的整数；且02为选自芳基、杂芳基或杂环基的基团，该基团任选被一或多个选自氧代和Cb4垸氧基的取代基取代。02较佳选自苯基、吡啶、吗啉及吡咯烷，任选被一或多个选自氧代和C"4烷氧基的取代基取代。本发明的具体个别化合物包括5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(卩比徒-3-基甲基)-l，2，3,4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-胺2,2-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5-醇'-2,2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(P比啶-3-基甲基)-l,2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-胺2,2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-l-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-胺2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基罢(吡啶-3-基甲基)-l，2,3，4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5,8-二胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基—N-(2-吗啉-4-基乙基)-l，4-二氢JH-吡喃并[4"，3":4'，5']卩比啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N誦(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氢-2H-吡喃并[4",3":4'，5']卩比啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2，3-二甲氧基苄基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-211-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8-胺2-[(2,2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2^吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基)(2誦吗啉-4誦基乙基)氨基]乙醇N5，N5,2,2-四甲基-^-(2-吗啉-4-基乙基)-l,4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4',5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5,N5,2,2-0甲基-NS-(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-5,8-二胺N"2,3-二甲氧基苄基)-N5，N5,2，2-四甲基-1,4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d〗嘧啶-5,8-二胺2,2-二甲基-5-吗啉-4-基—N-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-胺'-N5,N5,2，2-0甲基一NS-(2-吗啉-4-基乙基)-N、(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4',5'〗吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N8《3,4-二甲氧基苄基)-N5，N5，2,2-四甲基-1,4-二氢-2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺5-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1,2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5〗呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯垸-2-酮2，2-二甲基-8-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-l,2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5-醇2-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙醇1-{3-[(5-甲氧基-2，2-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-基)氨基]丙基}卩比咯烷-2隱酮N-(2,3-二甲氧基苄基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1,2，3,4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-胺2,2-二甲基-5-吗啉-4-基-^(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-胺2，2-二甲基一N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-l-基隱1，2，3,4画四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-胺N5,N5，2，2-四甲基一N8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5，8-二胺2-({2，2-二甲基-8-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-l，2，3,4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5-基}氨基)乙醇2，2-二甲基扁N，N'-双(2-吗啉-4-基乙基)-l,2,3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5,8-二胺1-(3-{[5-(二甲氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基]氨基}丙基)卩比咯烷-2-酮1-{3-[(2，2-二甲基-5-卩比咯垸-l-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮N、乙基-2，2-二甲基恭(2-吗啉-4画基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5,8-二胺N、乙基-1^5,2，2-三甲基-]^8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，2,3，4_四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺N5-异丙基-2，2-二甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基>1，2，3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺1-[3陽({5-[(2-羟乙基)氨基]-2，2-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基}氨基)丙基]卩比咯烷-2-酮1-(3-{[5-(乙氨基)-2，2-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯垸-2-酮1-[3-({5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮2-[[5-(二甲氨基)-2,2-二甲基-1,4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙醇1_(3_{[5-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-1，2,3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮2-[(5-甲氧基-2，2-二甲基-1,2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙醇8-[(2-羟乙基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-2，2-二甲基-1,2,3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5-醇，N5-环丙基-2，2-二甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-l,2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺N、环戊基-2,2-二甲基-^[8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺N、乙基画2，2-二甲基-N8-(ftt啶-3-基甲基)-l,2，3,4隱四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺N、异丙基-2，2-二甲基-NS-(吡啶-3-基甲基)-l，2,3,4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺2-({2，2-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-l,2，3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5-基}氨基)乙醇N、环丁基-2，2-二甲基->^8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5,8-二胺1-(3-{[2，2-二甲基-5-(甲氨基)-l，2,3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯垸-2-酮2，2-二甲基-8-{[3-(2-氧代吡咯垸-l-基)丙基]氨基}-2,3，4,6-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-S(lH)-酮NS,2,2-三甲基—NS-(2-吗啉-4-基乙基)-l，4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-5，8-二胺具有显著重要性的化合物是2,2-二甲基-5-吗啉-4-基-N陽(口比啶-3-基甲基)-l，2,3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-胺2,2-二甲基-5-吗啉-4-基—N-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l，4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'，5'〗吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8-胺2-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，2，3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基)(2-吗啉，4-基乙基)氨基]乙靡.2，2-二甲基-5-吗啉-4-基->^-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-胺N5-乙基画2，2画二甲基->^8-(2-吗啉-4-基乙基)-l,2，3,4画四氢嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺N、异丙基-2,2-二甲基->18-(2-吗啉-4-基乙基)-l,2，3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5,8-二胺1-(3-{[5-(乙氨基)-2，2-二甲基-1,2，3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5〗呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯垸-2-酮1-(3_{[5_(异丙基氨基)-2,2-二甲基-1，2,3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8-基]氨基}丙基)批咯烷-2隱酮N5-异丙基-2,2-二甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-l,2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-5，8-二胺N、环丁基-2,2-二甲基—N8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2,3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5，8-二胺及其药学上可接受的盐。本发明的一项目的也是一种医药组合物，其包含如前文定义的式(I)化合物，和药学上可接受的稀释剂或载体的混合。本发明的另一项目的是一种治疗患有容易通过抑制磷酸二酯4而获得改善的病理学症状或疾病的对象的方法，所述方法包括对该对象投予有效量的如前文定义的式(I)化合物。所述方法特别适合用于治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的疾病。本发明的一项目的也是提供一种组合产物，其包含(i)如前文定义的式(I)化合物；和(ii)另一种化合物，其选自(a)类固醇，(b)免疫抑制剂，(c)T-细胞受体阻断剂，及(d)消炎药物所述组合产物供同时、个别或相继用于治疗人类或动物体。