专利名称：：含有依他普仑和安非他酮的稳定药物制剂的制作方法含有依他普仑和安非他酮的稳定药物制剂发明领域本发明涉及依他普仑(escitalopmm)和安非^也酮(bupropion)的稳定药物制剂以及他们用于治疗中枢神经系统病症的用途，所述病症例如是情绪病症(例如，重度抑郁病症)或者焦虑病症(例如，广泛性焦虑病症、3土交焦虑病症、外伤后压力病症或者恐'溪病症)。
背景技术：
：选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(以下称为SSRIs),例如外消旋的西酞普兰(citalopram)和依他普仑，在抑郁症的治疗中已经成为了笫一选择疗法，这主要是因为它们比三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)具有更高的效力。SSRIs是通过抑制神经递质5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)被突触神经元(nervecellsatsynapses)重摄入而发挥作用的。结果，5-幾色胺存在于突触缝隙中并且有机会激发受体细胞的受体。依他普仑是西酞普兰的S-对映异构体，并且具有如下结构依他普仑的制备方法7>开在，例如，美国专利号Re.34,712和6,566,540以及国际公开号WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/083197中，所有这些都因此^皮引入作为参考。国际公开号WO01/03694和WO02/087566公开了依他普仑在治疗多种4青神病症中的用途，所述病症包括重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、一土交焦虑病症、外伤后压力病症、恐惧病症、急性压力病症、进食病症(例如食欲过盛、厌食和肥胖)、恐惧症(phobias)、心境恶劣(dysthymia)、经期前综合症、认知病症、冲动控制病症、注意力缺乏性多动病症以及药物滥用，所述公开因此被引入作为参考。国际公开号WO02/087566也公开了依他普仑用于治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的患者的用途，尤其是治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁病症患者。依他普仑草酸盐最近在美国上市，商标为Lexapro,用于治疗重度抑郁病症和广泛性的焦虑病症。可获得的Lexapro⑧是5、10和20mg依他普仑立即释放片剂(以草酸盐的形式)，以及5mg/mL口服液的形式。国际公开号WO01/22941中公开了通过熔融造粒制备的依他普仑草酸盐的修饰释放制剂。国际公开号WO2004/058299中公开了具有特别溶解曲线的SSRIs,例如西酞普兰盐酸盐和依他普仑草酸盐的修饰释;改制剂。依他普仑的副作用包括恶心、失眠、嗜睡、发汗、疲劳和性机能病症(包括，但不限于，射精病症、性快感缺失症和性欲减退)。安非他酮盐酸盐是最近上市的，其商标为Wellbutrin、WellbutrmSI^和WellbutrmXL,它们是用于治疗重度抑郁病症，而Zybai^是作为戒烟治疗辅剂的，所述安非他酮盐酸盐^^皮描述在美国专利号3,819,706和3,885,046中。安非他酮是一种氨基酮书f生物，其在化学上与目前可获得的其它抗抑郁剂(例如，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，三环类以及四环类)不相关。虽然抗抑郁剂的神经化学才几理以及戒烟的效果是未知的，但是似乎主要涉及的是去曱肾上腺素通道和/或多巴胺样效果。安非他酮没有抑制单胺氧化酶，并且是微弱的5-羟色胺和去曱肾上腺素的摄取阻滞剂。Wellbutnn(—种立即释放丁氨苯曱酮盐酸盐制剂)是以75和100mg片剂的形式供应的，其每天给药三次，优选在连续的剂量之间间隔至少6小时。安非他酮盐酸盐的控释制剂也已经被开发出来了。例如，美国专利号Re.33,994公开了一种控释安非他酮片剂制剂，其包含一个安非他酮盐酸盐内核和一个包衣，所述包衣是由不溶于水且可透水的成膜涂层和微粒状且不溶于水的成孔材料所组成。但是，由于25-70%的安非他酮在4小时之内释放并且40-90%在6小时之内释放，所以一般仍需要每日给药至少两次。美国专利号5,358,970、5,763,493和5,731,000公开了一种含有稳定剂的安非他酮盐酸盐制剂，以防止安非他酮盐酸盐的降解。美国专利号5,427,798公开了一种含有羟丙基曱基纤维素的安非他酮片剂制剂。在蒸馏水中，超过半数的安非他酮优选在4小时内释放。由于这种很快的释放率，制剂一般在一天内给药多次。美国专利号6,096,341和6,143,327公开了一种安非他酮盐酸盐的控释片剂，其不含稳定剂和成孔剂。该片剂由内核和包衣所组成，所述内核基本上由安非他酮盐酸盐、粘合剂和润滑剂所组成，所述包衣基本上由不溶于水且可透水的成膜聚合物、增塑剂和水溶性聚合物所组成。美国专利号6,905,708以及美国专利申请公开号2003/0161874和2005/0147678公开了一种每天一次的安非他酮盐酸盐制剂，其包含涂敷的安非他酮盐酸盐小球。在DeVane,J.Clin.Psychiatry2003,64(suppl.18):14-19中，在导致停药的恶心方面，对抗抑郁剂立即释放和控释制剂的临床测试结果进行了比较。作者声称"更稳定的药代动力学曲线可能是一些控释新型抗抑郁剂较少发生恶心的原因"，但是"它们之间的关系还没有得到证明"。根据Gemer等人，Biol.Psychiatry,1998,43:10IS,摘要336("GernerI"),安非他酮已经被加入到SSRIs中，用于治疗不适的临床反应，SSRI性机能病症以及用于并发的ADD和与恐惧相关的抑郁或者强迫症。还可以参见Kennedy等人J.Clin.Psychiatry,2002,63:181-186(studyregardingthepharmacokinetic,therapeutic,andsexualdysfunctioneffectsofcombinationsofbupropionSRwithvenlafaxine,paroxetine,orfluoxetine);Gerner等人，Biol.Psychiatry,1998,43:99S,摘要329("GernerII");Ashton等人，J.Clm.Psychiatry,1998，59(3):112-115(studyregardingtheuseofbupropionasanantidoteforserotoninreuptakeinhibitor(paroxetine,fluoxetine,sertraline,venlafaxine,orfluvoxamine)inducedsexualdysfunction);Gitlm等人，J.Sex&MaritalTherapy2002,28:131-138(studyregardingabupropionsustainedreleaseformulationasatreatmentforSSRI-mducedsexualsideeffects)。然而，用安非他酮治疗SSRI所引起的性机能病症还没有被证明是有效的。根据Stu卬e等人，J.FamilyPracticeAugust2002,51(8):168L双盲的安慰剂-对照实验显示添加安非他酮的治疗与使用安慰剂具有相同的性机能改善作用。另外，安非他酮与其它抗抑郁剂相比具有增加的癲痫发生几率。GernerII,supra(reportingon3casesofmajormotorseizuresmpreviouslyseizure-freedepressedpatientsaftercombiningbupropionwithfluoxetineorfluvoxamine);也可以参见GernerI,supra。研究表明29%到46%的抑郁患者对足够剂量和持续时间的抗抑郁剂治疗不能产生完全的反应。Fava等人，Psychiatr.Clin.NorthAm.,1996,19(2):179-200;Fava等人，Ann.Clin.Psychiatry,2003,15(1):17-22;Lam等人，J.Clin.Psychiatry,2004,65:337-340,报道了在耐治疗性抑郁症患者中联合使用西酞普兰和安非他酮SR与使用单剂治疗进行对比的临床测试结果。根据作者所述，该群组测试的结果显示联合使用西酞普兰和安非他酮SR比使用单剂治疗更加有效。