本发明的一项实施方式为如前文定义的式(I)化合物作为药剂的用途。该化合物可用于制备药剂，以治疗容易通过抑制磷酸二酯4而获得改善的疾病或病症，特别是选自哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的疾病。根据本发明的进一步特征，式(I)化合物可通过下述方法中的一种制备。化合物Ia(其中W为单取代、二取代或未经取代的氨基)可按图式l中所示获得。图式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>根据由LA.Paqnette于JOg.C/z謡"1991,56，6199所述的方法，式VI酮(其中G1、Ri及W均如前文定义)在氢化钠存在下，与碳酸二烷酯(较佳为碳酸二甲酯)反应，从而产生式II杂环。酮类VI为市购可得，或根据C.Ainsworth1959,39,536，J.Cologne,A.Varagnat5w〃.5bc.C7z/m.Fra"ce，1964，/0，2499-504，及E.M.Kosower,T.S.Sorensen,1963，2&687所述的方法制成。化合物II与丙二腈XIV的反应产生吡啶衍生物III，如J丄.vanderBaan等人在7^ra/^draw，1974，30,2447-53中所述。随后，根据C.Peinador等人，JZ/e/.C/7ew.，1992，"，1693或C.Peinador等人，所oo^.MW.C7^m.,1998，6，1911，在碱譬如碳酸钾存在下，化合物III与2-氯醋酸乙酯发生环縮合作用，产生呋喃并吡啶化合物IV。如C.Peinador等人，所oorg.M^/.C7^附.，1998,6，1911中所述，通过用原甲酸三乙酯和氨使中间物IV发生环化，合成吡啶并噻吩并嘧啶衍生物V。此反应可于溶剂中，较佳为极性非质子性溶剂，譬如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮或四氢呋喃，于有机碱存在下，较佳为胺碱，譬如三乙胺，且于15°C至40°C的温度下进行。也可在没有溶剂的条件下进行该反应。使用氯化磷酰作为溶剂合成V的相应氯亚胺衍生物，并使所形成的中间物与式XV胺反应，其中RS和RA均如前文定义，而得化合物Ia。通过将化合物Ia在氢溴酸中，于10(TC下加热，使化合物Ia去甲基化，且所形成的羟基吡啶lb经过中间物三氟甲磺酸盐形成需要的最后化合物Ic，所述最后化合物Ic被合适的胺HNRSl^所取代，或者通过使用适当催化剂，经过相应的硼酸烷酯，被垸基、芳基或杂芳基取代。当所定义的基团R'、R"及W至I^在前述方法的条件下容易发生化学反应，或与所述方法不兼容时，可根据标准操作使用常规保护基，例如，参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts:"有机化学中的保护基"，第3版，JohnWiley&Sons(1999)。去除保护将可能构成式I化合物合成中的最后步骤。根据本发明的一项实施方式，通过下文所述且于图式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中所示的方法制成通式(Ic)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物。图式2根据E.GParonikyan禾卩A.S.Noravyan在C7^附.//e/eroc_yc/.Co，d(NY)，1999，35(7」，799-803中所述的方法，在二硫化碳存在下，将式VI酮(其中G1、Ri及W均如前文定义)与丙二腈縮合，以产生式II杂环。酮类VI为市购可得，或根据C.Ainsworth6^g.&"A.，1959，536，J.Cologne,A.Varagnat5"〃.5bc.C72/w.尸rawce，1964,70，2499-504，及E.M.Kosower,T.S.Sorensen，1963，2S，687所述的方法制成。如K.Gewald等人在/尸ra紅C&附.，1973，3"(^，679-689中所述，化合物II与式XIV胺HNR3R4的反应(其中113与114均如前文定义)产生吡啶衍生物III。在碱性条件下，将化合物III与2-溴乙醇一起加热，使化合物III转化成相应的羟基吡啶。随后，根据C.，Peinador等人，Oie附.，1992，"，1693或C.Peinador等人，所oorg.MW.CTzem.，1998，6，1911，在碱譬如碳酸钾存在下，化合物III衍生物与2-氯醋酸乙酯发生环縮合作用，产生呋喃并吡啶化合物IV。通过中间物IV与原甲酸三乙酯的环化反应合成吡啶并呋喃并嘧啶衍生物V。所述反应可在溶剂中，较佳为极性非质子性溶剂，譬如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮或四氢呋喃，于有机碱存在下，较佳为胺碱，譬如三乙胺，并在15°C至4(TC的温度下进行。反应也可在没有溶剂的条件下进行。使用氯化磷酰作为溶剂合成V的相应氯亚胺衍生物，并使所形成的中间物与式XV胺反应，其中RA和RS均如前文定义，从而得到所要的最后化合物Ic。以式Ia、Ib及Ic表示的本发明化合物的药学上可接受盐，可为酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如醋酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯乙醇酸盐、甲磺酸盐及对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠、钾、钙及铵盐，和有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺及碱性氨基酸盐。以上述式(Ia、Ib及Ic)表示的本发明化合物，可包括对映异构物(依其不对称性而定)或非对映异构物。单一异构物和异构物的混合物落在本发明的范围内。式VI、XIV、XV及XVI化合物为已知化合物，或可通过已知方法类推而制成。药理学活性PDE4检测程序将待测化合物以lmM储备液浓度再悬浮于DMSO中。在从10liM改变至10pM的不同浓度下测试化合物，以计算IC5()。这些稀释液在96井板中完成。在一些情况中，在检测之前使含有经稀释化合物的板冷冻。在这些情况中，使板于室温下解冻，并搅拌15分钟。将十微升经稀释的化合物倒入"低结合"检测板中。将含有50mMTrispH7.5，8.3mMMgCl2,1.7mMEGTA及15nM[3H]-cAMP的八十微升反应混合物，添加至各井中。通过添加含有PDE4的十微升溶液引发反应。然后，将板在搅拌下，在室温下培养l小时。培养后，以50微升SPA珠粒使反应停止，并在室温下，将反应物再培养20分钟，然后使用标准仪器测量放射活性。通过将90毫升H20添加至10毫升10X检测缓冲液(500mMTrispH7.5，83mMMgCl2，17mMEGTA)和40微升1uCi/微升[3H]-cAMP中，制备反应混合物。通过将500毫克珠粒添加至28毫升1120C以提供20毫克/毫升珠粒的最后浓度)和18mM硫酸锌中，制备SPA珠粒溶液。其结果示于表l中。组<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>从表1可知，式(I)化合物为磷酸二酯4(PDE4)的有效抑制剂。本发明的较佳的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物对于PDE4抑制具有低于100nM，较佳为低于50nM，而最佳为低于30nM的1<:5()值(如上文定义所测得)。这些化合物还能够阻断一些预发炎细胞因子例如TNFa的生产。因此，这些化合物可用于治疗过敏性、炎性及免疫学疾病，以及可得益于预发炎细胞因子的阻抑或PDE4的选择性抑制的疾病或症状。这些疾病状态包括哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、骨质构造病症、血管球性肾炎、多发性硬化、关节强硬性脊椎炎、格雷武司氏眼病、重症肌无力、尿朋症、移植物排斥，胃肠病症，譬如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，败血性休克、成人呼吸困难征候簇，及皮肤病，譬如特异性皮炎、接触性皮肤炎、急性皮肌炎及牛皮癣。这些化合物也可作为脑血管功能的改进剂使用，以及用于治疗其它CNS相关疾病，譬如痴呆症、阿耳滋海默氏疾病、抑郁，及作为非亲神经元药物。当与其它药物，譬如类固醇和免疫抑制剂，譬如环孢素A、雷帕霉素、或T-细胞受体阻断剂组合投药时，本发明化合物也是有利的。在该情况中，这些化合物的投药使得可以减少其它药物的剂量，因此避免出现与类固醇及免疫抑制剂两者有关联的不想要的副作用。本发明化合物还显示其在预防及/或治疗处理后，用于阻断因多种病原剂，譬如消炎药物(类固醇或非类固醇消炎剂)、压力、氨、乙醇及浓縮酸类所引致的糜烂和溃疡生成作用的功效。在胃肠病理学疾病例如药物所引致的溃疡、消化性溃疡、幽门螺旋杆菌相关的溃疡、食管炎及胃食管回流疾病的预防及/或治疗处理上，本发明化合物可单独使用或与抗酸药及/或抗分泌药物组合使用。本发明化合物还可用于治疗一些对细胞或组织的伤害经过例如缺氧症或过量自由基生产的症状而产生的病理学状况。这些有利作用的实例为冠状动脉闭塞后对心脏组织的保护，或当将本发明化合物添加至用于储存移植器官或流体譬如血液或精液的保存溶液中时，对细胞和组织存活力的延长。本发明化合物也有益于组织修复和伤口愈合。因此，本发明的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，以及包含所述化合物和/或其盐的医药组合物，可用于人体病症的治疗方法中，所述方法包括对需要此种治疗的病患投予有效量的本发明吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供医药组合物，其包括至.少一种式(I)吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及药学上可接受的赋形剂，譬如载体或稀释剂。活性成份可占组合物的0.001%至99%重量比，较佳为0.01%至90%重量比，依配方的性质，以及在施用之前，是否施行进一步稀释而定。组合物较佳以适用于口服、局部、鼻、直肠、经皮或可注射投药的形式组成。与活性化合物或此种化合物的盐混合以形成本发明组合物的药学上可接受赋形剂本身是已知的，且所使用的实际赋形剂取决于投予组合物的预期方法等。供口服投药的组合物可采取片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊、吸入气溶胶、吸入溶液、干粉吸入或液体制剂譬如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液的形式，所述形式均含有本发明的化合物；这些制剂可通过此项技艺中众所周知的方法制成。可用于制备组合物的稀释剂，包括可与活性成份兼容的液体和固体稀释剂，若需要，则还包括着色或矫味剂。片剂或胶囊可合宜地含有2与500毫克之间的活性成份，或等量的其盐。适合口服使用的液体组合物可呈溶液或悬浮液形式。该溶液可为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液，同时使用例如蔗糖，以形成糖浆。此悬浮液可包含本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐，且同时使用水，以及悬浮剂或矫味剂。供非经肠注射的组合物可由可溶性盐制备，其可以冻干或可以不经冻干，且其可溶于不含热原的水性介质或其它适当非经肠注射流体中。供局部投药的组合物对采取软膏、乳膏或洗剂的形式，这些形式均含有本发明的化合物；此种制剂可通过此项技艺中众所周知的方法制成。有效剂量通常在每天10-600毫克活性成份的范围内。曰服剂量可以每天一或多次治疗，较佳为1至4次治疗投药。具体实施方式通过以下实施例(包括制备实例(制备1至63))说明本发明化合物及用于其中的中间物的合成，这些实施例并非以任何方式限制本发明的范围。用VarianGemini300光谱仪记录iH核磁共振光谱。用带ESI离子化的MicromassZMD质谱仪记录低分辨质谱(m/z)o使用PerkinElmerDSC-7装置记录熔点。使用装有SymmetryC18(2.1x10毫米，3.5mM)管柱的Waters2690系统获得层析分离。流动相为甲酸(0.4毫升)、氨(O.l毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)，和甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫升)及水(1000毫升)(A):首先在20分钟内，从0%至95%B，然后使用95%B4分钟。两次注射之间的再平衡时间为5分钟。流速为0.4毫升/分钟。注射体积为5微升。在210nM处收集二极管数组层析图。制备实例制备l3，3-二甲基环己酮将3.0M的溴化甲基镁溶液(18.25毫升，54.8毫摩)逐滴添加到己冷却至0°C的氰化铜(1)(2.46克，27.5毫摩)悬浮液中。一旦添加完成，立即将反应混合物于O'C下再搅拌30分钟，然后冷却至-78'C。然后，逐滴添加3-甲基-2-环己烯-1-酮(1.0克，9.07毫摩)的乙醚(15毫升)溶液，当添加结束时，将反应混合物于-4(TC和-2(TC之间搅拌两小时。最后，小心地添加磷酸盐缓冲剂水溶液(pH^7.2，90毫升)，以使反应淬灭，接着加入饱和氯化铵溶液(35毫升)。使系统达到室温，并分离两相。将水相以乙醚萃取两次，并以盐水洗涤有机相，以硫酸镁脱水干燥，过滤，且于真空下蒸发溶剂。获得1.08克所要的最后化合物，为橘色油，足够纯以致能使用于下一合成步骤中，无需进一步纯化。产率=94%NMR(200MHz，CDC13)Sppm0.98(s,6H)1.59(m，2H)1.89(m,2H)2.16(s，2H)2.28(t，J=6.62Hz，2H)制备24，4-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯使氢化钠(60%，1.95克，81.2毫摩)悬浮于THF(120毫升)中，添加碳酸二甲酯(17毫升，198.0毫摩)，并将混合物加热至回流。逐滴添加3,3-二甲基环己酮(5.0克，39.6毫摩，参阅制备l)的THF(60毫升)溶液，并使此混合物回流2小即将反应混合物倾倒在饱和氯化铵溶液(125毫升)上。以乙醚连续萃取后，用水和盐水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。获得5.94克最后化合物，为油状物，其纯度足以进行下一合成步骤。产率=81%!H顧R(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s，6H)1.4(t，J=6.6Hz，2H)2.1(s，2H)2.2(m，3H)3.8(s，3H)制备33-羟基-l-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四.氢异喹啉-4-腈使4，4-二甲基-2-氧代环己垸羧酸甲酯(8.4克，45.5毫摩，参阅制备2)溶于甲苯/甲醇的l:l混合物(2x30毫升)中，并添加醋酸铵(0.5克，6.8毫摩)和醋酸(2.8毫升)。使反应混合物回流过夜，并在减压下蒸发溶剂。将lNNaOH(120毫升)添加至残留物中，并过滤已沉淀的固体，且以水洗涤。一旦干燥，即获得6.9克最后化合物。产率=66%1HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm0.9(s，6H)1.4(t,J=6.6Hz,2H)2.2(s，2H)2.3(t,J=6.6Hz，2H)3.7(s,3H).制备4(4-氰基-l-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯使3-羟基-l-甲氧基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-腈(6.9克，29.8毫摩，参阅制备3)溶于丙酮(180毫升)中，并添加碳酸钾(9.9克，71.6毫摩)。在室温下逐滴添加溴醋酸乙酯(3.3毫升，29.8毫摩)后，使此混合物于氮气下回流3小时。在减压下蒸发溶剂，并使残留物再溶解于水/Et20中。于一般处理后，获得8.4克所要的最后分子，为油状物。产率=89%.丽R(300MHz，氯仿-D)Sppm1.0(s，6H)1.3(t，J=6.6Hz,3H)1.5(t,J=6.6Hz，2H)2.5(t,J=6.6Hz,2H)2.6(s,2H)3.9(s,3H)4.2(q，J=6.6Hz，2H)4.9(s，2H).制备51-氨基-5-甲氧基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢呋喃并2^3-c异喹啉-2-羧酸乙酯使(4-氰基-l-甲氧基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯(17,2克，54毫摩，参阅制备4)溶于乙醇(350毫升)中，并添加乙醇钠(17.5毫^，54毫摩，.在变性乙醇中的21重量％溶液)。于回流8小时后，在减压下蒸发溶剂，并使残留物于氯仿和饱和氯化铵溶液之间作分液处理。分离有机相，并以氯仿萃取水相两次。用盐水洗涤有机相，并以硫酸镁干燥。一旦溶剂蒸发，即获得15.1克最后化合物，为淡粉红色固体，其纯度足以进行下一合成步骤。产率=88%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s，6H)1.4(t,J=6.6Hz，3H)1.6(t，J=6.6Hz,2H)2.6(t,J=6.6Hz，2H)2.8(s,2H)4.0(s，3H)4.3(q,J=6.6Hz,2H)4.9(bs，2H).制备65-甲氧基-2，2-二甲基-l，23，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5愤喃并2^-c异喹啉-8-醇使1-氨基-5-甲氧基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢呋喃并[2，3-c]异喹啉-2-羧酸乙酯(1.0克，3.3毫摩，参阅制备5)在原甲酸三乙酯中回流6小时。然后，在减压下蒸发溶剂，并使残留物再溶解于乙醇(15毫升)和浓氨水(12毫升)中，且在回流下加热18小时。溶剂已被蒸发后，将残留物于水和醋酸乙酯之间作分液处理。分离有机相，并以醋酸乙酯萃取水相两次。用水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。获得0.82克褐色固体，将其以二氯甲垸冲洗，产生0.2克最后产物，为褐色固体。产率=20%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s,6H)1.6(t,J=6.6Hz:2H)2.6(t，J=6.6Hz，2H)3.0(s,2H)4.0(s，3H)8.2(s，1H).制备78-氯-2，2-二甲基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2^3-c异喹啉使5-甲氧基-2，2-二甲基-1,2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-醇(9.9克，32.7毫摩，参阅制备6)悬浮于氯化磷酰(40毫升)中，并加热至回流，历经3小时。使溶剂于减压下蒸发，并将残留物按一般方式以醋酸乙酯和水处理。通过硅胶层析纯化反应粗制物，以CH2Cl2/MeOH99:l洗提，产生5.2克所要的最后产物。产率=50%.1HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.0(s,6H)1.6(t,J=6.6Hz,2H)2.6(t,J=6.6Hz，2H)3.0(s,2H)4.0(s,3H)8.9(s,1H).制备81-羟基-5-甲基-己-1，4-二烯-3-酮在氢化钠(2.04克，50.9毫摩)的乙醚(IOO毫升)悬浮液内，一次性添加乙醇(0.25毫升)。一旦此悬浮液于冰浴中冷却，即逐滴添加异亚丙基丙酮(5.0克，50.9毫摩)和甲酸乙酯(6.17毫升，76.4毫摩)在乙醚(20毫升)中的混合物。将这最后混合物在此温度下搅拌6小时，然后使其达到室温过夜。接着添加乙醇(l毫升)，并将反应混合物于室温下搅拌一小时。一次性添加水(10毫升)，并分离两相。以水洗涤有机相两次。将这些水相合并，并以乙醚洗涤，然后以6N盐酸(8.25毫升)酸化，及最后以乙醚重复萃取。用盐水洗涤收集的有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并于真空下蒸发溶剂。获得5.10克所要的化合物，为橘色油，纯度足以进行下一合成步骤。产率=79%.JHNMR(200MHz,CDC13)Sppm1.9(s，3H),2.2(s,3H)，3.5(m.1H)，5.4(d,1H)，5.8(d，1H)，8.2(d，1H).制备92，2-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-酮将l-羟基-5-甲基-己-l,4-二烯-3-酮(0.5克，3.96毫摩，参阅制备8)、硫酸汞(0.05克，0.17毫摩)及10%硫酸(5毫升)的悬浮液在IO(TC下加热3小时。将所形成的混合物倾倒在冰浴上，并以2NNaOH碱化至pH-ll。以乙醚萃取后，用盐水洗涤有机相，以硫酸镁千燥，过滤，并于真空下蒸发溶剂，产生0.2克所要的最后产物。用乙醚进一步萃取经酸化的水相，又产生0.3克最后产物。产率=60%.JHNMR(200MHz,CDC13)5ppm1.45(s,6H),2.5(s,2H),5.4(d，2H)，7.2(d,2H).制备102，2-二甲基四氢吡喃-4-酮使所形成的制备9化合物(0.5克，3.96毫摩)在30psi下，于帕尔装置中氢化，使用10%Pd/炭(0.05克)作为催化剂，且以醋酸乙酯(10毫升)和醋酸(0.5毫升)的混合物作为溶剂，直到反应完成为止。然后过滤催化剂，并以碳酸氢钠、水及盐水洗涤液相，以硫酸镁干燥，过滤，及在真空下蒸发溶剂，产生0.35克所要的最后化合物，为带黄色的油。产率=69%.JHNMR(200MHz,CDC13)Sppm1.3(s,6H)，2.4(s，2H)，2.45(t，2H)，4.05(t，2H).制备ll6-氨基-3，3-二甲基-8-硫代-4，8-二氢-lH^H-硫代吡喃并3，4-c吡喃-5扁腈使2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮(5.0克，32.0毫摩，参阅制备10)溶于甲醇(4.7毫升)中，并一次性添加二硫化碳(4.7毫升，48.8毫摩)。分次添加丙二腈(2.6克，39.0毫摩)，及最后添加三乙胺(1.95毫升)。将反应混合物于室温下搅拌48小时。形成橘色沉淀物，将其过滤(3.90克)，与所要的化合物一致。采用快速色谱，首先以CH2C^，接着以溶剂012(:12:MeOH98:2的混合物洗提，又从液相中分离出0.89克6-氨基-3,3-二甲基-8-硫代-4，8-二氢-出,311-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈。产率=48%.iHNMR(200MHz，CDC13)Sppm1.30(s,6H)，2.62(s,2H),4.66(s,2H),7.91(s，2H)制备126-巯基-3^-二甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-lH-妣喃并[3，4-c吡啶-5-腈使制备11所形成的产物(3.9克，15.45毫摩)悬浮于乙醇(17毫升)中，并添加吗啉(6.7毫升，77.3毫摩)。使反应混合物于氮气下回流过夜。然后使系统达到室温，并将反应混合物留置于冰浴中两小时。将所形成的固体过滤，并以乙醇洗涤两次。干燥后，获得3.12克最后化合物，为暗色固体，其纯度足以进行下一步骤。产率=66%.NMR(200MHz,CDC13)Sppm1.30(s，6H)，2.75(s,2H)，3.3(m，4H),3.75(m,4H)，4.5(s，2H).制备133，3-二甲基-8-吗啉-4-基-6-氧代-3，4，6，7-四氢-lH-吡喃并[3，4-c吡啶-5-腈使6-巯基-3，3-二甲基-8-吗啉-4-基-3,4-二氢-lH-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(2.8克，7.2毫摩，参阅制备12)悬浮于NaOH1N(7.2毫升)和甲醇(20毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(513微升，7.2毫摩)。将此反应混合物搅拌过夜，并于减压下蒸发甲醇。使残留物再悬浮于NaOH1N(55毫升)、乙醇(55毫升)及甲基乙二醇(55毫升)中，并在135。C加热5小时。以HC12N使反应溶液酸化至pH-2，并以二氯甲垸萃取。用水和盐水洗涤有机相，以MgS04干燥，并于减压下蒸发。获得1.8克最后化合物，为固体。产率=88%1HNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.2(s，6H)2.5(m，2H)2.7(s，2H)3.2(m,4H)3.7(m，4H)4.4(m,2H)制备142-(5-氰基-3^-二甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-lH-卩比喃并3，4-c吡咬-6-基氧基)醋酸乙酯使3,3-二甲基-8-吗啉-4-基-6-氧代-3,4,6,7-四氢-IH画吡喃并[3,4-c]吡啶-5-腈(1.9克，6.6毫摩，参阅制备13)溶于丙酮(35毫升)中。添加碳酸钾(908毫克，6.6毫摩)和2-溴醋酸乙酯(726微升，6.6毫摩)，并使混合物回流过夜。将反应混合物倾倒于150毫升冰水上。过滤并干燥不溶性固体。获得1.98克最后化合物。产率=80%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.3(t,J=7.1Hz，3H)1.3(s,6H)2.8(s，2H)3.2(m，4H)3.8(m,4H)4.2(q，J=7.1Hz，2H)4,5(s,2H)4.9(s，2H)制备151-氨基-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-8，9-二氢-611-呋喃并[2，3-b吡喃并4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使2-(5-氰基-3，3-二甲基-8-吗啉-4-基-3,4-二氢-IH-P比喃并[3，4-c]吡啶-6-基氧基)醋酸乙酯(1.7克，4.6毫摩，参阅制备14)悬浮于DMF(20毫升)中，并添加碳酸铯(3.0克，9.3毫摩)。将此反应混合物于120'C下加热4小吋。在减压下蒸发溶剂，并使残留物于水和醋酸乙酯之间作分液处理。分离有机相，并以醋酸乙酯萃取水相两次。用水和盐水连续洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并于减压下蒸发溶剂。获得980毫克最后化合物。产率=56%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(m，9H)3.0(s，2H)3.2(m，4H)3.8(m,4H)4.4(q,J-7.1Hz,2H)4.7(s，2H)5.1(s，2H)制备16l-([(lE)-乙氧基亚甲基氨基}-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-8，9-二氢-611-呋喃并2^-W吡喃并4^-d吡啶-2-羧酸乙酯使1-氨基-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-8，9-二氢-6H-呋喃并[2，3-b〗吡喃并[4，3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(980毫克，2.6毫摩，参阅制备15)悬浮于原甲酸三乙酯(10毫升)中，并加热至回流，历经6小时。使溶剂在减压下蒸发，并以乙醇冲洗残留物。过滤不溶性固体，以乙醚洗涤，及干燥。获得650毫克最后化合物。产率=58%JHNMR(300顧z，氯仿-D)Sppm1.4(m，9H)1.5(t，J=7.1Hz,3H)3.0(s,2H)3.2(m，4H)3.8(m，4H)4.3(q，J=7.1Hz,2H)4.4(q，J-7.0Hz,2H)4.7(s，2H)7.9(s，1H)制备172，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并4"，3":4'，5'B比啶并[3'，2':4，5呋喃并〖3，2-d嘧啶-8(9印-酮使l-([(lE)-乙氧基亚甲基]氨基}-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-8,9-二氢-6H-呋喃并[2,3-b]吡喃并[4，3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(650毫克，1.5毫摩，参阅制备16)悬浮于乙醇(10毫升)中，并添加浓氨水(8毫升)。回流5小时后，反应结束。使反应混合物冷却至室温，然后于+5"下留置过夜。过滤己沉淀的固体，以乙醇洗涤，并干燥。获得454毫克最后化合物。