美国专利号6,342,496公开了通过抑制神经元单胺的重摄取来改善安非他酮代谢物对于病症的治疗。所述丁胺笨丙酮代谢物可以与其它药理学活性组合物，例如SSRI、5-HT3抑制剂或烟碱一同给药。需要一种比现有制剂副作用更小的治疗中枢神经系统病症的每日一次制剂，并且该制剂在耐治疗的患者中也是有效的。发明简述本发明涉及含有依他普仑(或其药学上可接受的盐)和安非他酮(或其药学上可接受的盐)的稳定口服剂型。优选地，所述口服剂型是一种每曰一次的制剂，即仅需要每日给药一次就可以在整日(24小时)内为患者提供治疗作用。在所述口服剂型中，安非他酮或其药学上可接受的盐的量优选为约50到约450mg并且更优选为约75到约225mg(基于1摩尔当量的量安非他酮盐酸盐的重量计算)(例如，75、150或225mg)。在所述口服剂型中，依他普仑或其药学上可接受的盐的量优选为约2.5到约40mg并且更优选为约2.5到20mg(基于1摩尔当量的量依他普仑游离碱的重量计算)(例如，2.5、5、10或20mg)。根据一个优选实施方式，所述口服剂型包含4mg依他普仑或其药学上可接受的盐和150mg安非他酮或其药学上可接受的盐。所述口服剂型可以提供各种活性组分的立即释放和修饰释放。优选地，口服剂型中的安非他酮和依他普仑是物理上分离的。发明人已经发现，依他普仑氢溴酸盐和依他普仑草酸盐的常规制剂在存储条件下会意外地降解。尤其是，在商业制剂中至多会稳定约12个月的依他普仑草酸盐，当与安非他酮盐酸盐密切接触存储时，其降解速度会明显地增加。已经发现，当二者密切接触时，在40。C和75%的相对湿度下存储一个月以后，各自的效力降低超过10%。依他普仑和安非他酮可以通过在剂型中对各组分设置分隔的不连续区域(例如不同的层)而被分隔。代替地，所述剂型可以包括多个依他普仑片剂或珠和多个安非他酮片剂或珠，其中依他普仑片剂/珠和安非他酮片剂/珠中的一种或全部是涂敷的。优选地，所述口服剂型含有(1)在约40。C和75%的相对湿度下存储6周之后，至少约8CT/。w/w的未降解的依他普仑或其药学上可接受的盐(相对于依他普仑或其药学上可接受的盐的最初量)，(2)在约40°C和75%的相对湿度下存储6周之后，至少约80%w/w的未降解的安非他酮或其药学上可接受的盐(相对于安非他酮或其药学上可接受的盐的最初量)，或者同时含有二者。所述口服剂型更优选在相同的条件下存储6周之后含有至少约90%w/w甚至更优选95%w/w的未降解的安非他酮或其药学上可接受的盐和/或未降解的依他普仑或其药学上可接受的盐根据仍然另一个优选实施方式，所述口服剂型含有(i)在约4crc和75%的相对湿度下存4诸1、3或6个月之后，至少约90。/。w/w的未降解的依他普仑或其药学上可接受的盐(相对于依他普仑或其药学上可接受的盐的最初量)，(2)在约4(TC和75%的相对湿度下存储1、3或6个月之后，至少约90%w/w的未降解的安非他酮或其药学上可接受的盐(相对于安非他酮或其药学上可接受的盐的最初量)，或者同时含有二者。所述口服剂型更优选在相同的条件下存储1、3或6个月之后含有至少约95%w/w的未降解的安非他酮或其药学上可接受的盐和/或未降解的依他普仑或其药学上可接受的盐。根据另一个优选实施方式，所述口服剂型含有(1)在约25。C和60%的相对湿度下存储6个月、9个月或1年之后，至少约80y。w/w的未降解的依他普仑或其药学上可接受的盐(相对于依他普仑或其药学上可接受的盐的最初量)，(2)在约25匸和60%的相对湿度下存储6个月、9个月或1年之后，至少约80。/。w/w的未降解的安非他酮或其药学上可接受的盐(相对于安非他酮或其药学上可接受的盐的最初量)，或者同时含有二者。所述口服剂型更优选在相同的条件下存储6个月、9个月或1年之后含有至少约90%甚至更优选95%w/w的未降解的安非他酮或其药学上可接受的盐和/或未降解的依他普仑或其药学上可接受的盐。根据另一个实施方式，所述口服剂型提供了安非他酮或其药学上可接受的盐的修饰释放。优选地，所述口服剂型在^L患者摄入之后提供下列中的一种或多种(a)与含有相同剂量安非他酮或其药学上可接受的盐的立即释放片剂相比，在血浆中，安非他酮或其药学上可接受的盐(优选安非他酮盐酸盐)具有统计学上显著降低的平均波动指数，和(b)安非他酮的生物利用度基本上与相同形式的安非他酮的三种立即释放片剂相等(例如，通过口服剂型提供的安非他酮的AUC是通过三种立即释放片剂提供的AUC的75%到130%),所述立即释放片剂是每天每6小时或更长时间给药一片的。根据仍然另一个实施方式，少于约30%的安非他酮(或其药学上可接受的盐)(以口服剂型中的100%的安非他酮为基础)是在给药后2小时内释放的，超过约60%的安非他酮是在给药后12小时释放的。根据仍然另一个实施方式，所述口服剂型提供了安非他酮或其药学上可接受的盐的脉冲或持续的释放，包括延迟释放和延长(extended)释放。根据一个实施方式，所述口服剂型在,皮患者摄入之后以两个或更多个脉冲，优选以三个脉冲释放安非他酮或其药学上可接受的盐。各个脉沖是在给药后的不同时间释放的，在脉沖释放之间具有时间间隔，在所述间隔期间基本上没有安非他酮或其药学上可接受的盐从所述口服剂型中释放。各个脉沖可以在不同的条件下孝奪方文，例如，在不同的时间和/或在不同的pH下。例如，根据一个实施方式，安非他酮(或其药学上可接受的盐)的释放在摄入之后被延迟约2小时，例如少于20%的一皮释放，并且超过60%的安非他酮在摄入后的约2到约12小时被释放。根据仍然另一个实施方式，所述口服剂型包括安非他酮(或其药学上可接受的盐)的修饰释放的珠或片剂，从而提供他们的修饰释放。所述珠和/或片剂可以提供安非他酮的单期或多期释放。根据一个实施方式，所述珠和/或片剂包含修饰释放的安非他酮内核和一个或多个安非他酮释放层。例如，所述珠和/或片剂可以具有立即释放安非他酮层和修饰释放安非他酮内核。根据一个实施方式，所述片剂的直径范围是约4.5到约15mm。所述珠和/或片剂可以,皮掺入月交嚢中。根据一个实施方式，所述口服剂型包括具有至少两个释放曲线的安非他酮(或其药学上可接受的盐)的珠和/或片剂。例如，所述口服剂型可以包括安非他酮立即释放珠和/或安非他酮修饰释放的珠和/或片剂。根据仍然另一个实施方式，所述口服剂型具有在(a)75rpm下在37°C下的900mL水中或者在(b)100rpm下在37°C的900mL0.1NHCl中通过USP旋桨法(USPPaddleMethod)测量的体外溶解曲线，使得(i)在2小时之后，少于约30%重量的安非他酮(或其药学上可接受的盐)被释放，(ii)在8小时之后，约40%到约90%的安非他酮(或其药学上可接受的盐)被释放，并且(ill)在24小时之后，超过约70%的安非他酮(或其药学上可接受的盐)被释放。以上所述的口服剂型可以提供依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放或修饰释放。为了立即释放依他普仑草酸盐而配制的剂型优选提供约1到约8小时，更优选约5小时范围内的Tmax。依他普仑草酸盐的修饰释放优选提供大约4到24小时的Tmax。根据一个优选实施方式，所述口服剂型在被患者摄入之后提供下列中的至少一种(a)依他普仑(或其药学上可接受的盐)的平均C皿x是含有相同剂量依他普仑(或其药学上可接受的盐)的立即释放片剂的约50到约85%,(b)依他普仑(或其药学上可接受的盐)的Tmax为约4到约12小时，(c)依他普仑(或其药学上可接受的盐)的生物利用度基本上与含有相同剂量依他普仑(或其药学上可接受的盐)的立即释放片剂相等(例如，通过口服剂型提供的依他普仑的AUC是通过立即释放片剂提供的AUC的75%到130%),(d)在血浆中，依他普仑比含有相同剂量依他普仑(或其药学上可接受的盐)的立即释放片剂具有统计学上显著降低的平均波动指数(在C還x和Cmm之间)，(e)依他普仑(或其药学上可接受的盐)的平均最小血浆浓度(Cmm)基本上与含有相同剂量依他普仑(或其药学上可接受的盐)的立即释放片剂相等，和(f)依他普仑(或其药学上可接受的盐)在血浆浓度对时间曲线(AUC)下的面积在由含有相同剂量依他普仑(或其药学上可接受的盐)的立即释放片剂所产生面积的约-25%到约+30%的范围内。根据一个优选实施方式，例如，8mg的口服剂型提供了约200到约350ng*h/ml的依他普仑草酸盐AUCG—24。可比较的立即释放片剂优选为4和8mg的，以及5、10或20mg的依他普仑草酸盐片剂，所述片剂是美国食品和药品管理局批准的新药应用号21-323的主题。立即释放剂型优选具有如下的依他普仑体外溶解曲线(在IOOrpm下在37°C的900mL0.1NHC1中通过USP转篮法(USPBasketMethod)测量)，使得超过80%的药物在约30分钟内释放。