产率=85%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)3.2(m,J-8.2Hz，6H)3.8(m,4H)4.7(s，2H)8.2(s，1H)制备188-氯-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并4"3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-d嘧啶使2,2-二甲基-5-吗啉-4-基-1,4-二氢.2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8(9印-酮(454毫克，1.3毫摩，参阅制备17)悬浮于氯化磷酰(2毫升)中，并加热至回流，历经卯分钟。使溶剂于碌压下蒸发，并将残留物按一般方式以水和氯仿处理。获得460毫克最后化合物，为固体。产率=96%.!HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)3,4(s,2H)3.4(m,4H)3.9(m,4H)4.8(s，2H)8.9(s，1H)制备196匿巯基-3，3國二甲基-8-二甲氨基-3，4-二氢匪lH-吡喃并3，4画c啶画5-腈使制备11所形成的产物(5.0克，19.9毫摩)悬浮于乙醇(5毫升)中，并添加二甲胺(在乙醇中的^M溶液，20.2毫升，113毫摩)。将反应混合物在氮气及85'C下，于密封管中加热过夜。然后使体系达到室温，并于减压下蒸发溶剂。使残留物通过硅胶管柱，首先以CH2Cl2/MeOH98:2，然后以CH2Cl2/MeOH95:5洗提。获得1.9克最后化合物。产率=36%!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.3(s，6H)2.7(s,2H)3.0(s，6H)4.6(s,2H)制备203，3-二甲基-8-二甲氨基-6-氧代-3，4，6，7-四氢-lH-吡喃并3，4-c吡啶-5-腈使6-巯基-3，3-二甲基-8-二甲氨基-3，4-二氢-lH-吡喃并[3,4-c〗吡啶-5-腈(1.9克，7.2毫摩，参阅制备19)悬浮于NaOH1N(7.2毫升)和甲醇(20毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(511微升，7.2毫摩)。将此反应混合物搅拌过夜，并于减压下蒸发甲醇。使残留物再悬浮于NaOH1N(55毫升)、乙醇(55毫升)及甲基乙二醇(55毫升)中，并在135。C加热5小时。以HC2N使反应溶液酸化至pH-2，并以氯仿萃取。用水和盐水洗涤有机相，以MgS04干燥，并于减压下蒸发。获得1.8克最后化合物，为固体。产率=100%.NMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.3(s，6H)2.7(s，2H)3.1(s，6H)4.5(s，2H)制备212-(5-氰基-3，3-二甲基-8-二甲氨基-3，4-二氢-lH-吡睹并3，4-cJ吡啶-6-基氧基)醋酸乙酯使3,3-二甲基-8-二甲氨基-6-氧代-3，4,6，7-四氢-lH-吡喃并[3,4-c]吡啶-5-腈(1.8克，7.2毫摩，参阅制备20)溶于丙酮(35毫升)中。添加碳酸钾(995毫克，7.2毫摩)和2-溴醋酸乙酯(796微升，7.2毫摩)，并使混合物回流过夜。将反应混合物倾倒于150毫升冰水上。过滤并干燥不溶性固体。获得1.8克最后化合物。产率=75%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.2(t，3H)1.3(s,6H)2.8(s,2H)3.0(s,6H)4.2(q，2H)4.6(s，2H)4.9(s，2H)制备221-氨基-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氢-6H-呋喃并[2^3-b吡喃并[4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使2-(5-氰基-3，3-二甲基-8-二甲氨基-3,4-二氢-lH-吡喃并[3,4-c]吡啶-6-基氧基)醋酸乙酯(1.8克，5.4毫摩，参阅制备21)悬浮于DMF(40毫升)中，并添加碳酸铯(3.5克，10.8毫摩)。将此反应混合物于12(TC下加热3小时。在减压下蒸发溶剂，并使残留物于水和氯仿之间作分液处理。以HC12N使水相中和，并以氯仿萃取三次。用水和盐水连续洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并于减压下蒸发溶剂。使反应粗制物通过硅胶管柱，首先以二氯甲烷，然后以CH2Cl2/MeOH98:2洗提。获得L3克最后化合物。产率=74%.*HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(m,9H)2.9(s,6H)3.0(s，2H)4.4(q,2H)4.7(s,2H)5.1(bs，2H)制备23l-((lE)-乙氧基亚甲基氨基}-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氢-6H-呋喃并2，3-bl吡喃并[4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使1-氨基-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氢-6H-呋喃并[2，3-b]吡喃并[4,3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(1.3克，4.0毫摩，参阅制备22)悬浮于原甲酸三乙酯(15毫升)中，并加热至回流，历经6小时。于减压下蒸发溶剂，且残留物的纯度足以进行下一合成步骤(参阅制备24)。L脂S:m/z390(M+l)十制备242，2-二甲基-5-二甲氨基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-d嘧啶-8(9印-酮使l-U(lE)-乙氧基亚甲基]氨基}-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氢-6&呋喃并[2，3-b]吡喃并[4,3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(1.6克，4.0毫摩，参阅制备23)悬浮于乙醇(20毫升)中，并添加浓氨水(16毫升)。回流5小时后，反应结束。使反应混合物冷却至室温，然后于+5。C下留置过夜。因未发现沉淀物，故使溶剂于压力下蒸发。将残留物以醋酸乙酯和水处理。获得l.O克最后化合物。产率=85%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)3.0(s，6H)3.2(s，2H)4.7(s,2H)8.2(s，1H)制备258-氯-2，2-二甲基-5-二甲氨基-1，4-二氢-2H-卩比喃并4'，^3":4'，5'吡啶并3ST:4，5呋喃并3J-d嘧啶使2，2-二甲基-5-二甲氨基-1,4-二氢-2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(1.0克，3.4毫摩，参阅制备24)悬浮于氯化磷酰(10毫升)中，并加热至回流，历经2小时。于减压下蒸发溶剂，并将残留物按一般方式以水和氯仿处理。使残留物通过硅胶管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，以产生736毫克最后化合物，为固体。产率=65%.W画R(300MHz,氯仿画D)5ppm1.4(s，6H)3.1(s,6H)3.3(s，2H)4.8(s，2H)8.9(s，1H)制备263-氨基-6，6-二甲基小硫代-5，6，7，8-四氢-lH-异硫色烯-4-腈、使2，2-二甲基环己酮(1.15克，9.07毫摩，参阅制备l)溶于甲醇(1.10毫升)中，并一次性添加二硫化碳(1.10毫升，18.2毫摩)。分次添加丙二腈(0.60克，9.07毫摩)，及最后添加三乙胺(0.44毫升)。将反应混合物于室温下搅拌48小时。使溶剂于真空下蒸发，并采用快速色谱，首先以CH2Cl2，接着以溶剂混合物洗提，分离0.84克2-(3，3-二甲基亚环己基)丙二腈。使此中间化合物溶于甲醇(0.56毫升)中，并添加二硫化碳(2当量)和三乙胺(0.35当量)。于室温下搅拌48小时后，过滤固体，并以甲醇洗涤。将其称重为0.45克，且其iHNMR与最后产物一致。采用快速色谱，以CH2Cl2:MeOH95:5洗提，从甲醇相中分离出另一份0.5克最后化合物。总产率=42%.!HNMR(200MHz,CDC13)Sppm1.01(s，6H)1.57(m，2H)2.52(s,2H)2.76(t，J=6.62Hz，2H)5.67(s，2H)制备273-巯基-6，6-二甲基-1-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-腈使制备26所形成的产物(0.94克，3.75毫摩)悬浮于乙醇(4.5毫升)中，并添加吗啉(1.86毫升，21.4毫摩)。使反应混合物于氮气下回流过夜。然后使体系达到室温，并使反应混合物留置于冰浴中两小时。将所形成的固体过滤，并以乙醇洗涤两次。干燥后，获得0.35克最后化合物，为暗色固体，其纯度足以进行下一步骤。产率=31%.JHNMR(200MHz，CDC13)Sppm1.01(s,6H)1.5(t，J=6.99Hz,2H)2.2(m，1H)2.47(t，J-6.99,2H)2.6(s,2H)3.3(m,4H)3.9(m,4H)制备286，6-二甲基小吗啉-4-基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈使3-巯基-6，6-二甲基-1-吗啉-4-基-5,6，7，8-四氢异喹啉-4-腈(3.0克，9.8毫摩，参阅制备27)悬浮于NaOH1N(9.8毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(691微升，9.8毫摩)。将此反应混合物搅拌过夜，并于减压下蒸发甲醇。使残留物再悬浮于NaOH1N(75毫升)、乙醇(75毫升)及甲基乙二醇(75毫升)中，并在135。C加热5小时。使反应溶液以HC12N中和，并以氯仿萃取。用水和盐水洗涤有机相，以MgS04干燥，并于减压下蒸发。获得2.7克最后化合物，为固体。产率=97%.LRMS:m/z288(M+l)+制备29(4-氰基-6，6-二甲基-1-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯使6，6-二甲基-1-吗啉-4-基-3-氧代-2，3,5，6，7,8-六氢异喹啉-4-腈(2.7克，9.4毫摩，参阅制备28)溶于丙酮(55毫升)中。添加碳酸钾(1.3毫克，9.4毫摩)和2-溴醋酸乙酯(1.0毫升，9.4毫摩)，并使混合物回流过夜。于减压下蒸发溶剂，并使残留物通过硅胶管柱，首先以二氯甲垸，然后以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，产生2.7克最后化合物，为褐色固体。产率=75%.LRMS:m/z374(M+l)+制备301-氨基-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢呋喃并2，3-c异喹啉-2-羧酸乙酯使(4-氰基-6,6-二甲基-1-吗啉-4-基-5,6，7,8-四氢异喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯(3.2克，8.6毫摩，参阅制备29)悬浮于DMF(65毫升)中，并添加碳酸铯(5.6克，17.2毫摩)。将此反应混合物于12(TC下加热5小时。在减压下蒸发溶剂，并使残留物于水和氯仿之间作分液处理。分离有机相，并以醋酸乙酯萃取水相两次。用水和盐水连续洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并于减压下蒸发溶剂。获得3.2克最后化合物。产率=100%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s,6H)1,3(t,J=7.1Hz，3H)1.5(t,2H)2.6(t，2H)3.0(s，2H)3.2(m，4H)3.8(m，4H)4.2(q，J=7.1Hz，2H)4.9(s，2H)制备312，2-二甲基-5^吗啉-4-基-12，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-8(9印-酮使1-氨基-8,8-二甲基-5-吗啉-4-基-6，7,8，9-四氢呋喃并[2,3-c]异喹啉-2-羧酸乙酯(3.2克，8.6毫摩，参阅制备30)悬浮于原甲酸三乙酯(30毫升)中，并使反应混合物回流6小时。在减压下蒸发溶剂。使残留物悬浮于乙醇(40毫升)和浓氨水(30毫升)中，并回流过夜。于减压下蒸发溶剂，并使残留物于水和醋酸乙酯之间作分液处理。萃取水相三次。将用水和盐水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，及蒸发。使残留物通过硅胶管柱，并以CH2Cl2/MeOH95:5洗提，产生899毫克最后化合物，为黄色固体。产率=75%.WNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppmu(s，6H)1.7(t，2H)2.8(t，2H)3.2(s，2H)3.4(m，4H)3.9(m，4H)8.2(s,1H)制备328-氯-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢嘧接并4'，5':4，5呋喃并[2，3-cl异喹啉使2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1,2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-8(9H)-酮(899毫克，2.5毫摩，参阅制备31)悬浮于氯化磷酰(2毫升)中，并加热至回流，历经2小时。于减压下蒸发溶剂，并将残留物按一般方式以水和氯仿处理。使残留物通过硅胶管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，产生290毫克最后化合物，为黄色固体。产率=75%.460毫克最后化合物。产率=31%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)SppmU0(s，3H)1,15(s，3H)1.7(t，2H)2.8(t，2H)3.2(s,2H)3.4(m,4H)3.9(m，4H)8.15(s,1H)制备331-[3-({5-苄基(甲基)氨基卜2，2-二甲基隱l"，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-8-基}氨基)丙基吡咯烷-2-酮将已溶于THF(2毫升)中的2，2-二甲基-8-{[3-(2-氧代吡咯垸-l-基)丙基]氨基}-2,3，4，6-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5(1H)-酮(162毫克，0.40毫摩，参阅实例26)逐滴添加至氢化钠(在矿油中的60%分散液，15.8毫克，0.40毫摩)的THF(10毫升)悬浮液内。然后，添加N,N-苯基双三氟甲磺酰胺(141毫克，0.40毫摩)，并将反应混合物搅拌一小时。接着，添加苄基(甲基)胺(510微升，4.0毫摩)，并将反应物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并使残留物再溶解于醋酸乙酯和水中。分离有机相，并将水相以醋酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。采用快速色谱，并以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，纯化残留物。获得130毫克最后化合物。产率=64%.L腹S:m/z513(M+l)+制备348-[苄基(甲基)氨基-6-巯基-3，3-二甲基-3，4-二氢-lH-吡喃并[3，4-c吡啶-5-腈使制备11所形成的产物(2.3克，9.1毫摩)悬浮于乙醇(8毫升)中，并添加苄基甲胺(7.1毫升，54.6毫摩)。将反应混合物于90°C及氮气下，在密封管中，加热48小时。然后使体系达到室温，并于减压下蒸发溶剂。使残留物通过硅胶管柱，首先以CH2Cl2/MeOH98:2，然后以CH2Cl2/MeOH95:5洗提。获得1.2克最后化合物。产率=39%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.3(s，6H)1.6(bs,1H)2.8(s,2H)3.0(s，3H)4.5(s，2H)4.6(s，2H)7.4(m，.5H)制备358-节基(甲基)氨基-6-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-IH-B比喃并P，4-cl吡啶-5-腈使8-[苄基(甲基)氨基]-6-巯基-3,3-二甲基-3，4-二氢-lH-吡喃并[3，4-c]卩比啶-5-腈(1.0克，3.0毫摩，参阅制备34)悬浮于NaOH1N(3毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(209微升，3毫摩)。将反应化合物搅拌过夜，并使甲醇于减压下蒸发。使残留物再悬浮于NaOH1N(20毫升)、乙醇(20毫升)及甲基乙二醇(20毫升)中，并于135°C下加热过夜。将反应溶液以醋酸乙酯稀释，以水及盐水洗涤，以MgS04干燥，及在减压下蒸发。获得0.9克最后化合物，为固体，且纯度足以进行下一合成步骤。产率-95%.!HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.3(s，6H)2.8(s,3H)3.0(s，2H)4.5(s，4H)7.3(m,5H)制备362-{8-[节基(甲基)氨基]-5-氰基-3，3-二甲基-3，4-二氢-lH-吡喃并[3，4-c吡啶-6-基氧基}醋酸乙酯使8-[节基(甲基)氨基]-6-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-lH-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(0.9克，2.9毫摩，参阅制备35)溶于丙酮(35毫升)中。添加碳酸钾(402毫克，2.9毫摩)和2-溴醋酸乙酯(3二1微升，2.9毫摩)，并使混合物回流3小时。在减压下蒸发溶剂，并使残留物再溶于醋酸乙酯中。以饱和氯化铵溶液洗涤此有机相两次，以硫酸镁干燥，过滤，及蒸发溶剂。获得1.2克最后化合物，为油状物，其纯度足以进行下一合成步骤。产率=100%.NMR(300應z,氯仿隱D)5ppm1.25(t，3H)1.3(s，6H)2.8(s,3H)2.9(s，2H)4.1(q，2H)4.5(s，2H)4.7(s，2H)4.8(s，2H)7.3(m,5H)制备371-氨基-8，8-二甲基-5-苄基(甲基)氨基卜8，9-二氢-6H-呋喃并2，3-bl吡喃并[4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使2-{8-[节基(甲基)氨基]-5-氰基-3,3-二甲基-3，4-二氢-lH-吡喃并[3,4《]卩比啶-6-基氧基}醋酸乙酯(1.2克，2.9毫摩，参阅制备36)悬浮于DMF(20毫升)中，并添加碳酸铯(1.9克，5.8毫摩)。将此反应混合物于12(TC下加热4小时。在减压下蒸发溶剂，并使残留物于饱和氯化铵溶液和醋酸乙酯之间作分液处理。以醋酸乙酯萃取水相三次。以饱和氯化铵溶液和盐水连续洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并于减压下蒸发溶剂。获得861毫克最后化合物，为固体。产率=72%.NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)1.42(t,3H)2.8(s,3H)2.9(s，2H)3.0(s,2H)4.4(q，2H)4.8(s，2H)5.1(bs，2H)7.3(m,5H)制备382，2-二甲基-5-苄基(甲基)氨基-l，4-二氢JH-吡喃并4"，3":4'，5'J吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8(9印-酮使1-氨基-8，8-二甲基-5-[苄基(甲基)氨基]-8，9-二氢-6H-呋喃并[2，3-b]吡喃并[4，3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(861毫克，2.1毫摩，参阅制备37)悬浮于原甲酸三乙酯(10毫升)中，并加热至回流，历经4小时。在减压下蒸发溶剂，并使残留物悬浮于乙醇(15毫升)中，且添加浓氨水(10毫升)。回流18小时后，反应结束。使反应混合物冷却至室温，然后于+5。C下留置过夜。因未发现沉淀物，故使溶剂于压力下蒸发。将残留物以醋酸乙酯和水处理。获得592毫克最后化合物。产率=72%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)2.8(s,1H)3,0(s,3H)3.3(s，2H)4.5(s，2H)4.8(s,2H)7.3(m，5H)8.2(s，1H)制备398-氯-2，2-二甲基-5-苄基(甲基)氨基-l，4-二氢-2H-吡喃并4'S3":4\5'卩比啶并3'，2':4，5呋喃并p，2-d嘧啶使2，2-二甲基-5-[苄基(甲基)氨基]-l，4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4',5']吡啶并[3',2':4，5〗呋喃并[3,2-d]嘧啶-8卿-酮(592毫克，1.5毫摩，参阅制备38)悬浮于氯化磷酰(5毫升)中，并加热至回流，历经2小时。于减压下蒸发溶剂，并将残留物按一般方式以水和醋酸乙酯处理。使残留物通过硅胶管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，产生321毫克最后化合物，为固体。产率=52%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)3.0(s，3H)3.4(s，2H)4.6(s,2H)4.8(s，2H)7.3(m，5H)8.9(s，1H)制备40N、节基-]\5，2，2-三甲基-^-(2-吗啉-4-基乙基)-l，4-二氢-2H-吡喃并[4"，3":4，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺使8-氯-2,2-二甲基-5-[苄基(甲基)氨基H,4-二氢-2^吡喃并[4",3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(150毫克，0.4毫摩，参阅制备39)悬浮于乙醇(5毫升)中，并添加2-吗啉-4-基乙胺(240微升，0.9毫摩)。将反应混合物于85。C下加热48小时。于减压下蒸发溶剂，并使残留物通过硅胶管柱，首先以二氯甲垸，然后连续以混合物CH2Cl2/MeOH99:1和98:2洗提。获得118毫克最后化合物。产率=64%.LRMS:m/z502(M+l)+实例实例15-甲氧基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4，，5，4，51呋喃并2，3-c异喹啉-8-胺使8-氯-2,2-二甲基-5-甲氧基-1,2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]异喹啉(60.0毫克，0.2毫摩，参阅制备7)悬浮于乙醇(5毫升)中，并添加吡啶-3-基甲胺(O.l毫升，1.1毫摩)。使反应混合物回流两天。于减压下蒸发溶剂，并使残留物通过硅胶管柱，以CH2Cl2/MeOH99:l洗提。获得60毫克最后所要的产物，为固体。产率=81%NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.7(t，J=6.6Hz,2H)2.7(t,J-6.6Hz,2H)3.2(s，2H)4.1(s，3H)4.卯(d，J=6.5，2H)5.5(t，J=6.6Hz，1H)7.3(m,1H)7.7(m,1H)8.6(m,1H)8.7(m,2H).实例22,2-二甲基-8-(吡啶-3-基甲基)氨基-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，51呋喃并2,3-cl异喹啉-5-醇使5-甲氧基-2，2-二甲基-N-(卩比啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-胺(140毫克，0.36毫摩，参阅实例1)溶于氢溴酸(5毫升，48%重量，在水中)中，并将混合物于100°C下加热3小时。一旦达到室温，立即以NaOH6N中和反应混合物，沉淀固体，使其过滤并干燥。获得0.13克最后化合物。产率=96%.LRMS:m/z376(M+l)+实例32，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，51呋喃并2，3-c异喹啉-8-胺将己溶于DMF(2毫升)中的2，2-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-l,2，3，4陽四氢嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]异喹啉-5-醇(25毫克，0.07毫摩，参阅实例2)逐滴添加至氢化钠(在矿油中的60%分散液，2.7毫克，6.7毫摩)的DMF(2毫升)悬浮液内。然后添加N-苯基双三氟甲磺酰胺(2.4毫克，0.07毫摩)，并将反应混合物搅拌一小时(其转变成红色)。接着添加吗啉(0.01毫升，0.13毫摩)，并将反应物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并使残留物再溶于氯仿和水中。分离有机相，并以氯仿萃取水相两次。以水和盐水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。采用快速色谱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，纯化残留物。获得20毫克最后化合物。产率=67%.NMR(400MHz,氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.6(t，J=6.2Hz,2H)2.8(t,J-6.4Hz，2H)3.2(s,2H)3.3(m,4H)3.9(m,4H)4.9(d,J=6.2Hz,2H)5.5(t，J=6.0Hz，1H)7.3(dd,J=7.9,5.0Hz，1H)7.7(m，1H)8.6(dd，J=5.0,1.7Hz，1H)8.7(s，1H)8,7(d，J=2.1Hz,1H).实例42，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-l-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，51呋喃并[2，3-c异喹啉-8-胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例2的标题化合物和吡咯烷(68%)。JHNMR(400MHz,氯仿-D)Sppml.l(s，6H)1.6(t，J=6.5Hz，2H)2.0(m，4H)2.8(t，J=6.5Hz，2H)3.2(s，2H)3.7(m,4H)4.9(d，J=5.9Hz,2H)5.4(t,J=5.9Hz,1H)7.3(m,1H)7.7(dd,J=7.8，2.0Hz,IH)8,5(d,J=3.5Hz,IH)8.6(s,IH)8.7(s，IH)实例5N5，N5，2，2-四甲基恭(吡啶-3-基甲基)-l，2^，4-四氢嘧啶并4'，5':4，51呋喃并2^3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例2的标题化合物和二甲胺(41%)。LRMS:m/z403(M+l)+实例6NS-乙基.N5，2，2-三甲基-NS-(吡啶-3-基甲基)-l，2^，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并23-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例2的标题化合物和乙基甲胺(34%)。LRMS:m/z417(M+l)十实例72，2-二甲基-5-吗啉-4-基—N-(2-吗啉-4-基乙基)-l，4-二氢-211-吡喃并4"，3":4'，5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-胺使8-氯-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(70毫克，0.2毫摩，参阅制备18)悬浮于乙醇(5毫升)中，并添加2-吗啉-4-基乙胺(123微升，0.9毫摩)。将反应混合物于85t:下加热48小时。于减压下蒸发溶剂，并使残留物通过硅胶管柱，首先以二氯甲垸，然后连续以混合物CH2Cl2/MeOH99:1和98:2洗提。