所述释放剂型优选具有如下的依他普仑体外溶解曲线(在100rpm下在37。C的900mL0.1NHC1中通过USP转篮法(USPBasketMethod)测量)，使得在2小时内，约10%到约50。/。重量的依他普仑一皮释it,并且在8小时以后，超过约70%重量的依他普仑被释放。根据一个优选实施方式，例如含有约8mg依他普仑或其药学上可接受的盐的口服剂型在被患者摄入以后，提供了约2到约25ng/ml，更期望约3到约15ng/ml的依他普仑平均最大血浆浓度(Cmax)。根据仍然另一个实施方式，所述口服剂型包括依他普仑(或其药学上可接受的盐)的修饰释放珠或片剂，从而提供他们的修饰释放。所述珠和/或片剂可以提供依他普仑的单期或多期释放。根据一个实施方式，所述珠和/或片剂包含修饰释放依他普仑内核和一个或多个依他普仑释放层。例如，所述珠和/或片剂可以具有立即释放依他普仑层和修饰释放依他普仑内核。根据一个实施方式，所述片剂的直径范围是约4.5到约15mm。所述珠和/或片剂可以一皮装入月交嚢中。根据一个实施方式，所述口服剂型包括具有至少两种不同释放曲线的依他普仑(或其药学上可接受的盐)的珠和/或片剂。例如，所述口服剂型可以包括依他普仑立即释放珠和/或片剂和依他普仑修饰释放珠和/或片剂。仍然另一个实施方式是一种在需要治疗的患者中通过每日给予本发明的口月l剂型治疗中枢神经系统(CNS)病症(例如情绪或焦虑病症)的方法。可以治疗的CNS病症的例子包括，^旦不限于，重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、一土交焦虑病症、外伤后压力病症、恐慌发作(panicattacks)、急性压力病症、进食病症(例如食欲过盛、厌食和肥胖)、恐惧症、心境恶劣、经期前综合症、经期前烦躁病症、i人知病症、冲动控制病症、注意力缺乏性多动病症以及药物滥用。依他普仑和安非他酮的组合物还可以治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的患者，尤其是治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁病症患者。所述组合物可以进一步在需要治疗的患者中治疗或者降低自杀性心理，并且改善在受到打击之后没有伤残的幸存者的心理。仍然另一个实施方式是一种通过给予本发明的口服剂型治疗患有抗治疗的抑郁症患者的方法。本发明的另一个实施方式是一种治疗患有恶心、失眠、嗜睡、发汗、疲劳或其组合的患者的方法，这些症状是由于使用除了安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐的组合物以外的抗抑郁剂进行治疗所引起的。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)用本发明的口服剂型治疗所述患者。根据一个实施方式，所述抗抑郁剂是立即释放依他普仑草酸盐制剂。又一个实施方式是一种在患有性才几能病症的患者中治疗性才几能病症的方法，所述性机能病症是由于使用除了安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐的组合物以外的抗抑郁剂进行治疗所引起的。所述性机能病症可以是射精病症、性快感缺乏和/或性欲减退。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；和(b)使用本发明的口服剂型治疗所述患者。根据一个实施方式，所述口服剂型提供了这样的安非他酮的释放，使得安非他酮(或其药学上可接受的盐)的首次释放在摄入后被延迟约2小时，例如少于20%的释放，并且超过60%的安非他酮在约2到约12小时内被释放。任选地，额外的脉冲可以被释放，从而使安非他酮盐酸盐在摄入后大约4到24小时内被释放(>80%)。附图简述图1表示实施例1中描述的依他普仑内核珠(200mg/g)和修饰释放珠(194.1mg/g和188.7mg/g)的模拟溶解曲线。图2表示实施例3中描述的安非他酮内核珠(600mg/g)和修饰释放珠(545.5mg/g和500mg/g)的才莫拟溶解曲线。图3表示实施例5的表14中描述三种胶嚢的安非他酮溶解曲线，其是在100rpm下在0.1NHC1中通过USP转篮法测定的。图4表示实施例5的表14中描述三种胶囊的脉冲依他普仑珠的溶解曲线，所述胶嚢是通过(1)将立即释放和修饰释放的珠进行混合并且(2)形成包含立即释放和修饰释放的单一珠而制备的，所述溶解曲线是在100rpm下在0.1NHCl中通过USP转篮法测定的。发明详述定义本文中所使用的术语"依他普仑"包括优选含有少于3、2、1、0.5或0.2%重量的R对映异构体(以l-[3-(二曱基-氨基)丙基]-l-(对氟代苯基)-5-异苯并呋喃氰的100%总重量为基础)，即S-西酞普兰对映体纯度(重量)为97、98、99、99.5或99.8%的l-[3-(二曱基-氨基)丙基]-l-(对氟代苯基)-5-异苯并呋喃氰。依他普仑药学上可接受的盐包括，但不限于，与有机和无机酸形成的酸加成盐。适宜的有机酸的非限定性例子包括顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、朴酸、琥珀酸、草酸、水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠糠酸、天冬酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卣代茶碱，例如8-溴代茶碱。适宜的无机酸的非限定性例子是盐酸、氲溴酸、硫酸、氨基石黄酸、磷酸和硝酸。依他普仑的优选的药学上可接受的盐包括，但不限于，依他普仑草酸盐和依他普仑氢溴酸盐。术语"依他普仑"还包括多晶形、水合物、溶剂合物以及无定形形式的依他普仑及其药学上可接受的盐。依他普仑及其药学上可接受的盐可以按照美国专利号Re.34,712和6，566,540以及国际/>开号WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/083197中的描述而制备，所述的每个文献因此被全文引入作为参考。还可以使用依他普仑草酸盐和依他普仑氢溴酸盐的晶7本，例如描述在国际7>开号WO03/011278、美国专利申请公开号2004/0167209以及美国专利申请号10/851,763和10/948,594中所描述的那些，所有的文献因此被引入作为参考。本文中所述的可比较的依他普仑"立即释放"片剂优选是美国食品药品管理局批准的新药应用号21-323的等量形式(5、10和20mg的依他普仑草酸盐)。除非另有说明，依他普仑盐的所有重量值都是以与依他普仑游离碱1摩尔当量的量的重量形式提供的。例如，4mg的依他普仑草酸盐是指与4mg依他普仑游离碱1摩尔当量的量的依他普仑草酸盐。术语"安非他酮"是指(±)-1-(3-氯代苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-l-丙酮。安非他酮的药学上可接受的盐包括，但不限于，与有机或无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、>琉酸盐、硝酸盐、磷酸盐、曱酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯曱酸盐、延胡索酸盐、顺丁烯二酸盐和琥珀酸盐。术语"安非他酮"还包括多晶形、水合物、溶剂化物以及无定形形式的安非他酮及其药学上可接受的盐。安非他酮优选的药学上可接受的盐是安非他酮盐酸盐。本文中所述的可比较的安非他酮"立即释放"片剂优选是新药应用号018-644的等量形式(50、75和100mg的安非他酮盐酸盐)。"有效量"意思是当对哺乳动物进行给药用于治疗状态、病症或症状时，足以产生这种治疗效果的活性成分或活性成分组合物的量。"有效量"根据活性成分，要治疗的状态、病症或症状和其严重程度，以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应情况而改变。根据本发明的一个实施方式，依他普仑的有效量是对治疗中枢神经系统(CNS)病症，例如，重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、社交焦虑病症、外伤后压力病症或恐惧发作有效的量。术语"药学上可接受的"通常意思是对于在动物或人的体内使用来说在生物学或药理学上是合适的，并且优选的意思是得到联邦或州政府管理机构批准的或者在美国药典或其它通常认可的药典上所列出的用于动物，更特别地是用于人的。