获得50毫克最后化合物。产率=57%.NMR(400讓z，DMSO-D6)Sppm1.3(s,6H)2.4(m,4H)2.5(d，J=2.0Hz,3H)2.6(t，J=6.8Hz，2H)3.2(m，4H)3.3(s，2H)3.6(m,4H)3.8(m，4H)4.7(s,2H)8.4(s，1H).实例8:2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(妣啶-3-基甲基)-l，4-二氢JH-吡喃并[4"^":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-司嘧啶-8-胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备18的标题化合物和吡啶-3-基甲胺(22%)。NMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm1,3(s，6H)3.2(m，4H)3.3(s，2H)3.8(m，4H)4.7(s,2H)4.8(d，J=5.9Hz,2H)7.3(dd，J=7.8,4.7Hz,1H)7.8(m,1H)8.5(m,1H)8.6(m,2H)实例9N-(2^-二甲氧基苄基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并4'S3":4'，5'1吡啶并3M':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备18的标题化合物和2，3-二甲氧基苄胺(67%)。NMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s,6H)3.2(m,4H)3.3(s，2H)3.8(m，4H)3,8(s，6H)4.7(s，2H)4.8(d，J=5.9Hz，2H)6.9(dd,J=7,4，2.0Hz,1H)6.9(m,2H)8.4(s,1H)8.4(bs,1H)实例102-(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-卩比喃并[4"，3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-dl嘧啶-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基乙醇按照实例7中所述的实验程序，得自制备18的标题化合物和2-(2-吗啉-4-基乙氨基)乙醇(57%)。JHNMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.3(s，6H)2.6(m，2H)3.2(s，4H)3.3(s,2H)3.5(s,4H)3.7(m,9H)4.0(s，4H)4.7(s,2H)4.9(m,2H)8.4(s,1H)实例11N5，N5，2，2-四甲基-]^8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，4-二氢-211-吡喃并4"^3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备25的标题化合物和2-吗啉-4-基乙胺(58%)。NMR(400MHz，DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)2.4(s，4H)2.6(t,J-6.8Hz,2H)2.9(s，6H)3.2(s，2H)3.6(m，6H)4.7(s，2H)7.8(m，1H)8.4(s,1H)实例12N5，N5，2，2-四甲基-NM吡啶-3-基甲基)-l，4-二氢-2H-吡喃并4'S3":4'，5'1吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备25的标题化合物和吡啶-3-基甲胺(57%)。JHNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)2.9(s,6H)3.2(s,2H)4.7(s，2H)4.7(d,J=6.3Hz,2H)7.3(dd，J=7.8,4.3Hz，1H)7.7(d，J=7.8Hz,1H)8.4(s，1H)8.4(dd，J=4.7,1.6Hz，1H)8.5(t,J=6.3Hz，1H)8.6(d，J=2.0Hz，1H)实例13N、(2，3-二甲氧基苄基)-N5，NS，2，2-四甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，51呋喃并[3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备25的标题化合物和2，3-二甲氧基苄胺(70%)。JHNMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm1.3(s，6H)2.9(s,6H)3.2(s，2H)3.8(s，6H)4.7(s,2H)4.7(d，J=6.3Hz，2H)6.8(d,J=7.4Hz，1H)6.9(m，2H)8.3(m,1H)8.4(s，1H)实例142，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1^-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l，4-二氢-2H-吡喃并4"，3":4'，5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-胺按照实,例7中所述的实验程序，得自制备18的标题化合物和(2-吗啉-4-基乙基)批啶-3-基甲胺(32%)。NMR(300MHz，DMSO-D6，反丁烯二酸盐)Sppm1.3(s，6H)2,4(s,2H)2.6(t，J=6.3Hz，2H)3.2(m，4H)3.5(m，4H)3.7(m，4H)3.9(s，2H)4.5(s,4H)4.7(s,2H)5.1(s，2H)6.6(s,2H)7.4(m,1H)7.7(d,J=7.7Hz，1H)8,5(m,2H)8.5(d,J=1.4Hz,1H)8,6(d，J-1.9Hz,1H)实例15NS，NS，2，2-四甲基->[8-(2-吗啉-4-基乙基)-N、(吡啶-3-基甲基)-l，4-二氢-2H-吡喃并4"^3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5]呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备25的标题化合物和(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-3-基甲胺(39%)。JHNMR(300MHz,DMSO-D6)5ppm1.3(s,6H)2.4(s,4H)2.6(t,J=6.5Hz,2H)2.9(s,6H)3.5(m,4H)3.9(t，J=6.2Hz,2H)4.5(s,2H)4.7(s,2H)5.1(s，2H)6.6(s，2H)7.4(m，1H)7.7(d，J=7.7Hz，1H)8.5(m,2H)8.6(d,J=1.6Hz,1H)实例16N8-(3，4國二甲氧基苄基)陽N5，N5，2，2-四甲基-1，4國二氢陽2H-吡喃并[4"，3":4'，5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照实例7中所述的实验程序，得自制备25的标题化合物和3，4-二甲氧基苄胺(60%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)3.0(s，6H)3.4(s，2H)3.9(m,J=2.2Hz，6H)4.8(m,4H)5.4(m,1H)6.8(m，1H)6.9(m,2H)8.6(s，1H)实例175-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-8-胺按照实例1中所述的实验程序，得自制备7的标题化合物和2-吗啉-4-基乙胺(84%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.7(t,J=6.5Hz,2H)2.5(m,4H)2.7(m,4H)3.2(s,2H)3.8(m，6H)4.1(s,3H)5.9(s，1H)8.6(s,1H)实例181-{3-(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-12，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2^-c异喹啉-8-基)氨基l丙基}吡咯垸-2-酮使8-氯-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1,2,3，4-四氢嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉(卯毫克，0.2毫摩，参阅制备32)悬浮于乙醇(5毫升)中，并添加l-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮(169微升，1.2毫摩)。将反应混合物于85。C下加热48小时。于减压下蒸发溶剂，并使残留物通过硅胶管柱，首先以二氯甲垸，然后连续以混合物CH2Cl2/MeOH99:1和98:2洗提。获得40毫克最后化合物。产率=34%.!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s，6H)1.6(m，2H)1.9(t,J=6.5Hz，2H)2.1(m,2H)2.5(t,J=8.1Hz,2H)2.7(m,2H)3.2(s，2H)3.3(m,4H)3.4(t，J=7.0Hz，4H)3.7(m,2H)3.9(m,4H)6,2(s,1H)8.6(s,1H)实例192，2-二甲基-8-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基l-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-5-醇使5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-l,2，3,4-四氢嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-胺(1.1克，2.7毫摩，参阅实例17)溶于氢溴酸(48%重量，水溶液)中，并将混合物于100°C下加热3小时。一旦达到室温，立即以NaOH5N中和反应混合物，沉淀出固体，使其过滤并干燥。获得0.98克最后化合物。产率=93%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.0(s,6H)1.6(t,J=6.0Hz，2H)2.5(s，4H)2.6(t，J=6.5Hz，2H)3.1(s，4H)3.6(m,6H)8.0(s，1H)8.5(s,1H)10.1(s,1H)实例202-(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，23，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2^-c异喹啉-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基I乙醇按照实例l中所述的实验程序，得自制备32的标题化合物和2-(2-吗啉-4-基乙氨基)乙醇(16%)。LRMS:m/z511(M+l)+实例21l-P-(5-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-8-基)氨基l丙基}吡咯烷-2-酮按照实例l中所述的实验程序，得自制备7的标题化合物和l-(3-氨基丙基)-吡咯垸-2-酮(71%)。JH画R(300MHz,氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1,7(t,J=6.7Hz,2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.5(t,J=8.1Hz,2H)2.7(t,J=6.6Hz，2H)3.2(s，2H)3.4(m，4H)3.7(m,J-6.3,6,3,6.3Hz,2H)4.1(s,3H)6.2(s,1H)8.6(s，1H)实例22N-(2，3-二甲氧基节基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，51呋喃并[2，3-c异喹啉-8-胺按照实例18中所述的实验程序，得自制备32的标题化合物和2，3-二甲氧基苄胺(85%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.6(t,J=6.2Hz,2H)2.7(t，J=6.2Hz，2H)3.2(s,2H)3.3(m,4H)3.9(m，7H)3.9(m,J=5.2Hz，3H)4.9(m,J=6.5，6.5Hz，2H)5.7(m，1H)6.9(dd,J=7.1,2.5Hz,1H)7.0(m,2H)8.7(s，1H)实例232，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1^-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2^3-c异喹啉-8-胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和吗啉(35%)。)HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.6(m,2H)2.5(s，4H)2.7(m，2H)2.8(t，J=6.2Hz，2H)3.2(s，2H)3.3(m,4H)3.8(m，6H)3.9(m,4H)5.9(t,J=4.8Hz，1H)8.6(s,1H)实例242，2-二甲基-]^-(2-吗啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-l-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-8-胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和吡咯烷(31%)。