如本文中所使用的，术语"治疗"包括如下列中的一种或多种(a)在对象中减轻或緩解病症的至少一种症状，所述病症包括例如，中枢神经系统(CNS)病症，(例如，情绪病症、重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、社交焦虑病症、外伤后压力病症以及恐惧发作，包括恐惧发作)；(b)减轻或緩解对象所患病症表现的强度和/或持续时间，包括但不限于，对给予的刺激(例如，压力、组织损伤和低温)产生的反应；和(C)阻止、延迟发作(即，在病症的临床表现之前的时间)和/或降低病症发展或恶化的风险。术语"恐慌发作"包括，但不限于，与恐惧发作相关的任意疾病，包括恐慌病症、特定恐惧症、社交恐惧症和在其中会产生恐慌发作的广场,恐')"具症。这些病症在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders4thEd.-TextRevision(DSM-IV一TR),A.Frances(ed.),AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.,2000中有进一步的定义。恐慌发作是一个不连续的周期，其中会突然发作强烈的不安、害怕或恐惧，经常伴有逼近死亡的感觉。在发作期间，出现如下的症状，例如心悸、出汗、发抖、呼吸急促的感觉、感觉憋闷、胸痛或不适、恶心、感觉眩暈、感觉不真实、害怕失控或发疯、害怕死亡、感觉异常和寒战或者发热潮红。恐慌病症的特征在于对一直关心的事情重复出现不能预期的恐慌发作。广场恐惧症是担心或者回避地方或者情形，从这些地方或情形逃避是困难的，或者在这些地方或情形如果发生恐慌发作可能不会获得帮助。特定恐惧症和社会恐惧症(以及之前的简单恐惧症)的特征在于过度或无原因的明显且持续的担心，其是由存在或预期的特定对象或情形(飞行、高度、动物、见血等)或者社会所产生情形所暗示的。如，在恐慌病症中，发作是不可预测的并且不与任何特定事件相关，而在特定恐惧症中，发作是由特定的刺激所引发的。短语"恐慌病症的治疗，，可以包括预防或者减少恐慌发作的次数和/或减轻恐慌发作的严重程度。本文中所使用的术语"情绪病症"包括DSM-IV-TR中所规定的情绪病症，包括，但不限于，抑郁病症，例如重度抑郁病症。本文中所J吏用的术语"焦虑病症"包括DSM-IV-TR中所一见定的焦虑病症，包括，但不限于，不具有广场恐惧症的恐慌病症、具有广场恐惧症的恐慌病症、一土交恐惧症(之前纟皮称为it交焦虑病症)、强迫-强制病症、外伤后压力病症以及广泛性焦虑病症。患有"抗治疗抑郁症"的患者包括(1)对连续给药至少持续6周的抗抑郁剂(例如SSRIs)标准剂量没有反应(所述反应即，在双盲测试中明显优于安慰剂)的患者，和(2)对连续给药至少持续12周的抗抑郁剂(例如SSRIS)(单剂治疗)标准剂量没有反应的患者。确定患者的抑郁是否耐受抗抑郁剂治疗的一个标准是，在6、8或12周实-睑结束时临床总体印象改善分(CGI-I)是否没有达到1或2。所述CGI-I的评分标准是在Guy,W.(ed.):ECDEUAssessmentManualforPsvchopha腿cologv，Revised,DHEWPub.No.(ADM)76-338,Rockville,MD,NationalInstituteofMentalHealth,1976中所定义的。本文中所使用的术语"持续释放"、"修饰释放"和"持续或修饰释放"是指活性成分在延长的时间段内释放，从而产生相对于立即释放制剂更低的峰值血浆浓度和延长的Tmax。这些术语还包括通过一系列的立即释放脉冲在一段时间内释放。100mgWellbutm^片剂(立即释放安非他酮片剂)的药代动力学曲线显示峰值血浆浓度出现在给药之后大约1-2小时。20mg依他普仑草酸盐片剂(立即释放片剂)的药代动力学曲线显示峰值血浆浓度出现在大约5小时。(Physician'sDeskReference2005,ThomsonHealthcare;59thed.2004)。"脉沖的"意思是多个药物剂量在间隔的时间段内释放。术语"生物利用度"是指从药物中吸收活性成分或活性部分例如依他普仑并且变成系统可利用的速率和程度。术语"约"或"大约"意思是在本领域普通技术人员所确定的具体数值的可接受误差范围内，其部分地取决于所述数值是如何测量或确定的，即，部分地取决于测量系统的限制。例如，"约"可以意p木着在本领域中的每次实践都在1标准偏差范围内或者超过1标准偏差。代替地，组成中的约可以意味着至多10%,优选至多5%的范围。安非他酮和依他普仑的组合物所述口H剂型优选包括约75、150或225mg安非他酮盐酸盐和约2.5、4、5、10、15或20mg依他普仑或其药学上可接受的盐(例如依他普仑草酸盐或依他普仑氲溴酸盐)。在另一个实施方式中，所述口服剂型优选包括约75、150或300mg安非他酮盐酸盐和约4、8、12、16或24mg依他普仑或其药学上可接受的盐。口服剂型中各组分更加优选的量包括，但不限于，下表中所示的那些。依他普仑(或其药学安非他酮(或其药学上可接受的盐)的量上可接受的盐)的量14mg150mg216mg300mg优选配制同时含有依他普仑和安非他酮的单元剂型，从而使依他普仑和安非^J同不互相纟妻触。修饰释放制剂优选地，可以配制含有安非他酮和/或依他普仑的口服剂型，从而提供安非他酮修饰的释放和依他普仑立即或修饰的释放。安非他酮、依他普仑或二者同时的修饰释放曲线可以通过持续的，包括延迟的和延长的以及脉冲的制剂获得。月永沖制剂脉沖释放曲线可以由封闭的剂型，例如密封的胶嚢或片剂获得，这种剂型含有两个或更多个含有药物的剂量单元。所述剂型可以包括一、二、三或四或者更多种剂量单元，每个剂量单元都具有不同的药物释放曲线。各个剂量单元可以提供安非他酮和/或依他普仑的多重释放。优选地，脉沖剂型包括至少两种剂量单元，更优选地，包括两种或三种剂量单元。例如，根据一种实施方式，第一种剂量单元在摄入所述剂型后基本上立即释放药物，第二种在摄入后大约1到8小时释放药物，并且任选地第三种在摄入后大约2到24小时释放药物。根据另一个实施方式，约20到60%的依他普仑和约10到50%的安非他酮在第一脉冲中释放。安非他酮和任意剩余的依他普仑的释放发生在第一脉冲之后的一个或多个脉冲中。脉冲的数目和释放药物的量优选产生约4到约24小时的依他普仑Tmax和约4到约12小时的安非他酮T各种剂量单元可以是，例如，片剂(例如，压片的或铸模的)、珠粒或微粒。代替地，剂量单元可以是剂型(例如，多层片剂)上的不同的层。适宜的脉冲系统描述在美国专利号6,217,904、6,555,136、6,793,936、6,627,223、6,372,254、6,730,321、6,500,457、4,723,958、5,840,329、5,508,040和5,472,708以及美国专利申讳-乂^开号2003-124196、2004-028729和2003-0133978中，所有这些因此被引入作为参考。片剂剂量单元可以具有任意的尺寸。根据一个优选的实施方式，片剂具有范围在约4.5到约15mm的大直径轴。根据一个实施方式，所述剂型(例如，胶嚢)含有两个或三个片剂。通常，珠粒剂量单元包含惰性载体和涂敷在其之上的药物。所述惰性载体可以是，例如，糖或微晶纤维素的珠。所述药物可以通过本领域已知的方法被涂敷在惰性载体上。单独的剂量单元(例如珠粒和孩￡粒)可以-使用本领域已知的方法一皮压实或挤压到单一的片剂或胶嚢中。持续释放制剂剂型的持续释放曲线可以通过涂敷和/或在剂型内使用上述珠、微粒以及片剂作为剂量单元而获得。剂量单元如本领域4支术人员所预见的以及如相关的i仑文和文献中所描述的，多种用于制备含有药物的片剂或其它剂量单元的方法都是可以获得的，所述片剂或其它剂量单元提供了多种药物释放曲线。这样的方法包括涂敷药物或含有药物的组合物，增加药物的粒径，将药物置于基质内部以及与适宜的络合剂形成药物的络合物。用于脉冲和持续释放制剂的修饰的剂量单元可以通过如下方法制备，例如，通过用一种或多种涂膜材料涂敷药物或含有药物的组合物，所述涂膜材料例如是一种或多种聚合物材料。当使用涂敷来提供延迟的释放剂量单元时，特别优选的涂敷材料包括，但不限于，可生物侵蚀的、逐渐水解和/或pH依赖性溶解的聚合物。每个剂量单元的"涂敷重量"或涂敷材料的相对量通常表示了摄取和药物释放之间的时间间隔。用于实施延迟释放的适宜的涂膜材料包括，但不限于纤维素聚合物例如醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯-醚纤维素、邻苯二甲酸鞋丙基纤维素、邻苯二曱酸醋酸纤维素的碱金属盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素的碱土金属盐、六氢邻苯二曱酸羟丙基甲基纤维素、六氲邻苯二甲酸醋酸纤维素以及羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，其优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸曱酯和/或曱基丙烯酸乙酯的共聚物(例如，丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸曱酯和三甲铵乙基曱基丙烯酰氯的三元共聚物(以EudragitRS从R6hmAmericaL丄.C.,ofPiscataway,NJ获得))等形成；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙烯基醋酸酯丁烯酸共聚物以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和紫胶(shellac)、氨化紫胶、紫胶乙酰基醇和紫胶正丁基硬脂酸酯。在一些情况下，可能期望所述片剂、珠或微粒在结肠内释放，这时，可以使用能够在结肠内释放药物的聚合物或其它材料。这些可以从上述所列内容或者药物制剂和施药领域技术人员已知可以使用的其它材料中选择。例如，水状胶体(hydrocolloid)胶可以有效地提供结肠给药，例如，瓜尔胶，蝗虫胶、贝纳胶、黄蓍胶以及刺梧桐胶(参见，例如，美国专利号5,656,294)。其它适于产生结肠施药的材料包括多糖、粘多糖以及相关的化合物，例如，胶质、阿拉伯半乳糖、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖苷、半乳甘露聚糖和木聚糖。期望的脉沖曲线可以通过含有多个片剂的剂型而获得。所提供的第一片剂具有很少或者没有涂敷材料，提供的第二片剂具有一定程度的涂敷材料，提供的第三片剂具有更多的涂敷材料等等。类似地，对于其中含有药物的剂量单元是珠或微粒的封入胶嚢的剂型，所提供的珠或微粒的第一组分具有很少或没有涂敷材料，提供的第二组分具有一定程度的涂敷材料，提供的第三组分具有更多的涂敷材料，等等。例如，当剂型含有三种片剂时(或者，类似地，三种含有药物的微粒或珠)，基本上立即释放药物的第一片剂可以具有小于约5%(优选小于约3%)(基于片剂总重量)的总涂敷重量，笫二片剂可以具有大约5%到50%(优选5%到40%)范围内的总涂敷重量并且第三片剂，如果存在，可以具有大约25%到60%(优选25%到50%)范围内的总涂敷重量。对于具体涂敷材料的优选涂敷重量可以由本领域技术人员通过评价不同量的多种涂敷材料所制备剂量单元各自的释放曲线而容易地确定。代替地，延迟释放剂量单元，例如，片剂、珠或微粒，可以通过使用赋予延迟释放特性的聚合物涂层进行配制。不溶塑料基质可以由例如聚氯乙烯或聚乙烯所组成。用于提供延迟释放剂量单元基质的亲水聚合物包括，但不限于，上述作为适宜涂敷材料所描述的那些。可以将混合物压制成片或者加工成单独的含有药物的微粒。单独的剂量单元可以具有着色涂层，每种颜色对应于具有相应延迟释放曲线的片剂或珠或微粒组分。也就是说，例如，蓝色涂层可以用于立即释放片剂或珠或微粒组分，红色涂层可以用于"中度"释放的片剂或珠或微粒组分，等等。这样，可以很容易地避免生产中的差错。所述颜色可以通过在涂层制备期间向涂层中引入药学上可接受的着色剂而引入。所述着色剂可以是天然的或者合成的。天然着色剂包括，但不限于，颜料例如叶绿素，anattenes,P-胡萝卜素，茜素，靛青，芸香苷，橙皮苷，槲皮苷，品红酸，以及6,6，-二溴靛青。合成着色剂包括，但不限于，染料，包括酸性染料和碱性染料，例如亚硝基染料，硝基染料，偶氮染料，嚅溱，噻溱，吡唑啉酮，氧杂蒽，靛青，蒽醌，吖啶，品红碱，酞类和会啉。对于封入胶囊的片剂，胶嚢中各个单独片剂的重量一般在约50mg到约750mg的范围内，优选在约50mg到约600mg的范围内，更优选在约60mg到约450mg的范围内。单独的片剂可以通过本领域已知的含有药物的组合物单独或者与稀释剂、、粘合剂:润滑剂、崩解;、'着色剂或其它赋形剂一起直接压制。压制的片剂也可以通过湿法造粒或干法造粒工艺而制备。片剂除了压制以外还可以被铸模，其使用含有适宜水溶性润滑剂的润湿材料起始。含有药物的微粒或珠也可以通过本领域已知的方法制备，例如使用液体分散。可以使用本领域已知的涂敷步骤和设备来涂敷剂量单元，例如，含有药物的片剂、珠粒或微粒。例如，延迟释放的涂敷组合物可以使用涂敷盘或者流化床涂敷设备进行涂敷。用于制备片剂、珠粒、药物微粒和延迟释放剂型的材料、设备和方法被描述在PharmaceuticalDosageForms:Tablets,eds.Lieberman等人(NewYork:MarcelDekker,Inc.,1989)和Ansd等人，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,6thEd.(Media,Pa.:Williams&Wilkms，1995)中。各个含有药物的剂量单元中存在的任选组分包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、表面活性剂和着色剂。稀释剂(也称作"填料")一般是用于增加片剂体积的，从而提供可实际用于压制的尺寸。适宜的稀释剂包括，但不限于，二水合磷酸二4丐、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干燥淀粉、水解淀粉、二氧化硅、二氧化钛、矾土、滑石、微晶纤维素、糖粉及其混合物。粘合剂是用于赋予片剂制剂粘合性质的，并由此确保片剂在压制之后保持完整。适宜的粘合剂包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，纤维素和Veegum)以及合成聚合物(例如聚曱基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮)及其混合物。润滑剂被用于促进片剂生产。适宜润滑剂的例子包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山茶酸甘油酯以及聚乙二醇。优选地，剂量单元含有不超过大约1wt.%(相对于剂量单元重量)的润滑剂。崩解剂被用于在给药后促进片剂崩解或"分解"。适宜的崩解剂包括，但不限于，淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶、交联聚合物及其混合物。稳定剂被用于抑制或延迟药物降解反应，所述降解反应包括，例如，氧化反应，例如涉及安非他酮及其药学上可接受的盐(例如，安非他酮盐酸盐)的那些。适宜的稳定剂包括美国专利号5,763,493、5,731,000和5,358,970中所描述的那些。稳定剂可以是有机酸、羧酸、氨基酸的酸盐、亚硫酸氢钠或其混合物。氨基酸的酸盐的例子包括，但不限于，盐酸盐例如半胱氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸盐酸盐、甘氨酸盐酸盐以及胱氨酸二盐酸盐。其它稳定剂的例子包括，但不限于，抗坏血酸、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸和酒石酸。根据一个实施方式，所述口服剂型可以使用非有机溶剂来制备。根据本发明的另一个实施方式，所述剂型含有小于0.2%的BHT,抗氧化剂。适宜的表面活性剂包括，但不限于，阴离子的、阳离子的、两性的以及非离子的表面活性剂。适宜的阴离子表面活性剂包括，但不限于，含有羧酸盐、磺酸盐以及硫酸盐离子且与例如钠、钾以及4妄离子的阳离子相结合的那些。其它适宜的表面活性剂包括，但不限于，长烷基链磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如双-(2-乙基己基)石黄基琥珀酸钠；以及烷基石危酸盐例如十二烷基硫酸钠。如果需要，所述片剂还可以含有无毒的辅助物质例如润湿或乳化剂、pH緩冲剂以及防腐剂。如本文之前所述，在一个实施方式中，单独的药物片剂、珠或微粒被包含在封闭的胶嚢之内。所述胶嚢材料可以是硬的或软的，并且如药物科学领域的技术人员所预期的，其一般含有无味、容易给药并且溶于水的化合物，例如明胶、淀粉或纤维素。优选的胶嚢材料是明胶。所述胶嚢优选是密封的，例如用明月交带。参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition(Easton,Pa.:MackPublishingCo.,2000),其描述了用于制备在摄入后不久就溶解的包封药物的材料和方法。剂型剂型也可以包括一种或多种聚合涂层或基质形式的释放修饰剂。