NMR(300固z,氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.6(t，J=6.3Hz，2H)2.0(m,4H)2.5(s,4H)2.7(m，2H)2.8(t,J=6.3Hz，2H)3.2(s,2rt)3.7(m,6H)3.8(m，4H)5.8(t，J=4.8Hz,1H)8.6(s，1H)实例25NS，NS，2，2-四甲基-]\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和二甲胺(43%)。NMR(300固z，氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.6(m，2H)2.5(s，4H)2.7(m,2H)2.8(t，J=6.3Hz,2H)3.0(s,6H)3.2(s,2H)3.8(m，6H)5.9(t，J=4.5Hz，1H)8.6(s，1H)实例262，2-二甲基-8-{3-(2-氧代吡咯垸-l-基)丙基l氨基}-2^，4，6-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-5(1印-酮使1-{3-[(5-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[4',5':4，5〗呋喃并[2,3-c]异喹啉-8-基)氨基]丙基}卩比咯烷-2-酮(0.9克，2.1毫摩，参阅实例21)溶于氢溴酸(48重量％，水溶液)中，并将混合物于10(TC下加热3小时。一旦到达室温，立即以NaOH8N中和反应混合物，沉淀出固体。将二甲基甲酰胺添加至此水溶液中，直到固体完全溶解为止。将此水溶液以氯仿萃取四次，并以盐水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，及过滤。于减压下蒸发溶剂，并将残留物以乙醚冲洗，且过滤所形成的固体。获得880克最后化合物。产率=100%.LRMS:m/z410(M+l)+实例272-({2，2-二甲基-8-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基-l,2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，51呋喃并[2，3-c异喹啉-5-基}氨基)乙醇按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和2-氨基乙醇(18%)。!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.7(t,J=6.6Hz，2H)2.5(t,J=6.5Hz，2H)2.6(m，4H)2.7(s,2H)3.1(s,2H)3.8(m，8H)3.9(m,2H)5.1(t,J=5.8Hz，1H)5.8(s，1H)8.6(s，1H)实例282,2-二甲基-N，N'-双(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和2-吗啉-4-基乙胺(35%)。JHNMR(300MHz,氯仿-D)5ppml.l(s,6H)1.7(t，J=6.6Hz,2H)2.4(t,J=6.6Hz,2H)2.5(m,8H)2.7(m,2H)2.7(m,2H)3,1(s,2H)3.6(m,2H)3,7(m，2H)3.8(m，8H)5.6(s,1H)5.8(t，J=4.5Hz，1H)8.6(s,1H)实例291-(3-{5-(二甲氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-cI异喹啉-8-基I氨基}丙基)卩比咯垸-2-酮按照实例3中所述的实验程序，得自实例26的标题化合物和二甲胺(54%)。'NMR(300MHz，氯仿-D)SppmU(s,6H)1,6(t，J=6.3Hz，2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.4(t，J=8.1Hz，2H)2.7(t,J=6.2Hz,2H)3.0(s，6H)3.2(s，2H)3.4(m,4H)3.7(q，J=6.3Hz，2H)6.0(t，J=6.2Hz，1H)8.6(s,1H)实例301-{3-[(2，2-二甲基-5-卩比咯烷-l-基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5，4,5]呋喃并2，3-c异喹啉-8-基)氨基丙基}卩比咯烷-2-酮按照实例3中所述的实验程序，得自实例26的标题化合物和吡咯垸(45%)。NMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.1(s,6H)1.6(t，J-6.3Hz，2H)1.9(t，2H)2.0(m,4H)2.1(m，2H)2.4(t，J=8.1Hz,2H)2.8(t，J=6.3Hz，2H)3.2(s，2H)3.4(m，4H)3.7(m，6H)5.8(t，J=6.3Hz，1H)8.6(s,1H)实例31N、乙基-2，2-二甲基-]\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和乙胺(36%)。tHNMR(300MHz，氯仿-D)5ppm1.1(s，6H)1.4(t，J=7.1Hz，3H)1,7(t,J=6.6Hz,2H)2.4(t，J=6.3Hz，2H)2.5(s，4H)2.7(t，J=5.5Hz，2H)3.1(s，2H)3.6(m，2H)3.8(m,6H)4.6(t，J-5.2Hz，1H)5.8(t,J-4.0Hz,1H)8.6(s，1H)实例32N、乙基陽N5，2，2-三甲基-]\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和乙基(甲基)胺(41%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s，6H)1.2(t，J=7.1Hz,3H)1.6(t,2H)2.5(m，4H)2.7(m，4H)3.0(s，3H)3.2(s，2H)3.3(q,J=6.9Hz，2H)3.7(m，6H)5.9(t，J-4.8Hz，1H)8.6(s，1H)实例33N、异丙基-2，2-二甲基-1\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和二异丙基胺(18%)。!HNMR(300MHz,氯仿-D)5ppmU(s，6H)1.3(d，J=6.0Hz，6H)1.7(t,J=6.7Hz,2H)2.4(t，J=6.6Hz，2H)2.5(m，4H)2.7(m，2H)3.1(s,2H)3.7(m，7H)4.5(m,1H)5.8(t，J=4.8Hz，1H)8.6(s,1H)实例341-[3-({5画(2-羟乙基)氨基-2，2-二甲基國1，2，3，4誦四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c异喹啉-8-基}氨基)丙基吡咯垸-2隱酮按照实例3中所述的实验程序，得自实例26的标题化合物和(2-羟乙基)胺(23%)。!HNMR(300MHz,氯仿-D)SppmU(s，6H)1.7(m,2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.4(m，4H)3.1(s，2H)3.4(m，4H)3.7(m,2H)3.8(m,2H)3.9(m，2H)5.1(t，J=4.8Hz,1H)6.0(t，J=5.9Hz，1H)8.5(s，1H)实例351-(3-{5-(乙氨基)-2，2-二甲基-12)3，4-四氢嘧啶并4'，5，4，5呋喃并2，3-c异喹啉-8-基氨基}丙基)卩比咯烷-2-酮按照实例3中所述的实验程序，得自实例26的标题化合物和乙胺(32%)。HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.3(t,J=7.3Hz,3H)1.7(t,J=6.5Hz,2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.4(m，4H)3.1(s,2H)3.4(m，4H)3.6(m,4H)4.6(t，J=4.3Hz，1H)5.8(s，1H)8.6(s,1H)实例361-[3-({5-乙基(甲基)氨基-2，2-二甲基國l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-8-基}氨基)丙基吡咯垸-2-酮按照实例3中所述的实验程序，得自实例26的标题化合物和乙基(甲基)胺(66%)。NMR(300固z，氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.2(t,J=7.1Hz,3H)1.6(t，J=6.5Hz,2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.4(t，风lHz,2H)2.7(t，J=6.3Hz，2H)3.0(s,3H)3.2(s,2H)3.3(q，Hz,2H)3.4(m,4H)3.7(q，J=6.4Hz，2H)6.0(s，1H)8.6(s,1H)实例372-[[5-(二甲氨基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-211-吡喃并4"，3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-基(2-吗啉-4-基乙基)氨基乙醇按照实例7中所述的实验程序，得自制备25的标题化合物和2-(2-吗啉-4-基乙氨基)乙醇(83%)。ANMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s，6H)2.6(s，4H)2.9(s，2H)3.0(s,6H)3.4(s,2H)3.8(m，4H)4.0(m，6H)4.8(s,2H)8.5(s,1H)实例381-(3-{5-(异丙基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2+c异喹啉-8-基氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照实例3中所述的实验程序，得自实例26的标题化合物和二甲胺(56%)。NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.3(s，6H)1.7(m，2H)1.9(m,2H)2.1(m，2H)2.4(m，4H)3.1(s,2H)3,4(m,4H)3.7(m，2H)4.4(m,2H)5.8(s,1H)8.6(s，1H)实例392-(5-甲氧基-22-二甲基-1^23,4^氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-cj异喹啉-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基乙醇按照实例7中所述的实验程序，得自制备7的标题化合物和2-(2-吗啉-4-基乙氨基)乙醇(69%)。画R(300MHz，氯仿画D)SppmU(s，6H)1.7(t，J=6.7Hz，2H)2.6(s，4H)2.7(t,J=6.5Hz,2H)2.9(s,2H)3.2(s，2H)3.7(m，4H)4.0(m,9H)8.6(s,1H)实例408-(2-羟乙基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基I-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c异喹啉-5-醇按照实例21中所述的实验程序，得自实例39的标题化合物(46%)。力NMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.0(s，6H)1.6(t,J=6.3Hz，2H)2.6(m,4H)3.1(s，2H)3.3(m，2H)3.7(m,6H)3.9(s，4H)4.1(s，4H)8.4(s，1H)实例41N、环丙基-2，2-二甲基-]\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5，4，51呋喃并2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和环丙基胺(44%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm0.6(m,2H)1.0(m，2H)1.1(s，6H)1.7(t，J=6.5Hz,2H)2.4(t,J=6.5Hz,2H)2.5(s，4H)2.7(m，2H)2.9(m,1H)3.1(s,2H)3.7(m,2H)3.8(m,4H)4.9(d，J-l.lHz，1H)5.8(t,J=5.1Hz，1H)8.6(s,1H)实例42N、环戊基-22-二甲基-]\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，23，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2^3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和环戊胺(23%)。NMR(300MHz，氯仿-D)SppmU(s,6H)1.5(m，2H)1.7(m,6H)2.2(m，2H)2.4(t,J=6.5Hz,2H)2.5(m,4H)2.7(m，2H)3.1(s，2H)3.7(m,2H)3.8(m,4H)4.5(q,J-6.7Hz，1H)4.6(m,1H)5.8(t，J=4.7Hz，1H)8.6(s，1H)实例43N、乙基-2，2-二甲基-1\8-(吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例2的标题化合物和乙胺(33%)。!HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.3(t，J=7.3Hz，3H)1.7(t，J=6.5Hz，2H)2.4(t,J=6.2Hz，2H)3.1(s,2H)3.6(m，2H)4.7(t，J=4.5Hz,IH)4.9(d，J=6.0Hz，2H)5.5(t，J=5.6Hz，IH)7.3(m，IH)7.7(d,J=8.0Hz，IH)8.6(d，J=4.7Hz,IH)8.6(s，IH)8.7(s,IH)实例44,N、异丙基-2，2-二甲基-N"吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并〖2，3-c异喹啉-5，8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例2的标题化合物和异丙胺(36%)。