剂型还可以包括一种或多种载体、赋形剂、抗粘结剂、填料、稳定剂、粘合剂、着色剂、助流剂和润滑剂。根据基质的亲水或疏水属性，材料可能会在与胃液接触后膨胀到足够大的尺寸，从而在对象处于消化状态时促进药物保留在胃中。所述消化状态是由食物的摄入所引起的并且以上胃肠道(GI)位置的运动模式迅速且巨大的变化而开始。所述变化是由胃所经历的收缩振幅的减小以及幽门的张开减小到部分关闭的状态所组成。结果产生一个筛分的过程，其允许液体和小微粒通过部分张开的幽门，而大于幽门的不消化微粒一皮逆排回(retr叩elled)并保留在胃中。生物学液体迁移通过基质，并且将活性成分溶解，所述活性成分是通过基质的扩散所释放的，其同时调节了释放流。因此，本发明的这些实施方式中的控释基质，选择能够膨胀到足够大的尺寸以逆排回并由此保留在胃中的基质，从而使药物延迟的寿奪放发生在胃中而不是肠道中。美国专利号5,007,790、5,582,837和5,972,389,以及国际公开号WO98/55107和WO96/26718中公开了能够膨胀到延长在胃里停留时间的尺寸的口服剂型。本段中所引用的每个文件都被全文？1入本文作为参考。基质可以由不溶的亲水聚合物组成，例如纤维素酯、羧基乙烯基酯或者丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯。在与生物学液体接触时，亲水基质变成水合物并且膨胀，形成非常密集的聚合物网络，可溶的活性成分扩散通过该网络。此外，为了调节基质的膨胀，可以加入脂质，尤其是甘油酯。这些组合物可以通过对聚合物、有效成分和多种助剂的混合物进行造粒然后压制而获得。疏水性基质可以由天然来源的脂质基质试剂，例如蜂蜡所组成，其是高度无害的。这些组合物可以通过对以高比例含有的各种组分进行湿法或溶剂路线造粒，然后压制而获得。通常，可膨胀的基质含有粘合剂，其是遇水可膨胀的无毒聚合物，在吸水之后以空间上无限制的方式膨胀，并且随着时间的推移逐渐释放药物。满足该描述的聚合物的例子包括，但不限于如下内容纤维素聚合物以及他们的衍生物，包括，但不限于，羟曱基纤维、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、羧曱基纤维素和微晶纤维素多糖以及他们的衍生物，聚环氧烷基、聚乙二醇、壳聚糖、聚(乙烯基醇)、黄原胶、马来酸酐共聚物、聚(乙烯基吡咯烷酮)、淀粉和淀粉基聚合物、麦芽糖糊精、聚(2-乙基-2--恶唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯水凝胶和交联聚丙烯酸以及他们的衍生物。进一步的非限定性例子是以上所列聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具体例子是PLURONIC⑧和TECTONIC,它们是聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物并且可由BASFCorporation,ChemicalsDiv.,Wyandotte,Mich.,USA获得。进一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常被称为"超级吸湿材料"并且可由IllinoisCornGrowersAssociation,Bloomington,111.,USA获得。用于基质的其它适宜聚合物是聚(环氧乙烷).羟丙基曱基纤维素以及聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素的组合物。优选的聚合物是羟丙基曱基纤维素。在一个实施方式中，修饰的释放制剂，例如24小时修饰释放制剂，以约10%w/w到约50%w/w的量，优选从约15%到约45%w/w的范围含有这样的聚合物。相对于立即释放来说，最大血浆浓度值出现时间(TmaJ上的延长与药物体外溶解释放率有关。药物的体外溶解释放率取决于基质的组成。通过使用不同的纤维素基质，体外释放率(药物溶解超过约70%到约80%)可以在约4小时到24小时之内被任意操控。对于两种药物来说，制剂的最大血浆浓度出现时间(平均Tmax)的范围在约1到约35小时之间，优选从约4小时到约30小时，并且超过约70%到约80%的体外释放率在约4小时到约24小时之内。优选地，对于依他普仑来说，制剂超过80%的释放率在约30分钟到约12小时之内。更优选地，在进入使用环境(例如胃肠道)发生深入释放之后的第一个小时之内，制剂的释放率为约10%到约40%;更优选地，制剂在接下来的12小时内的释放率超过70%。根据本发明的片剂可以通过药物制剂工业中已知的常规混合、粉碎和压片工艺而制备。修饰释放的片剂，例如，可以通过由适于旋转压片的冲压机和模具直接压制、喷射或压模、造粒接着压制，或者形成浆糊并且将浆糊挤出到模具中或者将挤出物切割成小段而制备。填料例如乳糖(例如，一水合乳糖)是用于修饰溶解模式的。当使用羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素时，溶解速率可能比修饰的释放率目标慢很多。该緩慢的释放是因为所形成的疏水性基质片剂是通过聚合物侵蚀的机理释放药物对。由于疏水性基质的侵蚀非.常緩慢，所以易溶的活性成分的溶解速率也緩慢。然而，乳糖也是一种用于改善依他普仑和安非他酮片剂的粉末流动和压缩性的重要填料组分。当片剂是由直接压制制备时，加入润滑剂可能是有益的，并且有时对于促进粉末流动以及在压力除去后防止片剂破碎(一部分片剂断裂)是重要的。有效的润滑剂包括硬脂酸镁和氢化植物油(优选氢化和精炼的硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯)。在优选的实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。对于24小时释放的制剂，硬脂酸镁优选以约0.5%w/w到约3%w/w,优选约0.5。/ow/w到约2%w/w的量存在。可以加入另外的赋形剂，从而提高片剂的硬度、粉末流动性以及片剂的易碎性并且降低其在模内壁上的粘着。实施例1依他普仑内核和修饰释放的珠粒表1和2表示了分别用于制造依他普仑内核和修饰释放珠的制剂成分和重量百分比范围。各修饰释放的珠是涂有修饰释放涂层的依他普仑内核珠。表l:依他普仑内核珠配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*-Compritol888是山窬酸甘油酉旨(tribehenin)并且可由GattefosseCorp.ofParamus,NJ获得。**-AvicelPH101是微晶纤维素并且可由FMCCorporationofPhiladelphia,PA获得。^气PVPK-30是K值为约30的聚乙烯吡咯烷酮。表2:依他普仑修饰释放涂层的配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>承^气Surdeas^是乙基纤维素水分散体并且可由Colorcon,Inc.ofWestPoint,PA获得。生产具有表3配方的依他普仑内核珠(200mg/g)。表3:依他普仑内核珠(200mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>所述珠可以通过在高剪切造粒机(Disona,FluidAir,Chicago,IL)中混合来自表3的成分1-5而制备。将造粒材料用挤出机(Niro,E-140型,Columbia,MD)挤出，然后用滚圆机(Niro,S450型，Columbia,MD)滚圆制成珠粒。任选地将所述珠粒在50。C下干燥至多12小时。使用根据表4(曲线I)或5(曲线n)的修饰释放涂层对表3中的依他普仑内核珠进行涂敷。表4:依他普仑修饰释放的珠(194.1mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表5:依他普仑修饰释放的珠粒(188.7mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表3的依他普仑内核珠(200mg/g)以及表4和5的修饰释放珠的模拟溶解曲线如图1中所示。实施例2脉冲依他普仑胶嚢剂型实施例1中描述的依他普仑内核以及修饰释放的珠可以被填充到胶嚢中，从而给出脉冲释放曲线。例如，可以将预定重量的珠使用胶嚢填充机(MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)填充到胶嚢中。对于4mg强度的脉冲依他普仑胶嚢来说，每个胶嚢中珠的数量如表6中所示。表6:脉沖依他普仑胶嚢剂型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>含有不同数量给定强度珠的胶嚢将会产生不同的溶解曲线。并且，不同剂量所对应的强度可以通过使用更多珠而产生，例如总填充重量中含有5、8、10、15、16、20和40mg。实施例3安非他酮内核和修饰释放的珠表7和8表示了分别用于制造安非他酮内核和修饰释放珠的制剂成分和重量百分比范围。每种修饰释放的珠包括涂有修饰释放涂层的安非他酮内核珠。表9表示了安非他酮内核珠(600mg/g)的制剂成分和重量百分比范围。表7:安非他酮内核珠配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>型，Columbia,MD)4齐出，然后用滚圓才几(Niro,S450型，Columbia,MD)滚圓制成珠。任选地将所述珠在5CTC下干燥至多12小时。使用根据表io(曲线i)或ii(曲线n)的修饰释放涂层对表9中的安非他酮内核珠进行涂敷。表10:安非他酮修饰释放的珠(545.5mg/g)成分％w/w安非他酮内核珠600mg/g90EUDRAGITRS/RL(95%:5%)*10纯化水QS合计100.0*-EudragitRS/RL(95%:5%)是含有95%EudmgitRS和5%EudmgitRL的混合物，两种都是/人R6hmAmericaInc.ofPiscataway,N丄获得的。表11:安非他酮修饰释放的珠(500mg/g)成分％w/w安非他酮内核珠粒600mg/g80EUDRAGITRS/RL(95%:5%)20纯化水QS合计100.0表9的安非他酮内核珠(600mg/g)以及表IO和11的修饰释放珠的沖莫拟溶解曲线如图2中所示。表12A-12D表示了用于生产IR、MRI、MRII和脉冲制剂的制剂成分和重量百分比。所述珠可以通过在高剪切造粒机(Disona,FluidAir,Chicago,IL)中将成分混合而制备。将造粒材料用才齐出斗几(Niro,E-140型，Columbia,MD)挤出，然后用滚圆机(Niro,S450型，Columbia,MD)滚圆制成珠粒。任选地将所述珠粒在5(TC下干燥至多12小时。然后用密封涂敷聚合物将所述珠在流4匕床涂敷器(GlattAIR,Ramsey,NJ)中在25到30"C下进行涂敷。表12A:立即释》文制剂立即释放安非他酮(596mg/g)挤出的珠mg/剂mg/g安非他酮HC1300595.9山茶酸甘油酯，NF73.1145.4(COMPRITOL888ATO)微晶纤维素(AVICEL⑧PH101)33.266.0无水柠檬酸23.747.2丁基化羟基茴香醚(BHA)0.050.1单油酸山梨糖醇酯，NF(SPAN80)57.0113.2滑石，USP(PHARMAM)14.128.0合计(挤出的珠)501995.7密封涂层KLUCELEF2.14.2丁基化羟基茴香醚0.0420.1水-Q.S.合计503.11000.0表12B:修饰释放制剂I1多饰释方文制剂I(544mg/g)mg/剂mg/g立即释放珠(596mg/g)503.1904.2EUDRAGITNE30D分散体(固体)52.193.7滑石1.22.1丁基化羟基茴香醚<0.05<0.05水-Q.S.合计556.41000.0可以使用Eudragit悬浮液在流化床涂敷器(GlattAIR,Ramsey,NJ)中在25到30℃下对4奮饰譯奪放I珠进行涂敷。表12C:修饰释放制剂II修饰(延迟/延长)释放制剂II(414mg/g)mg/剂修饰释放I珠(544mg/g)556.4ACRYLENE(固体含量)167.0水-合计723.4mg/g769.2230.8Q.S.1000.0可以使用Eudragit悬浮液在流化床涂敷器(GlattAIR,Ramsey,NJ)中在30到40°C下对小务饰释方文II珠进行涂敷。表12D:脉沖制剂双脉冲制剂(300mg/g)立即释放安非他酮(596mg/g)修饰释放制剂n(414mg/g)合计mg/剂100.6mg578.7mg679.3mg双脉冲含珠胶嚢是通过在封装胶嚢的加工期间使用胶嚢填充机(MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)将不同的珠混合而制备的。实施例4脉沖安非他酮胶嚢剂型实施例3中描述的安非他酮内核和修饰释放的珠可以一皮填充到胶嚢中，从而给出脉冲释放曲线。例如，可以将预定重量的珠使用胶嚢填充机(MG-2,MGAmerica,Fairfield，NJ)填充到胶嚢中。对于150mg强度的脉沖安非他酮胶嚢来说，每个胶嚢中珠的数量如表13中所示。表13:脉沖安非他酮胶嚢剂型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>含有不同数量给定强度珠的胶嚢将会产生不同的溶解曲线。并且，不同剂量所对应的强度可以通过使用更多珠而产生，例如总填充重量中含有75到450mg。实施例5脉沖依他普仑和安非他酮胶嚢剂型脉冲胶嚢剂型是通过将多个依他普仑珠粒和安非他酮珠包封入一个胶嚢中而制备的。150mg安非他酮/4mg浓度的依他普仑胶嚢的脉冲胶嚢剂量配方显示在表14中。表14:150mg安非他酮/4mg依他普仑脉冲胶嚢剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>可以制造多种珠粒组合物以满足期望的溶解释放曲线。所述珠粒可以充满联有封嚢才几(例如MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)的珠粒混合器或多重贮料箱。图3和4分别表示了表13中所示三种胶嚢的安非他酮和依他普仑溶解速率。两个图的溶解测试是才艮据USP转篮法在100rpm下在0.1NHC1中进行的。剂量比例浓度可以通过改变填充重量而制备。将安非他酮和依他普仑混合在一个系统(珠粒)中的内核和^奮饰释放珠粒的制剂容易发生两种分子的降解。人们观察到当在40。C和75%的相对湿度下存储1个月之后每种都损失超过10%的效力。本发明的制剂在相同的条件下显示出优秀的稳定性。在该实施例中使用的安非他酮和依他普仑的两种珠粒在40。C和75%的相对湿度下存4诸1个月之后，显示出小于10%的效力损失，在大多数情况下显示出小于5%的效力损失。专利、专利申请、公开文件、产品说明以及协议是在整个本身请中所引用的，为了所有的目的，将这些公开文件全文引入本文作为参考。权利要求1.一种口服剂型，其包含安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐。2、权利要求1的口服剂型，其中安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐在所述口服剂型中是物理上分离的。3、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型包含约50到约450mg的安非他酮或其药学上可接受的盐(基于1摩尔当量的安非他酮盐酸盐的重量计算的)。4、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型包含约75到约225mg的安非他酮或其药学上可接受的盐(基于1摩尔当量的安非他酮盐酸盐的重量计算的)。5、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含150mg的安非他酮或其药学上可接受的盐。6、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含225mg的安非他酮或其药学上可接受的盐。7、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型包含安非他酮盐酸补8、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型包含约2.5到约40mg的依他普仑或其药学上可接受的盐(基于1摩尔当量的依他普仑游离碱的重量计算的)。9、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含2.5mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。10、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含4mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。