NMR(300MHz，氯仿-D)6ppm1.1(s，6H)1.3(d,J=6.6Hz，6H)1.7(t，J=6.6Hz,2H)2.4(t,J=6.5Hz,2H)3.1(s，2H)4.4(m,1H)4.5(m,1H)4.9(d，J=6.0Hz,2H)5.4(t,J-5.9Hz，1H)7.3(dd，J=4.5,3.4Hz,1H)7.7(d,J=7.7Hz，1H)8.6(d,J=3.8Hz,1H)8.6(s,IH)8.7(s，IH)实例452-((2J-二甲基-8-(吡啶-3-基甲基)氨基-l，2，3，4-四氢嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并2，3-c异喹啉-5-基}氨基)乙醇按照实例3中所述的实验程序，得自实例2的标题化合物和2-氨基乙醇(44%)。}HNMR(300MHz，氯仿-D)5ppm1.1(s,6H)1.7(s,2H)2.5(s，2H)3.1(s，2H)3,8(s，2H)3.9(s,2H)4.9(d，J=5.8Hz,2H)5.2(s，1H)5.5(s,1H)7.3(d，J=5.8Hz,1H)7.8(d，J=6.0Hz,1H)8.6(d，J=4,lHz，1H)8.6(s，1H)8.7(s,1H)实例46N、环丁基-2，2-二甲基-]\8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，51呋喃并[2，3-c异喹啉-5,8-二胺按照实例3中所述的实验程序，得自实例19的标题化合物和环丁基胺(12%)。LRMS:m/z451(M+l)+实例471-(3-{2，2-二甲基-5-(甲氨基)-l，2，3，4-四氢嘧啶并4'，5':4，5呋喃并P，3-c异喹啉-8-基氨基}丙基)吡咯烷-2-酮使制备33的标题化合物(15毫克，0.03毫摩)悬浮于甲苯(2毫升)中，并添加三氯化铝(7.8毫克，0.06毫摩)。将此反应混合物于回流下加热l小时。一旦到达室温，立即添加醋酸乙酯，并以水，然后以盐水洗涤该有机相三次。以硫酸镁干燥后，将有机相过滤，并于减压下蒸发溶剂。使反应粗制物通过硅胶管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，产生52毫克最后化合物。产率=49%.NMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.7(t，J-6.6Hz，2H)1.9(m,2H)2,1(m,2H)2.4(m,4H)3.1(m，J=4.9Hz,5H)3.4(m，4H)3.7(q，J=6.6Hz，2H)4.7(m，1H)5.8(t,J=6.6Hz，1H)8.6(s,1H)实例48NS^2，2-三甲基-1^8-(2-吗啉-4-基乙基)-l，4-二氢隱2H-吡喃并4"，3":4'5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并[3，2-d嘧啶-5，8-二胺使实例40的标题化合物(118毫克，0.2毫摩)悬浮于甲苯(30毫升)中，并添加氯化铝(125毫克，0.9毫摩)。使此混合物回流2小时。于减压下蒸发溶剂，并使残留物于醋酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间作分液处理。一般处理后，使反应粗制物通过硅胶管柱，连续以二氯甲烷、CH2Cl2/MeOH99:1、CH2Cl2/MeOH98:2及最后以CH2Cl2/MeOH96:4洗提。分离30毫克所要的最后化合物。产率=31%.!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(s，6H)2.6(s，4H)2.7(s,2H)3.2(s,3H)3.2(s,2H)3.3(s，2H)3.8(s,5H)4.3(m,1H)4.6(s,2H)8.6(s,1H)下述实例说明根据本发明的医药组合物组合物实例组合物实例1片剂的制备配方本发明化合物5.0毫克乳糖113.6毫克微晶纤维素28.4毫克轻质硅酸酐1.5毫克硬脂酸镁1.5毫克使用混合机，将15克本发明的化合物和340.8克乳糖及85.2克微晶纤维素混合。使用辊压实器对混合物进行压缩模制，得到经压縮的薄片状物质。将此经压縮的薄片状物质使用锤磨机粉碎，并将已粉碎的物质经过20目筛网筛滤。将4.5克部份的轻质硅酸酐和4.5克硬脂酸镁添加至经筛滤物质中，并混合。使用装有7.5毫米直径孔模/冲模系统的制锭机加工已混合的产物，从而获得3,000个片剂，各具有150毫克重量。组合物实例2糖衣片剂的制备配方.*本发明化合物5.0毫克乳糖95.2毫克玉米淀粉40.8毫克聚乙烯基吡咯烷酮K257.5毫克硬脂酸镁1.5毫克羟丙基纤维素2.3毫克聚乙二醇60000.4毫克二氧化钛U毫克纯化滑石0.7毫克使用流化床造粒机，将15克本发明化合物和285.6克乳糖及122.4克玉米淀粉混合。另外，使22.5克聚乙烯基吡咯烷酮溶于127.5克水中，以制备黏结溶液。使用流化床造粒机，将黏结溶液喷涂在上述混合物上，以获得颗粒。将4.5克部份的硬脂酸镁添加至所获得的颗粒中，并混合。使用装有6.5毫米直径孔模/冲模双凹系统的制锭机加工获得的混合物，从而获得3，000个片剂，各具有150毫克重量。另外，使6.9克羟丙甲基纤维素2910、1.2克聚乙二醇6000、3.3克二氧化钛及2.1克纯化滑石悬浮于72.6克水中，制备涂覆溶液。使用高涂覆，将上述制成的3，000个片剂以涂覆溶液涂覆，获得薄膜涂覆的片剂，各具有154.5毫克重量。组合物实例3胶囊的制备配方本发明化合物5.0毫克乳糖单水合物200毫克胶态二氧化硅2毫克玉米淀粉20毫克硬脂酸镁4毫克将25克活性化合物、l公斤乳糖单水合物、IO克胶态二氧化硅、100克玉米淀粉及20克硬脂酸镁混合。使混合物经过60目筛网筛滤，然后，填入5,000个明胶胶囊中。组合物实例4乳膏的制备配方本发明化合物1%鲸蜡醇3%硬脂基醇4°/。单硬脂酸甘油酯4%单硬脂酸山梨聚糖酯0.8%单硬脂酸山梨聚糖酯POEO.8%液体凡士林5%对羟基苯甲酸甲酯0.18%对羟基苯甲酸丙酯0.02%甘油15%纯水csp.100。/。使用常规方法，以上文列示的成份制备水包油型乳化液乳膏。权利要求1.一种式(I)的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物其中G1表示选自-CR6R7-和-O-的基团，其中R6和R7独立地表示氢原子或C1-4烷基；R1和R2独立地选自氢原子和C1-4烷基；R3表示选自以下的一种基团C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、单-C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、C3-8环烷氨基、芳基、杂芳基，及饱和含N杂环基，所述饱和含N杂环基经过其氮原子结合至吡啶环，所有以上基团都任选被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、-O(CO)OR8、C1-4烷氧基、-(CO)NR8R9、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8及-SO2NH2基团，其中R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基；R4和R5独立地选自氢原子、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基及式(II)基团其中p和q为选自0、1、2及3的整数；A是一个直接键合，或是选自以下的一种基团-CONR14-、-NR14CO-、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-及-SO2-，其中各R10、R11、R12、R13及R14独立地表示氢原子或C1-4烷基，且G2为选自芳基、杂芳基或杂环基的基团；其中基团G2任选被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、-(CO)OR16、C1-4烷氧基、-(CO)NR16R17、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16及-SO2NH2基团；其中R16和R17各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，及其药学上可接受的盐和N-氧化物。2.如权利要求1所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，G!表示选自-C(CH^-和-0-的基团。3.如权利要求1或2所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W和I^两者皆为甲基；4.如以上任一项权利要求所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W表示选自以下的一种基团C卜4垸基、C卜4烷氧基、羟基、单-C"4烷氨基、二-C卜4烷氨基、C3-8环垸氨基，及饱和含N杂环基，所述饱和含N杂环基经过其氮原子结合至吡啶环，以上基团都任选被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基或C卜4烷基。5.如权利要求4所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，RS表示选自以下的一种基团单-C卜4烷氨基、二-C卜4垸氨基、C3—8环烷氨基，及饱和含N杂环基，所述饱和含N杂环基经过氮原子结合至吡啶环，以上基团都为未经取代，或被一个羟基取代。6.如以上任一项权利要求所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W选自氢原子、2-羟乙基及2-吗啉-4-基乙基。7.如权利要求6所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W表示氢原子。8.如以上任一项权利要求所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，RS选自氢原.子、羟垸基及式(II)基团(II)其中p为选自0、1、2及3的整数；且GS为选自芳基、杂芳基或杂环基的基团，所述基切任选被一或多个选自氧代和C卜4烷氧基的取代基取代。9.如权利要求8所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，02选自苯基、吡啶、吗啉及吡咯垸，任选被一或多个选自氧代和C卜4烷氧基的取代基取代。10.—种医药组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，和药学上可接受的稀释剂或载体混合。11.一种治疗患有容易通过抑制磷酸二酯酶4而获得改善的病理学症状或疾病的对象的方法，所述方法包括对所述对象投以有效量的、如权利要求l-9中任一项所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，或者投以如权利要求10所述的组合物。12.如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述病理学症状或疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病。13.—种组合产物，其包含(i)如权利要求1至9中任一项所定义的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，和(ii)另一种化合物，其选自(a)类固醇，(b)免疫抑制剂，(c)T-细胞受体阻断剂，及(d)消炎药物，供同时、个别或相继用于治疗人体或动物体。14.如权利要求l-9中任一项所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物作为药剂的应用。15.—种如权利要求1至9中任一项所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物于药剂制造上的用途，该药剂系用于治疗容易通过抑制磷酸二酯酶4而改善的疾病或病症。16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病。全文摘要本发明提供一种式(I)的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，及其药学上可接受的盐和N-氧化物，其中G¹表示选自-CR⁶R⁷-和-O-的基团，其中R⁶和R⁷独立地表示氢原子或C_1-4烷基；R¹和R²独立地选自氢原子和C_1-4烷基；R³表示选自以下的一种基团C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、羟基、单-C_1-4烷氨基、二-C_1-4烷氨基、C_3-8环烷氨基、芳基、杂芳基以及饱和的含N杂环基，所述饱和的含N杂环基是通过该氮原子结合至吡啶环的基团，以上基团都可以任选地被选自以下的一或多个取代基取代卤原子和羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、-O(CO)OR⁸、C_1-4烷氧基、-(CO)NR⁸R⁹、-CN、-CF₃、-NR⁸R⁹、-SR⁸及-SO₂NH₂基团，其中R⁸和R⁹各自独立地表示氢原子或C_1-4烷基；R⁴和R⁵独立地选自氢原子、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基及式(II)基团其中p和q为选自0、1、2及3的整数；A可以是一个直接键合，或是选自以下的一种基团-CONR¹⁴-、-NR¹⁴CO-、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-及-SO₂-，其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴各自独立地表示氢原子或C_1-4烷基，且G²为选自芳基、杂芳基或杂环基的一种基团；其中基团G²可以任选地被选自以下的一或多个取代基取代卤原子和C_1-4烷基、羟基、氧代、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、-(CO)OR¹⁶、C_1-4烷氧基、-(CO)NR¹⁶R¹⁷、-CN、-CF₃、-NR¹⁶R¹⁷、-SR¹⁶及-SO₂NH₂基团；其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地表示氢原子或C_1-4烷基。文档编号A61K31/519GK101263144SQ200680033821公开日2008年9月10日申请日期2006年7月21日优先权日2005年7月27日发明者路易斯·米克尔·帕赫斯·圣卡娜,霍安·塔尔塔武利莫尔申请人:奥米罗实验室有限公司