11、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含5mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。12、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含10mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。13、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含20mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。14、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含依他普仑草酸补JUL。15、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型提供了安非他酮或其药学上可接受的盐的立即释放。16、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型提供了安非他酮或其药学上可接受的盐的修饰释放。17、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型提供了依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放。18、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型提供了安非他酮或其药学上可接受的盐的修饰释放。19、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型在被患者摄入之后，引起安非他酮或其药学上可接受的盐在血浆中的平均波动指数在统计学上显著低于含有相同剂量安非他酮或其药学上可接受的盐的立即释放片剂，并且提供了与每天每隔6小时或更长时间给药一片的安非他酮或其药学上可接受的盐的三种立即释放片剂基本上等价的安非他酮或其药学上可接受的盐的生物利用度。20、权利要求l的口服剂型，其中少于约40%的安非他酮或其药学上可接受的盐(以剂型中的安非他酮或其药学上可接受的盐为100%)在给药后2小时被释放，并且超过约60%的依他普仑或其药学上可接受的盐在给药后12小时被释放。21、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型提供了安非他酮或其药学上可接受的盐的脉冲释放。22、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含具有至少两种不同释放曲线的安非他酮或其可接受的盐的修饰释放珠粒。23、权利要求l的口服剂型，其中所述剂型包含安非他酮或其可接受的盐的修饰释放片剂。24、权利要求l的口服剂型，其具有通过USP旋桨法在75rpm下在37。C下的900ml水中测量的体外溶解曲线，使得(i)在2小时之后，少于约20%重量的安非他酮或其药学上可接受的盐被释放，(ii)在8小时之后，约10%到约60%的安非他酮或其药学上可接受的盐被释放，并且(iii)在24小时之后，超过约70%的安非他酮或其药学上可接受的盐被释放。25、权利要求l的口服剂型，其具有通过USP旋桨法在100rpm下在37。C下的900ml0.1NHCl中测量的体外溶解曲线，使得(i)在2小时之后，少于约20%重量的安非他酮或其药学上可接受的盐被释放，(ii)在8小时之后，约10%到约60%的安非他酮或其药学上可接受的盐被释放，并且(iii)在24小时之后，超过约70%的安非他酮或其药学上可接受的盐被释放。26、权利要求1的口服剂型,其中所述口服剂型在被患者摄入以后，提供约4到约35小时范围内的依他普仑或其药学上可接受的盐的Tmax。27、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型在被患者摄入以后，提供约5小时的依他普仑或其药学上可接受的盐的Tmax。28、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型他被患者摄入以后，提供(a)依他普仑或其药学上可接受的盐的平均C咖x是含有相同剂量依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放片剂的约50到约85%,(b)依他普仑或其药学上可接受的盐的T服x为约1到约8小时，并且(c)依他普仑或其药学上可接受的盐的生物利用度基本上与含有相同剂量的依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放片剂等价。29、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型在被患者摄入以后，(a)引起依他普仑或其药学上可接受的盐在血浆中的平均波动指数在统计学上显著低于含有相同剂量依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放片剂，(b)提供了与含有相同剂量依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放片剂基本上等价的依他普仑或其药学上可接受的盐的平均最小血浆浓度(Cmm)，(c)提供了依他普仑或其药学上可接受的盐在血浆浓度对时间曲线(AUC)下的面积，所述面积在由含有相同剂量依他普仑或其药学上可接受的盐的立即释放片剂产生的面积的约-20%到约25%的范围内，或者(d)上述的任意组合。30、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型具有约320到约400ng'h/ml的依他普仑或其药学上可接受的盐的AUC0-24。31、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型具有通过USP转篮法在100rpm下在37。C的900ml0.1NHC1中测量的体外溶解曲线，使得在约30分钟之后，超过约80%重量的依他普仑或其药学上可接受的盐被释放。32、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型具有通过USP转篮法在100rpm下在37。C的900ml0.1NHC1中测量的体外溶解曲线，使得(i)在2小时之后，约10%到约50%重量的依他普仑或其药学上可接受的盐被释放，并且(ii)在8小时之后，超过约60%的被释放。33、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型包含10mg依他普仑或其药学上可接受的盐(基于l摩尔当量的量的依他普仑游离碱的重量计算的)，并且在被患者摄入以后，提供了约1ng/ml到约50ng/ml的依他普仑或其药学上可接受的盐的平均最大血浆浓度(Cmax)。34、权利要求1的口服剂型，其中所述口服剂型在被患者摄入以后，提供了约10ng/ml到约18ng/ml的依他普仑或其药学上可接受的盐的平均最大血浆浓度(Cmax)。35、权利要求l的口服剂型，其中所述口服剂型在对患者进行给药后提供至少约24小时的治疗作用。36、一种在需要治疗的患者中治疗中枢神经系统病症的方法，所述方法包括给予权利要求1所述的口服剂型。37、权利要求36的方法，其中所述口服剂型每日给药一次。38、权利要求36的方法，其中所述病症是情绪病症。39、权利要求38的方法，其中所述情绪病症是重度抑郁病症。40、4又利要求39的方法，其中所述病症是焦虑病症。41、一种在需要治疗的患者中治疗性机能病症的方法，所述方法包括给予权利要求1所述的口服剂型。42、权利要求41的方法，其中所述性机能病症是射精病症。43、权利要求41的方法，其中所述性机能病症是性快感缺失症。44、权利要求41的方法，其中所述性机能病症是性;欲减退。45、一种治疗患有抗治疗的抑郁症患者的方法，所述方法包括给予患者有效量的权利要求1所述的口服剂型。全文摘要本发明涉及依他普仑和安非他酮的稳定药物制剂以及他们用于治疗中枢神经系统病症的用途，所述病症例如是情绪病症(例如，重度抑郁病症)或者焦虑病症(例如，广泛性焦虑病症、社交焦虑病症、外伤后压力病症或者恐惧病症)。文档编号A61K31/138GK101374507SQ200680046567公开日2009年2月25日申请日期2006年10月16日优先权日2005年10月14日发明者A·彻特里,M·G·德迪亚,N·马尼申请人:H.隆德贝克有限公司